HU199505B - Process for producing new steroids comprising 3-, 4- or 6-member spiroring in 17-positions and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents
Process for producing new steroids comprising 3-, 4- or 6-member spiroring in 17-positions and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU199505B HU199505B HU884882A HU488288A HU199505B HU 199505 B HU199505 B HU 199505B HU 884882 A HU884882 A HU 884882A HU 488288 A HU488288 A HU 488288A HU 199505 B HU199505 B HU 199505B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- ppm
- compounds
- beta
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
- C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű szteroidok előállítására — a képletben
R, jelentése fenilesoport, amely helyettesítve van di(l—4 szénatomos alkil)-aminovagy 1—4 szénatomos alkiltio-csoporttal,
R2 jelentése béta-helyzetű metilcsoport, a spiro-éter hullámvonala azt jelzi, hogy az oxigénatom lehet alfa- vagy béta-helyzetben,
X jelentése -(CH2)„-csoport, ahol n értéke 1, 2 vagy 4.
A különféle R, csoportok közül a következőket említjük: (6), (10), (14), (15), (16) és (17) képletű csoportot.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek az (I) vegyületek körébe tartozó (Γ)-vel jelölt vegyületek, amelyek képletében R, jelentése fenilesoport, amely helyettesítve van di (1—4 szénatomos alkil)-aminovagy 1—4 szénatomos alkiltio-csoporttal,
R2 jelentése béta-helyzetű metilcsoport, a spiro-éter oxigénatomja a 17-béta-helyzetben van,
X jelentése -(CH2)„-csoport, ahol n értéke vagy 4.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek közül ugyancsak előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében
R, jelentése aminocsoportot tartalmazó fenilósoport, az amincsoport képlete: -NR3R4, a képletben
R3 és R4 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy egy metil-tio- vagy etil-tio-csoportot tartalmazó fenilesoport.
Az utóbb említett vegyületek közül különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R, jelentésében a fenilcsoportón lévő szubsztituens a 4-helyzetben van, valamint azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R, jelentése a (46), (14) vagy (17) képletű csoport.
R, legelőnyösebb jelentése a (46) és (14) képletű csoport.
A találmány szerint előállított vegyületek közül különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyeket a példákban leírunk. Ezek közül az ismertetett vegyületek közül is a legelőnyösebbek:
— (17R)-11,-béta- [4-(dimetil-amino) -fenilj -spiro-(ösztra-4,9-dién-17,2’-ox etán)-3-on, — (17R) -11 -béta- [4- (metil-tio) -fenil] -spiro-(ősztra-4,9-dién-17,2’-ox etán)-3-on.
A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet — a képletben
R,. R2, X jelentése az (I) általános képletnél megadott és
K jelentése védett oxocsoport — egy dehidratáló ágenssel reagáltatunk, amely kepes a ketocsoport felszabadítására is.
Az eljárást előnyösen úgy végezzük, hogy amikor a (II) általános képletű vegyületet dehidratáló ágenssel reagáltatjuk, amely képes a ketocsoport felszabadítására is, akkor ezt a reakciót előnyösen szulfongyantával (sav formában) végezzük, például olyan kereskedelmi forgalomban lévő szulfongyantával, amely polisztirol vagy sztirol(divinil)-benzol kopolimer hordozón van. Alkalmazhatunk ásványi savat is, például sósavat vagy kénsavat rövidszénláncú alkanolban vagy perklórsavat ecetsavban, vagy szulfonsavat, például para-toluol-szulfonsavat, vagy savas kálium-szulfátot víz/metilén-klorid elegyében.
A (II) általános képletben K jelentése lehet valamely ketálcsoport, például dimetil-ketál, dioxi-etilén, 2,2-dimetil-propán-l,3-dioxi, egy megfelelő tioketál, egy oxim vagy egy metil-oxim.
A találmány tárgya továbbá eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X jelentése -(CH2)4-csoport.
Az eljárást úgy végezzük, hogy egy (III) általános képletű vegyületet — a képletben R, és R2 jelentése a fenti, egy ciklizáló reagenssel reagáltatunk, és így egy (ΓΆ) általános képletű vegyületet állítunk elő (amely olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol a képletben X jelentése -(CH2)4-csoport).
Az ismertetett eljárás egyik előnyös kiviteli módja szerint a ciklizáló reagens, amelylyel előnyösen reagáltatjuk a (III) általános képletű vegyületeket, a tozil-klorid és a reakciót piridin jelenlétében végezzük. Alkalmazhatunk metil-szulfonihkloridot is.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik különösen érdekes tulajdonságokkal rendelkeznek farmakológiái szempontból.
A vegyületeket a hormon-receptorokra vizsgáltuk és így kimutatható volt progesztomimetikus vagy antiprogesztomimetikus, androgén vagy antiandrogén hatásuk.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen figyelemreméltó antiprogesztomimetikus hatással rendelkeznek.
Az (I) általános képletű vegyületeknek ezenkívül antiglukokortikoid hatásuk is van, amint az alábbiakban ismertetett vizsgálatok eredményéből látható.
Bizonyos termékeknek azonban nagyobb az antiprogesztomimetikus hatásuk, mint az antiglukokortikoid hatásuk.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek antiprogesztomimetikus hatással rendelkeznek, fogamzásgátlóként alkalmazhatók. Használhatók ezenkívül hormonális zavarok ellen.
Bizonyos (I) általános képletű vegyületek progesztomimetikus hatással is rendelkeznek és így az amenorrhea, dizmenorrhea
-2HU 199505 Β és luteális elégtelenség kezelésére alkalmasak.
Az (I) általános képletű vegyületeket tehát gyógyszerként lehet alkalmazni elsősorban a glukokortikoidok másodlagos hatásai ellen, szintén alkalmazhatók a glukokortikoidok hiperszekréciója miatti zavarok ellen, nevezetesen általában az öregedési jelenségek ellen és különösen á magas vérnyomás, az ateroszklerózis, a csontritkulás, a cukorbetegség, az elhízás, valamint immundepreszszió és az álmatlanság ellen.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket amelyek antiandrogén tulajdonságokkal rendelkeznek, különféle hipertrófiák kezelésénél, valamint a prosztatarák, a hiperandrogénia, a vérszegénység, a rendellenes szőrburjánzás és az akné kezelésénél lehet felhasználni.
. Az (I) általános képletű vegyületek ezenkívül proliferáció ellenes hatással is rendelkeznek, és ezáltal felhasználhatók a hormonfüggő rákok kezelésében, így elsősorban az emlőkarcinomák és azok áttételeinek kezelésében. Ezek révén a tulajdonságok révén a vegyületek a jóindulatú daganatok kezelésében is felhasználhatók.
Bizonyos (I) általános képletű vegyületek ösztrogén és/vagy antiősztrogén tulajdonságokkal is rendelkeznek. Az antiősztrogén tulajdonságok révén ezek az ösztrogénfüggő rákok kezelésénél alkalmazhatók.
Az ösztrogén tulajdonságok révén, amelylyel bizonyos (I) általános képletű vegyületek rendelkeznek, ezek a vegyületek a tuszőhormon elégtelenséggel kapcsolatos zavarok kezelésénél is alkalmazhatók. Ilyenek például az amenorrhea, a diszmenorrhea, az ismételt vetélés, a premenstruális zavarok, valamint a menopauzával kapcsolatos zavarok.
