JP2652007B2 - 位置１７にスピロ環を有する新規なステロイドの製造用中間体 - Google Patents

位置１７にスピロ環を有する新規なステロイドの製造用中間体

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、位置１７にスピロ
環を有する新規なステロイドの製造に有用な中間体に関
する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、ホルモンの
異常に関係する種々の疾病の治療に使用することができ
る一般式（Ｉ）：
【化２】 ［式中、Ｒ1 は必要に応じ置換された炭素環式若しくは
複素環式アリール若しくはアラルキル基を有し（ただし
必要に応じ置換されたアルキニルフェニル基は除く）、
α位置若しくはβ位置におけるＲ2 は１〜１８個の炭素
原子を有する炭化水素基を示し、スピロエーテルの波線
は酸素原子がα位置若しくはβ位置に存在しうることを
示し、位置３’、４’における点線はこれを有する炭素
間に第２の結合が存在しうることを示し、環Ａ及びＢは
次の構造の１つを有し、（ａ）Ａ及びＢは基：
【化３】 ［式中、Ｒ’及びＲ”は同一若しくは異なるものであっ
て水素原子又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
を示す］を示し、又は（ｂ）Ａ及びＢは基：
【化４】 ［式中、Ｒｅは水素原子、１〜６個の炭素原子を有し必
要に応じ置換されたアルキル基若しくはアシル基を示
す］を示し、又は（ｃ）Ａ、Ｂ及びＣは基：
【化５】 を示し、又は（ｄ）Ａ及びＢは基：
【化６】 を示し、又は（ｅ）Ａ及びＢは基：
【化７】 を示す］を有する化合物並びにそれらの塩の製造に有用
な中間体であるステロイド化合物を提供する。
【０００３】
【課題を解決するための手段】したがって本発明の主題
は、一般式(IV)：
【化８】 ［式中、Ｒ1 は必要に応じ置換された炭素環式若しくは
複素環式アリール若しくはアラルキル基を有し（ただし
必要に応じ置換されたアルキニルフェニル基は除く）、
α位置若しくはβ位置におけるＲ2 は１〜１８個の炭素
原子を有する炭化水素基を示し、スピロエーテルの波線
は酸素原子がα位置若しくはβ位置に存在しうることを
示し、点線はこれを有する炭素間に第２の結合が存在し
うることを示し、Ｋはケトンの保護基を示す］を有する
新規な化合物にある。
【０００４】
【発明の実施の形態】前記の式(IV)において、Ｒ1 が必
要に応じ置換された炭素環式アリール若しくはアラルキ
ル基を示す場合、これは好ましくはフェニル若しくはベ
ンジル基である。これらの芳香族基はオルト、メタ若し
くはパラの位置に好ましくは１〜８個の炭素原子を有す
る１個若しくはそれ以上のアルキル基により；好ましく
は１〜８個の炭素原子を有するたとえば次のような１個
若しくはそれ以上のアルコキシ基；メトキシ、エトキ
シ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキ
シ、イソブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシにより；必要
に応じ置換されたたとえばビニルオキシ若しくはアリル
オキシのようなアルケニルオキシにより；たとえば弗
素、塩素、臭素若しくは沃素、好ましくは塩素若しくは
弗素のような１個若しくはそれ以上のハロゲン原子によ
り；ヒドロキシ、トリフルオロメチル、１〜６個の炭素
原子を有するアシル、たとえば必要に応じエステル化さ
れたアセチル、プロピオニル、カルボキシ、たとえばメ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、１〜８個の炭素原子を有するアルキルチオ、
たとえば必要に応じスルホキシド若しくはスルホンとし
て酸化されたメチルチオ、エチルチオにより；１個若し
くはそれ以上のアミノ又は１〜８個の炭素原子を有する
アルキル基（これらアルキル基も必要に応じ置換され
る）により一置換若しくは二置換されたアミノ、たとえ
ばメチルアミノ、ジメチルアミノ及びビス（クロルエチ
ル）アミノ、必要に応じＮ−オキシドとして酸化された
アミノ若しくは一置換若しくは二置換されたアミノ基
（これらアミノ基は必要に応じ酸素、窒素及び硫黄より
なる群から選択される異原子を有する複素環、たとえば
モノホリノ若しくはピベリジニル基に組込まれる）によ
り置換することができる。勿論、アリール若しくはアラ
ルキル基はこれらの異なる基、たとえば２−メチルチオ
エトキシ、３−フルオロ、４−メチルアミノの組合せに
よって置換することもできる。さらにＲ1 は必要に応じ
上記の異なる基により置換された複素環式アリール基を
示すこともできる。チエニル、フリル、イソチエニル、
イソフリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリ
ル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル若し
くはピベリジニル基及び当業者に知られた複素環を挙げ
ることができる。
【０００５】アリール核に対する置換基としては、さら
にアルキルアミノ（置換）基、たとえばシメチルアミノ
メチル、ジメチルアミノエチル、メチル（ジメチルアミ
ノエチル）アミノ；アルキルオキシアミノ（置換）基、
たとえばジメチルアミノエチルオキシ基も考えられる。
さらに、珪素原子を有する基、たとえばトリメチルシリ
ルフェニル基も挙げることができる。窒素原子若しくは
硫黄原子を有する上記の基は酸化することができる。一
般に、置換基Ｒ1 が異原子、好ましくは窒素若しくは硫
黄を有するような化合物が好適である。異なるＲ1 基と
しては次のものを挙げることができる。
【０００６】
【化９】
【化１０】
【０００７】好ましくは基Ｒ2 は１〜４個の炭素原子を
有する線状若しくは分枝鎖の飽和アルキル基、たとえば
メチル、エチル、プロピル若しくはブチル基を示す。好
ましくはＲ2 はメチル若しくはエチル基を示す。さらに
好ましくは、Ｒ2 はメチル基を示す。基Ｒ2 はα位置若
しくはβ位置に存在することができる。Ｒ2 がβ位置に
存在するような化合物が好適である。Ｒ1 がカルボキシ
基を有する場合、これは塩生成することができる。可能
な塩としては、たとえばナトリウム、カリウム、リチウ
ム、カルシウム、マグネシウム若しくはアンモニウムの
塩を挙げることができる。有機塩基としてはメチルアミ
ン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミ
ン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールア
ミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタ
ノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシル
アミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リ
ジン、アルギニン、ヒスチジン及びＮ−メチルグルカミ
ンを挙げることができる。
【０００８】Ｒ1 が酸により塩生成しうる基、特にアミ
ノ基を有する場合、酸との付加塩が得られる。式(IV)を
有する塩生成しうる化合物の酸による付加塩は、たとえ
ば次の酸：塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、酢
酸、蟻酸、プロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、フマ
ル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、修酸、グリオキシ
ル酸、アスパラギン酸、アルカンスルホン酸、たとえば
メタン−若しくはエタン−スルホン酸、アリールスルホ
ン酸、たとえばベンゼン−若しくはｐ−トルエンスルホ
ン酸及びアリールカルボン酸により生成された塩であ
る。
【０００９】式(IV)を有する化合物のうち、Ｒ1 がアミ
ン基
【化１１】 ［ここでＲ3 及びＲ4 はそれぞれ１〜８個の炭素原子を
有する第１、第２若しくは第３アルキル基を示すか、或
いはＲ3 及びＲ4 はこれらが結合した窒素原子と一緒に
酸素、窒素、硫黄及び珪素よりなる群から選択される他
の異原子を必要に応じて有する複素環を形成し、又はメ
チルチオ若しくはエチルチオ基を有するアリール基を形
成する］を有するアリール若しくはアラルキル基のいず
れかを示すような化合物並びにその塩が好適である。Ｒ
3 及びＲ4 は同一でも異なってもよくかつ特にメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル若しくはｔ−
ブチルを示すか、又はＲ3 及びＲ4 は特にこれらを有す
る原子と一緒にモルホリニル、イミダゾリジニル、ピロ
リジニル、ピペリジニル若しくはピペラジニル基を示す
こともできる。同様に、特にアリール基がフェニル基で
ありかつこのフェニル基が有する置換基がパラ位置に存
在するような式（Ｉ）を有する化合物並びにその塩も考
えられる。
【００１０】Ｒ1 としては、次のものが好適であり、
【化１２】 特に次の基が好適である。
【化１３】 式(IV)を有する化合物のうち、置換基Ｒ2 がα位置若し
くはβ位置におけるメチル基を示すか又はβ位置におけ
るエチル基を示すようなものが好適である。
【００１１】本発明の式(IV)を有する化合物は、式(I
I)：
【化１４】 を有する化合物、又は式(III) ：
【化１５】 ［式中、Ｒ1 及びＲ2 は上記の意味を有しかつＫはケト
ン基の保護基を示す］の化合物のいずれかに環化剤を作
用させることによって製造することができる。
【００１２】上記方法を実施する好適方法において、好
ましくは式(II)及び(III) の化合物に作用させる環化剤
はピリジンの存在下における塩化トシルである。さらに
塩化メチルスルホニルも使用することができる。好まし
くは、Ｋはたとえばジメチル若しくはジエチルケター
ル、エチレンジオキシ又はチオケタールのようなケター
ル若しくは環式ケタール基を示す。
【００１３】本発明の式(IV)の化合物から出発して前記
の一般式（Ｉ）の１７位にスピロ環を有するステロイド
化合物は、下記のようにして製造することができる。 （ａ）まず式(IV)を有する化合物にケトン基を遊離しう
る脱水素化剤を作用させてＲ’及びＲ”が水素原子を示
す次式（ＩA)
【化１６】 の化合物を得るか、又は前記式（ＩA)を有する化合物及
び所望ならばＲ1 が硫黄若しくは窒素原子を含む（ＩA)
を有する化合物を酸化してＲ1 がスルホキシド若しくは
スルホンまで酸化された硫黄原子又はＮ−オキシドまで
酸化された窒素原子を有する化合物を得、かつ必要に応
じ式（ＩA)を有する化合物を塩生成せしめ、又は必要に
応じ式（ＩA)を有する化合物に強塩基を作用させ、次い
でアルキルハロゲン化物を作用させてＲ’及び（又は）
Ｒ”が１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示す式
（ＩA)の化合物を得、（ｂ）さらに、式（ＩB)：
【化１７】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲｅは次の意味を有する］の化
合物を製造するため、式(I'A) ：
【化１８】 ［式中、Ｒ1 及びＲ2 は上記の意味を有する］の化合物
に芳香族化剤を作用させ、次いで必要に応じ鹸化剤を作
用させ、最後に所望に応じてＲｅが水素原子である式
（ＩB)の化合物にアルキル化剤若しくはアシル化剤を作
用させ、或いは（ｃ）式（ＩC)：
【化１９】 ［式中、Ｒ1 及びＲ2 は上記の意味を有する］の化合物
を製造するため、式（Ｖ）：
【化２０】 の化合物に環化剤を作用させるか、又は式(I'A) の化合
物にアシル化剤を作用させ及び次いで鹸化し、或いは
（ｄ）式（ＩD)：
【化２１】 ［式中、Ｒ1 及びＲ2 は上記の意味を有する］の化合物
を製造するため、式（ＩA)の化合物にエポキシ化剤を作
用させ、或いは（ｅ）式（ＩE)：
【化２２】 ［式中、Ｒ1 及びＲ2 は上記におけると同じ意味を有す
る］の化合物を製造するため、ヒドロキシルアミンを式
（I'A)の化合物に作用させることによって式（Ｉ）の化
合物を製造することができる。
【００１４】上記方法を実施する好適方法において、好
ましくは式（Ｖ）の化合物に作用させる環化剤はピリジ
ンの存在下における塩化トシルである。さらに塩化メチ
ルスルホニルも使用することができる。ケトン基を遊離
することもできる脱水剤による式(IV)の化合物の変換
は、好ましくはスルホン樹脂（酸型）、たとえはポリス
チレン支持体又はスチレン／ジビニルベンゼンポリマー
支持体を有する市販のスルホン樹脂によって行なわれ
る。しかしながら、たとえば塩酸若しくは硫酸のような
鉱酸を低級アルカノール中で使用し、或いは過塩素酸を
酢酸又はたとえばｐ−トルエンスルホン酸のようなスル
ホン酸中で使用することもできる。
【００１５】式（ＩA)を有する化合物に対し作用させる
酸化剤、又は式（ＩD)を有する化合物を得るために作用
させるエポキシ化剤は、好ましくはたとえばメタクロル
過安息香酸、パラ酢酸又は過フタル酸のような過酸であ
る。さらに、過酸化水素を単独で或いはヘキサクロル−
若しくはヘキサフルオロ−アセトンの存在下で使用する
こともできる。勿論、酸化の目的としうる機能数に応じ
て、１当量若しくはそれ以上の酸化剤を使用することが
できる。たとえば、Ｒ1 が有する硫黄原子をスルホンま
で酸化することが望ましければ、勿論少なくとも２当量
の酸化剤を使用せねばならない。
【００１６】式（ＩA)を有する化合物につき使用される
強塩基はアルカリ金属アミド、たとえばナトリウム若し
くはリチウムアミドとすることができ、必要に応じその
場で作成される；使用するアルキルハロゲン化物は好ま
しくは沃化物、たとえば沃化メチルである。
【００１７】式（ＩB)を有する化合物を製造するのに使
用する芳香族化剤は、好ましくはアシルハロゲン化物、
たとえば臭化アセチル、或いはたとえば無水酢酸のよう
な酸無水物又はこれら両者の混合物である。式（ＩB)を
有する化合物の可能なアシル化、並びに式（ＩC)を有す
る化合物を生成するアシル化は常法にしたがって行なわ
れ、アシルハロゲン化物を使用するのが好適である。式
（ＩB)を有する化合物の可能なアシル化は常法にしたが
っておこなわれる。たとえばアルキルハロゲン化物を使
用する。式（ＩB)若しくは、（ＩC)を有する化合物を得
るのに使用する鹸化剤は、好ましくはたとえば水酸化ナ
トリウム若しくはカリウムのようなアルカリ塩基であ
り、反応はたとえばメタノール若しくはエタノールのよ
うな低級アルコール中で行なわれる。
【００１８】式(I'A) を有する化合物のオキシム化はヒ
ドロキシルアミンを塩として（好ましくは塩酸塩とし
て）使用することによりアルコール中にて還流温度で行
なわれる。式（ＩF)を有する化合物に施こす酸加水分解
は、通常の条件で行なわれ、たとえば鉱酸、好ましくは
塩酸を水溶液中で使用することができる。化合物（ＩH)
を得るのに使用する塩基試薬は、好ましくはたとえばナ
トリウムエチラートのようなアルカリ性アルコラートで
ある。塩生成は通常の条件下で行なわれる。たとえば操
作は水酸化ナトリウムの存在下にエタノール中で行なう
ことができる。さらに、たとえばナトリウム若しくはカ
リウムの炭酸塩又は酸性炭酸塩のようなナトリウム塩を
使用することもできる。同様に、酸による塩生成も通常
の条件下で行なわれる。たとえばエーテル性溶液中にて
塩酸を用いて操作するのが好適である。
【００１９】式（Ｉ）を有する化合物並びにその医薬上
許容しうる塩は、医薬上の観点から特に興味ある化合物
である。ホルモンリセプタに対するこれら化合物の研究
は、黄体ホルモン若しくは抗黄体ホルモン、アンドロゲ
ン若しくは抗アンドロゲン活性を示すことができた。式
（Ｉ）を有する化合物は特に顕著な抗黄体ホルモン活性
を有する。さらに、式（Ｉ）を有する化合物は後記試験
の結果により示されるように抗グルココルチコイド活性
をも有する。しかしながら、或る種の化合物はその抗グ
ルココルチコイド特性よりも大きい抗黄体ホルモン活性
を示す。抗黄体ホルモン特性を有する式（Ｉ）の化合物
並びにその医薬上許容しうる塩は避妊薬として使用する
ことができる。これらはホルモン異常に対して使用する
ことができる。さらに、式（Ｉ）を有する或る種の化合
物並びにその医薬上許容しうる塩は黄体ホルモン特性を
も示すことができ、したがって無月経、月経不全及び卵
巣不全の治療に使用することができる。したがって、式
（Ｉ）を有するこれらの化合物並びにその医薬上許容し
うる塩は、主としてグルココルチコイドの副作用を抑制
するための薬物として使用することができる。さらに、
これらはグルココルチコイドの分泌過多に基づく異常を
抑制することができ、特に一般的な老化、より詳細には
高血圧、動脈硬化症、骨多孔症、糖尿病、肥満、並びに
免疫不全及び不眠症を抑制することができる。抗アンド
ロゲン特性を示す式（Ｉ）を有する化合物並びにその医
薬上許容しうる塩は睾丸の肥大及び癌、並びにアンドロ
ゲン過多症、貧血、粗毛症及びニキビの治療に使用する
ことができる。さらに式（Ｉ）を有する化合物並びにそ
の医薬上許容しうる塩は抗繁殖特性をも有し、ホルモン
依存性癌、特に哺乳動物の癌及びその転位を治療するの
に使用することができる。これらの性質は、さらに良性
腫瘍の治療に使用することも可能にする。式（Ｉ）を有
する或る種の化合物並びにその医薬上許容しうる塩は、
エストロゲン及び（又は）抗エストロゲン特性をも有す
る。抗エストロゲン特性は、エストロゲン依存性癌の治
療に使用することを可能にする。式（Ｉ）を有する化合
物並びにその医薬上許容しうる塩が示しうるエストロゲ
ン特性は、これら化合物をハイポフォリクリニアに関連
する病気、たとえば無月経、月経不全、反復堕胎、早期
月経症などの治療、並びに閉経期の治療にも使用するこ
とを可能にする。
【００２０】式(II)、(III) 、（Ｖ）を有する化合物は
公知であるか、或いはたとえばヨーロッパ特許第０，１
４７，３６１号公報に記載されたような常法によって製
造することができる。スピロエーテルの酸素原子がα位
置に存在するような式(II)、(III) 及び（Ｖ）を有する
化合物は、ヨーロッパ特許第０，１２９，４９９号公報
に記載された方法で製造することができる。
【００２１】
【実施例】以下、限定はしないが実施例により本発明を
さらに説明する。
【００２２】例 １：（１７Ｒ）４’５’−ジヒドロ−
１１−β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−スピ
ロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，２’−（３Ｈ）
−フラン）−３−オン 工程Ａ ：５−α，１７−β−ジヒドロキシ−１１−β−
［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−３，３−
［（１，２−エタンジイル）ビスオキシ］−１９−ノル
−１７−α−プレグナ−９−エン−２１−カルボン酸の
γ−ラクトン。 ６０ｍｌのテトラヒドロフランを−７０℃にてヘキサン
中のブチルリチウムの１５％溶液（１．６Ｍ）６０ｍｌ
中へ導入し、次いで−６０℃にてテトラヒドロフラン３
０ｍｌ中の溶液におけるアリルのＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
テトラメチルホスホルアミデイト９．２ｍｌを滴下し
た。−１０℃にて４５分間撹拌した後、テラトヒドロフ
ラン２０ｍｌ中の溶液における１１−β−［４−ジメチ
ルアミノ）フェニル］−５−α−ヒドロキシ−エストラ
−９−エン−３，１７−ジオンの３，３−（１，２−エ
タンジイル）環式アセタール９．９５ｇを添加した。さ
らに２０ｍｌのテトラヒドロフランを追加し、２０℃に
て１時間撹拌した。この反応混合物を塩化アンモニウム
の水溶液中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、水洗し、
脱水しかつ減圧下での蒸溜によって濃縮乾固させた。残
留物をシリカ上でクロマトグラフにかけ、シクロヘキサ
ンと酢酸エチルとの混液（３／７）で溶出させて３．９
ｇの求める粗生成物を得、これを塩化メチレン中に溶解
させかつ濾過した。イソプロピルエーテルを濾液に加
え、塩化メチレンを蒸溜除去し、そして分離しかつ洗浄
した後に３．４５ｇの求める生成物を得た。ｍ．ｐ．１
９８℃。ＩＲスペクトル （クロロホルム） 結合ＯＨ ：３５１０cm-1 γラクトン ：１７６０cm-1ケタール 芳香族バンド：１６１０cm-1；１５６０cm-1；１５１６
cm-1；８２３cm-1 分析値 ：Ｃ31Ｈ41Ｏ5 Ｎ（５０７．６７） 計算値：C% 73.34 H% 8.14 N% 2.76 実測値：C% 73.1 H% 8.3 N% 2.8
【００２３】工程Ｂ：５−α，１７−β−ジヒドロキシ
−１１−β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１
７−α（３−ヒドロキシプロピル）−エストラ−９−エ
ン−３−オンの（１，２−エタンジイル）環式アセター
ル。 上記生成物１．０１４ｇを３０ｍｌのテトラヒドロフラ
ン中に溶解し、次いで窒素流の下で撹拌しながら５００
ｍｇの水素化リチウムアルミニウムを少しづつ加えた。
温度が３５℃まで上昇しかつ２０℃にて１．５時間撹拌
した後、酢酸エチルを添加し、次いで塩化アンモニウム
の飽和水溶液を添加し。上澄液の有機相をデカントし、
かつ残留物をテトラヒドロフランと酢酸エチルとの混液
（１／１）により撹拌しながら抽出した。有機相を塩水
で洗浄し、次いで脱水しかつ減圧下で蒸溜することによ
り濃縮乾固させて９９３ｍｇの粗生成物を得（ｍ．ｐ．
２１０℃）、これを次の工程にそのまま使用した。酢酸
エチルとエタノールとの混液（９５／５）で溶出させる
シリカ上でのクロマトグラフィー及び次いでエタノール
からの結晶化により精製した後に得られた分析試料は２
３４℃で溶融する。ＩＲスペクトル （クロロホルム） ３６２０cm-1：ＯＨ及び結合ＯＨ 芳香族バンド：１６１３cm-1；１５６０cm-1；１５１７
cm-1 ケタールの存在分析値 ：Ｃ31Ｈ45Ｏ5 Ｎ（５１１．７） 計算値：C% 72.76 H% 8.86 N% 2.73 実測値：C% 72.6 H% 9.0 N% 2.7
【００２４】工程Ｃ：（１７Ｒ）４’５’−ジヒドロ−
１１−β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−
α−ヒドロキシ−スピロ（エストラ−９−エン−１７，
２’−（３Ｈ）−フラン）−３−オン（化合物Ａ）及び
（１７Ｒ）４’５’−ジヒドロ−１１−β−［４−（ジ
メチルアミノ）フェニル］−スピロ（エストラ−４，９
−ジエン−１７，２’−（３Ｈ）−フラン）−３−オン
（化合物Ｂ）の（１，２−エタンジイル）環式アセター
ルの混合物。 上記化合物２ｇを３０ｍｌのピリジン中に溶解させ、次
いで＋３℃にて１．５２ｇの塩化トシルを加え、かつ混
合物を２０℃にて４０分間放置した。次いで、反応媒体
を＋３℃まで冷却し、水及び次いで重炭酸ナトリウムの
溶液を添加し、続いて酢酸エチルで抽出し、水洗し、脱
水しかつ減圧下での蒸溜によって濃縮乾固させた。ピリ
ジンをトルエンとの共沸蒸溜によって除去し、残留物を
シリカ上でクロマトグラフにかけ、シクロヘキサンと酢
酸エチルとの混液（７／３）で溶出させて３９５ｍｇの
化合物（Ｂ）と５００ｍｇの化合物（Ａ）とを得た。化合物Ａの検査 ：ＩＲスペクトル （クロロホルム） バンドＣＯの不存在 ５ＯＨ ：３５１２cm-1 芳香族物質 ：１６１３cm-1；１５５７cm-1；１５１７
cm-1
【００２５】工程Ｄ：（１７Ｒ）４’５’−ジヒドロ−
１１−β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−スピ
ロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，２’−（３Ｈ）
−フラン）−３−オン（化合物Ｂ） 工程Ｃで得られた化合物Ａの５００ｍｌのエタノール中
に溶解し、１０ｍｌの塩酸の２Ｎ水溶液を添加し、かつ
混合物を２０℃にて４５分間放置した。重炭酸ナトリウ
ムの水溶液を添加し、塩化メチレンで抽出し、洗浄し、
脱水しかつ減圧下での蒸溜により濃縮乾固させた後、３
９０ｍｇの粗製化合物Ｂを得た。化合物Ｂの精製 工程Ｃで得られた化合物Ｂの３９５ｍｇと上記で得られ
た化合物Ｂの３９５ｍｇとを合し、かつシリカ上でクロ
マトグラフにかけ、シクロヘキサンと酢酸エチルとの混
液（７／３）で溶出させて６４５ｍｇの化合物Ｂを得
た。水性エタノールから再結晶化させた後、３６７ｍｇ
の求める生成物が得られた。ｍ．ｐ．１００℃、（大し
て純粋でない）。化合物Ｂ ：ＩＲスペクトル （クロロホルム） ＯＨの不存在 位置３におけるケトン：１６５３cm-1 Ｃ＝Ｃ、芳香族：１６１２cm-1；１５９７cm-1；１５６
０cm-1；１５１８cm-1 ＵＶスペクトル エタノール中 ｍａｘ ：２６０ｎｍ；ε＝１８，９００ ｍａｘ ：３０２ｎｍ；ε＝２２，１００ エタノール性ＨＣｌ ０．１Ｎ ｍａｘ ：３００ｎｍ：ε＝２０，５００ 変曲点 ２４０、２４９、２７０ｎｍ分析値 ：Ｃ29Ｈ37ＮＯ2 （４３１．６２） 計算値：C% 80.7 H% 8.64 N% 3.24 実測値：C% 80.6 H% 8.8 N% 3.2ＮＭＲスペクトル （デューテロクロロホルム） ０．５９ppm におけるピーク、メチル１８の水素 ２．３０ppm のピーク、ジメチルアミノの水素 ３．７６ppm におけるピーク、ＣＨ2 Ｏの水素 ４．３４ppm におけるピーク、位置１１における水素 ５．７０ppm におけるピーク、位置４における水素 ６．６４及び７．０３ppm におけるピーク、芳香族水素
【００２６】例 ２：（１７Ｒ）１１−β−［４−（ジ
メチルアミノ）フェニル］−スピロ（エストラ−４，９
−ジエン−１７，２’−（５Ｈ）−フラン）−３−オン （Ｚ）１１−β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］
−１７−β−ヒドロキシ−１７−α−（３−ヒドロキシ
−１−プロペニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オ
ン１．４２５ｇを３０ｍｌのピリジン中に溶解しかつ＋
３℃にて３ｇの塩化トシルを加え、＋２０℃にて４時間
撹拌した。＋３℃まで冷却した後、水を加えて１５分間
撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出し、水洗し、脱水しか
つ減圧下での蒸溜により濃縮乾固させた。トルエンによ
り共沸蒸溜を行なって全てのピリジンを除去し、次いで
残留物をエチルエーテルに溶解させ、濾過しかつ濃縮乾
固して１．３７ｇの求める生成物を得、これを結晶化さ
せた。イソプロピルエーテルから再結晶化させた後、
１．２３ｇの求める純生成物を得た。検査 ＩＲスペクトル （クロロホルム） ３ケト δ4 Ｃ＝Ｃ：１６５５cm-1 Ｃ＝Ｃ：１６１２cm-1 芳香族物質：１５９７cm-1；１５６２cm-1；１５１８cm-1 ＵＶスペクトル エタノール中 ｍａｘ ：２６０ｎｍ；ε＝１９，６００ ｍａｘ ：３０２ｎｍ；ε＝２３，３００ エタノール／ＨＣｌ ０．１Ｎ ｉｎｆｌ：２１５ｎｍ ｉｎｆｌ：２３８ｎｍ ｍａｘ ：３００ｎｍ；ε＝２１，６００分析値 ：Ｃ29Ｈ35ＮＯ2 （４２９．６０） 計算値：C% 81.08 H% 8.21 N% 3.26 実測値：C% 81.0 H% 8.3 N% 3.3ＮＭＲスペクトル （デューテロクロロホルム） ０．６２ppm におけるピーク、位置１８におけるメチル
の水素 ２．９２ppm のピーク、ジメチルアミノの水素 ４．２９ppm におけるピーク、位置１１における水素 ４．６０ppm におけるピーク、ＣＨ2 Ｏの水素 ５．７８ppm におけるピーク、位置４における水素 ５．８８ppm におけるピーク、位置３’及び４’の水素 ６．６９ppm 、７．００ppm 及び７．１０ppm における
ピーク、芳香族水素
【００２７】例 ３：（１７Ｒ）−１１−β−［４−
（ジメチルチオ）フェニル］−スピロ（エストラ−４，
９−ジエン−１７，２’−（５Ｈ）−フラン）−３−オ
ン 工程Ａ ：５−α，１０−α−エポキシ，１７−β−ヒド
ロキシ−１７−α−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−２−
ピラニルオキシ）−１−プロピニル］エストラ−９（１
１）−エン−３−オンの３，３−（１，２−エタンジイ
ル）環式アセタール。 不活性雰囲気下に５．０６ｍｌの試薬ＨＣ≡Ｃ−ＣＨ2
ＯＴＨＰと３０ｍｌのテトラヒドロフランとを混合しか
つ−５℃まで冷却し、次いでヘキサン中のブチルリチウ
ムの１．６５Ｍ溶液２０ｍｌを滴下し、０℃にて３０分
間撹拌した。次いで、０℃にて約４０分間かけて、テト
ラヒドロフラン５５ｍｌ中の溶液における５−α，１０
−α−エポキシ−エストラ−９（１１）−エン−３，１
７−ジオンの３，３−（１，２−エタンジイル）環式ア
セタール６．６ｇを導入した。２０℃にて１６時間撹拌
した後、反応混合物を塩化アンモニウムの１０％水溶液
に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、水洗し、脱水しかつ
減圧下での蒸溜によって濃縮乾固させた。得られた残留
物をシリカ上でクロマトグラフにかけ、シクロヘキサン
と酢酸エチルとの混液（１／１）で溶出させて８．３ｇ
の求める化合物を得、これを次の工程にそのまま使用し
た。ＩＲスペクトル （クロロホルム） ３６０１cm-1における遊離ＯＨ＋結合ＯＨの微量吸収 １６４０cm-1におけるＣ＝Ｃ− ＯＴＨＰの存在
【００２８】工程Ｂ：５−α，１７−β−ジヒドロキシ
−１１−β−［４−（メチルチオ）フェニル］−１７−
α−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−２−ピラニルオキ
シ）−１−プロピニル］エストラ−９−エン−３−オン
の３，３−（１，２−エタンジイル）環式アセタール。 （１）マグネシウム化合物の作成 不活性雰囲気下に３ｇのマグネシウム切屑と３ｍｌのテ
トラヒドロフランとを混合し、４５℃となしかつ次の溶
液の数滴を添加した。テトラヒドロフラン７０ｍｌ中の
溶液におけるパラブロモチオアニソール２０．２ｇ。反
応を開始させた後、この溶液の導入を約５０℃の温度を
維持するように継続し、この導入が終了した後に加熱を
５０℃にてさらに１時間続けた。測定値１．１Ｎを有す
るマグネシウム化合物が得られた。 （２）縮合 不活性雰囲気下に８０ｍｌのマグネシウム化合物溶液と
９０ｍｌのテトラヒドロフランと８８７ｍｇの塩化第一
銅とを混合し、−１５℃まで冷却し、次いで約１５分間
かけてテトラヒドロフラン２５ｍｌにおける５−α，１
０−α−エポキシ−１７−β−ヒドロキシ−１７−α−
［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−２−ピラニルオキシ）−
１−プロピニル］エストラ−９（１１）−エン−３−オ
ンの（１，２−エタンジイル）環式アセタール１２．２
ｇの溶液を導入し、０℃にて１時間撹拌した。次いで、
反応混合物を塩化アンモニウムの１０％水溶液に注ぎ入
れ、酢酸エチルで抽出し、水洗し、脱水しかつ減圧下で
の蒸溜によって濃縮乾固させた。得られた残留物をシリ
カ上でクロマトグラフにかけ、シクロヘキサンと酢酸エ
チルとの混液（１／１）で溶出させ、１５ｇの求める粗
生成物を得た。この生成物１１ｇを５０％の水を含むエ
タノールから結晶化させて、１０．２ｇの求める生成物
を得た。ｍ．ｐ．１６０℃。検査 ：ＩＲスペクトル （クロロホルム） ３６００cm-1位置１７におけるＯＨ（遊離）＋３５１０
cm-1の位置５ 結合ＯＨ 芳香族物質：１５９６cm-1；１５５６cm-1；１４９２cm
-1；ＯＴＨＰの存在ＵＶスペクトル （エタノール） ｉｎｆｌ：２２８ｎｍ ｍａｘ ：２５５ｎｍ；ε＝１５，０００ ｉｎｆｌ：２８８ｎｍ ｉｎｆｌ：２９７ｎｍ
【００２９】工程Ｃ：５−α，１７−β−ジヒドロキシ
−１１−β−［４−（メチルチオ）フェニル］−１７−
α−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−２−ピラニルオキ
シ）−１−プロペニル］エストラ−９−エン−３−オン
の（Ｚ）（１，２−エタンジイル）環式アセタール。 上記で得られた５−α，１７−β−ジヒドロキシ−１１
−β−［４−（メチルチオ）フェニル］−１７−α−
［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−２−ピラニルオキシ）−
１−プロピニル］エストラ−９−エン−３−オンの
（１，２−エタンジイル）環式アセタール５９４ｍｇを
２０ｍｌの酢酸エチルに溶解しかつ活性炭上の１０％水
酸化パラジウム６０ｍｇを添加し、水素雰囲気下で１４
時間撹拌した。触媒を濾過し、残留物を減圧下での蒸溜
により濃縮乾固させ、得られた残留物をシリカ上でクロ
マトグラフにかけ、シクロヘキサンと酢酸エチルとの混
液（１／１）で溶出させて１５１ｍｇの求める化合物を
得た。検査 ：ＩＲスペクトル （クロロホルム） 僅かな遊離ＯＨ 主として３５００cm-1における結合ＯＨ ３４１０cm-1におけるショルダー 芳香族物質：１５５７cm-1；１４９２cm-1；８３１２cm
-1 ＯＴＨＰの存在ＮＭＲスペクトル （デューテロクロロホルム） ０．５３ppm におけるピーク、位置１８におけるメチル
の水素 ２．４７ppm におけるピーク、−ＳＣＨ3 のメチルの水
素 ４．７７ppm におけるピーク、ＴＨＰのケタール水素 ５．６ppm 〜５．８４ppm におけるピーク、エチレン水
素 ３．４４ppm 〜４．５ppm におけるピーク、ＣＨ2 Ｏの
水素及び位置１１の水素 ７．１７ppm におけるピーク、芳香族水素
【００３０】工程Ｄ：（Ｚ）１７−β−ジヒドロキシ−
１７−α−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−１１
−β−［４−（メチルチオ）フェニル］エストラ−４，
９−ジエン−３−オン。 上記で得られた５−α，１７−β−ジヒドロキシ−１１
−β−［４−（メチルチオ）フェニル］−１７−α−
［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−２−ピラニルオキシ）−
１−プロペニル］エストラ−９−エン−３−オンの
（Ｚ）（１，２−エタンジイル）環式アセタール２．４
２ｇを４４ｍｌのメタノールに溶解させ、２０ｍｌの塩
酸の２Ｎ水溶液を添加し、不活性雰囲気下で１．５時間
撹拌した。水で希釈した後、酢酸エチルで抽出を行なっ
た。抽出物を脱水し、かつ減圧下での蒸溜によって濃縮
乾固した。得られた残留物をシリカ上でのクロマトグラ
フにかけ、シクロヘキサンと酢酸エチルとの混液（１／
１）で溶出させて次のものを得た：９０４ｍｇの求める
化合物、５６７ｍｇの（Ｚ）１７−β−ヒドロキシ−１
７−α−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−２−ピラニルオ
キシ）−１−プロペニル］−１１−β−［４−（メチル
チオ）フェニル］エストラ−４，９−ジエン−３−オ
ン、これを同じ条件下にて酸加水分解にかけ、そしてク
ロマトグラフ精製した後、１８８ｍｇの求める化合物を
得た。検査 ：ＩＲスペクトル （クロロホルム） ３６０９cm-1におけるＯＨ＋結合 １６５３cm-1におけるジエノン １６０１cm-1におけるジエノン 芳香族物質：１５５５cm-1及び１４９３cm-1 ＮＭＲスペクトル （デューテロクロロホルム） ０．６３ppm におけるピーク、メチル１８の水素 ２．４７ppm におけるピーク、−ＳＣＨ3 のメチルの水
素 ４．３３ppm におけるピーク、位置１１における水素 ４．３９ppm におけるピーク、ＣＨ2 Ｏの水素 ５．５９ppm 〜５．９２ppm におけるピーク、エチレン
水素 ７．０４ppm 〜７．２４ppm におけるピーク、芳香族水
素
【００３１】工程Ｅ：（１７Ｒ）１１−β−［４−（メ
チルチオ）フェニル］−スピロ（エストラ−４，９−ジ
エン−１７，２’−（５Ｈ）−フラン）−３−オン。 上記で得られた（Ｚ）１７−β−ジヒドロキシ−１７−
α−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−１１−β−
［４−（メチルチオ）フェニル］エストラ−４，９−ジ
エン−３−オン１１．０４ｇを２０ｍｌのピリジンに溶
解させ、２．１ｇの塩化トシルを加え、２０℃にて２時
間撹拌した。水及び氷で希釈した後、酢酸エチルで抽出
を行なった。抽出物を塩酸の希水溶液で洗浄しかつ水洗
し、次いで脱水し、減圧下での蒸溜によって濃縮乾固さ
せた。得られた残留物をシリカ上でクロマトグラフにか
け、シクロヘキサンと酢酸エチルとの混液（６／４）で
溶出させて８２０ｍｇの求める粗生成物を得、これを塩
化メチレンとイソプロピルエーテルとの混液から結晶化
させて６９４ｍｇの求める生成物を得た。検査 ：ＩＲスペクトル （クロロホルム） ＯＨの不存在 ジエノン、１６５３cm-1及び１６０１cm-1 芳香族物質：１５５５cm-1及び１４９２cm-1 ＮＭＲスペクトル （デューテロクロロホルム） ０．５９ppm におけるピーク、位置１８におけるメチル
の水素 ２．４８ppm におけるピーク、−ＳＣＨ3 のメチルの水
素 ４．３０ppm 〜４．３４ppm におけるピーク、位置１１