Ezek a gyógyászatilag alkalmas, vagyis az alkalmazott dózisban nem toxikus (I) általános képletű vegyületek tehát gyógyszerként használhatók.
A találmány szerint előállított gyógyszerek közül különösképpen megemlítjük a korábban felsorolt előnyös (I) általános képletű vegyületeket, és ezek közül is elsősorban a két következő vegyületet:
— (17R) -11 -béta- [4- (dimetil-amino) -fenil] -spiro- (ösztra-4,9-dién- 17,2’-oxetán) -3^on, — (17R) -11 -béta- [4- (dimetil-amino) -fenil] -spiro-(ösztra-4,9-dién-17,2’-oxetán)-3-on.
A hasznos dózis a kezelendő betegségtől és az adagolás módjától függ; például 10 mg és 1 g/nap között változhat felnőttnél orális adagolás esetén.
A fentiekben definiált (I) általános képletű új vegyületeket gyógyszerkészítmények előállítására használhatjuk, amelyek hatóanyagként egy vagy több ilyen vegyületet tartalmaznak.
Az (I) általános képletű vegyületeket alkalmazhatjuk az emésztőcsatornán, paren4 terálisan vagy lokálisan. Az adagolási formáik lehetnek a következők: egyszerű tabletta, drazsé, gélszerű tabletta, granulátum, kúp, valamint injektálható készítmények, kenőcsök, krémek, ^élek; mindezeket a szokásos módon készíthetjük el. A gyógyszerkészítmények előállításakor az egy vagy több hatóanyagot a szokásos gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyagokkal, például talkummal, gumiarábikummal, Iaktózzal, keményítővel, magnézium-sztearáttal, kakaóvajjal, vizes vagy nem-vizes vivőanyagokkal, állati vagy növényi eredetű zsírokkal, paraffin-származékokkal, glikolokkal, valamint különféle nedvesítő, diszpergáló vagy emulgeáló szerekkel és tartósítószerekkel keverjük össze.
A találmány szerinti eljárással új ipari vegyületeket állíthatunk elő, amelyek a (II*) általános képletnek felelnek meg, a képletben R,, R2 és K jelentése a fenti és X’ jelentése -(CH2)„i -csoport, ahol ni értéke 2 vagy 4.
A (ΙΓ) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (IV) általános képletű vegyületeket — a képletben X’ jelentése -(CH2)„i-csoport, ahol ni értéke 2 vagy 4, ciklizáló reagenssel reagáltatjuk.
A (IV) általános képletű vegyületeket a (V) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő úgy, hogy azokat a H-C=C-(CH2)OH vagy CH3CO2Alk képletű vegyületekkel erős bázis jelenlétében reagáltatjuk (Alk jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport). Kívánt esetben a kapott izomerelegyet szokásos módon, például kromatográfiával elválaszthatjuk:
A kapott vegyületeket, amelyek képletében a gyűrű szerkezete (D-l) vagy (D-2) általános képletű csoport, abban az esetben, amikor a (D-l) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületekről van szó, a (IV) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben
X’ jelentése -(CH2)ni-csopot, ahol ni jelentése 4, részleges vagy teljes hidrogénezésnek vetjük alá.
A (D-2) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületeket redukálószerrel reagáltatjuk és így olyan (IV) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amely képletben X’ jelentése (CH2)2-.
Azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése (CH2)-, úgy állíthatók elő, hogy (V) általános képletű vegyületeket trimetil-szulfónium-halogeniddel reagáltatunk erős bázis jelenlétében.
Az ilyen típusú termékek előállítására szolgáló eljárást az EP 0 192 598. számú európai szabadalmi leírás ismertet.
A (II*) általános képletű vegyületeket a következőképpen is előállíthatjuk:
Egy (VI) általános képletű vegyületet vagy egy H-C=C-(CH2)2OH képletű vegyülettel reagáltatunk és így egy olyan vegyületet állítunk elő, amely a fenti (D-l) kép3
-3HU 199505 Β letű csoportot tartalmazó D gyűrűvel rendelkezik, majd ezt a terméket egy részleges vagy teljes hidrogénezésnek vetjük alá, vagy egy CH3CO2Alk képletű vegyülettel reagáltatjuk és így a fenti (D-2) csoportot tartalmazó vegyületet állítjuk elő, amelyet ezután redukálunk és így egy (VII) általános képletű vegyületet kapunk, a képletben X’ és R2 jelentése megegyezik a korábban megadott jelentésekkel, majd a kapott (VII) általános képletű vegyületet ciklizálószerrel reagáltatva kapjuk a (VIII) általános képletű vegyületet, ahol a képletben R2 és X’ jelentése a fenti, a (VIII) általános képletű vegyületet epoxidképző reagenssel reagáltatva kapjuk a (IX) általános képletű vegyületet, amelyet azután (R,)2CuLi vagy R,MgHal képletű vegyülettel reagáltatunk réz(I)- vagy réz(Il)-sók vagy (R,)2CuCNLi2 jelenlétében és így a kívánt (II’) általános képletű vegyületeket kapjuk.
A fentebb ismertetett eljárás egy előnyös kivitelezési módja szerint a (IV) általános képletű vegyületeknek (II’) általános képletű vegyületekké történő átalakításánál a ciklizálószer toluol-szulfonil-klorid vagy metán-szulfonil-klorid piridin jelenlétében.
A H-C=C-(CH2)2OH képletű vegyület és az (V) általános képletű vegyület reakcióját előnyösen kálium-terc-butilát vagy butil- vagy metil-lítium jelenlétében végezzük oldószerben, például tetrahidrofuránban.
A CH3CO2Alk képletű vegyülettel végzett reakciót (a képletben Alk jelentése előnyösen terc-butil-csoport) lítium-diizopropil-amid jelenlétében végezzük oldószerben, például tetrahidrofuránban.
A (D-1) csoportot tartalmazó vegyület hidrogénezését például szénhordozóra vitt palládium és metanol elegyével vagy benzolos vagy benzolos/etanolos klór-trisz-trifenil-foszfino-ródiummal és hidrogénezéssel végezzük. A részleges hidrogénezést hidrogénnel végezhetjük, aminnal, például kinolinnal vagy trietil-aminnal mérgezett bárium6
-szulfátra vitt palládium jelenlétében oldószerben, például etil-acetátban.
A (D-2) csoportot tartalmazó termékek redukcióját előnyösen lítium-alumínium-hid5 riddel végezhetjük, például tetrahidrofuránban.
Az epoxidgyürű kialakítását a 17,20-helyzetben előnyösen trimetil-szulfónium-jodiddal végezhetjük kálium-terc-butilát jelenlétében oldószer- vagy oldószer-keverékben, például tetrahidrofurán és dimetil-szulfoxid keverékében.
A (III) általános képletű vegyületeket a (IV) általános képletű vegyületekből állít15 hatjuk elő dehidratáló reagenssel, amely a keto-funkció felszabadítására is képes, és amelyet a korábban említett reagensek közül választunk, előnyös reagens a híg ecetsav és a metanolos sósav.
Ezt a reakciót egyébként a fentebb említett (I) általános képletű vegyületbŐl kiindulva is elvégezhetjük, a (IV) általános képletű vegyület izolálása nélkül. Az (I) általános képletű vegyületek részleges vagy teljes hidrogénezési reakcióját ugyanis az a reakció követi, amelyben eltávolítjuk a ketocsoport védőcsoportját.
A (VIII) általános képletű vegyületekből a (IX) általános képletű vegyületek előál30 lításához használt epoxidképző reagens a hidrogén-peroxid hexafluor-acetonban. A nem-kívánatos béta-izomert kromatográfiával választjuk el.
A reagens, amellyel a (IX) általános kép35 letű vegyületet reagáltatjuk, előnyösen az R,MgBr és a reakciót réz(I)-klorid jelenlétében végezzük.
A következőkben a kísérleti részben példákon keresztül mutatjuk be az ilyen ké40 szítmények előállítását.
A példákon kívül, amelyekkel a találmányt illusztrálni kívánjuk, a következő termékek állíthatók elő a találmány szerinti eljárással: az (I) általános képletű termék, ahol a képletben R„ R2 és X jelentését a követke45 ző táblázatban tüntetjük fel, és a spiro-éter oxigénatomja a 17-béta-helyzetben található.
| R1 | r2 | X |
| (17) képletű csoport | -CHj | -CH2 |
| (17) képletű csoport | -CK3 | (ch2)2 |
| (17) képletű csoport | -ch3 | (CH2)4 |
| (16) képletű csoport | -CH3 | -ch2 |
| (16) képletű csoport | -ch3 | (ch2)2 |
| (16) képletű csoport | -ch3 | (cn2)4 |
-4HU 199505 Β
| R1 | R2 | X |
| (15) képletű csoport | -ch3 | -CH2 |
| (15) képletű csoport | -ch3 | (ch2)2 |
| (15) képletű csoport | -ch3 | (ch2)4 |
1. példa (17R) -11-béta- [4-(dimetil-amino)-fenil] -spiro-(ösztra-4,9-dién-17,2’-oxetán)-3-on
A lépes (1,1 -Dimetil-etil) -3,3- ((1,2-etándiil) -bisz-oxi] -17-béta-hidroxi-19-nor-17-alfa-pregna-5 (10) ,9 (11) -dién-21 -oát 568 cm3 0,51 mólos lítium-diizopropil-amid
1,4 liter tetrahidrofuránnal készített oldatát
-73’C-ra hűtjűk. Az oldathoz —73--72°C-on 37,3 cm3 terc-butil-acetátot adunk 20 perc alatt és 1 órán keresztül —73°C-on kevertetjük. A hőmérsékletet azután —60°C-ra engedjük felmelegedni és a reakcióelegyhez 30 perc alatt 17,38 gciklikus (ösztra-5(10),9(ll)-dién-3,17-dion) -3,3- (1,2-etándiil) - acetál 260 cm3 tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk és 20 percig —60°C-on kevertetjük. A reakcióelegy hőmérsékletét 0°C-ra emeljük és 15 perc alatt hozzáadunk 520 cm3 telített, vizes ammónium-klorid oldatot. Ezután 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük a reakcióelegyet, majd dekantáljuk és a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, az eluáláshoz ciklohexán/etil-acetát/trietil-amin 95: :5:0,001 arányú keverékét alkalmazzuk. 20,3 g kívánt terméket izolálunk.
NMR spektrum (CDC13 + 1 csepp CSD5N):
3,97 ppm: etilén-dioxid H-ja 3-helyzetbeh
5,6 ppm: H,,
0,9 ppm: Hlg
4,55 ppm: OH
1,47 ppm: tBu H-ja.
A lítium-diizopropil-amid előállítását House and Coll.: J. Org. Chem. 43, 704 (1978) szerint végezzük.
cm’ diizopropil-aminból kiindulva a kívánt terméket oldatban állítottuk elő: titer 0,51 mól.
B lépés
17,21-dihidroxi-19-nor-17-alfa-pregna-5-(10),9(ll)-dién-3-on ciklikus (1,2-etándiil) -acetálja
A fentiekben előállított termékből 20,3 g-ot inért atmoszférában 400 cm3 tetrahidrofuránban oldunk és 5 perc alatt 18°C és 22°C közötti hőmérsékleten hozzáadunk 14,38 g lítium-alumínium-hidridet. 40°C-on 1 órán keresztül melegítjük a reakcióelegyet. Ezután újra 15 és 20°C közötti hőmérsékletre hűtjük le és hozzáadunk 600 cm3 metilén-kloridot. A hőmérsékletet azután 0 és 5°C közé állítjuk be és lassan hozzáadunk 130 cm3 telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát ol15 datot. A kapott csapadékot szűrjük és eldörzsölve metilén-kloriddal mossuk, majd a szürletet dekantáljuk és a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat __ telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot éterrel eldórzsőljük, elválasztjuk és vákuumban szárítva 12,47 g kívánt terméket kapunk.
9_ NMR spektrum (CDC13 + 1 csepp CSD5N): 25 3,96 ppm: etilén-dioxi H-ja
5,59 ppm: H,,
0,88 ppm: H,8
3,97 ppm: H2I
3,33 ppm: OH H-ja.
C lépés
Spiro-(ösztra-5( 10),9(1 l)-dién-17,2’-oxetán) -3-on (17R) -ciklusos (1,2-etán diil) -acetálja
12,47 g fentiekben előállított vegyűletet
250 cm3 piridinben oldunk. Lassanként hoz;
záadunk 24,94 g tozil-kloridot és 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük a reakcióelegyet. Ezután jeget és vizet adunk hozzá, etill-acetátta! extraháljuk, a szerves fá40 zisokat telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk és toluol segítségével szárazra pároljuk. A kapott 19,80 g tozilátot 890 cm3 5%-os etanolos kálium-hidroxidban szuszpendáljuk és reflux hőmérsékleten ke45 vertetjűk 40 percig. Az etanolt vákuumban ledesztilláljuk, vizet és jeget adunk az elegyhez, 10 percig kevertetjük, a csapadékot elválasztjuk, vízzel semlegesre mossuk, metilén-kloridban oldjuk, a vizet dekantáljuk, szá50 rítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluálószerként ciklohexán/etil-acetát/trietil-amin 90:10:0,001 arányú keverékét alkalmazzuk és így 8,97 g kívánt terméket izolálunk. Op.:
136°C.
NMR-spektrum (CDC13):
3,99 ppm: etilén-dioxid H-ja
5,64 ppm: H-j,
0,76 ppm: H,g
4,30—4,50 ppm: H2I.