における水素 ４．６ppm におけるピーク、ＣＨ2 Ｏの水素 ５．８１ppm におけるピーク、位置４における水素 ５．８９ppm におけるピーク、位置３’及び４’におけ
る水素 ７．０４ppm 〜７．２７ppm におけるピーク、芳香族水
素ＵＶスペクトル （粗生成物） ｍａｘ ：２６０ｎｍ；ε＝１６，１００ ｍａｘ ：３００ｎｍ分析値 ：分子量（４３２．６２） 計算値：C% 77.73 H% 7.45 S% 7.41 実測値：C% 77.8 H% 7.6 S% 7.1
【００３２】例 ４：（１７Ｒ）４’，５’−ジヒドロ
−１１−β−［４−（メチルチオ）フェニル］−スピロ
（エストラ−４，９−ジエン−１７，２’−（３Ｈ）−
フラン）−３−オン 工程Ａ ：５−α，１７−β−ジヒドロキシ−１１−β−
［４−（メチルチオ）フェニル］−１７−α−［３−
（テトラヒドロ−２Ｈ−２−ピラニルオキシ）プロピ
ル］エストラ−９−エン−３−オンの（１，２−エタン
ジイル）乾式アセタール。 ５−α，１７−β−ジヒドロキシ−１１−β−［４−
（メチルチオ）フェニル］−１７−α−［３−（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−２−ピラニルオキシ）−１−プロピニ
ル］エストラ−９−エン−３−オンの（１，２−エタン
ジイル）環式アセタール２．１ｇを２１ｍｌのベンゼン
及び２１ｍｌのエタノール中に溶解させ、８４０ｍｇの
ウィルキンソン試薬［クロルトリス（トリフェニルホス
フィン）ロジウム］を添加しかつ全体を１６時間にわた
り水素化にかけた。４２０ｍｇのウィルキンソン試薬を
加え、かつ水素化をさらに３時間続けた。減圧下での蒸
溜によって濃縮乾固させ、シリカ上で残留物をクロマト
グラフにかけ、シクロヘキサンと酢酸エチルとの混液
（６／４）で溶出させた後、次のものを得た。例３の工
程Ｃで得られた生成物と同一のエチレン化合物３３６ｍ
ｇ、出発物質のエチレン化合物と求める化合物との混合
物１８５ｍｇ、求める化合物１．０８２ｇ（これは次の
工程にそのまま使用した）。ＩＲスペクトル （クロロホルム） ３６００cm-1におけるＯＨ ３５０４cm-1 芳香族物質：１６００cm-1；１４９２cm-1 ＮＭＲスペクトル （デューテロクロロホルム） ０．５０ppm におけるピーク、位置１８におけるメチル
の水素 ２．４６ppm のピーク、−ＳＣＨ3 におけるメチルの水
素 ３．３３ppm 〜４．５５ppm におけるピーク、位置１１
における水素及びＣＨ2 Ｏの水素 ４．６３ppm におけるピーク、ＴＨＰのケタールにおけ
る水素 ７．１７ppm におけるピーク、芳香族水素
【００３３】工程Ｂ：１７−β−ヒドロキシ−１７−α
−（３−ヒドロキシプロピル）−１１−β−［４−（メ
チルチオ）フェニル］エストラ−４，９−ジエン−３−
オン。上記工程Ａで得られた５−α，１７−β−ジヒド
ロキシ−１１−β−［４−（メチルチオ）フェニル］−
１７−α−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−２−ピラニル
オキシ）プロピル］エストラ−９−エン−３−オンの
（１，２−エタンジイル）乾式アセタール１．５１ｇを
２５ｍｌのメタノールに溶解させ、１／２まで希釈され
た塩酸の水溶液１１．５ｍｌを添加し、不活性雰囲気下
に２０℃で３０分間撹拌した。水で希釈した後、塩化メ
チレンで抽出を行なった。抽出物を脱水し、減圧下での
蒸溜によって濃縮乾固させ、次いで得られた残留物をシ
リカ上でクロマトグラフにかけ、エーテルと酢酸エチル
との混液（１／１）で溶出して次のものを得た。７６８
ｍｇの求める生成物。ＩＲスペクトル （クロロホルム） ３６２０cm-1における遊離ＯＨ＋３４１０cm-1における
結合 １６５３cm-1及び１６０１cm-1におけるジエノン 芳香族物質：１５５５cm-1及び１４９２cm-1
【００３４】工程Ｃ：（１７Ｒ）４’，５’−ジヒドロ
−１１−β−［４−（メチルチオ）フェニル］−スピロ
（エストラ−４，９−ジエン−１７，２’−（３Ｈ）−
フラン）−３−オン。 工程Ｂで得られた１７−β−ヒドロキシ−１７−α−
（３−ヒドロキシプロピル）−１１−β−［４−（メチ
ルチオ）フェニル］エストラ−４，９−ジエン−３−オ
ン１．０４ｇを２０ｍｌのピリジンに溶解させ、２．１
ｇの塩化トシルを添加し、２０℃にて１時間撹拌した。
水及び氷で希釈した後、酢酸エチルで抽出を行なった。
抽出物を塩酸の希水溶液で洗浄し、次いで水洗しかつ重
炭酸ナトリウムの水溶液で洗浄し、脱水しかつ減圧下で
の蒸溜により濃縮乾固させた。得られた残留物を塩化メ
チレンとエタノールとの混液から結晶化させて、８１８
ｍｇの求める生成物を得た。ｍ．ｐ．１０５℃（大して
透明でない）。ＩＲスペクトル （クロロホルム） −Ｃ−Ｏ−Ｃ−：１０７８cm-1及び１０５５cm-1 ジエノン ：１６５３cm-1及び１６０２cm-1 芳香族物質：１５５５cm-1及び１４９３cm-1 ＮＭＲスペクトル （デューテロクロロホルム） ０．５７ppm におけるピーク、位置１８におけるメチル
の水素 ２．４６ppm のピーク、−ＳＣＨ3 におけるメチルの水
素 ３．７８ppm におけるピーク、ＣＨ2 −Ｏ−の水素 ４．３５ppm 〜４．４２ppm におけるピーク、位置１１
における水素 ５．８２ppm におけるピーク、位置４における水素 ７．１７ppm におけるピーク、芳香族水素分析値 ：Ｃ28Ｈ34Ｏ2 Ｓ（４３４．６４） 計算値：C% 77.32 H% 7.88 実測値：C% 77.1 H% 8.0
【００３５】例 ５：（１７Ｒ）１１−β−（２−メト
キシフェニル）−スピロ（エストラ−４，９−ジエン−
１７，２’−（５Ｈ）−フラン）−３−オン 工程Ａ ：５−α，１０−α−エポキシ−１７−β−ヒド
ロキシ−１７−α−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−２−
ピラニルオキシ）−１−プロピニル］エストラ−９（１
１）−エン−３−オンの（Ｚ）ジメチルケタール。 ヘキサン中のブチルリチウムの１．６Ｍ溶液４００ｍｌ
を０℃まで冷却し、かつこの温度にてテトラヒドロフラ
ン１８０ｍｌ中の試薬ＨＣ≡Ｃ−ＣＨ2 ＯＴＨＰ９８ｇ
を添加し、０℃まで３０分間撹拌した。テトラヒドロフ
ラン２００ｍｌ中の溶液における５−α，１０−α−エ
ポキシ−エストラ−９（１１）−エン−３，１７−ジオ
ンのジメトキシケタール６６．４ｇを滴下し、温度を室
温に戻しながら２時間撹拌した。次いで、反応混合物を
塩化アンモニウムの水溶液に注ぎ入れ、かつ酢酸エチル
で抽出し、次いで塩化メチレンで抽出した。有機相を合
し、水洗し、脱水し、次いで溶剤を減圧下で除去した。
残留物をシリカ上でクロマトグラフにかけた（溶出剤：
シクロヘキサン／酢酸エチル、７／３、トリエチルアミ
ン１％を含む）。５３ｇの粗生成物が得られ、これをシ
リカ上でのクロマトグラフにより精製した（溶出剤：塩
化メチレン／アセトン、９５／５、トリエチルアミン１
％を含む）。
【００３６】工程Ｂ：５−α，１０−α−エポキシ−１
７−β−ヒドロキシ−１７−α−［３−（テトラヒドロ
−（２Ｈ）−２−ピラニルオキシ）−１−プロペニル］
エストラ−９（１１）−エン−３−オンの（Ｚ）ジメチ
ルケタール。 酢酸エチル４００ｍｌにおける工程Ａで得られた粗生成
物２．５ｇを、硫酸バリウム上１０％のパラジウム２５
ｍｇとピリジン１ｍｌとの存在下に１１００ｍｂの圧力
にて３０分間水素化した。触媒を濾過し、洗浄しかつ酢
酸エチルで抽出した後、有機相を合し、溶剤を減圧下で
除去した。２．５ｇの粗生成物を回収し、これをシリカ
上でのクロマトグラフによって精製した（溶出剤：塩化
メチレン−アセトン、９５−５）。７２８ｍｇの求める
生成物が得られた。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ＯＨ：３，６００cm-1；３，４００cm-1（Ｆ） エポキシαの存在
【００３７】工程Ｃ：５−α，１７−β−ジヒドロキシ
−１１−β−（２−メトキシフェニル）−１７−α−
［３−（テトラヒドロ−（２Ｈ）−２−ピラニルオキ
シ）−１−プロペニル］エストラ−９−エン−３−オン
の（Ｚ）ジメチルケタール。 マグネシウム化合物の作成：操作は、マグネシウムとオ
ルトブロモアニソールとから出発して例３の工程Ｂにお
けると同様に行なった。滴定値０．７２Ｍ／ｌの溶液が
得られた。 縮合：前記工程にて得られた生成物３ｇを６０ｍｌのテ
トラヒドロフランに不活性雰囲気下で溶解させ、次いで
１８７ｍｇの塩化第一銅を添加し、３４℃±１℃にて加
熱した。２０分間かけて上記のように作成されたマグネ
シウム化合物２６．２ｍｌを導入し、１６時間撹拌し
た。温度を室温に戻し、次いで反応混合物を塩化アンモ
ニウムの溶液に注ぎ入れ、１５分間撹拌し、次いで酢酸
エチルで抽出を行なった。抽出物を塩化ナトリウムの水
溶液で洗浄し、脱水しかつ減圧下で濃縮乾固させた。
６．５８ｇの粗生成物が得られ、これをシリカ上でのク
ロマトグラフィーによって精製した（溶出剤：塩化メチ
レン−アセトン、９２−８、１％のトリエチルアミンを
含む）。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） 遊離ＯＨ ：３，６００cm-1 結合ＯＨ ：３，４５０cm-1 芳香族物質：１，５９７cm-1；１，５８４cm-1；１，４
９０cm-1
【００３８】工程Ｄ：（Ｚ）１１−β−（２−メトキシ
フェニル−１７−β−ヒドロキシ−１７−α−（３−ヒ
ドロキシ−１−プロペニル）エストラ−４，９−ジエン
−３−オン。 室温にて、工程Ｂで得られた生成物１．０８ｇを１０ｍ
ｌのエタノールに溶解させかつ水６．５ｍｌ中の硫酸水
素カリウム１．０８ｇの溶液を添加し、室温にて５時間
撹拌した。エタノールを除去した後、塩化メチレンで抽
出を行ない、有機相を水洗し、脱水しかつ減圧下で濃縮
乾固させた。シリカ上でのクロマトグラフィー（溶出
剤：シクロヘキサン−酢酸エチル、１−１）の後、０．
７０３ｇの求める生成物が得られた。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ３，６１２cm-1の遊離ＯＨ及び３，４１５cm-1の結合Ｏ
Ｈ ジエノン ：１，６５４cm-1；１，５９７cm-1 芳香族物質：１，４８８cm-1
【００３９】工程Ｅ：（１７Ｒ）１１−β−（２−メト
キシフェニル）−スピロ（エストラ−４，９−ジエン−
１７，２’−（５Ｈ）−フラン）−３−オン。 室温にて、上記工程で得られた生成物０．６６ｇを１
３．２ｍｌのピリジンに溶解させ、この溶液を０℃まで
冷却し、かつ５分間かけて１．３２ｇの塩化トシルを添
加し、次いで温度を室温まで戻し、撹拌を１４時間維持
した。温度を再び０℃まで低下させ、かつ１４ｍｌの６
Ｎ塩酸を添加した。デカントした後、水相を酢酸エチル
で抽出し、水洗し、脱水しかつ溶剤を減圧下で除去し
た。シリカ上でのクロマトグラフィー（溶出剤：シクロ
ヘキサン−酢酸エチル、８−２）の後、０．４５９ｇの
求める生成物が得られた。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ジエノン ：１，６５５cm-1；１，５９７cm-1 芳香族物質：１，４８８cm-1
【化２３】
【００４０】例 ６：（１７Ｒ）１１−β−（４−クロ
ルフェニル）−４’，５’−ジヒドロ−スピロ（エスト
ラ−４，９−ジエン−１７，２’−（３Ｈ）−フラン）
−３−オン 工程Ａ ：５−α，１０−α−エポキシ−１７−β−ヒド
ロキシ−１７−α−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−２−
ピラニルオキシ）プロピル］−エストラ−９（１１）−
エン−３−オンのジメチルケタール。 例５の工程Ａで製造した５−α，１０−α−エポキシ−
１７−β−ヒドロキシ−１７−α−［３−（テトラヒド
ロ−２Ｈ−２−ピラニルオキシ）−１−プロピニル］−
エストラ−９（１１）−エン−３−オンのジメチルケタ
ール６ｇを６０ｍｌ中のベンゼン中に溶解させ、かつ
１．５ｇのウィルキンソン試薬の存在下に１，８６０ミ
リバールの下で７時間水素化にかけた。次いで、混合物
をエーテルで希釈し、濾過しかつ濾液を減圧下で濃縮乾
固させて７．７ｇの粗生成物を回収し、これをシリカ上
でのクロマトグラフにかけた（溶出剤：石油エーテル
（ｂ．ｐ．４０〜７０℃）／酢酸エチル、４／６）。
４．９５ｇの求める生成物が得られた。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） 遊離ＯＨ ：３，６２０cm-1；３，６００cm-1 −Ｃ＝Ｃ−：１，６４０cm-1
【００４１】工程Ｂ：１１−β−（４−クロルフェニ
ル）−５−α，１７−β−ジヒドロキシ−１７−α−
［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−２−ピラニルオキシ）プ
ロピル］−エストラ−９（１１）−エン−３−オンのジ
メチルケタール。 マグネシウム化合物の作成：テトラヒドロフラン５０ｍ
ｌにおけるパロブロモクロルベンゼン７．６５ｇから出
発して作成した溶液３ｍｌ及びマグネシウム１．２２ｇ
を用いて例３の工程Ｂと同様に操作を行なった。滴定値
０．６５Ｍ／ｌのマグネシウム化合物が得られた。 縮合：操作は２３ｍｌのマグネシウム化合物溶液と１６
５ｍｇの第一塩化銅とテトラヒドロフラン１２ｍｌ中の
溶液における前記工程Ａで得られた化合物２．４６ｇと
を用いて、例３の工程Ｂと同様に行なった。シリカ上で
のクロマトグラフィー（溶出剤：石油エーテル（ｂ．
ｐ．４０〜７０℃）及び酢酸エチル、１：１）の後、２
ｇの求める粗生成物を回収し、これを次の工程にそのま
ま使用した。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） 位置５のＯＨ ：３，４７８cm-1 位置１７ｍａｘ．：３，６２０cm-1；ショルダー；３，
６００cm-1
【化２４】 −ＯＣＨ3 ：２，８３５cm-1
【００４２】工程Ｃ：１１β−（４−クロルフェニル）
−１７−β−ヒドロキシ−１７−α−（３−ヒドロキシ
プロピル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン。 １５ｍｌの２Ｎ塩酸をメタノール２０ｍｌにおける前記
工程で得られた化合物１．９９ｇに添加した。この混合
物を５０℃まで４５分間加熱し、次いで重炭酸ナトリウ
ムの水溶液に注ぎ入れ、そして酢酸エチルで抽出した。
有機相を脱水しかつ減圧下で濃縮乾固させた。１．４２
ｇの求める生成物が得られ、これは塩化メチレンとイソ
プロピルエーテルとの混液から再結晶化させた後に２６
２℃の融点を有した。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） 遊離ＯＨ：結合；３，６２０cm-1 ジエノン：１，６５５cm-1；１，６０２cm-1
【化２５】 分析値：Ｃ27Ｈ31ＣｌＯ2 （４２２．９９） 計算値：C% 73.53 H% 7.54 Cl% 8.03 実測値：C% 73.3 H% 7.8 Cl% 8.3
【００４３】工程Ｄ：（１７Ｒ）１１β−（４−クロル
フェニル）−４’，５’−ジヒドロ−スピロ（エストラ
−４，９−ジエン−１７，２’−（３Ｈ）−フラン）−
３−オン。 不活性雰囲気下に、工程Ｃで得られた生成物１ｇを２０
ｍｌのピリジン中に溶解させ、次いで０℃〜＋５℃まで
冷却し、そして２．２ｇの塩化トシルを添加し、室温に
て１．５時間撹拌した。この反応混合物を氷水中に注ぎ
入れ、１５分間撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出し、か
つ重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。生成した
沈澱物を分離し、乾燥して６９４ｍｇの求める生成物を
得た。濾液を乾燥して溶剤を減圧下で除去し、残留物を
シリカ上でクロマトグラフにかけ（溶出剤；シクロヘキ
サン−酢酸エチル、６−４）、求める生成物を得、これ
をエタノールとクロロホルムとの混液（２−１）から再
結晶化させた。ｍ．ｐ．３０８℃。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ジエノン：１，６５４cm-1；１，６０３cm-1
【化２６】 分析値：Ｃ27Ｈ31ＣｌＯ2 （４２２．９９） 計算値：C% 76.66 H% 7.38 Cl% 8.38 実測値：C% 76.7 H% 7.4 Cl% 9
【００４４】例 ７：（１７Ｒ）４’，５’−ジヒドロ
−１１−β−（４−メトキシフェニル）−スピロ（エス
トラ−４，９−ジエン−１７，２’−（３Ｈ）−フラ
ン）−３−オン 工程Ａ ：５−α，１７−β−ヒドロキシ−１１−β−
（４−メトキシフェニル）−１７−α−［３−（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−２−ピラニルオキシ）プロピル］−エス
トラ−９−エン−３−オンのジメチルケタール。 マグネシウム化合物の作成：テトラヒドロフラン４５ｍ
ｌにおける１．４５ｇのマグネシウムと９．１５ｇのパ
ラブロモアニソールとから出発して、例２工程Ｂにおけ
ると同様に操作を行なった。滴定値０．９Ｍ／ｌのマグ
ネシウム化合物が得られた。 縮合：上記のように作成したマグネシウム化合物１５ｍ
ｌとテトラヒドロフラン１５ｍｌと塩化第一銅１６５ｍ
ｇと例６の工程Ａで作成した化合物２．４ｇとを用いて
例３におけると同様に操作を行なった。シリカ上でのク
ロマトグラフィー（溶出剤：石油エーテル（ｂ．ｐ．４
０〜７０℃）及び酢酸エチル、１−１）の後、６ｇの求
める生成物が得られ、これを次の工程にそのまま使用し
た。
【００４５】工程Ｂ：１７−β−ヒドロキシ−１７−α
−（３−ヒドロキシプロピル）−１１−β−（４−メト
キシフェニル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オ
ン。 工程Ａで得られた化合物６ｇから出発して、例６の工程
Ｃにおけると同様に操作を行なった。５ｇの求める粗生
成物が得られ、これをシリカ上でのクロマトグラフィー
により塩化メチレンとアセトンとの混液（７−３）を用
いて溶出させて精製した。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ＯＨ遊離＋結合：３，６２０cm-1 Ｃ＝Ｏ ：１，６５９cm-1 Ｃ＝Ｏ＋芳香族：１，６０８cm-1；１，５０９cm-1
【００４６】工程Ｃ：（１７Ｒ）４’，５’−ジヒドロ
−１１−β−（４−メトキシフェニル）−スピロ（エス
トラ−４，９−ジエン−１７，２’−（３Ｈ）−フラ
ン）−３−オン。 工程Ｂで得られた生成物６５５ｍｇと塩化トシル１．４
ｇとから出発して、例６の工程Ｄにおけると同様に操作
を行なった。クロマトグラフィーの後、６５０ｍｇの粗