D lépés
5-alfa, 10-alfa-epoxi-spiro- (ösztra-9 (11)én-17,2’-oxetán)-3-on (17R)-ciklikus (1,2-etán-diil)-acetálja és 5-béta,10-béta-epoxi-izomerje
Az előzőekben előállított 8,97 g terméket 5
-5HU
180 cm3 metilén-kloridban feloldjuk, hozzáadunk 9 cm3 hexaklór-acetont, majd az elegyet —30°C-ra hűtjük és 15 perc alatt —33— —31°C-on 27 cm3 50%-os hidrogén-peroxidot adunk hozzá, majd 3 órán keresztül kevertetjük 0—2°C-on. A reakcióelegyet 300 cm3 telített nátrium-karbonát oldatra öntjük, 15— 20°C-on nátrium-tioszulfátot adagolunk hozzá, amíg a peroxid el nem tűnik. Az elegyet dekantáljuk, majd a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilícium-díoxidon kromatografáljuk, eluálószerként ciklohexán/etil-acetát/trietil-amin 80:20:0,001 arányú keverékét alkalmazva, és így 1,82 g 5-béta,10-béta-epoxí-származékot és 5,36 g 5-alfa,10-alfa-epoxi-származékot izolálunk.
IR spektrum (CHC13):
alfa-epoxi: 973 cm-1 : 823 cm~' béta-epoxi: 981 cm-1 : 830 cm-1.
NMR spektrum (CDC13):
alfa-epoxi: 0,76 H,g
3,92 ppm ketál 6,09 ppm H,,
4,30—4,46 ppm H2, béta-epoxi: 0,75 ppm H)8 : 3,91 ppm ketál : 5,92 ppm H,, : 4,30—4,46 ppm H2I.
E lépés
5-alfa-hidroxi-l 1-béta- (4-(dimetil-amino)-fenil] -spiro-(ösztra-9-én-17,2’-oxetán)-3-on (17R)-ciklikus (1,2-etándiil)-acetálja Inért atmoszférában feloldunk 0,861 g
5-alfa-10-alfa-epoxid-származékot (amelyet a D lépésben állítottunk elő) 18 cm3 tetrahidrofuránban. Hozzáadunk 24 mg réz(I)-kloridot, az elegyet 0 és 5°C közötti hőmérsékletre hűtjük, és 30 perc alatt hozzáadunk
8,3 cm3 4-dimetil-amino-fenil-magnézium-bromidot 0,87 mólos tetrahidrofurános oldat formájában és egy órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük a reakcióelegyet. Ezután 15—20°C hőmérsékleten 40 cm3 telített vizes ammónium-klorid oldatba öntjük, 20 percig kevertetjük, majd dekantáljuk és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilícium-díoxidon kromatografáljuk, eluálószerként ciklohexán/etil-acetát/trietil-amin 70:30:0,001 arányú keverékét alkalmazzuk. 1 g kívánt terméket kapunk. Op.: 178°C. NMR spektrum (CDC13): 4,00 ppm: H etilén-dioxid
2,91 ppm: H dimetil-amino
4,28—4,45: H„ és H21
0,40 ppm: Hlg
4,31 ppm: OH.
F lépés (17R)-11-béta- [4-(dimetil-amino) -fenil] -spiro (ösztra-4,9-dién-17,2’-oxetán) -3-on 0,944 g előzőekben előállított terméket
6,6 cm3 70%-os ecetsavban oldunk, 41—43°C-ra melegítjük és 2 óra 15 percig kevertetjük. Ezután 0°C és 5°C közötti hőmérsékletre hűtjük, ammóniát adunk hozzá, amíg a pH 8 fölötti értéket el nem éri, metilén-kloriddal extraháljuk, telített nátrium-klorid oldattal mossuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilícium-díoxidon kromatografáljuk, eluálószerként ciklohexán/etil-acetát 80:20 arányú keverékét alkalmazzuk és a kívánt termékből 0,468 g-ot kapunk. Izopropanolból történő átkristályosítás után a termék olvadáspontja 108°C.
IR spektrum (CHC13):
konjugált keton: 1654 -1
C=C : 1612 cnT1 aromás : 1561 cm 1
UV spektrum (EtOH):
max. 260 nm ε= 17,400 max. 302 nm ε=20,500
EtOH HCI 0,lN max. 300 nm ε= 18,900 infl. 218—240 nm
NMR spektrum (CDC13):
2,92 ppm: H dimetil-amino
5,76 ppm: H4
0,48 ppm: H,g
4,40 ppm: Hn és H2,
6,67]
7,07 aromás
2> példa (17R) -11-béta- [4-(metil-tio)-fenil] -spiro- (ösztra-4,9-dién-17,2’-oxetán)-3-on
A lépés
5-alfa-hidröxi-11 -béta- [4- (metil-tio) -fenil J· -spiro(ösztr-9-én) -17,2’-oxetán) -3-on (17R}-ciklikus (1,2-etándiil) -acetálja Inért atmoszférában 0—5°C-ra hűtünk percen keresztül 55,3 cm3 0,81 mólos tetrahidrofurános 4- (metil-tio)-fenil-magnéziumot és 0,148 g réz (I)-kloridot. 25 perc alatt
3,5—5°C közötti hőmérsékleten hozzáadunk
5,36 g5-alfa-10-alfa-epoxi-spiro(ösztra-9(l 1)-én-17,2’-oxetán)-3-on (17R)-ciklikus (1,2-etán-diil)-acetál 53 cm3 tetrahidrofuránnal készített oldatát és másfél órán keresztül 0 és 5°C közötti hőmérsékleten kevertetjük. Ezután az 1. példa E lépésében leírtak szerint járunk el és így 0,24 g kívánt terméket kapunk.
NMR spektrum (CDC13)
2,46 ppm: H3C-S
3,9-4,1 ppm: etilén-dioxid H-ja
0,38 ppm: Hlg
4,30—4,45 ppm: Hn, H21 és OH
7,16 ppm: aromás.
B lépés (17R) -11 -béta- (4- (metil-tio) -fenil] -spiro(ösztra-4,9-dién-17,2’-oxetán)-3-on
-6HU 199505 Β g fentiekben előállított terméket 40 cm3 etanolban oldunk, hozzáadunk 2 g Amberiite IRC 84 gyantát (Rohm Haas termék) és a reakcióelegyet 7 órán keresztül reflux hőmérsékleten forraljuk inért atmoszférában. Szobahőmérsékleten a gyanta-termék elegyet elválasztjuk, etanollal majd metilén-kloriddal öblítjük, és a szürletet szárazra pároljuk. így 1,194 g kívánt terméket kapunk. Op.: 154°C. 99,8%-os etanolból kétszer átk'ristályosítjuk, így a termék 160°C-on olvad. IR spektrum (CHCI3)
C=O: 1653 cm-1
C=C: 1602 cm-1 aromás fl556 cm-1 (J493 cm-1
UV spektrum (EtOH) max. 260 nm ε= 16,500 max. 300 nm ε=20,100
NMR spektrum (CDC13)
5,77 ppm: H4
2,46 ppm: S-CH3
0,44 ppm: Hlg
4,3—4,5 ppm: H21
7,12 ppm:'
3. példa (17S) -11-béta- [4-(dimetil-amino)-fenil] -3’,4’,
5’,6’-tetrahidro-spiro(ösztra-4,9-dién-17,2’(2H)pirán)-3-on
A lépés
5-alfa,l 7-béta-dihidroxi-11 -béta- [4-(dimetil-amino) 4enil] -17-alfa- (4-hidroxi-l -butinil)-ösztr-9-én-3-on ciklikus (1,2-etándiil)-acetálja g kálium-terc-butilátot 20 cm3 vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot —5°C-ra hűtjük és 5 perc alatt hozzáadunk
1,9 g 5-alfa-hidroxi-11-béta-[4-(dimetil-amino)-fenil]-ösztr-9-én-3-on ciklikus (1,2-etán-diil)-etált. Az elegyet 10 percig kevertetjük, majd 15 perc alatt hozzáadjuk 2,4 cm3 3-butinol 20 cm3 tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd egy órán át kevertetjük és 200 cm3 telített mononátrium-foszfát oldatba öntjük. Ezután a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon tisztítjuk, eluálószerként ciklohexán/etil-acetát 1:1 arányú keverékét, majd 1%-os ammóniát tartalmazó etil-acetátot alkalmazunk. 1,775 g kívánt terméKét Kapunk
NMR spektrum-(CDC13 + 1 csepp C5D5N)
2,90 ppm: dimetil-amino H-ja
3,97 ppm: etilén-dioxid H-ja 0,5 ppm: H,„
3,73 ppm: CH2-OH
6,62—7,04 ppm: aromás
B lépés
-béta- [4- (dimetil-amino) -fenil] -17-béta-hidroxi-17-alfa-(4-hidroxi-butil)-ösztra-4,9-dién-3-on
871 mg fentiekben kapott terméket 40 cm3 metanolban 0,4 g aktív szenes palládium je12 lenlétében hidrogénezünk. Szűrés után az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 10 cm3 10%os ecetsavval felvesszük és 1 órán keresztül 45°C-on kevertetjük. Telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesítjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluálőszerként etil-acetátot alkalmazunk. 640 mg kívánt terméket kapunk.
IR spektrum (CHC13)
C=O 1654 cm-1
Γ1612 cm1 (6) képi. cs. 11561 cm 1 <1518 cm1
OH 3615 cm-1.
NMR spektrum (CDCIg)
2,9 ppm: (6) képletű csoport
4,33 ppm: Hn
0,57 ppm: HIg
5.73 ppm: H4
3,67 ppm: CH2OH
6,65 és 7,02 ppm: aromás.
C lépés (17S)-11 -béta- [4-(dimetil-amino) -fenil] -3’,4’,5’,6’-tetrahidro-spiro (ösztra-4,9-dién- 17,2’(2H) -pirán) -3-on
788 mg előző lépésben kapott terméket 15 cm3 vízmentes piridinben oldunk, az oldatot 0°C-ra hűtjük, hozzáadunk 1,5 g tozil-kloridot és egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 30 cm3 jeget adunk a reakcióelegyhez és 14,5 cm3 tömény sósavval semlegesítjük azt. A vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon tisztítjuk, eluálőszerként metilén-klorid/aceton 95:5 arányú keverékét alkalmazzuk és így 0,2 g kívánt terméket kapunk. NMR spektrum (CDC13)
2,90 ppm: dimetil-amino H-ja
4,33 ppm: H,,
0,53 ppm: H,8
3,46 és 3,74 ppm: -CH2O
5.74 ppm: H4
7,02 és 6,64 ppm: aromás.
4. példa (17S) -11 -béta- [4- (dimetil-amino) -fenil] -spiro(ösztra-4,9-dién- 17,2’-oxirán) -3-on
A 2. példa B lépése szerint járunk el;
2,42 g 11-béta-[4-(dimetil-amino)-fenil]-5-alfa-hidroxi-spiro(ösztr-9-én-17,2’-oxirán)-3-on ciklusos (l,2-etán-diil)-acetálja és Amberiite IRC 84 a kiindulási anyag.
Lehűlés után a gyantát leszűrjük, 60 cm3 etanollal öblítjük és szárazra pároljuk az oldatot. A maradékot 30 cm3 izopropil-éterrel eldörzsöljük, 40°C-on. Az elegyet jégre öntjük, elválasztjuk, izopropil-éterrel mossuk, vákuumban szárazra pároljuk és így 0,844 g kívánt terméket kapunk. Az anyalúgból még további 0,273 g terméket lehet kinyerni. Op.: 228°C.
Szilícium-dioxidon végzett kromatografálással tisztítjuk az anyagot, eluálőszerként
-7HU 199505 Β ciklohexán/etil-acetát 70:30 arányú keverékét alkalmazzuk. Az első adagból 0,750 g terméket izolálunk. Op.: 234°C.
(alfa)D=+270±3,5° (c=0,5% CHCl3)
NMR spektrum (CDCI3)
2,92 ppm: dimetil-amino H-ja
5,8 ppm: H4
4,33 ppm: Hu 0,6 ppm: H18
2,63 és 2,98 ppm: oxirán H-ja
6,67 és 7,01 ppm: aromás.
5. példa (17S) -11 -béta - [4-(metil-tio)-fenil] -spiro- (ösztra-4,9-dién-17,2’-oxirán) -3-on
A lépés
5-alfa-hidroxi-l 1 -béta- [4- (metil-tio) -fenil]-ösztr-9-én-3,17-dion ciklikus 3,3- (1,2-etándiil) -acetálja
0,672 g réz(II)-kloridot, 0,212 g lítium-kloridot, 165 cm3 vízmentes tetrahidrofuránt és 16,5 g 5-alfa,10-alfa-epoxi-ösztr-9(ll)-én-3,17-dion ciklikus 3,3-(l,2-etándiil)-acetált —6°C-ra hűtünk. Az elegyhez cseppenként 1 óra 15 perc alatt hozzáadunk 100 cm3 0,75 mólos 4- (metil-tio) -fenil-magnézium-bromid oldatot. Inért atmoszférában —10°C-on egy órát kevertetjük a reakcióelegyet, majd 100 cm3 telített ammónium-klorid oldatot adunk hozzá és újabb 10 percig kevertetjük. Az elegyet ezután etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kevés hexánnal felvesszük, szűrjük, hexánnal mossuk, majd 60°C-on egy órán keresztül vákuumban szárítjuk. 22,2 g nyersterméket kapunk. Op.: 202°C. A nyersterméket szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluálószerként ciklohexán/ /etil-acetát 1:1 arányú keverékét alkalmazzuk, amely 0,001 trietil-amint is tartalmaz. A terméket etil-acetátból átkristályosítjuk és így 209°C-on olvadó termékhez jutunk.
B lépés
5-alfa-hidroxi-l 1-béta- [4-(metil-tio)-fenilj-spiro (ösztr-9-én-17,2’-oxirán) -3-on (17S)ciklikus (1,2-etándiil)-acetálja
12,7 cm3 0,9 mólos kálium-terc-butilát oldatot, 22 cm3 tetrahidrofuránt, 27 cm3 vízmentes dimetil-szulfoxidot 5°C-ra hűtünk. Néhány perc alatt hozzáadunk 2,2 g trimetil-szulfónium-jodidot és 30 percig 5°C-on kevertetjük az elegyet. Ezután 5±l°C-on 7 perc alatt hozzáadjuk 2,45 g fentiekben előállított termék 30 cm3 vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát és egy órán keresztül 0—5°C közötti hőmérsékleten kevertetjük az elegyet. Ezután azt 300 cm3 vízre öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 15 cm3 etil-éterrel felvesszük, jégre öntjük, elválasztjuk, kevés hideg dietil-éterrel eldörzsöljük, vákuumban szárítjuk és így 2,1 g kívánt terméket kapunk. Op.: 130°C.