生成物が得られ、これを塩化メチレンとイソプロピルエ
ーテルとの混液から再結晶化させた。５００ｍｇの求め
る生成物が得られた。ｍ．ｐ．１９２℃。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） Ｃ＝Ｏ ：１，６５５cm-1 Ｃ＝Ｏ ：１，６０８cm-1；ｍａｘ；１，５８２cm
-1（ショルダー） 芳香族 ：１，５０９cm-1 Ｃ−Ｏ−：１，０７８cm-1；１，０５５cm-1 分析値 ：Ｃ28Ｈ34Ｏ3 （４１８．５８） 計算値：C% 80.34 H% 8.18 実測値：C% 80.2 H% 8.2 ［α］D ＝＋１３３．５°±２．５°（ｃ＝１％ ＣＨ
Ｃｌ3 ）
【００４７】例 ８：（１７Ｒ）１１−β−（３−チエ
ニル）−スピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，
２’−（５Ｈ）−フラン）−３−オン 工程Ａ ：５−α，１０−α−エポキシ−１７−α−［３
−（テトラヒドロ−２Ｈ−２−ピラニルオキシ）−１−
プロペニル］−エストラ−９（１１）−エン−３−オン
の（Ｚ）（１，２−エタンジイル）環式アセタール。 例３の工程Ａで作成した生成物９４０ｍｇを２０ｍｌの
酢酸エチル中に５ｍｌのピリジンの存在下で溶解させ
た。硫酸バリウム上の１０％パラジウムの９ｍｇを添加
し、かつ混合物を大気圧下で２４分間水素化した。触媒
を濾去し、濾液を酢酸エチルで洗浄しかつ濃縮乾固させ
た。９６５ｍｇの粗生成物が得られ、これをシリカ上で
クロマトグラフにかけた（溶出剤：塩化メチレン−酢酸
エチル、８−２）。７９５ｍｇの求める生成物が得られ
た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） 遊離ＯＨ ：３，６００cm-1；結合ＯＨ；〜３，４００
cm-1 δ９−１１：１，６４０cm-1 エポキシ ：９７１cm-1
【００４８】工程Ｂ：５−α−１７−β−ジヒドロ−１
７−α−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−２−ピラニルオ
キシ）−１−プロペニル］−１１−β−（３−チエニ
ル）−エストラ−９−エタン−３−オンの（Ｚ）（１，
２−エタンジイル）環式アセタール。 マグネシウム化合物の作成：マグネシウムと１３−ブロ
モチオフェンとから出発して、例３（工程Ｂ）における
と同様に操作を行なった。滴定値０．６Ｍ／ｌの溶液が
得られた。 縮合：テトラヒドロフラン１４ｍｌにおける上記で作成
したマグネシウム化合物３３５．２ｍｌからなる懸濁物
を−２０℃まで冷却し、０．２１０ｇの塩化第一銅を添
加し、１０分間撹拌した。テトラヒドロフラン２５ｍｌ
中の工程Ａで得られた生成物２．５ｇの溶液を滴下し、
その間−２０℃の温度を維持すると共に１時間撹拌し
た。温度を室温まで戻した後、１０ｍｌの塩化アンモニ
ウム飽和溶液を滴下し、次いで反応媒体を９０ｍｌの塩
化アンモニウム飽和溶液に注ぎ入れかつ１５分間撹拌し
た。デカントした後、水相を酢酸エチルで抽出した。有
機相を水洗し、脱水しかつ溶剤を減圧下で除去した。
４，６８ｇの粗生成物が得られ、これをシリカ上でのク
ロマトグラフにかけた（溶出剤：シクロヘキサン−酢酸
エチル、６−４、１％のトリエチルアミンを含む）。
２．１０７ｇの求める生成物が得られた。ｍ．ｐ．１５
８℃。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） 位置５におけるＯＨ：３，５０１cm-1
【００４９】工程Ｃ：（Ｚ）１７−β−ヒドロキシ−１
７−α−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）１１−β
−（３−チエニル）−エストラ−４，９−ジエン−３−
オン。 不活性雰囲気下に、前記工程で得られた生成物２．１ｇ
を４２ｍｌのエタノールに溶解させ、６．３ｍｌの２Ｎ
塩酸水溶液を添加し、室温にて３時間撹拌した。約５℃
まで冷却した後、４２ｍｌの水を順次に添加し、そして
３０分間撹拌した。沈澱物を分離し、中性になるまで水
洗し、次いで塩化メチレン中に溶解させかつ脱水した。
溶剤を減圧除去して、１．１５ｇの求める生成物を得
た。ｍ．ｐ．２４０℃。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） 遊離かつ結合ＯＨ：３，６１１cm-1 ジエノン ：１，６５７cm-1；１，６０３cm-1
【００５０】工程Ｄ：（１７Ｒ）１１−β−（３−チエ
ニル）−スピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，
２’−（５Ｈ）−フラン）−３−オン。 前記工程で作成した生成物１．１５ｇとピリジン２３ｍ
ｌと塩化トシル２．３ｇと６Ｎ塩酸２３ｍｌとを用い
て、例３の工程Ｄにおけると同様に操作を行なった。
１．０３ｇの粗生成物が得られ、これをシリカ上でのク
ロマトグラフィーにより塩化メチレンとアセトンとの混
液（９８−２）で溶出させて精製した。０．７５５ｇの
求める生成物が得られ、これをイソプロパノールから再
結晶化させた。ｍ．ｐ．２４２℃。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ジエノン：１，６５４cm-1；１，６０３cm-1
【化２７】 分析値：Ｃ25Ｈ28ＣＯ2 Ｓ（３９２．５６５） 計算値：C% 76.49 H% 7.18 S% 8.16 実測値：C% 76.4 H% 7.3 S% 8.0
【００５１】例 ９：（１７Ｒ）１１−β−（４−アセ
チルフェニル）−スピロ（エストラ−４，９−ジエン−
１７，２’−（５Ｈ）−フラン）−３−オン 工程Ａ ：５−α，１７−β−ジヒドロキシ−１１−β−
［４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イ
ル）フェニル］−１７−α−［３−（テトラヒドロ−２
Ｈ−２−ピラニルオキシ）−プロペニル］−エストラ−
９−エン−３−オンの（Ｚ）（１，２−エタンジイル）
環式アセタール。 マグネシウム化合物の作成：１．４５ｇのマグネシウム
と１２．１５ｇのパラブロモアセトフェノンのエチレン
ケタールとから出発して、例３の工程Ｂにおけると同様
に操作を行なった。滴定値０．８Ｍの懸濁液が得られ
た。 縮合：不活性雰囲気下に、２１ｍｇの塩化第一銅を８ｍ
ｌのマグネシウム化合物懸濁物へ添加し、０〜＋５℃ま
で冷却しかつ１５分間撹拌した。次いで、テトラヒドロ
フラン１５ｍｌ中の溶液における例８の工程Ａで作成さ
れた生成物１ｇを滴下し、かつ室温にて１時間撹拌し
た。反応媒体を塩化アンモニウムの水溶液に注ぎ込みか
つ酢酸エチルで抽出した。有機相を水洗し、脱水し、か
つ濃縮乾固させた。３．５ｇの粗生成物が得られ、これ
をシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製した（溶
出剤：シクロヘキサン−酢酸エチル、１−１）。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ５位置におけるＯＨ：３，５００cm-1 結合ＯＨ ：３，６００cm-1 芳香族化合物 ：１，６０５cm-1 Ｃ＝Ｃ ：１，５０２cm-1
【００５２】工程Ｂ：（Ｚ）１１−β−（４−アセチル
フェニル）−１７−β−ヒドロキシ−１７−α−（３−
ヒドロキシ−１−プロペニル）−エストラ−４，９−ジ
エン−３−オン。 前段階で作成された生成物２．０７ｇを４０ｍｌのメタ
ノール中に溶解し、１６ｍｌの２Ｎ塩酸水溶液を添加
し、５０℃にて１．５時間撹拌した。反応媒体を重炭酸
ナトリウムの水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、
水洗し、脱水しかつ減圧下で濃縮乾固させた。１．６３
ｇの粗生成物が得られ、これをシリカ上でクロマトグラ
フにかけ（溶出剤：塩化メチレン−アセトン、７−
３）、次いでエタノールから再結晶化させた。１．４８
ｇの求める生成物が得られた。ｍ．ｐ．約１３０℃。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） Ｃ＝Ｏ ：１，６７８cm-1 −ＣＨ3 ：１，３５９cm-1 Ｃ＝Ｃ＋芳香族：１，６０４cm-1；１，５６５cm-1 ジエノン ：１，６５７cm-1 遊離ＯＨ ：３，６０９cm-1 結合ＯＨ ：３，４１０cm-1 分析値 ：Ｃ29Ｈ34Ｏ4 （４４４．５７） 計算値：C% 77.99 H% 7.67 実測値：C% 78 H% 7.7
【００５３】工程Ｃ：（１７Ｒ）−１１−β−（４−ア
セチルフェニル）−スピロ（エストラ−４，９−ジエン
−１７，２’−（５Ｈ）−フラン）−３−オン。 不活性雰囲気下に、前段階で得られた生成物０．７０４
ｇを１６ｍｌのピリジン中に溶解し、次いで０℃まで冷
却した。１．４９ｇの塩化トシルを添加し、２時間撹拌
しかつ温度を室温まで戻した。反応媒体を氷水中に注ぎ
入れ、１５分間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、重炭酸ナ
トリウムの溶液で洗浄し、脱水しかつ蒸発乾固させた。
０．７７５ｇの粗生成物が得られ、これをシリカ上でク
ロマトグラフにかけ（溶出剤：シクロヘキサン／酢酸エ
チル、１−１）、次いでエタノールと塩化メチレンとの
混液から再結晶化させた。０．５５５ｇの求める生成物
が得られた。ｍ．ｐ．約１２５〜１３０℃。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） Ｃ＝Ｏ ：１，６７８cm-1 ＣＨ3 ：１，３５９cm-1 Ｃ＝Ｏ＋芳香族：１，６０４cm-1；１，５６５cm-1 ジエノン ：１，６５７cm-1 ［α］D ＝＋２３１．５°±３°（ｃ＝１％ ＣＨＣｌ
3 ）分析値 ：Ｃ29Ｈ32Ｏ3 （４２８．５７） 計算値：C% 81.27 H% 7.52 実測値：C% 81.1 H% 7.8
【００５４】例 １０：（１７Ｒ）１１−β−［４−
（メチルチオ）フェニル］−スピロ（エストラ−５（１
０），９（１１）−ジエン−１７，２’−（５’Ｈ）−
フラン）−３−オン及び（１７Ｒ）１１−β−［４−
（メチルチオ）フェニル］−スピロ（エストラ−４，９
−ジエン−１７，２’−（５Ｈ）−フラン）−３−オン 例３の工程Ｃで作成した化合物１．５ｇを３０ｍｌのメ
タノールに溶解し、かつ１５ｍｌの１Ｎ塩酸を添加し
た。さらに３０ｍｌのメタノールと３０ｍｌのジオキサ
ンとを添加し、室温にて２時間撹拌した。反応媒体を水
に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、濃縮乾固させかつ
１．２３ｇの残留物を得、これをふたたび２５ｍｌのピ
リジンに溶解させた。１．９１ｇの塩化トシルを加え、
室温にて１．５時間撹拌し、次いで氷水中に注ぎ入れか
つ酢酸エチルで抽出した。有機相を塩酸水溶液で洗浄
し、次いで塩化ナトリウムの水溶液で洗浄しかつ濃縮乾
固した。１．１２ｇの粗生成物が得られ、これをシリカ
上でクロマトグラフにかけ（溶出剤：塩化メチレン−酢
酸エチル、９−１）、９８ｍｇの求める生成物を得かつ
８６３ｍｇの対応する４，９−ジエンを得た（例３の工
程Ｅで得られた生成物と同じ）。 エストラ−５（１０），９−（１１）−ジエンのＩＲス
ペクトル（ＣＨＣｌ3 ） Ｃ＝Ｏ ：１，７１２cm-1 Ｃ＝Ｃ＋芳香族 ：１，５９０cm-1；１，４９２cm-1 スピロ環のＣ＝Ｏ：１，６２６cm-1 エストラ−４，９−ジエンのＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ
3 ） Ｃ＝Ｏ ：１，６５３cm-1 Ｃ＝Ｏ結合 ：１，６００cm-1 芳香族物質 ：１，４９２cm-1
【００５５】例 １１：（１７Ｒ）４’，５’−ジヒド
ロ−１１−β−［（４−ジメチルアミノ）−フェニル］
−スピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，２’−
（３Ｈ）−フラン）−３−オンのＮ−オキシド 例１で作成した（１７Ｒ）４’５’−ジヒドロ−１１−
β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−スピロ（エ
ストラ−４，９−ジエン−１７，２’−（３Ｈ）−フラ
ン）−３−オン（化合物Ｂ）１．４３ｇを３０ｍｌの塩
化メチレンで溶解しかつ０〜＋５℃まで冷却した。１５
分間かけて塩化メチレン中の８５％溶液としてのメタク
ロル過安息香酸０．６６６ｇを添加した。０〜＋５℃に
て１．５時間撹拌した後、反応媒体を１００ｍｌの０．
２Ｎチオ硫酸ナトリウム溶液に注ぎ入れ、かつ塩化メチ
レンで抽出した。重炭酸ナトリウムの水溶液及び次いで
水により洗浄した後、脱水しかつ溶剤を除去して１１．
８ｇの粗生成物を得、これをシリカ上でクロマトグラフ
にかけた（溶出剤：塩化メチレン−メタノール、７−
３）。１．３４ｇの求める生成物が得られ（塩化メチレ
ンを含有する溶解物）、これを凍結乾燥した。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） −Ｃ＝Ｏ ：１，６５５cm-1 Ｃ＝Ｃ＋芳香族：１，６０２cm-1；１，４９８cm-1 ［α］D ＝＋１２８°±２°（ｃ＝１％ エタノール）
【００５６】例 １２：（１７Ｒ）４’，５’−ジヒド
ロ−１１−β−［４−（１−メチルエチル）フェニル］
−スピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，２’−
（３Ｈ）−フラン）−３−オン 工程Ａ ：５−α，１０−α−エポキシ−１７−β−ヒド
ロキシ−１７−α−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−２−
ピラニルオキシ）−プロピル］−エストラ−９（１１）
−エン−３−オンの（１，２−エタンジイル）環式アセ
タール。 １ｇの化合物、すなわち例３の工程Ａで作成した１７−
β−ヒドロキシ−５−α，１０−α−エポキシ−１７−
α−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−２−ピラニルオキ
シ）−１−プロピニル］−エストラ−９（１１）−エン
−３−オンの（１，２−エタンジイル）環式アセタール
と０．２５ｇのウィルキンソン触媒とを用いて、例６の
工程Ａと同様に操作を行なった。１．２８ｇの求める生
成物が得られた。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） 遊離ＯＨ ：３，６２０cm-1；３，６０５cm-1 結合ＯＨ、強力：３，４８５cm-1 Ｃ＝Ｃ ：１，６４３cm-1
【００５７】工程Ｂ：５−α，１７−β−ジヒドロキシ
−１１−β−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−
１７−α−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−２−ピラニル
オキシ）プロピル］−エストラ−９−エン−３−オンの
（１，２−エタンジイル）環式アセタール。 工程Ａで作成した生成物２．４５ｇを１０ｍｌのテトラ
ヒドロフランに溶解し、これを０℃まで冷却した。１１
０ｍｇの塩化第一銅を添加し、１０分間撹拌し、次いで
１５分間かけてテトラヒドロフランにおける０．６６Ｍ
／ｌの溶液としての４−イソプロピルフェニルマグネシ
ウムブロマイド３２ｍｌを添加した。これを＋３℃±１
℃にて２時間撹拌した後、塩化アンモニウムの氷冷水溶
液に注ぎ入れ、かつエーテルで抽出し、次いで塩化メチ
レンで抽出した。抽出物を脱水し、かつ溶剤を減圧下で
除去した。４．６５ｇの粗生成物が得られ、これをシリ
カ上でのクロマトグラフにかけ（溶出剤：シクロヘキサ
ン−酢酸エチル）、これを次の工程にそのまま使用し
た。
【００５８】工程Ｃ：１７−β−ヒドロキシ−１７−α
−（３−ヒドロキシプロピル）−１１−β−［４−（１
−メチルエチル）フェニル］−エストラ−４，９−ジエ
ン−３−オン。 前段階で得られた生成物２．５８ｇを、２Ｎ塩酸５ｍｌ
を含む２０ｍｌのエタノール中で室温にて２時間撹拌し
た。減圧下で小容積まで濃縮し、塩化メチレンで抽出
し、洗浄し、脱水しかつ減圧下で溶剤を除去した後、
２．２ｇの求める生成物が得られた。これをシリカ上で
のクロマトグラフィーによって精製した（溶出剤：ｎ−
ヘキサン−酢酸エチル、３−７）。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） 遊離ＯＨ：３，６２０cm-1＋結合 ジエノン：１，６５５cm-1〜１，６０１cm-1 芳香族物質：１，５９０cm-1
【００５９】工程Ｄ：（１７Ｒ）４’，５’−ジヒドロ
−１１−β−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−
スピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，２’−（３
Ｈ）−フラン）−３−オン。 上記のように得られた生成物１．１５ｇとピリジン２０
ｍｌと塩化トシル２．１ｇとを室温にて１．５時間撹拌
した。５０ｍｌの水と氷とで希釈した後、２０ｍｌの濃
塩酸を徐々に添加し、次いで水相を塩化メチレンで抽出
し、脱水しかつ溶剤を減圧下で除去した。１，６８６ｇ
の粗生成物が得られ、これをシリカ上でクロマトグラフ
にかけ（溶出剤：塩化メチレン−アセトン、９５−
５）、次いでメタノールから再結晶化させて６５９ｍｇ
の求める生成物を得た。ｍ．ｐ．１１４℃。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ケトン結合 ：１，６５４cm-1 Ｃ＝Ｃ＋芳香族物質：１，６０１cm-1；１，５１０cm-1 分析値 ：Ｃ30Ｈ38Ｏ2 （４３０．６３５） 計算値：C% 83.68 H% 8.89 S% 実測値：C% 83.8 H% 9.1 S%
【００６０】例 １３：（１７Ｒ）１１−β−［３−
（メチルチオ）フェニル］−スピロ（エストラ−４，９
−ジエン−１７，２’−（５Ｈ）−フラン）−３−オン 工程Ａ ：５−α−１７−β−ジヒドロキシ−１１−β−
［３−（メチルチオ）フェニル］−１７−α−［３−
（１−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ピラニルオキシ）−１
−プロペニル］−エストラ−９−エン−３−オンの
（１，２−エタンジイル）環式アセタール。 例８の工程Ａで作成した化合物２．５ｇと塩化第一銅１
１０ｍｇと例３におけると同様に３−ブロモチオアニソ
ールから出発しかつ滴定値１．１７Ｍ／ｌを有するマグ
ネシウム化合物１８ｍｌとを用いて、例８の工程Ｂと同
様に操作を行なった。３ｇの求める生成物が得られた。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） 遊離ＯＨ ：約３，６００cm-1＋結合３，４９８cm
-1（ｍａｘ．）；３，４４０cm-1（ショルダー） 芳香族物質：１，５８７cm-1；１，５８６cm-1
【００６１】工程Ｂ：（Ｚ）１７−β−ヒドロキシ−１
７−α−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）１１−β
−３−（メチルチオ）フェニル−エストラ−４，９−ジ
エン−３−オン。 室温にて、前記のように得られた生成物３ｇとエタノー
ル３０ｍｌと２Ｎ塩酸５ｍｌとを２時間混合し、次いで
小容積まで減圧濃縮し、塩化メチレンで抽出し、洗浄
し、脱水しかつ溶剤を減圧除去した。残留物をシリカ上
でクロマトグラフにかけ（溶出剤：シクロヘキサン−酢
酸エチル、５−３）、１．０８３ｇの求める生成物を得
た。ｍ．ｐ．１６８℃。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ＯＨ ：３，６１３cm-1＋結合３，４４０cm-1 ジエノン ：１，６５６cm-1〜１，６０１cm-1 芳香族物質：１，５８７cm-1；１，５６９cm-1；１，４
７４cm-1
【００６２】工程Ｃ：（１７Ｒ）１１−β−［３−（メ
チルチオ）フェニル］−スピロ（エストラ−４，９−ジ
エン−１７，２’−（５Ｈ）−フラン）−３−オン。 １．０５０ｇの前段階Ｂで得られた生成物から出発して
例１２の工程Ｄと同様に操作を行ない、５９２ｍｇの純
粋な求める生成物を得た。ｍ．ｐ．１５０℃。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ジエノン ：１，６５７cm-1〜１，６０１cm-1 芳香族物質 ：１，５８７cm-1；１，５６９cm-1；
１，４７３cm-1 −Ｃ−Ｏ−Ｃ−：１，０８０cm-1〜１，０４１cm-1 分析値 ：Ｃ28Ｈ32ＳＯ2 （４３２．６２） 計算値：C% 77.7 H% 7.46 S% 7.41 実測値：C% 77.6 H% 7.4 S% 7.1
【００６３】例 １４：（１７Ｒ）１１−β−（４−ク
ロルフェニル）−スピロ（エストラ−４，９−ジエン−
１７，２’−（５Ｈ）−フラン）−３−オン 工程Ａ ：１１−β−（４−クロルフェニル）−５−α，
１７−β−ジヒドロキシ−１７−α−［３−（テトラヒ
ドロ−２Ｈ−２−ピラニルオキシ）−１−プロペニル］
−エストラ−９−エン−３−オンの（Ｚ）（１，２−エ
タンジイル）環式アセタール。 例８の工程Ａで作成した化合物２．５ｇと塩化第一銅１
６０ｍｇと例３におけると同様に４−クロルブロモベン
ゼンから出発しかつ０．８７Ｍ／ｌの滴定値を有するマ
グネシウム化合物溶液１８ｍｌとから出発して、例８の
工程Ｂにおけると同様に操作し。３．０８２ｇの純粋な
求める生成物が得られた。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ＯＨ ：３，５００cm-1＋結合；３，４０５cm-1の
方向 芳香族物質：１，６００cm-1；１，４９０cm-1
【００６４】工程Ｂ：（Ｚ）１１−β−（４−クロルフ
ェニル）−１７−β−ヒドロキシ−１７−α−（３−ヒ
ドロキシ−１−プロペニル）−エストラ−４，９−ジエ
ン−３−オン。 室温にて、前段階で得られた３．０５ｇの生成物を３０
ｍｌのエタノール及び３０ｍｌの水において３ｇの硫酸
水素カリウムの存在下で３０分間撹拌した。この混合物
を減圧下に小容積まで濃縮し、次いで水で希釈し、かつ
塩化メチレンで抽出した。抽出物を脱水しかつ溶剤を減
圧除去した。２．５４ｇの粗生成物が得られ、これをシ
リカ上でのクロマトグラフにかけ（溶出剤：シクロヘキ
サン及び酢酸エチル、５−５）、次いで酢酸エチルから
結晶化させた。ｍ．ｐ．２１４℃。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ＯＨ ：約３，６１１cm-1＋結合 ジエノン ：１，６５４cm-1〜１，６０２cm-1 芳香族物質：１，０１３cm-1
【００６５】工程Ｃ：（１７Ｒ）１１−β−（４−クロ
ルフェニル）−スピロ（エストラ−４，９−ジエン−１
７，２’−（５Ｈ）−フラン）−３−オン。 前段階Ｂで得られた生成物１．０３ｇとピリジン２０ｍ
ｌと塩化トシル３ｇと濃塩酸２５ｍｌとから出発して、
例１２の工程Ｄと同様に操作を行ない、７２６ｇの求め
る結晶生成物を得た。ｍ．ｐ．＞２６０℃。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ジエノン ：１，６５４cm-1〜１，６０２cm-1 芳香族物質 ：１，５７２cm-1；（ショルダー）１，
４９０cm-1
【化２８】 分析値：Ｃ27Ｈ29ＣｌＯ2 （４２０．９８） 計算値：C% 77.03 H% 6.94 Cl% 8.42 実測値：C% H% Cl%
【００６６】例 １５：（１７Ｒ）１１−β−［４−
（１−メチルエトキシ）フェニル］−スピロ（エストラ
−４，９−ジエン−１７，２’−（５Ｈ）−フラン）−
３−オン 工程Ａ ：５−α，１７−β−ジヒドロキシ−１１−β−
［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］−１７−α−
［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−２−ピラニルオキシ）−
１−プロペニル］−エストラ−９−エン−３−オンの
（Ｚ）（１，２−エタンジイル）環式アセタール。 例８の工程Ａで示したように得られた生成物２．５ｇと
塩化第一銅１１０ｍｇと１−ブロモ−４−（１−メチル
エトキシ）ベンゼンから出発して例３におけると同様に
作成したマグネシウム化合物３５ｍｌとを用いて、例８
の工程Ｂにおけると同様に操作を行なった。６．７６４
ｇの粗生成物が得られ、これをシリカ上でクロマトグラ
フにかけ（溶出剤：シクロヘキサン−酢酸エチル、７−
３、１％のトリエチルアミンを含む）、３．１７３ｇの
求める生成物を得た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） 位置５におけるＯＨ：３，５００cm-1 他のＯＨ ：３，６０２cm-1；３，４５８cm-1
（ショルダー） 芳香族物質 ：１，６０８cm-1；１，５７１c
m-1；１，５０５cm-1
【００６７】工程Ｂ：（Ｚ）１７−β−ヒドロキシ−１
７−α−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）１１−β
−４−（１−メチルエトキシ）フェニル−エストラ−
４，９−ジエン−３−オン。 前段階Ａで得られた生成物３．１４ｇとエタノール２０
ｍｌと２Ｎ塩酸２ｍｌとから出発して、例１３の工程Ｂ
と同様に操作を行なった。１．２５７ｇの純粋な求める
生成物が得られた。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ＯＨ ：３，６１２cm-1；結合 ＞＝Ｏ ：１，６５６cm-1 ＞Ｃ＝Ｃ＜ ：１，６０８cm-1 芳香族物質 ：１，５８５cm-1（ショルダー）；１，５
０６cm-1
【００６８】工程Ｃ：（１７Ｒ）１１−β−［４−（１
−メチルエトキシ）フェニル］スピロ（エストラ−４，
９−ジエン−１７，２’−（５Ｈ）−フラン）−３−オ
ン。 前段階Ｂで得られた生成物１．２２ｇとピリジン２０ｍ
ｌと塩化トシル２．１ｇと濃塩酸２５ｍｌとから出発し
て、例１２の工程Ｄにおけると同様に操作を行なった。
８４９ｍｇの純生成物が得られ、これをエタノールから
結晶化させた。ｍ．ｐ．１５５℃。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ジエノン ：１，６５６cm-1；１，６０８cm-1 芳香族物質 ：１，５０６cm-1
【化２９】 分析値：Ｃ30Ｈ36Ｏ3 （４４４．６１９） 計算値：C% 80.04 H% 8.16 S% 実測値：C% 81.2 H% 8.0 S%
【００６９】例 １６：（１７Ｒ）１１−β−［４−
（１−ピロリジニル）フェニル］−スピロ（エストラ−
４，９−ジエン−１７，２’−（５Ｈ）−フラン）−３
−オン 工程Ａ ：５−α，１７−β−ジヒドロキシ−１１−β−
［４−（１−ピロリジニル）フェニル］−１７−α−
［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−２−ピラニルオキシ）−
１−プロペニル］−エストラ−９−エン−３−オンの
（Ｚ）（１，２−エタンジイル）環式アセタール。 例８の工程Ａで得られた生成物１．７１ｇと塩化第一銅
１８０ｍｇと滴定値１Ｍ／ｌの４−（１−ピロリジニ
ル）フェニル マグネシウムブロマイド２０ｍｌとを用
いて、例８の工程Ｂにおけると同様に操作を行なった。
エーテルで抽出し、水洗しかつ減圧下で濃縮した後、
４．３９ｇの粗生成物が得られ、これをシリカ上でのク
ロマトグラフにかけ（溶出剤：シクロヘキサン−酢酸エ
チル、７−３）、２．３ｇの求める生成物を得、これを
次の工程にそのまま使用した。
【００７０】工程Ｂ：（Ｚ）１７−β−ヒドロキシ−１
７−α−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−１１−
β−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］−エストラ
−４，９−ジエン−３−オン。 メタノール２５ｍｌ中の工程Ａで作成した生成物２．３
ｇを１０ｍｌの２Ｎ塩酸と室温にて２．５時間混合し、
次いで５０℃にて３０分間混合した。次いでこの混合物
を冷却し、水で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２
０ｍｌ及び次いで重炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性に
した。酢酸エチルで抽出し、水洗し、脱水しかつ減圧下
で溶剤を除去した後、１，８２５ｇの求める生成物を得
た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ＯＨ ：３，６１２cm-1＋結合 ジエノン ：１，０５４cm-1 芳香族物質＋−Ｃ＝Ｃ：１，６１４cm-1；１，５５９cm
-1；１，５１８cm-1
【００７１】工程Ｃ：（１７Ｒ）−１１−β−［１−ピ
ロリジニル）フェニル］−スピロ（エストラ−４，９−
ジエン−１７，２’−（５Ｈ）−フラン）−３−オン。 前段階Ｂで得られた生成物１．４ｇとピリジン３０ｍｌ
と塩化トシル３ｇとから出発しかつエーテルで抽出する
ことにより、例２と同様に操作を行なった。１．２５ｇ
の粗生成物が得られ、これをシリカ上でのクロマトグラ
フにかけた（溶出剤：シクロヘキサン−酢酸エチル、７
−３。次いで、ベンゼン−酢酸エチル、８５−１５）。
０．９ｇの求める生成物が得られた。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ジエノン ：１，６５４cm-1 Ｃ＝Ｃ ：１，６００cm-1 芳香族バンド：１，６１４cm-1；１，５１９cm-1；１，
５１７cm-1 Ｃ−Ｏ−Ｃ、恐らくは環式：１，０８１cm-1；１，０４
０cm-1 分析値 ：Ｃ31Ｈ37Ｎ7 Ｏ2 計算値：C% 81.72 H% 8.18 N% 3.07 実測値：C% 81.6 H% 8.2 N% 3.0
【００７２】例 １７：（１７Ｒ）１１−β−（２−チ
エニル）−スピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，
２’−（５Ｈ）−フラン）−３−オン 工程Ａ ：５−α，１７−β−ジヒドロキシ−１７−α−
３−（テトラヒドロ−２Ｈ−２−ピラニルオキシ）−１
−プロペニル−１１−β−（２−チエニル）−エストラ
−９−エン−３−オンの（Ｚ）（１，２−エタンジイ
ル）環式アセタール。 例８の工程Ａにおけるように作成した化合物２．５ｇと
塩化第一銅１１０ｍｇと２−ブロモチオフェンから出発
しかつ１．０５Ｍ／ｌの滴定値を有する例３におけるよ
うに作成したマグネシウム化合物２２．２ｍｌとから出
発して、例８の工程Ｂにおけると同様に操作を行なっ
た。３．６ｇの粗生成物が得られ、これをシリカ上での
クロマトグラフにかけ（溶出剤：シクロヘキサン及び酢
酸エチル、５−５）、２．１９６ｇの求める生成物を得
た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ＯＨ ：３，６００cm-1＋結合；３，５００cm-1 チオフェン：１，５２０cm-1；８２５cm-1
【００７３】工程Ｂ：（Ｚ）１７−β−ヒドロキシ−１
７−α−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）１１−β
−（２−チエニル）−エストラ−４，９−ジエン−３−
オン。 上記のように得られた生成物２．１ｇとエタノール２０
ｍｌと２Ｎ塩酸２ｍｌとから出発して、例１３の工程Ｂ
におけると同様に操作を行なった。１．１ｇの求める純
粋な生成物が得られた。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ＯＨ ：３，６００cm-1＋結合 ジエノン ：１，６５８cm-1；１，６０４cm-1 チオフェン：１，５２０cm-1
【００７４】工程Ｃ：（１７Ｒ）１１−β−（２−チエ
ニル）−スピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，
２’−（５Ｈ）−フラン）−３−オン。 前段階Ｂで得られた生成物１．０３ｇとピリジン２０ｍ
ｌと塩化トシル２．１ｇと濃塩酸２５ｍｌとから出発し
て、例１２の工程Ｄにおけると同様に操作を行なった。
９８４ｍｇの純生成物が得られ、これをエタノールから
結晶化させた。ｍ．ｐ．１８２℃。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ジエノン ：１，６５８cm-1（Ｆ）〜１，６０４cm-1
【化３０】 チオフェン ：１，５２０cm-1 分析値 ：Ｃ25Ｈ28ＳＯ2 計算値：C% 76.49 H% 7.19 S% 8.16 実測値：C% 76.4 H% 7.3 S% 8.1
【００７５】例 １８：（１７Ｒ）１１−β−［４−
（エチルチオ）フェニル］−スピロ（エストラ−４，９
−ジエン−１７，２’−（５Ｈ）−フラン）−３−オン 工程Ａ ：５−α，１７−β−ジヒドロキシ−１１−β−
３−［４−（エチルチオ）フェニル］−１７−α−［３
−（テトラヒドロ−２Ｈ−２−ピラニルオキシ）−１−
プロペニル］−エストラ−９−エン−３−オンの（１，
２−エタンジイル）環式アセタール。 マグネシウム化合物の作成：１．１２５ｇのマグネシウ
ムと９．３ｇの１−ブロモ−４−エチルチオ ベンゼン
とから出発しかつ滴定値０．８７Ｍ／ｌを有するマグネ
シウム化合物の溶液を得ることにより、例３と同様に操
作を行なった。 縮合：例８の工程Ａで得られた生成物３ｇと塩化第一銅
１１０ｍｇと上記のように作成したマグネシウム化合物
３０ｍｌとを用いて、例８の工程Ｂにおけると同様に操
作を行なった。塩化メチレンで抽出し、洗浄し、脱水し
かつ減圧下で溶剤を除去した後、１０ｇの粗生成物が得
られ、これをシリカ上でクロマトグラフにかけ（溶出
剤：シクロヘキサン−酢酸エチル、５−５）、３．１５
９ｇの求める生成物を得た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ＯＨ ：３，６００cm-1＋結合；３，４５２cm-1 芳香族物質：１，５９２cm-1；１，５７５cm-1；１，４
９２cm-1
【００７６】工程Ｂ：（Ｚ）１１−β−［４−（エチル
チオ）フェニル］−１７−β−ヒドロキシ−１７−α−
（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−エストラ−４，
９−ジエン−３−オン。 前段階で得られた生成物３．４７４ｇを２ｍｌの塩化メ
チレンと５ｍｌの２Ｎ塩酸とを含む６０ｍｌのメタノー
ル中にて３０分間撹拌した。これを小容積まで濃縮した
後、１０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加し、
次いで塩化メチレンで抽出した。抽出物を水洗し、脱水
し、溶剤を減圧下で除去して２．５７４ｇの粗生成物を
得、これをシリカ上でクロマトグラフにかけ（溶出剤：
シクロヘキサン−酢酸エチル、３−７）、得られた残留
物をエタノールから結晶させた。１．０５２ｇの求める
純粋な生成物が得られた。ｍ．ｐ．約１００℃。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ＯＨ ：３，６１５cm-1＋結合 Ｃ＝Ｏ ：１，６５４cm-1 −Ｃ＝Ｃ−：１，６０１cm-1；１，５５６cm-1；１，４
９２cm-1
【００７７】工程Ｃ：（１７Ｒ）１１−β−［４−（エ
チルチオ）フェニル］−スピロ（エストラ−４，９−ジ
エン−１７，２’−（５Ｈ）−フラン）−３−オン。 前段階で得られた生成物６００ｍｇとピリジン１５ｍｌ
と塩化トシル１．５ｇとから出発して、例１２の工程Ｄ
と同様に操作を行なった。８７２ｍｇの粗生成物が得ら
れ、これをシリカ上でクロマトグラフにかけ（溶出剤：
シクロヘキサン−酢酸エチル、５−５）かつエタノール
から結晶化させた。ｍ．ｐ．１００℃。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ケトン結合 ：１，６５４cm-1〜１，６０１cm-1 芳香族物質 ：１，５５８cm-1；１，４９２cm-1
【化３１】 分析値：Ｃ30Ｈ34Ｏ2 Ｓ（４４６．６５７） 計算値：C% 77.98 H% 7.67 S% 7.19 実測値：C% 77.9 H% 7.7 S% 7.1
【００７８】例 １９：（１７Ｒ）１１−β−［４−
（４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２−オキサゾ
リル）フェニル］−スピロ（エストラ−４，９−ジエン
−１７，２’−（５Ｈ）−フラン）−３−オン 工程Ａ ：１１−β−［４−（４，５−ジヒドロ−４，４
−ジメチル−２−オキサゾリル）フェニル］−５−α，
１７−β−ジヒドロキシ−１７−α−［３−（テトラヒ
ドロ−２Ｈ−２−ピラニルオキシ）−１−プロペニル］
−エストラ−９−エン−３−オンの（１，２−エタンジ
イル）環式アセタール。 マグネシウム化合物の作成：３．５ｇのマグネシウムと
２５ｇの２−（４−ブロモフェニル−４，５−ジヒドロ
−４，４−ジメチルオキサゾール）とから出発しかつ滴
定値０．７４Ｍ／ｌの溶液を得ることにより、例３と同
様に操作を行なった。 縮合：上記のマグネシウム化合物溶液８０ｍｇと塩化第
一銅８８０ｍｇと例８の工程Ａで作成した化合物１０ｇ
とから出発して、例３におけると同様に操作を行なっ
た。シリカ上でのクロマトグラフィー（（溶出剤：シク
ロヘキサン−酢酸エチル、３−７）の後、１４．３ｇの
求める生成物が得られ、これを次の工程にそのまま使用
した。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） １７−ＯＨ、遊離：３，６０５cm-1＋結合；３，４２０
cm-1 ５−ＯＨ ：約３，５０５cm-1
【化３２】 Ｏ芳香族 ：１，６０９cm-1；１，５６３cm-1；
１，５０９cm-1
【００７９】工程Ｂ：（Ｚ）１１−β−［４−（４，５
−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２−オキサゾリル）フ
ェニル］−１７−β−ヒドロキシ−１７−α−（３−ヒ
ドロキシ−１−プロペニル）−エストラ−４，９−ジエ
ン−３−オン。 不活性雰囲気下で、１３．１ｇの前記生成物を１３０ｍ
ｌのジオキサン及び１３０ｍｌの２Ｎ塩酸に溶解させ、
１時間撹拌した。次いで、溶液を重炭酸ナトリウムの水
溶液に注ぎ込みかつ酢酸エチルで抽出した。抽出物を水
洗し、脱水しかつ溶剤を減圧下で除去した。１０．３ｇ
の粗生成物が得られ、これをエーテルから再結晶化させ
た。ｍ．ｐ．２６９℃。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） Ｃ＝Ｏ＋Ｃ＝Ｎ ：１，６４８cm-1 Ｃ＝Ｃジエノン＋芳香族物質：約１，６０３cm-1 芳香族バンド ：１，５６３cm-1〜１，５
１０cm-1
【００８０】工程Ｃ：（１７Ｒ）１１−β−［４−
（４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２−オキサゾ
リル）フェニル］−スピロ（エストラ−４，９−ジエン
−１７，２’−（５Ｈ）−フラン）−３−オン。 上記のように得られた生成物０．４９ｇをピリジン１０
ｍｌ中に懸濁させ、１ｇの塩化トシルを添加しかつ全体
を２．５時間撹拌した。氷水で希釈した後、沈澱物を分
離しかつ塩化メチレン中に溶解させた。有機相を分離
し、脱水し、かつ溶剤を減圧除去した。残留物をシリカ
上でクロマトグラフにかけ（溶出剤：塩化メチレン−酢
酸エチル、１−１）、０．４１ｇの求める生成物を得
た。ｍ．ｐ．２５０℃。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） Ｃ＝Ｏ＋Ｃ＝Ｎ ：１，６４８cm-1 Ｃ＝Ｃジエノン＋芳香族：約１，６０３cm-1；１，５６
４cm-1；１，５０９cm-1 ＣＯ＝Ｃ ：１，０８０cm-1 分析値 ：Ｃ32Ｈ37ＮＯ3 （４８３．６５） 計算値：C% 79.47 H% 7.71 N% 2.89 実測値：C% 79.5 H% 7.8 N% 2.8
【００８１】例 ２０：（１７Ｒ）１１−β−［４−
［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−スピ
ロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，２’−（５Ｈ）
−フラン）−３−オン 工程Ａ ：５−α，１７−β−ジヒドロキシ−１１−β−
［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］
−１７−α−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−２−ピラニ
ルオキシ）−１−プロペニル］−エストラ−９−エン−
３−オンの（Ｚ）（１，２−エタンジイル）環式アセタ
ール。 出発時に４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ）ブロ
モベンゼンから作成されかつ０．７Ｍ／ｌの滴定値を有
するマグネシウム化合物溶液７５．５ｍｌと塩化第一銅
０．２５ｇと例８の工程Ａで作成された化合物５ｇとを
用いて、例８の工程Ｂにおけると同様に操作を行なっ
た。シリカ上でのクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エ
チル−トリエチルアミン、９３−２）の後、２．６２０
ｇの求める生成物が得られた。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ）
【化３３】 芳香族 ：１，６０９cm-1；１，５８１cm-1；１，５
０８cm-1
【００８２】工程Ｂ：（Ｚ）１１−β−［４−［２−
（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−１７−β−
ヒドロキシ−１７−α−［３−ヒドロキシ−１−プロペ
ニル］−エストラ−４，９−ジエン−３−オン。 エタノール１３ｍｌ中の上記で得られた生成物２．６２
ｇを含む溶液を０℃まで冷却し、かつ７．９ｍｌの２Ｎ
塩酸を添加し、３０分間撹拌した。水酸化アンモニウム
６ｍｌと水２５ｍｌとを添加し、さらに３０分間撹拌し
た。生成した沈澱物を分離しかつ塩化メチレン中に溶解
し、脱水しかつ減圧下で濃縮乾固させた。１．９４８ｇ
の粗生成物が得られ、これをシリカ上でのクロマトグラ
フにかけ（溶出剤：酢酸エチル−トリエチルアミン、８
−２）、次いで残留物をイソプロパノールから再結晶化
した。ｍ．ｐ．１３６℃。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ＯＨ ：３，６１３cm-1 ジエノン ：１，６５６cm-1〜１，６０８cm-1 芳香族 ：１，５８２cm-1ショルダー；１，５０８cm
-1；８３２cm-1
【００８３】工程Ｃ：（１７Ｒ）１１−β−［４−［２
−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−スピロ
（エストラ−４，９−ジエン−１７，２’−（５Ｈ）−
フラン）−３−オン。 前段階Ｂで作成した化合物２．２６８ｇと塩化トシル４
５ｍｌと６Ｎ塩酸４５ｍｌとから出発して、例１２の工
程Ｄと同様に操作を行なった。クロマトグラフィー（溶
出剤：酢酸エチル−トリエチルアミン、９５−５）及び
イソプロパノールからの結晶化の後、０．８１５ｇの求
める生成物を得た。ｍ．ｐ．１３６℃。［α］D ＝＋１
５６．５°±３°（ｃ＝０．６％ ＣＨＣｌ3 ）。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） Ｃ＝Ｏ ：１，６５６cm-1 Ｃ＝Ｃ ：１，５８０cm-1 芳香族物質 ：１，６０８cm-1；１，５０８cm-1
【００８４】例 ２１：（１７Ｒ）１１−β−［４−
［２−（メチルチオ）エトキシ］フェニル］−スピロ
（エストラ−４，９−ジエン−１７，２’−（５Ｈ）−
フラン）−３−オン 工程Ａ ：５−α，１７−β−ジヒドロキシ−１１−β−
［４−［２−（メチルチオ）エトキシ］フェニル］−１
７−α−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−２−ピラニルオ
キシ）−１−プロペニル］−エストラ−９−エン−３−
オンの（１，２−エタンジイル）環式アセタール。 マグネシウム化合物の作成：０．８ｇのマグネシウムと
６．１ｇの４−ブロモ−２−［（メチルチオ）エトキ
シ］ベンゼンとを用いて、例３におけると同様に操作を
行なった。滴定値０．５９Ｍ／ｌの溶液が得られた。 縮合：例８の工程Ａで作成した化合物０．４７２ｇと塩
化第一銅２２ｇと上記で作成したマグネシウム化合物溶
液８．３ｍｌとから出発して、例８の工程Ｂと同様に操
作を行なった。０．４６ｇの求める生成物が得られた。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） １７−ＯＨ ：３，６００cm-1＋結合 ５−ＯＨ ：３，５０５cm-1 芳香族物質 ：１，６０８cm-1；１，５８０cm-1；１，
５０７cm-1 工程Ａの開始時に用いた４−ブロモ−２−［（メチルチ
オ）エトキシ］ベンゼンは次のように作成した。不活性
雰囲気下に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４３０ｍｌに
７３．９ｇのパラブロモフェノールを溶解した。５分間
かけて４７．３ｇの２−クロルエチルメチルスルフィド
を添加しかつ混合物を還流下に１８時間加熱した。次い
で、これを冷却し、生成した塩化ナトリウムを分離し、
エタノールで洗浄し、脱水しかつ溶剤を減圧除去した。
残留物を水に溶解させ、エーテルで抽出し、有機相を１
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで水洗し、脱
水しかつ蒸発乾固させた。残留物をシリカ上でクロマト
グラフにかけ（溶出剤：ヘキサン−酢酸エチル、９５−
５）、８７ｇの求める生成物を得、これをマグネシウム
化合物の作成に使用した。
【００８５】工程Ｂ：１７−β−ヒドロキシ−１７−α
−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−１１−β−
［４−［２−（メチルチオ）エトキシ］フェニル］−エ
ストラ−４，９−ジエン−３−オン。 前段階Ａで作成した化合物２．７５ｇとメタノール６０
ｍｌと塩化メチレン１０ｍｌと２Ｎ塩酸６ｍｌとを用い
て、例１８の工程Ｂと同様に操作を行なった。シリカ上
でのクロマトグラフィー（溶出剤：塩化メチレン−アセ
トン、８５−１５）の後、３ｇの生成物が得られ、これ
を次の工程にそのまま用いた。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） Ｃ＝Ｏ ：１，７１０cm-1 芳香族物質 ：１，６０７cm-1；１，５０７cm-1；１，
５７２cm-1
【００８６】工程Ｃ：（１７Ｒ）１１−β−［４−［２
−（メチルチオ）エトキシ］フェニル］−スピロ（エス
トラ−４，９−ジエン−１７，２’−（５Ｈ）−フラ
ン）−３−オン。 上記で作成した化合物１．４ｇとピリジン２８ｍｌと塩
化トシル２．２６ｇと６Ｎ塩酸２８ｍｌとから出発し
て、例１２の工程Ｄと同様に操作を行なった。１．８２
ｇの求める生成物が得られ、これを結晶化させた。 ［α］D ＝＋１８４．５°±２°（ｃ＝１％ ＣＨＣｌ
3 ）。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） Ｃ＝Ｏ ：１，６５６cm-1 Ｃ＝Ｃ ：１，６０８cm-1；８６６cm-1（ｄｅｆ） 芳香族 ：１，５０８cm-1 Ｃ−Ｏ−Ｃ ：１，０８２cm-1〜１，０４２cm-1 分析値 ：Ｃ30Ｈ36Ｏ3 Ｓ（４７６．６８） 計算値：C% 74.42 H% 7.89 S% 6.39 実測値：C% 74.5 H% 7.9 S% 6.4
【００８７】例 ２２：（１７Ｒ）１１−β−（３−メ
トキシフェニル）−スピロ（エストラ−４，９−ジエン
−１７，２’−（５Ｈ）−フラン）−３−オン 工程Ａ ：５−α，１７−β−ジヒドロキシ−１１−β−
（３−メトキシフェニル）−１７−α−［３−（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−２−ピラニルオキシ）−１−プロペニ
ル］−エストラ−９−エン−３−オンの（Ｚ）ジメチル
ケタール。 例５の工程Ｂで作成した化合物３ｇと塩化第一銅１００
ｍｇと３−ブロモアニソールから作成されかつ滴定値１
Ｍ／ｌを有するマグネシウム化合物溶液１９ｍｌとから
出発して、例５の工程Ｃと同様に操作を行なった。シリ
カ上でのクロマトグラフィー（溶出剤：シクロヘキサン
−酢酸エチル、７−３、１％のトリエチルアミンを含
む）の後、１．５２２ｇの求める生成物を得た。
【００８８】工程Ｂ：（Ｚ）１７−β−ヒドロキシ−１
７−α−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−１１−
β−（３−メトキシフェニル）−エストラ−４，９−ジ
エン−３−オン。 前段階で得られた生成物１．５ｇと硫酸水素カリウム
１．５ｇとを用いて、例５の工程Ｄと同様に操作を行な
った。シリカ上でのクロマトグラフィー（溶出剤：ｎ−
ヘキサン−酢酸エチル、７−３）の後、０．８ｇの求め
る生成物が得られた。ｍ．ｐ．１６７〜１６８℃。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ＯＨ ：３，６１３cm-1＋結合 ジエノン ：１，６５６cm-1；１，６０３cm-1 芳香族 ：１，５９８cm-1；１，５８３cm-1；１，
４８７cm-1
【００８９】工程Ｃ：（１７Ｒ）１１−β−（３−メト
キシフェニル）−スピロ（エストラ−４，９−ジエン−
１７，２’−（５Ｈ）−フラン）−３−オン。 前段階Ｂで作成した化合物０．７７ｇとピリジン２０ｍ
ｌと塩化トシル２．７ｇと濃塩酸２５ｍｌとを用いて、
例５の工程Ｅと同様に操作を行なった。シリカ上でのク
ロマトグラフィー（溶出剤：シクロヘキサン−酢酸エチ
ル、５−５）の後、０．６２４ｇの求める生成物が得ら
れ、これをエタノールから結晶化させた。ｍ．ｐ．１７
０℃。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） Ｃ＝Ｏ ：１，６５６cm-1 Ｃ＝Ｃ＋芳香族：１，６０４cm-1；１，５９８cm-1；
１，５８３cm-1
【化３４】 分析値：Ｃ28Ｈ32Ｏ3 計算値：C% 80.73 H% 7.74 実測値：C% 80.4 H% 7.9
【００９０】例 ２３：（１７Ｒ）１１−β−（４−メ
トキシフェニル）−スピロ（エストラ−４，９−ジエン
−１７，２’−（５Ｈ）−フラン）−３−オン 工程Ａ ：５−α，１７−β−ジヒドロキシ−１１−β−
（４−メトキシフェニル）−１７−α−［３−（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−２−ピラニルオキシ）−１−プロペニ
ル］−エストラ−９−エン−３−オンの（Ｚ）ジメチル
ケタール。 出発時に例５の工程Ｂで作成した化合物３ｇと塩化第一
銅１９０ｍｇと４−ブロモアニソールから出発しかつ滴
定値１Ｍ／ｌを有するマグネシウム化合物溶液１９ｍｌ
とを用いて、例５の工程Ｃと同様に操作を行なった。シ
リカ上でのクロマトグラフィー（溶出剤：石油エーテル
（ｂ．ｐ．４０〜６０℃）及び酢酸エチル、７−３、１
％のトリエチルアミンを含む）の後、１．０７８ｇの求
める生成物が得られかつ０．６２５ｇの対応する異性体
５−β−ヒドロキシ−１１−α（４−メトキシフェニ
ル）が得られた。
【００９１】工程Ｂ：（Ｚ）１７−β−ヒドロキシ−１
７−α−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−１１−
β−（４−メトキシフェニル）−エストラ−４，９−ジ
エン−３−オン。 前段階Ａで作成した化合物１ｇと硫酸水素カリウム１ｇ
とから出発して、例５の工程Ｄと同様に操作を行なっ
た。７３６ｍｇの粗生成物が得られ、これを次の工程に
そのまま使用した。
【００９２】工程Ｃ：（１７Ｒ）１１−β−（４−メト
キシフェニル）−スピロ（エストラ−４，９−ジエン−
１７，２’−（５Ｈ）−フラン）−３−オン。 前段階から得られた生成物７３６ｍｇとピリジン２０ｍ
ｌと塩化トシル２．１ｇと濃塩酸２５ｍｌとから出発し
て、例５の工程Ｅと同様に操作を行なった。シリカ上で
のクロマトグラフィー（溶出剤：シクロヘキサン及び酢
酸エチル、７−３）の後、３８３ｍｇの求める生成物が
得られ、これをエタノールから結晶化した。ｍ．ｐ．１
８５℃。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ジエノン ：１，６５６cm-1；１，６０７cm-1；８６
４cm-1 芳香族 ：１，５８２cm-1；１，５０９cm-1
【化３５】
【００９３】例 ２４：（１７Ｒ）４’，５’−ジヒド
ロ−１１−β−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−（１
Ｈ）−インドール−５−イル］−スピロ（エストラ−
４，９−ジエン−１７，２’−（３Ｈ）−フラン）−３
−オン 工程Ａ ：１１−β−［２，３−ジヒドロ−１−メチル
（１Ｈ）−インドール−５−イル］−５−α，１７−β
−ジヒドロキシ−１７−α−３−（テトラヒドロ−２Ｈ
−２−ピラニルオキシプロピル）−エストラ−９−エン
−３−オンの（１，２−エタンジイル）環式アセター
ル。 開始時に例１２の工程Ａで作成した化合物２．４５ｇと
塩化第一銅１１０ｍｇと５−ブロモ−２−メチルインド
リンから出発しかつ滴定値０．６Ｍ／ｌを有する例３で
作成したマグネシウム化合物溶液３５ｍｌとを用いて、
例１２の工程Ｂと同様に操作を行なった。１．２１８ｇ
の求める生成物が得られた。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ５−ＯＨ ：３，５００cm-1
【化３６】 芳香族 ：１，６１２cm-1〜１，４９６cm-1
【００９４】工程Ｂ：１１−β−（２，３−ジヒドロ−
１−メチル−（１Ｈ）−インドール−５−イル）−１７
−β−ヒドロキシ−１７−α−（３−ヒドロキシプロピ
ル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン。 前段階で示したように作成された化合物３．０２５ｇと
エタノール３０ｍｌと２Ｎ塩酸５ｍｌとから出発して、
例１２の工程Ｃにおけると同様に操作を行なった。１．
６５８ｇの求める生成物を回収した。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ＯＨ 遊離 ：３，６１９cm-1＋結合 ケトン 結合：１，６５５cm-1 芳香族物質 ：１，６１１cm-1〜１，４９７cm-1
【００９５】工程Ｃ：（１７Ｒ）４’，５’−ジヒドロ
−１１−β−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−（１
Ｈ）−インドール−５−イル］−スピロ（エストラ−
４，９−ジエン−１７，２’−（３Ｈ）−フラン）−３
−オン。 工程Ｂで作成した化合物１．６５８ｇとピリジン２０ｍ
ｌと塩化トシル２．１ｇと濃塩酸２０ｍｌとから出発し
て、例１２の工程Ｄと同様に操作を行なった。シリカ上
でのクロマトグラフィー（溶出剤：シクロヘキサン−酢
酸エチル、７−３）の後、０．７２９ｇの求める純粋な
生成物が得られた。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ケトン結合 ：１，６３３cm-1 芳香族＋Ｃ＝Ｃ：１，６０２cm-1；１，４９７cm-1
【化３７】 分析値：Ｃ30Ｈ37ＮＯ2 （４４３．６３４） 計算値：C% 81.22 H% 8.41 N% 3.16 実測値：C% 81.0 H% 8.6 N% 3.1
【００９６】例 ２５：（１７Ｒ）４’，５’−ジヒド
ロ−１１−β−［４−［（３−メチルブチル）チオ］−
フェニル］−スピロ（エストラ−４，９−ジエン−１
７，２’−（３Ｈ）−フラン）−３−オン 工程Ａ ：５−α，１７−β−ジヒドロキシ−１１−β−
［４−［（３−メチルブチル）チオ］フェニル］−１７
−α−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−２−ピラニルオキ
シ）プロピル］−エストラ−９−エン−３−オンの
（１，２−エタンジイル）環式アセタール。 例１２の工程Ａで作成した化合物３．５ｇと塩化第一銅
１．２４ｇと４−［（３−メチル）ブチルチオ］ブロモ
ベンゼンから例３と同様に作成されかつ滴定値１．０５
Ｍ／ｌを有するマグネシウム化合物溶液２２ｍｌとから
出発して、例１２の工程Ｂと同様に操作を行なった。シ
リカ上でのクロマトグラフィー（溶出剤：塩化メチレン
−アセトン、９８−５、１％のトリエチルアミンを含
む）の後、４．０８ｇの求める生成物が得られた。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ＯＨ ：３，６２０cm-1〜３，５９４cm-1＋結合 芳香族物質 ：１，５９４cm-1；１，５５２cm-1；１，
４９２cm-1
【００９７】工程Ｂ：１７−β−ヒドロキシ−１７−α
（３−ヒドロキシプロピル）−１１−β−［４−［（３
−メチルブチル）チオ］フェニル］−エストラ−４，９
−ジエン−３−オン。 上記で作成した化合物４．０５ｇとメタノール３０ｍｌ
と２Ｎ塩酸１２ｍｌとから出発して、例１６の工程Ｂと
同様に操作を行なった。３．３４ｇの粗生成物が得ら
れ、これをシリカ上でクロマトグラフにかけ（溶出剤：
塩化メチレン及び酢酸エチル、３−７）、２３ｇの求め
る純粋な生成物を回収した。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） 遊離 ＯＨ ：３，６２０cm-1＋結合 ジエノン ：１，６５４cm-1；１，６０１cm-1 芳香族物質 ：１，５５４cm-1〜１，４９２cm-1
【００９８】工程Ｃ：（１７Ｒ）４’，５’−ジヒドロ
−１１−β−［４−［（３−メチルブチル）チオ］−フ
ェニル］−スピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，
２’−（３Ｈ）−フラン）−３−オン。 上記で作成した生成物２．３ｇとピリジン４５ｍｌと塩
化トシル４．３ｇとから出発して、例２と同様に操作を
行なった。２．１４ｇの粗生成物が得られ、これをエタ
ノールからの再結晶化によって精製した。ｍ．ｐ．２０
０℃。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） Ｃ＝Ｏ ：１，６５３cm-1 −Ｃ＝Ｃ＋芳香族物質：１，６０２cm-1；１，５５５cm
-1；１，４９２cm-1 Ｃ−Ｏ−Ｃ ：１，０７８cm-1〜１，０５５cm
-1
【００９９】例 ２６：（１７Ｒ）４’，５’−ジヒド
ロ−１１−β−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］
−スピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，２’−
（３Ｈ）−フラン）−３−オン 工程Ａ ：５−α，１７−β−ジヒドロキシ−１１−β−
［４−（１−ピロリジニル）フェニル］−１７−α−
［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−２−ピラニルオキシ）−
１−プロピニル］−エストラ−９−エン−３−オンの
（１，２−エタンジイル）環式アセタール。 例３の工程Ａで作成した化合物３．５ｇと塩化第一銅７
３ｍｇとＮ−（４−ブロモフェニル）ピロリジンから出
発しかつ１．３Ｍ／ｌの滴定値を有する例３に示したよ
うに作成したマグネシウム化合物溶液２３ｍｌとから出
発して、例３の工程Ｂと同様に操作を行なった。シリカ
上でのクロマトグラフィー（溶出剤：塩化メチレン及び
アセトン、９２−８、１％のトリエチルアミンを含む：
及び次いで酢酸エチル及びｎ−ヘキサン、５−５、２％
のトリエチルアミンを含む）の後、３．５２ｇの求める
純粋な生成物を得た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） １７−ＯＨ ：３，５９９cm-1 ５−ＯＨ ：３，５０８cm-1 芳香族物質 ：１，６１５cm-1；１，５９９cm-1；１，
５１７cm-1
【０１００】工程Ｂ：５−α，１７−β−ジヒドロキシ
−１１−β−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］−
１７−α−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−２−ピラニル
オキシ）プロピル］−エストラ−９−エン−３−オンの
（１，２−エタンジイル）環式アセタール。 上記で作成さりかつ１７２ｍｌのベンゼンとエタノール
との（１−１）溶液に溶解させた化合物２．６２ｇとウ
ィルキンソン試薬１．０４８ｇとから出発し、４時間４
５分にわたり水素化することにより、例４の工程Ａにお
けると同様に操作を行なった。２．１ｇの求める生成物
が得られた。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ）
【化３８】 ５−ＯＨ ：３，５０５cm-1＋結合 芳香族物質 ：１，６１４cm-1〜１，５１７cm-1
【０１０１】工程Ｃ：１７−β−ヒドロキシ−１７−α
（３−ヒドロキシプロピル）−１１−β−［４−（１−
ピロリジニル）フェニル］−エストラ−４，９−ジエン
−３−オン。 上記で得られた生成物２．０９ｇとメタノール３２ｍｌ
と２Ｎ塩酸１０．４５ｍｌとから出発して、例４の工程
Ｂと同様に操作を行なった。シリカ上でのクロマトグラ
フィー（溶出剤：塩化メチレン及びメタノール、９５−
５、２％のトリエチルアミンを含む）の後、１．３１ｇ
の求める生成物が得られた。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ジエノン ：１，６５４cm-1〜１，５９０cm-1 芳香族物質 ：１，６１４cm-1；１，５５９cm-1；１，
５１８cm-1 ＯＨ ：３，６２０cm-1＋結合
【０１０２】工程Ｄ：（１７Ｒ）４’，５’−ジヒドロ
−１１−β−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］−
スピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，２’−（３
Ｈ）−フラン）−３−オン。 前記段階で得られた生成物１．２８ｇとピリジン２０ｍ
ｌと塩化トシル２．６ｇとから出発して、例４の工程Ｃ
と同様に操作を行なった。シリカ上でのクロマトグラフ
ィー（溶出剤：シクロヘキサン及び酢酸エチル、７５−
２５、２％のトリエチルアミンを含む）の後、０．７３
ｇの求める生成物を得た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ジエノン ：１，６５３cm-1 Ｃ＝Ｃ ：１，６００cm-1（ショルダー） 芳香族物質 ：１，６１４cm-1；１，５５９cm-1；１，
５１８cm-1（Ｆ）分析値 ：Ｃ31Ｈ39ＮＯ2 （４５７．６６） 計算値：C% 81.86 H% 9.27 N% 2.69 （シクロヘキサン１２％溶媒和） 実測値：C% 81.6 H% 9.4 N% 2.6
【０１０３】例 ２７：（１７Ｒ）１１−β−［４−
（メチルチオ）フェニル］−スピロ（エストラ−１，
３，５（１０）−トリエン−１７，２’−（５Ｈ）−フ
ラン）−３−オール （１）．フェノールアセテートの生成 塩化メチレン１０ｍｌ中の溶液における例３Ｅで作成し
た化合物０．５ｇを３℃まで冷却し、次いで０．５ｍｌ
の無水酢酸を添加し、次いで０．２５ｍｌの臭化アセチ
ルを添加し、５０分間撹拌した。反応媒体を２０ｍｌの
氷水で希釈し、５ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を
添加し、３０分間撹拌した。塩化メチレンで抽出した
後、有機相を洗浄し、脱水しかつ溶剤を減圧除去した。
０．５８４ｇの粗生成物が得られ、これをシリカ上でク
ロマトグラフにかけ（溶出剤：ｎ−ヘキサン−酢酸エチ
ル、７−３）、０．２４１ｇの求めるアセテートを回収
した。 （２）．鹸化 上記で得られた生成物を３ｍｌのエタノールに溶解さ
せ、４滴の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加し、そし
て撹拌しかつ１０ｍｌの水で希釈した後、沈澱物を濾別
し、洗浄し、次いで減圧下で乾燥した。残留物をシリカ
上でのクロマトグラフィーにより精製した（溶出剤：ヘ
キサン及び酢酸エチル、８−２）。０．２０５ｇの求め
る生成物が得られた。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ＯＨ ：３，６００cm-1 芳香族物質 ：１，６０２cm-1；１，５８２cm-1；１，
４２４cm-1
【０１０４】例 ２８：（１７Ｒ）１１−β−［４−
［２−（メチルチオ）エトキシ］フェニル］−スピロ
（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７，
２’−（５Ｈ）−フラン）−３−オール及びそのアセテ
ート並びに（１７Ｒ）１１−β−［４−［２−（メチル
チオ）エトキシ］フェニル］−スピロ（エストラ−５
（１０）−９（１１）−ジエン−１７，２’−（５Ｈ）
−フラン）−３−オン （１）．フェノールアセテートの生成 塩化メチレン２０ｍｌ中の例２１で得られた化合物１ｇ
を含む溶液を約５℃まで冷却し、１ｍｌの無水酢酸及び
０．５ｍｌの臭化アセチルを添加し、次いで温度を室温
に戻した。５０分間撹拌した後、反応媒体を重炭酸ナト
リウムの氷冷溶液に注ぎ込み、１０分間撹拌し、次いで
塩化メチレンで抽出した。有機相を分離し、水洗し、脱
水しかつ溶剤を減圧除去した。残留物をシリカ上でクロ
マトグラフにかけ（溶出剤：ヘキサン−酢酸エチル、８
０−２０、次いで８５−１５）、０．５０９ｇのアセテ
ート（１７Ｒ）１１−β−［４−［２−（メチルチオ）
エトキシ］フェニル］−スピロ−（エストラ−１，３，
５（１０）−トリエン−１７，２’−（５Ｈ）−フラ
ン）−３−オールを得た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ＣＯ ：１，７４６cm-1
【化３９】 平均バンド ：１，６６４cm-1
【化４０】 さらに、９０ｍｇの（１７Ｒ）１１−β−［４−［２−
（メチルチオ）エトキシ］フェニル］−スピロ（エスト
ラ−５（１０）−９（１１）−ジエン−１７，２’−
（５Ｈ）−フラン）−３−オンを得た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） Ｃ＝Ｏ ：１，７１１cm-1 Ｃ−Ｃ芳香族物質：１，６０７cm-1；１，５０７cm-1 （２）．鹸化 上記のフェノールアセテート０．５ｇを７．５ｍｌのメ
タノール及び１ｍｌの塩化メチレンに溶解させ、次いで
０．５ｍｌの水酸化ナトリウムを滴下し、室温にて２０
分間撹拌した。次いで、反応混合物を塩酸で希釈しかつ
塩化メチレンで抽出した。抽出物を水洗し、脱水しかつ
溶剤を減圧除去し、次いで残留物をシリカ上でクロマト
グラフィにかけ（溶出剤：ヘキサン及び酢酸エチル、８
−２、次いで塩化メチレン）、３５４ｍｇの求める（１
７Ｒ）１１−β−［４−［２−（メチルチオ）−エトキ
シ］−フェニル］−スピロ（エストラ−１，３，５（１
０）−トリエン−１７，２’−（５Ｈ）−フラン）−３
−オールを得、これをイソプロパノールから再結晶化さ
せた。ｍ．ｐ．１９８℃。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ＯＨフェノール性：３，５９９cm-1 芳香族物質 ：１，６１０cm-1；１，５８２cm-1；
１，５１１cm-1
【化４１】 ［α］D ＝−８４．５°±１．５°（ｃ＝０．８％ Ｃ
ＨＣｌ3 ）。
【０１０５】例 ２９：（１７Ｒ）２−β−１１−β−
［４−（メチルチオ）フェニル］−スピロ（エストラ−
４，９−ジエン−１７，２’−（５Ｈ）−フラン）−３
−オン及び対応の２−α異性体、並びに（１７Ｒ）２，
２−ジメチル−１１−β−［４−（メチルチオ）フェニ
ル］−スピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，２’
−（５Ｈ）−フラン）−３−オン 不活性雰囲気下に、ヘキサン中の溶液におけるｎ−ブチ
ルリチウム２．４５ｍｌ（１．６Ｍ）と５ｍｌのテトラ
ヒドロフランとを−６５℃／−７０℃まで冷却し、かつ
２０分間かけてテトラヒドロフラン５ｍｌ中のシクロヘ
キシルイソプロピルアミン０．６６ｍｌを添加した。１
５分間撹拌した後、３０分間かけてテトラヒドロフラン
１５ｍｌ中の懸濁物における例３で得られた（１７Ｒ）
１１−β−［４−（メチルチオ）フェニル］−スピロ
（エストラ−４，９−ジエン−１７，２’−（５Ｈ）−
フラン）−３−オン１．４ｇを添加し、１５分間撹拌
し、次いで０．４ｍｌの沃化メチルを添加した。温度を
室温まで戻して１時間撹拌し、次いで２０ｍｌの塩化ア
ンモニウム水溶液を添加した。デカントした後、有機相
を塩水で洗浄し、抽出を再び酢酸エチルで行なった。抽
出物を脱水しかつ濃縮乾固させた。１．５ｇの粗生成物
が得られ、これをシリカ上でクロマトグラフにかけ、石
油エーテル（ｂ．ｐ．４０℃〜７０℃）及び酢酸エチル
の混液（９−１）で溶出させた。次のものが得られた：
２９０ｍｇの異性体（１７Ｒ）２−β−メチル−１１−
β−［４−（メチルチオ）−フェニル］−スピロ（エス
トラ−４，９−ジエン−１７，２’−（５Ｈ）−フラ
ン）−３−オン；これをイソプロピルエーテルから再結
晶化させた。ｍ．ｐ．１７６℃。３５５ｍｇの２−α−
メチル異性体；これをイソプロピルエーテルから再結晶
させた。ｍ．ｐ．１６４℃、及び６５ｍｇの（１７Ｒ）
２，２−ジメチル−１１−β−［４−（メチルチオ）フ
ェニル］−スピロ−（エストラ−４，９−ジエン−１
７，２’−（５Ｈ）−フラン）−３−オン。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ２−β−メチル異性体 Ｃ＝Ｏ ：１，６５６cm-1 Ｃ＝Ｃ ：１，６０５cm-1及び８６５cm-1 ２−α−メチル異性体 Ｃ＝Ｏ ：１，６５４cm-1 Ｃ＝Ｃ ：複合（ｍａｘ）１，５９５cm-1 芳香族物質 ：１，４９２cm-1 ショルダー ：１，６０７cm-1 ２，２−ジメチル生成物 Ｃ＝Ｏ ：１，６５１cm-1 Ｃ＝Ｃ ：１，６０３cm-1 芳香族物質 ：１，４９２cm-1
【０１０６】例 ３０：１１−β−［４−（メチルチ
オ）フェニル］−スピロ−（エストラ−４，９−ジエン
−１７，２’−（５Ｈ）−フラン）−３−オンの（Ｅ）
（１７Ｒ）オキシム及び対応の（Ｚ）異性体 不活性雰囲気下に、例３で得られた（１７Ｒ）１１−β
−［４−（メチルチオ）フェニル］−スピロ（エストラ
−４，９−ジエン−１７，２’−（５Ｈ）−フラン）−
３−オン１．３６ｇを、３．６ｍｌのピリジンと０．４
４ｇのヒドロキシルアミン塩酸とを含む１４ｍｌのエタ
ノール中で加熱還流させた。温度を室温まで戻した後、
反応媒体を１００ｍｌの水に注ぎ込み、次いで酢酸エチ
ルで抽出した。有機相を洗浄し、脱水しかつ減圧下で濃
縮乾固させた。１．４７ｇの粗生成物が得られ、これを
シリカ上でクロマトグラフにかけ、石油エーテル（ｂ．
ｐ．４０／７０℃）と酢酸エチルとの混液（８−２）で
溶出させた。８０５ｍｇの異性体（Ｅ）が回収され、こ
れを熱塩化メチレンによう化させ、かつイソプロピルエ
ーテルから再結晶化させた。ｍ．ｐ．２５０℃。さら
に、３９０ｍｇの異性体（Ｚ）が得られ、これを同様に
再結晶化させた。ｍ．ｐ．２６６℃。 異性体（Ｅ）ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ＯＨ（オキシム）：３，５８５cm-1（＋結合） 結合系 ：１，６１３cm-1（max)；１，５９２
cm-1（ショルダー） ＋芳香族 ：１，５４４cm-1及び１，４９１cm-1 Ｃ−Ｏ−Ｃ ：１，０８１cm-1及び１，０４０cm-1 分析値 ：Ｃ28Ｈ33ＮＯ2 Ｓ（４４７．６４） 計算値：C% 75.13 H% 7.43 N% 3.13 S% 7.16 実測値：C% 75.0 H% 7.5 N% 3.1 S% 7.1 異性体（Ｚ）ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ＯＨ（オキシム）：３，５８９cm-1（＋結合） 結合系 ：１，６１２cm-1（mas)；１，５９８
cm-1 ＋芳香族 ：１，５５５cm-1及び１，４９２cm-1 Ｃ−Ｏ−Ｃ ：１，０８１cm-1及び１，０４０cm-1 分析値 ： 実測値：C% 74.9 H% 7.3 N% 2.9 S% 7.0
【０１０７】例 ３１：（１７Ｒ）４’，５’−ジヒド
ロ−９−α，１０−α−エポキシ−１１−β−［４−
［（３−メチルブチル）スルホニル］フェニル］−スピ
ロ（エストラ−４−エン−１７，２’−（３Ｈ）−フラ
ン）−３−オン 例２５で得られた化合物０．８ｇを２０ｍｌの塩化メチ
レンに溶解し、０℃まで冷却し、次いで１．６４ｇのメ
タクロル過安息香酸を少しづつ添加しかつ５時間撹拌
し、次いで反応媒体を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液に
注ぎ込みかつ塩化メチレンで抽出した。有機相を水洗し
かつ脱水し、そして溶剤を減圧除去した。０．９８０ｇ
の求める生成物が得られ、これを塩化メチレンとイソプ
ロピルエーテルとの混液から結晶化した。ｍ．ｐ．２０
３℃。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ＞Ｃ＝Ｏ ：１，６６９cm-1 −Ｃ＝Ｃ＋芳香族物質：１，６２０cm-1；１，５９７cm
-1；１，４９２cm-1 ＳＯ2 ：１，３１７cm-1〜１，１４４cm
-1 分析値 ：Ｃ32Ｈ42Ｏ5 Ｓ（５３８．７５） 計算値：C% 71.34 H% 7.85 S% 5.95 実測値：C% 71.2 H% 7.9 S% 5.7
【０１０８】例 ３２：（１７Ｒ）４［３−オキソ−ス
ピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，２’−（５
Ｈ）−フラン）−１１−β−イル］安息香酸２−アミノ
−２−メチルプロピル 例１９で作成した（１７Ｒ）１１−β−［４−（４，５
−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２−オキサゾリル）フ
ェニル］−スピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，
２’−（５Ｈ）−フラン）−３−オン４．３２ｇを４０
ｍｌのジオキサン及び４０ｍｌの２Ｎ塩酸に溶解し、６
０℃にて３．５時間加熱し、次いで冷却した。反応媒体
を氷冷した重炭酸ナトリウムの水溶液に注ぎ込み、かつ
塩化メチレンで抽出した。抽出物を水洗し、脱水しかつ
溶剤を減圧除去した。４．６ｇの粗生成物を回収し、こ
れをシリカ上でクロマトグラフにかけた（溶出剤：酢酸
エチル、次いで酢酸エチルとトリエチルアミン（９−
１）。エーテルから結晶化させ、次いで酢酸エチルから
結晶化させた後、２．５４ｇの求める生成物を得た。
ｍ．ｐ．１７８℃。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） 結合エステル ：１，７１５cm-1 位置３におけるケトン：１，６５８cm-1 Ｃ＝Ｃ＋芳香族物質 ：１，６０８cm-1；１，５６９cm
-1（ショルダー） ＮＨ2 （ｄｅｆ．） ：１，５０４分析値 ：Ｃ32Ｈ39ＮＯ4 （５０１．６７） 計算値：C% 76.61 H% 7.83 N% 2.79 実測値：C% 76.3 H% 7.7 N% 2.6
【０１０９】例 ３３：（１７Ｒ）４［３−オキソ−ス
ピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，２’−（５
Ｈ）−フラン）−１１−β−イル］安息香酸エチル及び
（１７Ｒ）４［３−オキソ−スピロ（エストラ−４，９
−ジエン−１７，２’−（５Ｈ）−フラン）−１１−β
−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−（１，１−ジメチルエチ
ル）ベンズアミド 室温かつ不活性雰囲気下に、例３２で作成した化合物
２．０６ｇをエタノール５０ｍｌ及びナトリウムエチラ
ートのエタノール中の０．７Ｍ溶液８ｍｌにおける懸濁
物として２時間撹拌した。この懸濁物を氷冷した塩酸の
水溶液に注ぎ込み、かつ塩化メチレンで抽出した。有機
相を洗浄し、脱水しかつ溶剤を減圧除去した。残留物を
シリカ上でクロマトグラフにかけた（溶出剤：シクロヘ
キサン及び酢酸エチル、７−３、次いで酢酸エチル及び
トリエチルアミン、９−１及び６−４）。次のものが得
られた：１．３７５ｇの安息香酸エチルの形態の求める
生成物（化合物Ａ）；これをエーテルから再結晶化さ
せ、次いでエタノールから再結晶化させた。ｍ．ｐ．１
４０℃、次いで１８２℃、及び０．３８５ｇの求める生
成物Ｎ−２−ヒドロキシ−（１，１−ジメチルエチル）
ベンズアミド（化合物Ｂ）；これをエーテルから、次い
でイソプロパノールから再結晶化させた。ｍ．ｐ．１４
７℃〜１５７℃。化合物ＡのＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） 結合エーテル ：１，７１１cm-1 ジエノン ：１，６５８cm-1 Ｃ＝Ｃ＋芳香族物質 ：１，６０８cm-1；１，５７０cm
-1；１５０３cm-1 化合物ＢのＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） 第２アミド、ＮＨ ：３，４３０cm-1 アミドII ：１，５２６cm-1 アミド＋Ｃ＝Ｏ ジエノン：１，６５５cm-1 Ｃ＝Ｃジエノン ：１，６０７cm-1 芳香族物質 ：１，５６６cm-1〜１，４９
８cm-1 ＯＨ ：約３，６１８cm-1
【０１１０】例 ３４：（１７Ｒ）４−［スピロ−（３
−オキソ−エストラ−４，９−ジエン−１７，２’−
（５Ｈ）−フラン）−１１−β−イル］安息香酸 エタノール３ｍｌにおける例３３で得られた化合物Ａ
０．３ｇの懸濁物に窒素を２０分間通し、次いで１ｍｌ
の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加した。この懸濁物
を６０℃にて１．５時間加熱し、次いで冷却しかつ塩酸
の希溶液に注ぎ入れた。酢酸エチルで抽出した後、有機
相を水洗し、脱水しかつ溶剤を減圧下で除去して０．２
５０ｇの粗生成物を得、シリカ上でのクロマトグラフィ
ーによって精製した（溶出剤：酢酸エチル）。ｍ．ｐ．
約１７０℃。
【０１１１】例 ３５：（１７Ｒ）１３−β−エチル−
１１β−［４−（メチルチオ）−フェニル］−スピロ
（ゴナ−４，９−ジエン−１７，２’−（５Ｈ）−フラ
ン）−３−オン 工程Ａ ：５−α，１０−α−エポキシ−１３−β−エチ
ル−ゴン−９（１１）−エン−３，１７−ジオンの
（１，２−エタンジイル）環式アセタール。 室温にて、２１．３ｇのヘキサフルオロアセトンセスキ
水和物を塩化メチレン２１３ｍｌ中の１３−β−エチル
−ゴナ−５（１０），９（１１）−エン−１７−オンの
（１，２−エタンジイル）環式アセタール２１．３６ｇ
の溶液に添加し、０℃／＋５℃まで冷却し、かつ５分間
かけて４２．７ｍｌの過酸化水素を添加し、不活性雰囲
気下で２時間１５分間撹拌した。チオ硫酸ナトリウムを
添加し、かつ塩化メチレンで抽出を行なった。抽出物を
洗浄しかつ溶剤を減圧除去した。２６．４１ｇの求める
生成物が得られた。ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ） Ｃ＝Ｏ ：１，７３０cm-1 位置１６におけるＣＨ2 ：１，４０６cm-1 Ｃ＝Ｃ ：１，４０cm-1
【０１１２】工程Ｂ：５，１０−エポキシ−１３−β−
エチル−１７−β−ヒドロキシ−１７α−［３−（１−
テトラヒドロ−２Ｈ−２−ピラニルオキシ）］−１−プ
ロピニル−ゴナ−９（１１）−エン−３，１７−ジオン
の（Ｚ）３，３−（１，２−エタンジイル）環式アセタ
ール。 上記で得られた生成物１９．９ｇと試薬ＨＣ＝Ｃ−ＣＨ
2 ＯＴＨＰ１４．６ｍｌとから出発しかつこれを室温に
て１５時間反応させることにより、例５の工程Ａと同様
に操作を行なった。３３．５３３ｇの粗生成物が得ら
れ、これをシリカ上でクロマトグラフにかけ（溶出剤：
塩化メチレン−酢酸エチル、９−１）、１５．４９８ｇ
の求める生成物を得た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ＯＨ− ：３，５９９cm-1 −Ｃ−Ｃ− ：１，６４０cm-1
【０１１３】工程Ｃ：５，α−１０−α−エポキシ−１
３−β−エチル−１７−β−ヒドロキシ−１７α−［３
（テトラヒドロ−２Ｈ−２−ピラニルオキシ）−１−プ
ロペニル］−ゴナ−９（１１）−エン−３−オンの
（Ｚ）（１，２−エタンジイル）環式アセタール。 酢酸エチル３２０ｍｌ及びピリジン３．２ｍｌにおける
工程Ｂで得られた生成物１５．４５ｇを、１０％のパラ
ジウムを含む硫酸バリウム１５４ｍｇの存在下で１．２
バールの圧力下に４時間水素化した。この触媒を濾去し
かつ残留物を酢酸エチルで洗浄し、そして濃縮乾固し
た。１４．７０５ｇの粗生成物が得られ、これをシリカ
上でクロマトグラフにかけた（溶出剤：メチレン−酢酸
エチル、９−１）。９．８１９ｇの求める生成物が得ら
れた。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ＯＨ ：３，６００cm-1＋結合；３，４２０cm-1 −Ｃ＝Ｃ− ：１，６４０cm-1
【０１１４】工程Ｄ：５−α−１７−β−ジヒドロキシ
−１３−β−エチル−１１−β−４−（メチルチオ）フ
ェニル−１７α−［３（テトラヒドロ−２Ｈ−２−ピラ
ニルオキシ）−１−プロペニル］−ゴナ−９（１１）−
エン−３−オンの（Ｚ）（１，２−エタンジイル）環式
アセタール。 前段階で得られた生成物３．５ｇと塩化第一銅１７８ｍ
ｇとパラブロモチオアニソールマグネシウム化合物溶液
（滴定値１．１Ｍ／ｌ）１６．３ｍｌとから出発して、
例３の工程Ｂと同様に操作を行なった。シリカ上でのク
ロマトグラフィー（溶出剤：シクロヘキサン−酢酸エチ
ル、７−３）の後、３．４６ｇの求める生成物が得られ
た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ＯＨ ：約３，６００cm-1（ｆ）＋結合；３，５
００cm-1 芳香族物質 ：１，５９２cm-1（ｆ） 〃 ：１，５５６cm-1 〃 ：１，４９２cm-1
【０１１５】工程Ｅ：（Ｚ）−１３−β−エチル−１７
−β−ヒドロキシ−１７−α−（３−ヒドロキシ−１−
プロペニル）１１−β−４−（メチルチオ）−フェニル
−ゴナ−４，９−ジエン−３−オン。 不活性雰囲気下に、１７ｍｌの２Ｎ塩酸をエタノール６
８ｍｌにおける前段階で得られた化合物３．４ｇの懸濁
物に添加し、かつ室温にて１．５時間撹拌した。次い
で、反応媒体を氷上へ注ぎ込み、５ｍｌの濃アンモニア
を添加し、次いで水洗し、脱水しかつ減圧下に濃縮乾固
させた。２．９６１ｇの粗生成物が得られ、これをシリ
カ上でクロマトグラフにかけた（溶出剤：シクロヘキサ
ン−酢酸エチル、５−５）。イソプロピルエーテルから
結晶化させた後、１．８１６ｇの求める生成物が得られ
た。ｍ．ｐ．１８６℃。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ＯＨ ：３，６１６cm-1 Ｃ＝Ｏ結合 ：１，６５２cm-1 −Ｃ＝Ｃ−＋芳香族物質：１，５９７cm-1；１，５５５
cm-1；１，４９２cm-1
【０１１６】工程Ｆ：（１７Ｒ）１３−β−エチニル−
１１−β−［４−（メチルチオ）フェニル］−スピロ−
（ゴナ−４，９−ジエン−１７，２’−（５Ｈ）−フラ
ン）−３−オン。 前記生成物１．５ｇとピリジン３０ｍｌと塩化トシル３
ｇと２Ｎ塩酸１８０ｍｌとから出発して、例３の工程Ｅ
と同様に操作を行なった。１．９８１ｇの粗生成物が得
られ、これをシリカ上でクロマトグラフにかけた（溶出
剤：シクロヘキサン−酢酸エチル、７−３、次いで８−
２）。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） Ｃ＝Ｏ結合 ：１，６５３cm-1 −Ｃ＝Ｃ−＋芳香族物質：１，５９８cm-1；１，５５６
cm-1；１，４９１cm-1
【０１１７】例 ３６：（１７Ｒ）１１−β−［４−
［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−スピ
ロ（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７，
２’−（５Ｈ）−フラン）−３−オール及びそのアセテ
ート （１）．フェニルアセテートの生成 出発時に例２０で得られた化合物０．２５０ｇと無水酢
酸０．２５ｍｌと臭化アセチル０．２ｍｌとを用いて、
例２８と同様に操作を行なった。クロマトグラフィーに
より精製した後、０．１５０ｇの求めるアセテートが得
られた。 （２）．鹸化 出発時に水酸化ナトリウム０．１ｍｌを含む１．５ｍｌ
のメタノールにおける上記で得られたアセテート７０ｍ
ｇを用いて、例２８と同様に操作を行ない、６０ｍｇの
求める生成物を得た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ＯＨ ：３，６００cm-1 芳香族物質 ：１，６１０cm-1；１，５８１cm-1；１，
５１２cm-1
【化４２】
【０１１８】上記と同様に操作して次の化合物も作成さ
れた：（１７Ｒ）４’，５’−ジヒドロ−１１−β−
［４−［メチル（ジメチルアミノエチル）アミノ］−フ
ェニル］−スピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，
２’−（３Ｈ）−フラン）−３−オン、（１７Ｒ）
４’，５’−ジヒドロ−１１−β−［４−［メチル（ジ
メチルアミノエチル）アミノ］−フェニル］−スピロ
（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７，
２’−（３Ｈ）−フラン）−３−オン、（１７Ｓ）
４’，５’−ジヒドロ−１１−β−［４−（ジメチルア
ミノ）フェニル］−１３−α−メチル−スピロ（ゴナ−
４，９−ジエン−１７，２’−（３Ｈ）−フラン）−３
−オン、（１７Ｒ）４’，５’−ジヒドロ−１１−β−
［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１３−α−メチ
ル−スピロ（ゴナ−４，９−ジエン−１７，２’−（３
Ｈ）−フラン）−３−オン。
【０１１９】医薬組成物 次の処方に対応する錠剤を作成した： 例４の化合物 ・・・・・・・・・・・・・・ ５０ｍｇ 賦形薬（タルク、澱粉、ステアリン酸マグネシウム） 右量の錠剤に対する量 ・・・・・・・・・ １２０ｍｇ
【０１２０】本発明による化合物の薬理学的検討 （Ｉ）．ホルモンリセプタに対する本発明による化合物
の活性の検討 ウサギ卵巣のプロゲストゲンリセプタ 体重約１ｋｇの無毛症ウサギに２５ｍｇのエストラジオ
ールを皮下投与した。この処置の５日間後、動物を殺
し、卵巣を剔出し、秤量しかつポッター・テフロン−ガ
ラスを用いて緩衝溶液ＴＳ（トリス１０ｍＭ、蔗糖０．
２５Ｍ、ＨＣｌｐＨ７．４）（ＴＳ５０ｍｌにつき組織
１ｇ）中で０℃にてホモゲナイズした。次いで、このホ
モゲナイズ物を０℃にて超遠心分離した（１０５，００
０ｇ×９０ｍｉｎ．）。このようにして得られた上澄液
の１部を、増加濃度（０〜２５００×１０-9Ｍ）の冷Ｒ
若しくは冷プロゲステロン、或いは試験する冷化合物の
いずれかの存在下で、トリチウム化した化合物Ｒ（１
７，２１−ジメチル−１９−ノル−４，９−プレグナジ
エン−３，２０−ジオン）の一定濃度（Ｔ）と共に時間
ｔにわたり０℃で培養した。次いで、結合したトリチウ
ム化（Ｒ）の濃度（Ｂ）を各培養物において炭素デキス
トラン上への吸着技術によって測定した。ラット胸腺のグルココルチコイドリセプタ 体重１６０〜２００ｇの雄スプラグ−ドーリー種のＥＯ
ＰＳラットを副腎剔出した。この剔出の４〜８日後、動
物を殺しかつ胸腺を剔出して、緩衝液（トリス１０ｍ
Ｍ、蔗糖０．２５Ｍ、ジチオスレイトーメル２ｍＭ、Ｈ
Ｃｌ、ｐＨ７．４）にてプッター・ポリテトラフルオロ
エチレン−ガラス（ＴＳ１０ｍｌ当り組織１ｇ）を用い
てホモゲナイズした。次いで、このホモゲナイズ物を０
℃にて超遠心分離した（１０５，０００ｇ×９０ｍｉ
ｎ．）。このようにして得られた上澄液の１部を、増加
濃度（０〜２５００×１０-9Ｍ）の冷デキサメタソン又
は試験する冷化合物の存在下に、トリチウム化デキサメ
タソンの一定濃度（Ｔ）と共に所定時間（ｔ）にわたり
０℃にて培養した。結合したトリチウム化デキサメタソ
ン（Ｂ）の濃度を、次いで炭素デキストランに対する吸
着技術によって各培養物につき測定した。
【０１２１】相対的結合親和性の計算 相対的結合親和性（ＲＢＡ）の計算は全てのレセプタに
つき同じである。 次の２つの曲線を描いた：冷比較ホルモンの濃度の関数
としての結合トリチウム化ホルモンＢ／Ｔの％、及び試
験した冷化合物における濃度の対数の関数としてのＢ／
Ｔ。
【数１】 の直線を決定した。 Ｂ／Ｔｍａｘ＝濃度（Ｔ）におけるこのトリチウム化ホ
ルモンの培養に対する結合トリチウム化ホルモンの％。 Ｂ／Ｔｍｉｎ＝大過剰の冷ホルモン（２，５００×１０
-9Ｍ）の存在下における濃度（Ｔ）でのこのトリチウム
化ホルモンの培養に対する結合トリチウム化ホルモンの
％。 直線Ｉ50と曲線との交点はリセプタに対するトリチウム
化ホルモンの結合を５０％抑制する冷比較ホルモン（Ｃ
Ｈ）と試験冷化合物（ＣＸ）との濃度を評価することが
できる。試験化合物の相対的結合親和性（ＲＢＡ）を次
式によって決定した：
【数２】 次は得られた結果である。
【０１２２】
【表１】
【０１２３】結論 試験した化合物、特に例４の化合物はグルココルチコイ
ド及びプロゲストゲンリセプタに対し極めて顕著な親和
性を与える。得られた結果から結論しうるように、これ
ら化合物はグルココルチコイド及びプロゲストゲンの作
用剤若しくは拮抗剤活性を示すことができる。
【０１２４】（II）．抗グルココルチコイド活性：使用
した技術はドウセ等により「モレキュラ・ファーマコロ
ジー」、第１３巻、第９４８〜９５３頁（１９７７）に
記載されたネズミの胸腺細胞に対する方法から誘導した
（「グルココルチコイド構造と胸腺細胞に対する作用と
の間の関係」）。副腎剔出したラットの胸腺細胞を、種
々異なる濃度の試験化合物の存在下又は不存在下で、５
×１０-8Ｍのデキサメタソンを含有する栄養培地にて３
７℃で３０時間培養した。トリチウム化したウリジンを
添加し、かつ培養を１時間続けた。培養物を冷却し、か
つトリクロル酢酸の５％トリクロル酢酸溶液で３回洗浄
した。濾紙により保持された放射能を測定した。グルコ
コルチコイド及び特にデキサメタソンは、トリチウム化
ウリジンの組込みを減少させた。例１〜４の化合物は、
この作用に拮抗する。
【０１２５】
【表２】 試験化合物の使用のみがグルココルチコイド型の作用を
生ぜしめないことが確認された。結論 ：試験した化合物は極めて顕著な抗グルココルチコ
イド活性を示すが、グルココルチコイド活性を持たな
い。
【０１２６】(III).ラットにおける堕胎活性 妊娠日Ｊ１を膣内容塗布における精子の存在により決定
した。妊娠日Ｊ９において、化合物をツイーン０．５％
を含有するカルボキシメチルセルロースにおける懸濁物
として経口投与した。動物を処理の７２時間後に殺し、
かつ卵巣を検査して妊娠状態を決定した。完全な堕胎
は、３ｍｇ／ｋｇの投与量で投与した例１〜４の化合物
を用いた群の動物全てで見られた。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/585 ＡＥＨ Ａ６１Ｋ 31/585 ＡＥＨ Ｃ０７Ｊ 1/00 Ｃ０７Ｊ 1/00 9/00 9/00 21/00 21/00 31/00 31/00 43/00 43/00 71/00 71/00 (72)発明者 フィリベール，ダニエル フランス国 エフ 94210 ラ バレン ヌ サンイレール，リュ シュバリエ, 16 (72)発明者 モギルスキ，マルティーヌ フランス国 エフ 94130 ノジャン スュール マルヌ，ブルバール ガンベ ッタ，80，レジダンス アシュ．リュエ ル

Claims (1)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式(IV)： 【化１】 ［式中、Ｒ1 は必要に応じ置換された炭素環式若しくは
    複素環式アリール若しくはアラルキル基を有し（ただし
    必要に応じ置換されたアルキニルフェニル基は除く）、
    α位置若しくはβ位置におけるＲ2 は１〜１８個の炭素
    原子を有する炭化水素基を示し、スピロエーテルの波線
    は酸素原子がα位置若しくはβ位置に存在しうることを
    示し、点線はこれを有する炭素間に第２の結合が存在し
    うることを示し、Ｋはケトンの保護基を示す］を有する
    新規な化合物。
JP8141164A 1986-03-26 1996-05-13 位置１７にスピロ環を有する新規なステロイドの製造用中間体 Expired - Fee Related JP2652007B2 (ja)

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