IR spektrum (CHC13)
OH : 3508 cm-1 8 aromás : 1592 cm-1 1555 cm-1 1493 cm-1
C lépés (17S) -11 -béta- [4-(metil-tio)-fenil] -spiro(ösztra-4,9-dién-17,2’-oxirán)-3-on
2,1 g előzőekben előállított terméket inért atmoszférában 100 cm3 etanolban oldunk. Hozzáadunk 4,2 g Amberlite IRC 84 gyantát (Rhom-Haas termék) és az elegyet reflux hőmérsékleten 15 óra 30 percig tartjuk. Lehűtés után szűrjük, etanollal mossuk, a szűrletet bepároljuk, egy órán keresztül hidegen tartjuk, elválasztjuk és kevés hideg etanollal eldörzsöljük. A terméket ezután vákuumban szárítjuk és 0,49 g anyagot izolálunk. Op. 121 — 122°C. Etanol/metilén-klorid 4:5 arányú keverékéből átkristályosítjuk és így a termék olvadáspontja 122, majd 167°C. UV spektrum (EtOH) MW 406,6 max. 259. nm 8=15,700 max. 300 nm e= 18,700
NMR spektrum (CDC13)
2,43 ppm: CH3S
5,76 ppm: H4
4,32 ppm: H,,
0,55 ppm: H,8
2,61 és 2,94 ppm: oxirán H-ja
7,02 és 7,13 ppm: aromás
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai vizsgálata
A találmány szerint előállított vegyületek hormon receptorokra gyakorolt hatásának vizsgálata:
Nyúl méhének progesztogén receptora Kb. 1 kg-os nemileg érett nőstény nyulakat 25 g ösztradiollal kezelünk bőrön át. 5 nappal ezután a kezelés után az állatokat leöljük, a méhüket kivesszük, mérjük és 0°C-on homogenizáljuk Potter-féle teflon edényben TS puffer oldatban (10 mmól trisz, 0,25 mól szacharóz, HCl, pH=7,4) (1 g szövetet veszünk 50 ml TS-hez). A homogenizátumot azután .ultracentrifugáljuk (105 000 gX X 90 perc) 0°C-on. Az így kapott felülúszókból alikvot mennyiségeket inkubálunk 0°C-on, t ideig, állandó koncentrációjú (T) triciummal jelzett termékkel (R)-(17,21-dimetil-19-nor-4,9-pregnadién-3,20-dion) növekvő koncentrációjú (0—2500 X 10-9 mól) vagy hideg R vagy hideg progeszteron, vagy hideg vizsgálandó termék jelenlétében. Ezután valamennyi inkubált mintában mérjük a triciummal jelzett kapcsolt R termék koncentrációját (B) a dextrán szén adszorpciós módszerrel.
Patkány timuszának glukokortikoid receptora
Hímnemű 160—200 g-os Sprague-Dawley EPOS patkányokat megfosztunk mellékveséjüktől. 4—8 nappal ezután a művelet után az állatokat megöljük és a timuszukat kivesszük, majd homogenizáljuk 0°C-on pufferben, amely 10 mmól íriszt, 0,25 mól szacharózt, 2 ml ditiotreitolt és 7,4 pH-jú sósavat
-8HU 199505 Β tartalmaz Potter-féle politetrafluor-etilén pohárban (1 g szövetre 10 ml TS-t veszünk). Ezután a homogenátumot ultracentrifugáljuk (105 000 gX 90 perc) 0°C-on. Az így kapott felűlúszókból alikvot mennyiségeket 0°C-on inkubálunk t ideig, állandó koncentrációjú (T) triciummal jelzett dexamethason-nal, növekvő koncentrációjú (0—2500 X X 10~9 mól) hideg 'dexamethason vagy hideg vizsgálandó anyag jelenlétében. Ezután minden inkubált mintában mérjük a kötődő triciumozott dexamethason koncentrációt (B) a dextrán szén adszorpciós módszerrel.
A kötés relatív affinitásának (RBA) számítása: azonos minden receptor esetén.
A következő két görbét vesszük fel: a kötött, triciummal jelzett hormon százalékát B/T a hideg referencia hormon koncentrációja logaritmusának függvényében és B/T-t a hideg vizsgálandó anyag koncentrációja logaritmusának függvényében. Meghatározzuk az , /B max -4- B min//2 tso —J γ egyenlet egyenes vonalát.
B max/T = kötött, triciummal jelzett hormon százaléka a (T) koncentrációnál triciumozott ilyen hormon egy inkubálására.
B min/T = a kötött, triciummal jelzett hormon százaléka egy (T) koncentrációnál triciumozott ilyen hormon inkubálásanál nagy feleslegben lévő hideg hormon jelenlétében (2500 X 109 mól).
I50 egyenes és a görbék metszéspontjai segítségével meghatározhatjuk azt a hideg termék koncentrációs (CH) és azt a vizsgált hideg termék koncentrációt (CX), amely 50%-ban gátolja a triciummal jelzett hormonnak a receptorhoz való kötődését. A vizsgált termék kötődésének relatív affinitása (RBA) a következő egyenlettel határozható meg:
Ό0-&
RBA
A kapott eredményeket a következő táblázatban ábrázoljuk:
| Példás zára, amelyben a terméket elő- állítottuk | Inkubációs Idő Progesztogén | 0 °C-on Glukkokortikoid | ||
| 2 H | 4 H | 2 H | 4 H | |
| 1. | 93 | 415 | 126 | 43 |
| 2. | 23 | 67 | 56 | 22 |
| 3. | 24 | 157 | 23 | 24 |
| Az eredmények értékelése: | juk 5X10* | *8 mól dexamethason-t tartalma- |
A vizsgált termékek, különösen az 1. példa szerint előállított termék, nagy affinitást mutat a glukokortikoid és a progesztogén receptorokkal szemben. A kapott eredményekből levonhatjuk azt a következtetést, hogy az előállított termékek glukokortikoid vagy progesztogén antagonista vagy agonista hatást mutathatnak.
II. Antiglukokortikoid hatás
Az eljárás, amelyet alkalmaztunk, a Dausse és munkatársai (Molecular Pharmacology 13, 948—955 (1977) „The relationship between glucocorticoid structure and effects upon Thymocytes) által az egér timocitáira ismertetett eljárásnak változata.
Mellékveséjüktől megfosztott patkányok timocitáit 37°C-on 3 órán keresztül inkubál40 zó tápközegben, különböző koncentrációjú vizsgálandó anyag jelenlétében, illetve anélkül. Akkor triciummal jelzett uridint adunk a mintákhoz és az inkubálást további egy órán keresztül folytatjuk. Ezután lehűtjük az inkubátumokat, 5%-os triklór-ecetsav oldattal kezeljük, Whatman GF/A papíron szűrjük, majd háromszor mossuk 5%-os triklór-ecetsav oldattal. Ekkor meghatározzuk a szűrő által visszatartott radioaktivitást.
A glukokortikoidok különösen a dexamethason a triciummal jelzett uridin beépülését csökkentik. Az 1—4. példa szerint előállított vegyületek ezt a hatást ellensúlyozzák. Az eredményeket a következő táblázatban tüntettük fel:
| ζ“Λ számú példa vegyülete | —8 5x10 dexamethason + + ... koncentrációvá, vizsgálandó anyag | A dexamethason hatásának %-os gátlása |
| 1. | 108 M | 16 |
| 10“7 M | 55 | |
| 106 M | 122 |
-9HU 199505 Β
18
L~A számú 5xl0-8 dexamethason + A dexamethason hatásának példa ve- + ... koncentrációjú #-os gátlása gyülete vizsgálandó anyag
ΙΟ-8 M 10
10~7 M 106 M
3. 1Ó’8 M
10“7 M 106 M
Megállapítottuk egyébként, hogy önmagukban alkalmazva a vizsgált anyagok semmilyen glukokortikoid hatást nem váltanak 20 ki.
Következtetés:
A vizsgált anyagoknak igen jelentős antiglukokortikoid hatása van anélkül, hogy glukokortikoid hatásuk lenne. 25
III. Vetélést kiváltó hatás nőstény patkánynál
Meghatározzuk a vemhesség első napját, a vaginális kenetben hím ivarsejtekjelenlétéből. A vemhesség kilencedik napján alkalmazzuk a terméket, 0,5% Tween-t tartalmazó karboxi-metil-cellulózban szuszpendálva.
Az 'állatokat a kezelés után 72 órával megöljük, és a méhet megvizsgáljuk, hogy megállapítsuk a vemhesség állapotát. 35
Az 1. példa szerint előállított vegyületből 3 mg/kg dózis adagolásával valamenynyi, a csoportba tartozó állatnál teljes vetélést tapasztaltunk.
Claims (7)
1. Eljárás (I) általános képletű szteroidok előállítására — á képletben R( jelentése fenilcsoport, amely helyettesítve van di (1—4 szénatomos alkil)-amino- 45 vagy 1—4 szénatomos alkiltio-csoporttal,
R2 jelentése béta-helyzetű metilcsoport, a spiro-éter hullámvonala azt jelzi, hogy az oxigénatom lehet alfa- vagy béta-helyzetben,
X jelentése -(CH2)«-csoport, ahol n értéke 1,2 vagy 4 — azzal jellemezve, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben 55
Rí, R2 és X jelentése a tárgyi körben megadott,
K jelentése védett oxocsoport — egy dehidratáló ágenssel reagáltatunk, amely képes a ketocsoport felszabadítására is, vagy 60
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
X jelentése -(CH2)4-csoport,
27 ,í •76 !
ί
7 i i
egy (III) általános képletű vegyületet — a képletben R, és R2 jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben — egy ciklizáló reagenssel reagáltatunk, és így egy (I”a) általános képletű vegyületet állítunk elő.
2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében a spiro-éter oxigénatomja a 17-béta-helyzetben van, és X jelentése -(CH2)„-csoport, ahol n értéke 2 vagy 4. j
3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként j olyan (III) általános képletű vegyületet al- J kalmazunk, amelynek képletében a spiro-éter » oxigénatomja a 17-béta-helyzetben van. ί
4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) vagy (III) álta- { lános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol a képletben
R, jelentése a fenilcsoporton lévő szubsztituens a 4-helyzetben van.
5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) vagy (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol a képletben
R, jelentése (46) vagy (14) képletű csoport.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I7R)-11 -béta- [4- (dimetil-amino) -fenil] -spiro- (ösztra-4,9-dién-17,2’-oxetán)-3-on vagy (17R)-1I-béta- ]4- (metil-tio) -fenil] -spiro- (ösztra-4,9-dién-17,2’-oxietán)-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített (II) vagy (111) képletű kiindulási anyagot alkalmazunk.
7. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben R,, R2, X és n jelentése az 1. igénypontban megadott — gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy gyógyszerészeti segédanyaggal keverünk össze, és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8712937A FR2620707B1 (fr) | 1987-09-18 | 1987-09-18 | Nouveaux steroides comportant un cycle spirannique a 3, 4 ou 6 chainons en position 17, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT48275A HUT48275A (en) | 1989-05-29 |
| HU199505B true HU199505B (en) | 1990-02-28 |
Family
ID=9355024
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU884882A HU199505B (en) | 1987-09-18 | 1988-09-16 | Process for producing new steroids comprising 3-, 4- or 6-member spiroring in 17-positions and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4921846A (hu) |
| EP (1) | EP0308345B1 (hu) |
| JP (1) | JP2794297B2 (hu) |
| KR (1) | KR960013446B1 (hu) |
| CN (1) | CN1031942C (hu) |
| AT (1) | ATE88716T1 (hu) |
| CA (1) | CA1340344C (hu) |
| DE (1) | DE3880601T2 (hu) |
| DK (1) | DK174268B1 (hu) |
| ES (1) | ES2054844T3 (hu) |
| FR (1) | FR2620707B1 (hu) |
| GR (1) | GR3008221T3 (hu) |
| HU (1) | HU199505B (hu) |
| IE (1) | IE61751B1 (hu) |
| MX (1) | MX174142B (hu) |
| PT (1) | PT88536B (hu) |
| SU (1) | SU1665877A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA886820B (hu) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2665901B2 (fr) * | 1989-02-24 | 1994-07-29 | Roussel Uclaf | Nouveaux 19-nor sterouides ayant en position 11beta une chaine carbonee comportant une fonction amide, leur preparation, leur application comme medicaments. |
| DE3921059A1 (de) * | 1989-06-23 | 1991-01-10 | Schering Ag | 11(beta)-aryl-4-estrene, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel |
| EP0411733B1 (de) * | 1989-08-04 | 1998-10-21 | Schering Aktiengesellschaft | 11 Beta-Aryl-gona-4,9-dien-3-one |
| FR2651233B1 (fr) * | 1989-08-23 | 1991-12-13 | Roussel Uclaf | Nouveaux acides omega-phenylamino alcanouiques substitues sur le noyau aromatique par un radical derive de 19-norsterouides, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant. |
| DE4008584A1 (de) * | 1990-03-15 | 1991-09-26 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von zwischenprodukten fuer die antigestagensynthese (onapristonsynthese) |
| DE69128820T2 (de) * | 1990-08-14 | 1998-06-10 | Hoechst Marion Roussel Inc | Neue 19-Nor Steroide, die eine Amid tragende Gruppe in der 11-Beta-Stelle haben, ihre Herstellung, ihre Verwendung als Medikamente und pharmazeutische Präparate davon |
| US5407928A (en) * | 1990-08-15 | 1995-04-18 | Schering Aktiengesellschaft | 11β-aryl-gona-4,9-dien-3-ones |
| CA2100514C (en) * | 1992-07-29 | 2005-03-29 | Johannes A. M. Hamersma | 17-spiromethylene steroids |
| FR2757399B1 (fr) * | 1996-12-23 | 1999-12-17 | Hoechst Marion Roussel Inc | Application de composes steroides substitues en 11 pour la fabrication de medicaments ayant une activite estrogene dissociee |
| US6020328A (en) * | 1998-03-06 | 2000-02-01 | Research Triangle Institute | 20-keto-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
| WO1999061055A1 (en) | 1998-05-22 | 1999-12-02 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Bifunctional molecules and therapies based thereon |
| CN101287411B (zh) | 2005-04-28 | 2013-03-06 | 普罗秋斯生物医学公司 | 药物信息系统及其用途 |
| WO2007035716A2 (en) | 2005-09-16 | 2007-03-29 | Raptor Pharmaceutical Inc. | Compositions comprising receptor-associated protein (rap) variants specific for cr-containing proteins and uses thereof |
| EP1862468A1 (de) * | 2006-06-02 | 2007-12-05 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Kristallines 11beta-(4-Acetylphenyl)-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17alpha-pregna-4,9-dien-3-on |
| NZ594310A (en) | 2009-02-20 | 2014-02-28 | To Bbb Holding B V | Glutathione-based drug delivery system |
| MX2011011833A (es) | 2009-05-06 | 2012-01-27 | Lab Skin Care Inc | Composiciones de administración dérmica que comprenden complejos de partículas de fosfato de calcio-agente activo y métodos para utilizar las mismas. |
| DE102009034366A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-methylenoxyalkylenaryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034367A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-benzyliden-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034362A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034368A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-acyloxyalkylenphenyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034526A1 (de) | 2009-07-21 | 2011-02-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-ethinylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034525A1 (de) | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102010007722A1 (de) | 2010-02-10 | 2011-08-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Progesteronrezeptorantagonisten |
| DE102010007719A1 (de) | 2010-02-10 | 2011-08-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Progesteronrezeptorantagonisten |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3364207A (en) * | 1962-08-13 | 1968-01-16 | Searle & Co | Polyhydrospiro[estr/androst-4-ene-17, 2'-furan/pyran]-3-one and intermediates |
| US3422096A (en) * | 1967-08-08 | 1969-01-14 | Searle & Co | Spiro(estrene/androstene-17,2'-oxetane)-3-one and intermediates |
| FR2377418A1 (fr) * | 1977-01-13 | 1978-08-11 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives steroides 4,9-dieniques 11b-substitues, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| DE3026783C2 (de) * | 1980-07-11 | 1982-07-29 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von 5β-Hydroxy-δ↑6↑-steroiden |
| FR2528434B1 (fr) * | 1982-06-11 | 1985-07-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux 19-nor steroides substitues en 11b et eventuellement en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
| FR2522328B1 (fr) * | 1982-03-01 | 1986-02-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto 4,9 19-nor steroides, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| DE3461090D1 (en) * | 1983-02-18 | 1986-12-04 | Schering Ag | 11-beta-aryl-estradienes, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3347126A1 (de) * | 1983-12-22 | 1985-07-11 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 11ss-aryl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3410880A1 (de) * | 1984-03-21 | 1985-10-03 | Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin | 17-substituierte estradiene und estratriene |
| FR2596395B1 (fr) * | 1986-03-26 | 1989-05-26 | Roussel Uclaf | Nouveaux steroides comportant un cycle spirannique en position 17, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
-
1987
- 1987-09-18 FR FR8712937A patent/FR2620707B1/fr not_active Expired
-
1988
- 1988-09-13 ZA ZA886820A patent/ZA886820B/xx unknown
- 1988-09-13 DK DK198805090A patent/DK174268B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-09-15 MX MX013052A patent/MX174142B/es unknown
- 1988-09-16 SU SU884356859A patent/SU1665877A3/ru active
- 1988-09-16 ES ES88402344T patent/ES2054844T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-16 HU HU884882A patent/HU199505B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-09-16 IE IE281388A patent/IE61751B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-16 DE DE88402344T patent/DE3880601T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-16 PT PT88536A patent/PT88536B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-09-16 CA CA000577578A patent/CA1340344C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-16 AT AT88402344T patent/ATE88716T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-16 KR KR1019880012057A patent/KR960013446B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-09-16 EP EP88402344A patent/EP0308345B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-16 US US07/245,750 patent/US4921846A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-17 CN CN88106811A patent/CN1031942C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-19 JP JP63232746A patent/JP2794297B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-06-18 GR GR920402858T patent/GR3008221T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA886820B (en) | 1989-11-29 |
| CN1031942C (zh) | 1996-06-05 |
| ES2054844T3 (es) | 1994-08-16 |
| DE3880601D1 (de) | 1993-06-03 |
| DK174268B1 (da) | 2002-10-28 |
| GR3008221T3 (hu) | 1993-09-30 |
| SU1665877A3 (ru) | 1991-07-23 |
| IE61751B1 (en) | 1994-11-30 |
| MX13052A (es) | 1993-09-01 |
| ATE88716T1 (de) | 1993-05-15 |
| US4921846A (en) | 1990-05-01 |
| FR2620707B1 (fr) | 1989-12-08 |
| EP0308345A1 (fr) | 1989-03-22 |
| JPH01106899A (ja) | 1989-04-24 |
| PT88536A (pt) | 1988-10-01 |
| KR890005143A (ko) | 1989-05-13 |
| HUT48275A (en) | 1989-05-29 |
| DK509088D0 (da) | 1988-09-13 |
| JP2794297B2 (ja) | 1998-09-03 |
| DE3880601T2 (de) | 1993-10-07 |
| KR960013446B1 (ko) | 1996-10-05 |
| CA1340344C (fr) | 1999-01-26 |
| EP0308345B1 (fr) | 1993-04-28 |
| DK509088A (da) | 1989-05-23 |
| FR2620707A1 (fr) | 1989-03-24 |
| MX174142B (es) | 1994-04-25 |
| PT88536B (pt) | 1992-11-30 |
| CN1034207A (zh) | 1989-07-26 |
| IE882813L (en) | 1989-03-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU199505B (en) | Process for producing new steroids comprising 3-, 4- or 6-member spiroring in 17-positions and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| US4943566A (en) | Novel 17-aryl-steroids | |
| JP2684180B2 (ja) | 位置１７にスピロ環を有する新規なステロイド，それらの製造方法及び薬物としての使用 | |
| US4477445A (en) | 3-Keto-19-nor-Δ4,9-steroids | |
| US4954490A (en) | 11 β-substituted progesterone analogs | |
| US4519946A (en) | Steroids | |
| HU196825B (en) | Process for producing 10-substituted steroids and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| EP0900234B1 (en) | 21-substituted progesterone derivatives as new antiprogestational agents | |
| CA1289944C (en) | 11 .beta.-(4-ISOPREPENYLPHENYL)ESTRA-4,9-DIENES, THEIR PRODUCTION, AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING SAME | |
| HU208021B (en) | Process for producing 13-alyl-11-beta-phenyl-gonane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5739125A (en) | 11 Beta-aryl-gona-4, 9-dien-3-ones | |
| WO2001074840A2 (en) | 17-alpha-substituted-11-beta-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregna 21-substituted 19-norpregnadienedione as antiprogestational agents | |
| US5064822A (en) | Novel 3-keto-19-nor-Δ4,9 -steroids | |
| HU208154B (en) | Process for producing new omega-phenylaminoalkanoic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| JP3181589B2 (ja) | ６、７−変性１１β−アリール−４−エステレン | |
| US5182381A (en) | Intermediates for 3-keto-19-nor-Δ4,9 -steroids | |
| Philibert et al. | Intermediates for 3-keto-19-nor-Δ 4, 9-steroids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, FR |
|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |