PL190629B1 - Pochodna steroidu, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie i kompozycja ją zawierająca oraz jej zastosowanie i związki pośrednie - Google Patents
Pochodna steroidu, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie i kompozycja ją zawierająca oraz jej zastosowanie i związki pośrednieInfo
- Publication number
- PL190629B1 PL190629B1 PL98336116A PL33611698A PL190629B1 PL 190629 B1 PL190629 B1 PL 190629B1 PL 98336116 A PL98336116 A PL 98336116A PL 33611698 A PL33611698 A PL 33611698A PL 190629 B1 PL190629 B1 PL 190629B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- chloro
- phenyl
- radical
- estra
- group
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 104
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 16
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- -1 2-propen-1-yl Chemical group 0.000 claims description 118
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 87
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 48
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 42
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 42
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 31
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 19
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 claims description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 13
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 8
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 6
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003562 2,2-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004337 3-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 claims description 3
- JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N cyanyl Chemical compound N#[C] JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 3
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-M oxidooxomethyl Chemical compound [O-][C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 claims description 3
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 125000003870 2-(1-piperidinyl)ethoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004336 3,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 4
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims 1
- JXSPFPHAZYNMRG-CBZIJGRNSA-N N-[(8R,9S,13S,14S)-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthren-17-ylidene]hydroxylamine Chemical compound C[C@@]12C(CC[C@H]1[C@@H]1CCC=3C=CC=CC=3[C@H]1CC2)=NO JXSPFPHAZYNMRG-CBZIJGRNSA-N 0.000 claims 1
- 125000004914 dipropylamino group Chemical group C(CC)N(CCC)* 0.000 claims 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N propane-1-thiol Chemical compound CCCS SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 73
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 19
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 19
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 17
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 16
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 15
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 11
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 11
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 8
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 8
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 5
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-N sodium;hydron;carbonate Chemical compound [Na+].OC(O)=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 201000006828 endometrial hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000006012 2-chloroethoxy group Chemical group 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 2
- 229960001124 trientine Drugs 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N uranium Chemical compound [U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U] DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLCRYAZDZCJZFG-BDXSIMOUSA-N (8s,9s,13s,14s)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 HLCRYAZDZCJZFG-BDXSIMOUSA-N 0.000 description 1
- ROUYUBHVBIKMQO-UHFFFAOYSA-N 1,4-diiodobutane Chemical compound ICCCCI ROUYUBHVBIKMQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAEOYUUPFYJXHN-UHFFFAOYSA-N 1,5-diiodopentane Chemical compound ICCCCCI IAEOYUUPFYJXHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CN1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPHULPIAPWNOOH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(2,3-dihydroindol-1-ylmethyl)pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)CN1CCC2=CC=CC=C12 NPHULPIAPWNOOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006016 2-bromoethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGHBWDKMGOIZKH-CBZIJGRNSA-N 3-Deoxyestrone Chemical compound C1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 LGHBWDKMGOIZKH-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXHGULXINZUGJX-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanol Chemical compound OCCCCCl HXHGULXINZUGJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000001840 Dandruff Diseases 0.000 description 1
- 206010011953 Decreased activity Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical compound F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 101100083442 Mus musculus Pitx1 gene Proteins 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017974 NH40H Inorganic materials 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010036940 Prostatic adenoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Substances OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 201000007295 breast benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 150000001785 cerium compounds Chemical class 0.000 description 1
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,4-diene Chemical compound C1C=CCC=C1 UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000004821 effect on bone Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000457 gamma-lactone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- IPZOLVGIGPKBJL-UHFFFAOYSA-N hydroxy-imino-dimethoxy-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(N)(=O)OC IPZOLVGIGPKBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 239000013588 oral product Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000962 progestomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000005000 reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003548 thiazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Substances CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
- C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Abstract
1 P och od n a steroidu o w z o r z e o g o ln y m (I) ( I ) w którym R 1 ozn a cza atom w od oru R2 o zn a cz a rodnik p o c h o d z a c y z lin io w e g o lub ro zg a lezio n e g o , n a sy c o n e g o lub n ien a sy co n eg o w eg lo w o d o ru zaw iera ja ceg o od 1 do 6 ato m ó w w egla, D ozn a cza reszte w e g lo w o d o r o w e g o p ierscien ia p iec io c z lo n o w e g o ew en tu a ln ie p o d sta w io n eg o p rzez R5 1 R6 „ w p o zy cji 17, X ozn a cza atom ch lo r o w c a , Y ozn a cza -O -, n ozn a cza liczb e c a lk o w ita od 2 do 8 , R3 i R4 sa id entyczne lu b rózne, 1 ozn aczaja atom w o d o m , -(C H 2)-m A lk , alb o 2-p rop ion yl, 1, 1-d im ety lo -2 -p ro p in -1-yl, 2 -p ro p en - -1 -y l, 3 -k a rb o k sy p ro p y l, c y k l o p t y l , c y k lo h e k s y l, alb o R3 i R4 razem z a to m em a z o tu , d o k tórego sa p r z y la c z o n e tw o rza , m o n o - lub p o lic y k lic z n y n a sy c o n y u k la d h e te r o c y k lic z n y w yb ran y sp o sró d a zety d y n y lu , p irr o lid y n y lu , p ip ery d y n y lu , a z e p in y lu , tia z o li- d yn y, tio m o r fo lin y lu , a z a - 2 - b ic y k lo [ 2 ,2 ,1]h ep ta n u , m o z n a c z a 0 , 1, 2 lub 3 , A lk o zn a cz a rodnik p o c h o d z a c y z n a sy co n eg o lub n ien a sy co n eg o , lin io w e g o , ro z g a lezio n e g o lub c y k lic z n e g o w eg lo w o d o ru n iearom atyczn ego, w przyp ad ku w e g lo w o d o r ó w acyk liczn ych ozn acza rodnik alk ilow y, taki jak m etylow y, etylow y, p ropylow y, izopro- pylowy, butylowy, izobutylow y, tert-butylow y, n-pentylowy, n-heksylow y, 2 -m etylopentylow y, 2,3-dim etylobutylow y, n-heptylow y, 2 -m e- tyloh ek sylow y, 2 ,2 -d im e ty lo p e n ty lo w y , 3 ,3 -d im ety lo p e n ty lo w y , 3-etylo-p en tylow y, n -oktylow y, 2,2-d im ety lo h ek sy lo w y , 3 ,3 -d im e- tyloheksylow y, 3 -m ety lo -3 -e ty lo p e n ty lo w y , n o n y lo w y , 2 ,4 -d im ety lo h e p ty lo w y lub n -d e cy lo w y , alk en y lo w y , taki ja k w in y lo w y , p rop e- n ylow y, izop rop en ylow y, a llilo w y , 2 -m ety lo a llilo w y , b u ten ylow y lub izo b u ten y lo w y , lub rodnik alk in y lo w y .ta k i ja k ety n y lo w y , pro- p yn ylow y, p rop argylow y, b u ty n y lo w y lub iz ob u tyn ylow y, a w przypadku rod n ik ów cy k lic z n y c h ozn acza rodnik c y k lo a lk ilo w y , PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są 4-chlorowcowane pochodne steroidu. sposób ich wytwarzania. ich zastosowanie jako leków i zawierające je kompozycje farmaceutyczne.
Osteoporoza to patologia. którą cechuje zmniejszenie ilościowe i jakościowe materii kości. dostateczne by doprowadzić do złamań kręgów lub kości obwodowych. w sposób samorzutny lub w razie minimalnych urazów. Chociaż u przyczyn tej choroby leży wiele czynników. to u kobiet dominujący czynnik utraty kości lub osteopenii stanowi menopauza.
Ta osteopenia objawia się rozrzedzeniem i modyfikacją budowy kości gąbczastej. czego skutkiem jest zwiększenie kruchości szkieletu i ryzyko złamań. Utrata kości zwiększa się mocno po menopauzie wskutek stłumienia funkcji jajników i osiąga 3 do 5% na rok przed spowolnieniem po wieku 65 lat.
190 629
W leczeniu można kompensować niedobór hormonów po menopauzie metodą hormonalnej terapii zastępczej, w której główną rolę w zachowaniu masy kości odgrywa estrogen. Ale długoterminowej terapii estrogenem czasami towarzyszą niepożądane skutki dla aparatu rozrodczego (przerost śluzówki macicy, nowotwory piersi), co stanowi główną wadę i ogranicza jej stosowanie.
Pożądane jest więc dostarczenie związków innych niz estradiol o rozdzielonej aktywności estrogenu, mianowicie zachowujących aktywność estrogenu wobec kości, a zarazem nie mających albo mających małą aktywność wobec przerostu śluzówki macicy czy rozrostu nowotworów piersi.
Jin, I i inni [Steroids, 60(1995), str. 512-518] oraz Anstead, GM. i inni [Steroids, 62(1996), str. 268-303] opisują pochodne estradiolu wykazujące powinowactwo do receptora estradiolu
Przedmiotem wynalazku jest pochodna steroidu o wzorze ogólnym (I):
w którym:
R1 oznacza atom wodoru;
R2 oznacza rodnik pochodzący z liniowego lub rozgałęzionego, nasyconego lub nienasyconego węglowodoru zawierającego od 1 do 6 atomów węgla;
D oznacza resztę węglowodorowego pierścienia pięcioczłonowego ewentualnie podstawionego przez R5 i R, w pozycji 17,
X oznacza atom chlorowca, Y oznacza -O-, n oznacza liczbę całkowitą, od 2 do 8,
R3 i R, są identyczne lub różne, i oznaczają atom wodoru, -(CH2)-mAlk, albo 2-propionyl, 1,1-dimetylo-2-propin-1-yl, 2-propen-1-yl, 3-karboksypropyl, cyklopentyl, cykloheksyl, albo R3 i R razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą, mono- lub policykliczny nasycony układ heterocykliczny wybrany spośród azetydynylu, pirrolidynylu, piperydynylu, azepinylu, tiazolidyny, tiomorfolinylu, aza-2-bicyklo[2,2,1]heptanu; m oznacza 0, 1, 2 lub 3;
Alk oznacza rodnik pochodzący z nasyconego lub nienasyconego, liniowego, rozgałęzionego lub cyklicznego węglowodoru niearomatycznego, w przypadku węglowodorów acyklicznych oznacza rodnik alkilowy, taki jak metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy, izobutylowy, tert-butylowy, n-pentylowy, n-heksylowy, 2-metylopentylowy, 2,3-dimetylobutylowy, n-heptylowy, 2-metyloheksylowy, 2,2-dimetylopentylowiy, 3,3-dimetylopentylowy, 3-etylo-pentylowy, n-oktylowy, 2,2-dimetyloheksylowy, 3,3-dimetyloheksylowy, 3-metylo-3-etylopentylowy, nonylowy, 2,4-dimetyloheptylowy lub n-decylowy, alkenylowy, taki jak winylowy, propenylowy, izopropenylowy, allilowy, 2-metyloallilowy, butenylowy lub izobutenylowy, lub rodnik alkinylowy, taki jak etynylowy, propynylowy, propargylowy, butynylowy
190 629 lub izobutynylowy. a w przypadku rodników cyklicznych oznacza rodnik cykloalkilowy, taki jak cyklopropylowy, cyklobutylowy, cyklopentylowy lub cykloheksylowy;
Alk może być niepodstawiony lub podstawiony przez następujące: chlorowiec, mianowicie fluor, chlor, brom lub jod; rodnik alkoksylowy, taki jak rodnik metoksylowy, etoksylowy, propyloksylowy, izopropyloksylowy, butyloksylowy; rodnik alkilotiolowy-, taki jak rodnik metylotiolowy, etylotiolowy, propylotiolowy, izopropylotiolowy, butylotiolowy; rodnik aminowy; rodnik alkiloaminowy, taki jak metyloaminowy lub etyloaminowy; rodnik dialkiloaminowy, taki jak dimetyloaminowy, dietyloaminowy, metyloetyloaminowy, przy czym każdy z rodników Zialkiloaminowych ewentualnie jest w postaci utlenionej; rodnik aminoalkilowy, taki jak aminometylowy lub aminoetylowy; rodnik dialkiloaminoalkilo, taki jak dimetyloamino-metylowy lub etylowy; rodnik Zialkiloaminoalkiloksylowy, taki jak Zimetyloaminoetyloksylowy; rodnik hydroksylowy, ewentualnie zacylowany; rodnik acylowy, taki jak acetylowy, propionylowy, butyrylowy, benzoilowy; wolny, /.estryfikowany rodnik karboksylowy, taki jak alkoksylokarbonylowy, na przykład metoksykarbonylowy lub etoksykarbonylowy; rodnik cyjanowy; rodnik trifluorometylowy; rodnik arylowy, taki jak fenylowy; rodnik aralkilowy, taki jak benzylowy; rodnik alkilowy, alkenylowy lub alkinylowy, przy czym te rodniki są ewentualnie podstawione przez chlorowiec, rodnik alkilowy, alkoksylowy, alkilotiolowy, aminoalkilowy lub dialkiloaminowy jak wymienione powyżej;
R i R oznaczają atom wodoru, grupę hydroksylową lub razem tworzą okso-rodnik lub zwio/ek cykliczny wybrany spośród:
jak również jej sole addycyjne z zasadami lub kwasami.
Przez chlorowiec rozumie się: jod, brom, chlor lub fluor.
Przez (CH2)m rozumie się następujące: wiązanie pojedyncze w przypadku, kiedy m równa się O, CH2, (CH 2)2 i (CH2)3.
Przez określenie (Alk) oznaczające rodnik pochodzący z nasyconego lub nienasyconego, liniowego, rozgałęzionego lub cyklicznego węglowodoru niearomatycznego w przypadku węglowodorów acyklicznych rozumie się, jak wspomniano powyżej, rodniki alkilowe takie jak metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy, izobutylowy, tert-butylowy, n-pentylowy, n-heksylowy, 2-metylopentylowy·, 2,3-Zimetylobutylowy, n-heptylowy, 2-metyloheksylowy, 2,2-dimetylopentylowy, 3,3-Zimetylopentylouy, 3-etylopentylowy, n-oktylowy, 2,2-dimetyloheksylowy, 3,3-Zimetyloheksylowy, 3-metylo-3-etylopentylowy, nonylowy, 2,4-dimetyloheptylowy lub n-decylowy, rodniki alkenyklW''e takie jak winylowy, propenylowy, izopropenylowy, allilowy, 2-metyloallilowy, butenylowy lub izobutenylowy, lub rodniki alkinylowe takie jak etynylowy, propynylowy, propaggylowίy, butynylowy lub izobutynylowy-·, a w przypadku rodników cyklicznych rodniki cykloalkilowe takie jak cyklopropylowy, cyklobutylowy. cyklopentylowy lub cykloheksylowy.
Korzystnie będą to rodniki metylowy i etylowy. Gdy R3 i R tworzą razem z atomem azotu, z którym są związane, układ heterocykliczny, to są to w szczególności mono- lub bicykliczne układy heterocykliczne takie jak następujące nienasycone układy heterocykliczne: pirolilowy, imiZazolilowy, indolilowy, pirydylowy, pirazynylowy, pirymidynylowy, pirydazynylowy, tiazolilowy, oksazolilowy, furazolinylowy, pirazołinylowy, tiazolinylowy, lub, bardziej szczególnie, następujące nasycone układy heterocykliczne:
— N , —N —N
NH i — N
190 629
Gdy różne grupy Alk jak również wspomniana wyżej pozostała część pierścienia pięcioczłonowego lub sześcioczłonowego, są podstawione, to mogą w szczególności być podstawione przez następujące rodniki:
- chlorowiec, mianomiaie fluor, clilcr, thom Kr?md, rodnikolkoksylowy tlkijak metoksylowy, rtoksyldmyi eroeyldksyldmyi lzderdeyldksyldwyi butyloksylowy, rodnik alkilotiolowy taki jak metyldtloldmy, etyldtldlomy, prdeyldtidldmy, lzderdeyldtldldmy, rhtytotioldwy, rodnik aminowy, rodnik alkildamledmy taki jak metyloamledmy lub atyloamieom'y, rodnik dialkiloaminowy taki jak nimatyldamlndmy, nletyldamledmy, matyldatyloamleomy, przy czym każdy z tych rodników nlalkildamiedmych ewentualnie jest w postaci utlenionej, rodnik aminoalkilo-wy taki jak amieometylomy lub amlndetylomy, rodnik dlalkildamlndalkllo taki jak dimetyldamlnd-metylomy lub etylowy, rodnik nialkiloaminoatkiloksyiom-y taki jak dimetyloaminoatyldksylomy, rodnik hydroksylowy ewentualnie zacytowany, rodnik acylowy taki jak acetylowy, eropionyldmy, butyryldmy, benzoilow-y, wolny, /estryfikowany rodnik karboksylowy taki jak alkoksylokarbonylowy na przykład metoksykarl^«^]^;^]^<^^ lub etoksykarboeyldwy, rodnik cyjanowy, rodnik trifludrdmetyldmy, rodnik aryloww taki jak fenylowy, rodnik aralkilowy taki jak benzylowy, alkilowy, alkeeyldmy lub afkinylowy, przy czym te rodniki same ewentualnie są podstawione przez chlorowiec, rodnik alkilowy, alkoksylowy, alkilotiolowy, amlndalkilomy lub nlalkildamiedmy wskazane wyżej.
Oczywiście, 'wyrażenie podstawione wskazuje, że może być obecny jeden lub więcej podstawników identycznych lub różnych.
Oczywiście znaczenia Rb R2, R3 i R4 są eiezależea od siebie.
Wynalazek obejmuje także sole związków o wzorze (I), takie jak na przykład sole amin tworzone z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi. Może to być zatem jeden z następujących kwasów': solny, bromowodorowy, azotowy, siarkowy, fosforowy, octowy, mrówkowy, erdeldnomy, raezdesow·y, maleinowy, fumarowy, bursztynowy, winowy, cytrynowy, szczawiowy, glioksyldmy, asparaginowy, kwasy alkanosulfonowe takie jak metano- lub eta^osulfonowy, kwasy arjk)Shlfbeome takie jak baezeeo lub eara-toluenoshlfoedmy i kwasy arylokarboksylowe. Gdy związki o wzorze (I) zawierają kwasową grupę funkcyjną, to wynalazek obejmuje sole metali alkalicznych, ziem alkalicznych lub sole amonowe, ewentualnie podstawione.
Bardziej szczególnym przedmiotem wynalazku są pochodne steroidu o wzorze ogólnym (I) jak zdefiniowano powyżej, w którym (D) oznacza resztę pierścienia el^cldczłdedmego o wzorze:
w którym
R2 oznacza rodnik pochodzący z lieidmegd lub rozgałęzionego, nasyconego lub nienasyconego węglowodoru zawierającego od 1 do 6 atomów węgla;
i albo R5 oznacza rodnik OH i Re oznacza atom wodoru albo R5 i Re tworzą razem z atomem węgla, z którym są związane, pierścień:
albo R5 i Re tworzą razem grupę okso lub = N-OH,
190 629 jak również ich sole addycyjne z kwasami lub zasadami.
Szczególnym przedmiotem wynalazku są pochodne steroidu o wzorze (I) jak zdefiniowano poprzednio. odpowiadające wzorowi ogólnemu (I'):
w którym:
X' oznacza atom chloru lub bromu n' oznacza liczbę całkowitą od 2 do 5.
R'3 i R'4, są identyczne lub różne, i oznaczają rodnik alkilowy zawierający 1 do 6 atomów węgla albo R'3 i R'4 razem z atomem azotu. do którego są przyłączone tworzą nasycony układ mono- lub policykliczny mający 3 do 15 członów wybrany spośród azetydynylu. pirrolidynylu. piperydynylu. azepinylu. tiazolidyny. tiomorfolinylu. aza-2-bicyklo[2.2.1]heptanu.
R '5 i R '5 oznaczają atom wodoru. grupę hydroksylową lub razem tworzą okso-rodnik lub związek cykliczny wybrany spośród:
O.
jak również ich sole addycyjne z kwasami i zasadami.
Dalszym szczególnym przedmiotem wynalazku są związki o wzorze (I) jak zdefiniowano poprzednio. odpowiadające wzorowi ogólnemu (I'). w którym:
R'5 oznacza rodnik OH i R6 oznacza atom wodoru.
albo R'5 i R'ó tworzą razem z atomem węgla. do którego są przyłączone. jeden z następujących pierścieni:
190 629 albo R'5 i R'6 tworzą razem grupę okso, jak również ich sole addycyjne z kwasami lub zasadami.
Innym szczególnym przedmiotem wynalazku są pochodne steroidu o wzorze (I) odpowiadające wzorowi ogólnemu (I') jak zdefiniowano powyżej, w którym:
X' oznacza atom chloru n' równa się 2,
R'3 i R'4, są identyczne lub różne, i oznacza ą rodnik alkilowy zawierający 1 do 6 atomów węgla albo R'3 i R'4 tworzą razem z atomem azotu do którego są przyłączone następujące nasycone układy heterocykliczne:
r\ _ Of—N NH —N
i R'5 oznacza rodnik OH i R'6 oznacza atom wodoru, albo R'5 i R '6 tworzą razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, jeden z następujących pierścieni:
albo R'5 i R'6 tworzą razem grupę okso, jak również ich sole addycyjne z kwasami lub zasadami.
Szczególnym przedmiotem wynalazku są pochodne steroidu o wzorze (I), jak również ich sole addycyjne z kwasami, którymi są:
- 4-chloro-3-hydroksy-11 β-[4- [2-(dietyloamino)etoksy] fenylo] -estra-1,3,5 (10)-trien-17-on,
- 4-chloro-3-hydroksy-11 (-[4^-[^--(^ii^t^ty^llDo^a^ji^c^)c^ttof^^s^J]f^i^2^1lo]^<^^t^:^^-1,3,5(1O)-trien-17-on,
- 4-chloro-3-hydroksy-11 β^-β^ 1 -piperydynylo)etoksy] fenylo]-estra- 1,3,5(10)-trien-17-on,
- 4-chloro-3-hydroksy-11 β-[4-[2-(l-pirolidynylo)etoksy]fenylo]-estra-1,3,5(10)-trien-17-on,
- 4[bromo-3-hydroksy-11 β-[4-[2-(1 -pipewdynylo)etoksy]fenylo]-estra-1,3,5(10)-trien-17-on,
- 4-011^0-11 e-[4-[2-(dimetyloamino)etoksy]fenylo]-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol,
- 4-chloro-11 β-[4^ [2^ (di^^yll c^aimin^o) (tR^lss j]] fenylo] -estra-1,3,5(10)-tri eno-3,17 β-diol,
- 4-chll^^^o^ 11 e-[4-[2-(1-piperydynylo)etoksy] fenylo] -estra-1,3,5(10)-trienc-3,l7β-diol,
- 4-bromo-11 β-[4- [2-( 1 -piperydyny ioteloksyf Ρ^υΚ) - esstaa1 R3,5 (1 Oj-rrienod, 1 β β-diol,
- 4[chloro-11 βl[4-[2-(1-pircliyyeylo)etoksy] fenylo] -estra-1,3,5(10)lttipnOl3,17 βldicl,
- 4-clhoro-11 β-[4l[2-(yieSrloamiec)eSoksy]f'eenlo]-19-nor-17αlpregna-1,3,5(10)-trien[20-neo-3,17β-yicl,
- 4-chloro-11 β -[4-[3-(1 lpipetryynykc)propoksnJfenyloJ-estra-1,13,5(10O-tripno-3,17β-yicl,
- 4[chloro-11 β l[4l[4l5 1 lpiperyyyeylc)butoksy]fenylo]-estra-1,3,5(10)^^0-3,17 β-diol,
- 4-chloro-11 β l[4l[5-51 -pipendiyeyllo)pennΊok.sy]feeylil]lPstra-1,3,5( 10)-trieno-3,1
- γ lakton kwasu (17αO-4-chlorCl3,17βldihydrcksy-11βl[4-[2-(yiptnloamieo)eSoksy] fenylc]-19lnorlptpgna-1,3,5(10)ltrieno-21 -karboksylowego,
- γ lakton kwasu (17α)l4-chlorc-3,17β-yihyyroksy-11βl[4l[2-(1-pirolieyrnnlc)eSoksy] fenylo]-19lecr-ptegna-1,3,5(10)^^^21 -karboksylowego,
- γ lakton kwasu (17α)l4lChlcrc-3,17β-dihydroksy-11β-[4l[2-(1-pipetndnnylc)pSO[ ksy]fpnylc]-1Anor-pregna-1,3,5( 10)lSripeo-21 -karboksylowego,
- γ laktom kwasu (17α)-4-chlorOl3,17β-yihydroksy-1lβl[4l[3-(1lpipetndnnylc)ptcpcksy]fpnylc]-19-ncr-pregna-1,3,5( 10 )lSripeo-21 -karboksylowego,
190 629
- γ lakton kwasu (17a)-4-chloro-3.17P-dihydroksy-11p-[4-[4-(1-piperydynylo)butoksy] fenylo] -19-nor-pregna-1.3.5 (10)-trieno-21 -karboksylowego.
- γ lakton kwasu (17a)-4-chloro-3.17P-dihydroksy-11p-[4-[5-(1-piperydynylo)pentyloksy] fenylo] -19-nor-pregna-1.3.5 (10 )-trieno-21 -karboksylowego.
- (17p)-4-chloro-11 P-[4-[2-(diet^l<^:aimL^io)(^'^oksy]:fei^^l^o]-^^^:i^o^^s^-1,3.5( 10)-trien-17.2'(5Ή)-furan]-3-ol.
- (17P)-4-cMoro-11P-[4-[2-( 1 -piperyclynylo)etoksy]ienylo]-spiro[estra-1,3,5(10)-trien-l 7.2'-(5'H)furan]-3-ol.
- (1/pj-H-chloro-11 β-[4-[2-( 1 -irn^oHe^\y^j^'ke)eks^;^yj ] -spiro [esfra-1,3,5(1 Q)ririen-17'2
-(5'H)furan]-3-ol.
- (17P)-4-cłlloro24'.5'-dihydro-11P-[4-[2-( 1 -pίpeIydynιyloretoksy-fenylo]-sptro [estra-1,3,5---0)-trien2l7.2'(3lH)furan]23-ol.
- (17PŁ-l-chloro-H P-[4- [3-( 1 -piperydynylojpropoksy]yenylo]-spiro[estra-1.3.5-10)-trien-17.2'-(5'H)furan]-3-ol.
- (17 P)-4-chloro24'.5 -dihydro-11P-[4- [3-(1 -jiii^^^c^^n^k))iro^i^<^l<yy- fenylo - -sprro [e staa-1.3.5( 10)-trirn^17. 2'(3'H) furanM-ol.
- (17P)-4-chloro-11 β2[4-[42-1 -pipeIydynylr)bu)oksy]fenylo]-spiro[estra-1,3,5( 10)-trien-(7.2'-5Ή)furan]-3-ol.
(17P)242:hloro-4',5'-dihydro-(lP-[4-[4-(1-piprrydy-ylo)-butoksy]fenylo]-spiro[estra-1.3.52-10)-trien-17.2' (3Ή)furan]232ol.
- 4-chlnro-11P 2[4-[22(dietyloammo)etoksy]fenylo]-17 α-metylo-estra-1,3,5(10)2trirno-3.17P-dfel.
- 4-chlorr-17a-metylo- 11P-^-β^ 1 -piperydynylo)etoksy]fenylo]-estra-1,3.5(10)-ttirno-3.17P-dfel.
- 4-chloto-(7α2me)ylo--(β2[4-[2-(--pirolldynylo)eΐoksy]yeI-ylo]-esΐra-(.3.5--0)2trirno-3.17P-dfel.
- 11P- [4- [2- -22aza-bicyklo-2.2.1 )hrpt222ylr]etoksy] fenylo] 4-chloro-17α2metylo-r-)ra--.3.5-10)-trirno-3,17 P-diol.
- -lp2[4-[2-aza-bicyklo-2.2.1)hep)22-ylo]etoksy]yenylo]-4-chloro-estra-1.3.5-10)-trfeno-3.17P-dfel.
- 4-chloro-11 β - [4 - [2- [metylo( 1 -metyloetylo) amino] etoksy] ^^n^yllo ] -estra-1.3,5(10) -1 ri e nr-3.17β-diol.
- 42chlorr-11P2[42[2-()e)rahydrr-(1H)-1.4-)iazyn-42ylo)e)oksy] lenylo]-estra-(.3,5(i0)2)rie2 no-3.17P-diol.
- 4-chloro-11 P-[42[2-[etylr(propylo)ammo]r)oksy]fenylo]-estra-i .3.5(10)-trieno-3,17P-diol.
- 4-chloro-11P-^- [2-[etylo(mrtylr)amino] etoksy] fenylo] estra-1,3,5(10)2ttieno23.17 P-diol.
- 4-chlrro-11 p2[42[2-[(1.1 -dimetylo-2-propynykojamino]etoksy]fenylo]-estra-1,3,5(10)-)rirnr-3.17P-diol.
- 4-chloro-11P- [4- [2- | heksa^iydro-1 H-azepin-1 -ylo)rtoksy] fenylo] -estra-1.3.5 (10)2trirno-3.17P-dfel.
- 4-chloro -11 P-[4- [2-[cykloheksylo(metylo)ammo]etoksy]fenylo]-estra-1,3.5(10)-ttirno-3.17p2diol.
- 4-chloro-11P--42[22[butylo(rdylo)amino]etoksy]fenyloJ-estra-i.3.5( 10)2trieno-3, HP-diol.
- 4-chloro-n Pp2[42[2-(1-azr)ydynylo)etoksy]yenylo]-estra-1,3.5(l0)2trieno-3,17 P-diol.
- 4-chloro-(lp2[4-[22[e)ylo(22propenylo)amino]etoksy]yenylo]-estra-1.3.5(10)2trirno2 -3.17P-diol.
- 4-chfero-11 p2[42[2-[cykloprntylo(metylo)amino]etoksy]yenylo] -estra-1,3.5(10)2trirno23.17p2diol.
- 4-chloro-11 β2[42[2--dlpropyloarnin(r)etoksy]fenylo]-esΐra-1,3,5(10)-trirno-3,17p-diol.
- 4-chlrro-11p2[42[2--32tiazolidynylr)etoksy]fenylo]-estra-1.3.5-10)-trieno23.17 P-diol.
- 4-chtoro-11P-[4- [2- [r)ylo( 1 -metylre)ylo)amino] etoksy] fenylo] -estra-1.3.5 (10)-trfeno-3.17P-diol.
- 4-chloro-11 β-[42[22[me)ylo(p>ropylr)amino]etoksy]yenylo]estra- 1,3,5(10)2trirno-3,17P-diol.
- 4-chloro-11 p-[42[22[bu)ylo(metylr)ammo]etoksy]yenylo]-estra-1.3.5-10)-trienr-3, dP-diol.
190 629
- 4-chlkro-11 β-[4-[2-[mrSslo(2-propsnylo)aminoJetoksyjfenyloj-estra-1,3,5(10)-trirok-3,17β-dikl,
- 4-chloro-11 β-[4-[2-(4-metylo-1 -piperydynslkIrSokss] 1,3,5(10)-Srirok-3,17 β-diol,
- 4-chloro-11 β-[4- [2--1-piprrydsnyloIeSylkSik] fenylo] -estra-1,3,5 (10I-Sriroo-3,17 β-diol,
- 4-chloro-11 β-[4-[2-(1 -piprrydyoylo)rSylosul]inslo] -fenylo] -estra-1,3,5(1 ΟΗπίπτΌ-ο ,17 β-diol,
- kwas 4-[4-chlkro-l1β-[4-[2-(dieSyloamiok)rSkksy]-fenslk]-17β-hsdrkkss-rstra-1,3,5-10)^^-3-yloksy] -butanowy,
- oksym 4-chlkrk-3-hydrΌksy-11 β-[4-[2-(1-piperydsnylkI-eSokss] feoslk]-estra-1,3,5-10)-trieo-17-knb, kwas 4-) )2 - [4 - (4-ch 1 o ro-3,17 β-dihy <drok sy-e s tra-1,3,5(10)-trien -11 β-ylojfenoksy] etylo]eSyloammo]-butankwy.
(nnym szczególnym przedmiotem wynalazku jest pochodna steroidu wzorze ((I jak zdefiniowano powyżej, którą jest 4-0^^0-1^-[4-[2--dirSsloamink)etoksy]frnylo]-estra- 1,3,5(10)-trienk-3,17 β-diol, jak również jej sole addycyjne z kwasami.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania pochodnej steroidu o wzorze ogólnym ((} jak zdefiniowano poprzednio, w którym to sposobie związek o wzorze ogólnym (((}:
(II) w którym: D i R2 mają znaczenia jak określone powyżej, R7 oznacza jedną z następujących grup:
gdzie Y, o, R3 i R4 mają znaczenia jak określone powyżej,
P oznacza grupę zabezpieczającą,
Hal oznacza atom chlorowca, poddaje się działaniu odczynnika chlorowcującego z wytworzeniem związku o wzorze (EHI:
190 629
(III) w którym: R7, R2 i X mają znaczenia jak określone powyżej oznacza atom chlorowca, który następnie poddaj/ się działaniu odczynnika aromatyzującego pierścień A, a potem działaniu zasady z wytworz/niem związku o wzorze (IV)
przy czym związki o wzorach (II), (IH) lub (IV) poddaj/ się, jeśli to pożądane i niezbędne, we właściwym porządku, jednej lub więcej z następujących reakcji:
- zabezpieczaniu związków, w których R7 oznacza grupę -dh-YH,
- odbezpieczaniu związków, w których R- oznacza grupę dh-Yd,
- działaniu związku o wzorze Hali- (CH2) n-Hah na związki, w których R7 oznacza grupę -dh-YH, przy czym Hali lub Hal2 są identyczne lub różnn i oznaczają atom chlorowca, z wytworzeniem związków, w których R7 oznacza grupę -Ph-Y- (CH2) n-Hak,
- działaniu związku o wzorze R3-NH-R4 na związki, w których R7 oznacza grupę -Ph-Y-(Cl hE-HaF, z wytworzeninm związków, w których R7 oznacza grupę -Ph-Y-CC^n-NRaR,
- działaniu soli chlorowca M-Hal3 na związki, w których R7 oznacza grupę -Ph-Y-(CH2)n-Hal2 z wytworzeninm związków, w których R7 oznacza grupę -Ph-YdC^^-Hah,
- zabezcieazaęiu grupy OH w pozycji 3 lub 17,
- odbezpieczaniu grupy OH w pozycji 3 lub 17,
- alkilowaniu grupy Oh w pozycji 3 lub I7,
- acylow^^ grupy OH w pozycji 3 lub I7,
- działaniu środka redukującego, gdy R 5 i Re razem tworzą grupę okso,
- działaniu odczynnika metaloorganicznego na związki o wzorze (IV), gdy R 5 i Re razem tworzą grupę okso,
- działaniu odczynnika do laktcęizeaji na związki o wzorzn (IV), gdy R5 i Re tworzą razem grupę okso,
- działaniu środka redukującego wiązani/ podwójne, gdy R 5 i Re tworzą raznm z atomnm węgla, do którego są przyłączone, grupę -O-(CH2)n'-CH=CH-,
- chlorowcowaniu w pozycji 4, a następnie arcmatyzacji pierści/nia A związku o wzorze ogólnym (II),
- αrcmatyzaaji pierścienia A związku o wzorze (III),
- wytwarzaniu soli.
190 629
Działanie odczynnika chlorowcującego takiego jak N-bromoimid kwasu bursztynowego lub N-chloroimid kwasu bursztynowego na związki o wzorze (II) prowadzi się w szczególności w obecności dipolamego rozpuszczalnika aprotonowego takiego jak dimetyloformamid.
Reakcję aromatyzacji, a następnie reakcję zmydlania (działanie zasady) prowadzi się zgodnie ze standardowymi sposobami jak opisano w publikacji patentowej nr EP-0097572. Jako środek aromatyzujący korzystnie stosuje się mieszaninę bezwodnika octowego i bromku acetylu, a następnie jako środek zmydlający zasadę taką jak soda w metanolu.
Reakcje zabezpieczania i odbezpieczania prowadzi się standardowymi sposobami znanymi specjalistom w dziedzinie. Dość wyczerpujący przegląd znajduje się w następującej pracy: Protective groups in organie synthesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons (1981).
Grupa zabezpieczająca P korzystnie oznacza rodnik alkilowy zawierający 1 do 4 atomów węgla, grupę benzylową, grupę RcRdReSi, gdzie Rc, RD i Re·' identyczne lub różne, niezależnie od siebie oznaczają rodnik alkilowy zawierający 1 do 4 atomów węgla lub grupę fenylową. W szczególności oznacza grupy Si(Me)2CMe3 lub -Si(Ph)2CMe3.
Na przykład, reakcje odbezpieczania związków o wzorze (II), (III) lub (IV) o R7=Ph-OP lub związków o wzorze (IV), których 3-OH zabezpieczono (3-OP), gdy P oznacza rodnik metylowy, można przeprowadzić działaniem tribromku boru w dichlorometanie lub kwasu solnego w pirydynie, reakcje odbezpieczania, gdy P oznacza grupę benzylową, można przeprowadzić działaniem wodoru w obecności palladu na węglu w octanie etylu lub działaniem kwasu trifluorooctowego, reakcje odbezpieczania, gdy P oznacza grupę tert-butylodifenylosililową, można przeprowadzić działaniem fluorku tetrabutyloamoniowego w roztworze w tetrahydrofuranie.
Gdy P oznacza grupę tetrahydropiranylową, to odbezpieczanie prowadzi się w obecności wodnego roztworu kwasu w rozpuszczalniku alkoholowym i korzystnie działaniem kwasu solnego w metanolu.
Działanie związku o wzorze Hal'-(CH2)n-Hal2 na związek o wzorze (Π), (III) lub (IV), gdzie R7=Ph-YH, w szczególności gdy Y=O, można przeprowadzić w obecności zasady w rozpuszczalniku takim jak aceton.
Działanie związku o wzorze R3-NH-R4 na związki, w których R7 oznacza grupę Ph-Y-(CH2)n-Hal2, prowadzi się w normalnych warunkach podstawienia nukleofilowego, w szczególności w obecności rozpuszczalnika nieprotonowego takiego jak tetrahydrofuran.
Reakcję podstawienia chlorowca przez inny, gdy w szczególności R7 oznacza grupę Ph-Y-(CH2)n-(CH2) korzystnie prowadzi się działaniem NaI w ketonie metylowo-etylowym.
Reakcje alkilowania lub acylowania grupy OH w pozycji 3 lub l7 prowadzi się normalnymi sposobami znanymi specjaliście.
Redukcję grupy 17-keto do odpowiedniego alkoholu (R5=OH i R^=H) prowadzi się zgodnie z normalnymi sposobami, w szczególności działaniem borowodorku zasadowego, takiego jak borowodorek sodowy w metanolu lub etanolu albo działaniem tetrawodorku glinu i litu.
Działanie odczynnika metaloorganicznego na grupę 17-keto umożliwia otrzymywanie produktów o wzorze (IV), gdzie D oznacza resztę pierścienia pięcioczłonowego jak zdefiniowano poprzednio, R5 oznacza grupę hydroksylową i R oznacza ewentualnie podstawiony rodnik alkilowy, alkenylowy, alkinylowy.
Pochodną metaloorganiczną grupy alkilowej, alkenylowej lub alkinylowej wybiera się z grupy obejmującej związki magnezu o wzorze AlkMgHal i związki litu o wzorze AlkLi, gdzie Alk oznacza grupę alkilową, alkenylową lub alkinylową zawierającą co najwyżej 8 atomów węgla, Hal oznacza atom chlorowca. W korzystnym sposobie realizacji procesu Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu, korzystnie bromu. Reakcja korzystnie zachodzi w obecności chlorku ceru. W korzystnym sposobie realizacji procesu Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu, korzystnie bromu.
Reakcję laktonizacji z grupy 17 ketonowej prowadzi się zgodnie ze sposobem STURTZa (ref: G. sTuRTZ i J-J. YAoUaNC, Synthesis, (1980), 289) w szczególności w obecności bisdimetyloamidofosforanu alkilu w obecności związku alkilolitowego takiego jak n-butylolit w tetrahydrofuranie.
190 629
Reakcję redukcji całkowitej lub częściowej, gdy Re oznacza grupę alkenylową lub alkinylową lub gdy R5 i Re tworzą razem z atomem węgla, z którym są związann, grupę O-(CH2)m'-CH=CH-, można przeprowadzić albo w sposób całkowity działaniem wodoru w obecności katalizatora takingo jak pallad na węglu lub katalizator rodowy taki jak odczynnik Wilkinscęa, albo w sposób częściowy (grupa alkinylową staje się grupą alkpnylową) działaniem zatrutego katalizatora, takiego jak pallad na siarczanie baru zatruty pirydyną lub trintyloaminą.
Reakcje estryflkeaji i wytworzenia soli prowadzi się sposobami obecnie znanymi specjalistom w dziedzinin.
Bardziej szczególnym przedmiotem wynalazku jnst sposób wytwarzania pochodnej steroidu o wzorze ogólnym (I') jak opisano powyżej, w którym związek o wzorze ogólnym (II'):
w którym R'5 i R'6 mają znaczenia jak określone w zastrz. 3, a R'7 oznacza:
gdzie Hal, R'3 i R'4 mają znaczenia jak ckreślcęe powyżej poddaje się działaniu odczynnika chlorowcującego z wytworzeniem związku o wzorzn (III'):
(III') w którym: R7' ma wyżej podane znaczenie a R '5 i R'e mają znaczenia jak określon/ dla wzoru (I') a X oznacza atom chlorowca,
190 629 który następnie poddaje się działaniu odczynnika aromatyzującego pierścień A, a potem działaniu zasady z wytworzeniem związku o wzorze ((V'I:
((VI w którym: R7 i X mają wyżej podane znaczenie a R'5 i R'6 mają znaczenia jak określone dla wzoru (('I, przy czym związki o wzorach (Π'}, ((II'I lub (IV'I poddaje się, jeśli to pożądane i niezbędne, we właściwym porządku, jednej lub więcej z następujących reakcji:
- zabezpieczaniu związków, w których R'7 oznacza grupę -Ph-OH,
- odbezpieczaniu związków, w których R'7 oznacza grupę -Ph-OP,
- działaniu związku o wzorze Hah-(CH2In-Hal2 na związki, w których R '7 oznacza grupę -Ph-OH, przy czym Hali lub Hal, identyczne lub różne, oznaczają atom chlorowca, z wytworzeniem związków, w których R7 oznacza grupę -Ph-O^C^jn-Hab,
- działaniu związku o wzorze R'3-NH-R'4 na związki, w których R'7 oznacza grupę -Ph-O-(CH2In-Hal2, z wytworzeniem związków, w których R'7 oznacza grupę -Ph-O-(CH2In-NR3R4,
- działaniu soli chlorowca (M-Ha^I na związki, w których R'7 oznacza grupę -Ph-O-(C^In-Hah, z wytworzeniem związków, w których R7 oznacza grupę -Ph-O-(CH2In-Hal3,
- zabezpieczaniu grupy OH w pozycji 3 lub 17,
- odbezpieczaniu grupy OH w pozycji 3 lub 17,
- alkilowaniu grupy OH w pozycji 17,
- acylowaniu grupy OH w pozycji 17,
- działaniu środka redukującego, gdy R'5 i Rg razem tworzą grupę okso,
- działaniu odczynnika metaloorganicznego na związki o wzorze ((V'I, gdzie R'5 i R'g razem tworzą grupę okso,
- działaniu odczynnika do laktonizacji na związki o wzorze ((V'I, gdzie R'5 i R'6 razem tworzą grupę okso,
- chlorowcowaniu w pozycji 4, a następnie aromatyzacji pierścienia A związku o wzorze ((TI,
- aromatyzacji związku o wzorze ((0^,
- przekształcaniu w sól.
Związki o wzorze ogólnym (tI jak również ich sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami mają aktywności estrogenu, antyestrogenu i antyproliferacyjne.
Zatem związki o wzorze ((I można stosować do leczenia zaburzeń związanych z niedoczynnością pęcherzyków jajnikowych, na przykład, w braku miesiączki, miesiączkowaniu bolesnym, w poronieniach wielokrotnych, zaburzeniach przedmiesiączkowych, do leczenia pewnych patologii zależnych od estrogenu, takich jak gruczolaki lub raki sterczą, raki sutka i ich przerzuty, lub do leczenia łagodnych nowotworów piersi, jako lek antytroficzny dla macicy, jak również do terapii zastępczej menopauzy lub około menkpauzy.
Wśród objawów i następstw związanych z menopauzą w szczególności chodzi o wypieki, poty, atrofię i suchość pochwy, objawy dotyczące moczu, a w długim okresie zmniejszenie masy kości i zwiększone ryzyko złamań, oraz utratę ochrony sercowo-naczyniowej zapewnianej przez estrogeny.
190 629
W szczególności przedmiotem wynalazku są pochodne steroidu o wzorze (I) określonym powyżej i ich sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami do stosowania jako lek.
Bardziej szczególnym przedmiotem wynalazku są pochodne steroidu o wzorze (I) określonym powyżej i ich sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami do stosowania jako lek użyteczny do leczenia lub zapobiegania osteoporozie i do ochrony sercowonaczyniowej.
Można je także stosować do zapobiegania lub leczenia osteoporoz wtórnych (na przykład kortyzonowych, związanych z unieruchomieniem).
Związki o wzorze (I) i ich sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami lub zasadami w szczególności mają rozdzieloną aktywność estrogenową.
Przez rozdzieloną aktywność estrogenową rozumie się aktywność estrogenową wobec kości, przy równoczesnym wykazywaniu tylko minimalnej aktywności wobec macicy, zatem bez pociągania za sobą przerostu śluzówki macicy (aktywność znacznie nizsza niz estradiolu).
Ponadto związki według wynalazku mają następujące zalety:
- Mają aktywność przeciwestrogenową wobec piersi. Inaczej niż estradiol, nie pobudzają wzrostu ludzkich komórek nowotworów sutka a mogą nawet hamować ich wzrost. Związki według wynalazku są więc szczególnie korzystne do leczenia menopauzy u kobiet zagrożonych rakiem piersi (poprzednie zdarzenia w rodzinie), które są zatem wykluczone z terapii zastępczej przy użyciu estradiolu.
Można je także stosować przy leczeniu raków sutka.
- Prowadzą do obniżenia poziomu cholesterolu w osoczu do poziomu równoważnego wywoływanemu przez estradiol. Zatem wzmacniają ochronę sercowo-naczyniową.
- Na koniec, ponieważ związki według wynalazku nie mają aktywności estrogenu wobec macicy, to nie wymagają podawania w połączeniu ze związkiem progestomimetycznym.
Wynalazek obejmuje także kompozycje farmaceutyczne zawierające jedną lub więcej substancji pomocniczych oraz składnik aktywny, przy czym jako składnik aktywny zawierają przynajmniej jedną pochodną steroidu o wzorze ogólnym (I) określonym powyżej.
Szczególnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kompozycji farmaceutycznej opisanej powyżej do leczenia i zapobiegania osteoporozie. Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie kompozycji farmaceutycznej opisanej powyżej do ochrony sercowo-naczyniowej.
Związki o wzorze (I) podaje się na drodze pokarmowej, pozajelitowo lub miejscowo, na przykład przezskómie. Można je przepisywać w postaci tabletek zwykłych lub powlekanych, kapsułek, granulek, czopków, pesariów, preparatów do zastrzyków, maści, kremów, zeli, mikrokulek, wszczepów, pierścieni wewnątrzpochwowych, plastrów, które wytwarza się zgodnie ze zwykłymi sposobami.
Składnik lub składniki aktywne można łączyć z substancjami pomocnicznymi zwyczajowo wykorzystywanymi w takich kompozycjach farmaceutycznych, takimi jak talk, guma arabska, laktoza, skrobia, stearynian magnezu, masło kakaowe, nośniki wodne lub niewodne, substancje tłuszczowe pochodzenia zwierzęcego lub roślinnego, pochodne parafin, glikole, rozmaite środki zwilżające, dyspergujące lub emulsyfikujące, środki konserwujące.
Korzystna dawka zmienia się w zależności od leczonej choroby i drogi podawania; może wahać się, na przykład od 1 do 1000 mg na dzień dla osoby dorosłej, doustnie: opis patentowy nr EP-0o57ll5.
Związki o wzorze ogólnym (II) lub (II'), w którym
190 629 R7
Y- (CHJ --Hal lub R'7
O)—°-<CH2)n-Hal można także tworzyć ze związków o wzorze (IIa)
(IIa) lub (II'a):
(II’ aa) w którym D, R2, R'5 i R'ń mają znaczenia jak zdefiniowano poprzednio i K oznacza grupę zabezpieczającą ketonową grupę funkcyjną, które poddaj) się działaniu odczynnika O-alk.ilując.ego o wzorze HatyC^i-Hal, a następnie działaniu odczynnika odwadniającego, który moż) również uwolnić keton.
Związki o wzorze (IIa) lub (II'a) są także związkami znanymi i opisanymi w następującym opisie patentowym: opis Stanów Zjednoczonych Ameryki nr ^-5043332.
Przedmiotem wynalazku są także związki pośrednie do wytwarzania pochodnych steroidu o wzorach (I) i (I'), mają wzory (III), (III'), (IV) i (IV'), w których podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
Poniższe przykłady obrazują wynalazek ni) stanowiąc jego ograniczenia.
Rozpuszczalniki opisane w przykładach: AcOEt (octan etylu), TEA (trietyloamina), CH2CI2 (dichlorometan), CHCI3 (chloroform), MfOH (metanol), NH4OH (wodorotlenek amonu), iPrOH (alkohol izopropylowy).
190 629
Przykład l: 4-ahloro-3-hydroksy-Ilβ-[4-[2-(I-picprydyęylc)etoksy]fenylo]-estra-l,3,5(l0)-trieo-l7-on
Etap A: 11 β-[4-(2-bromontoksy)fpęylc]-estre-4,9-dinęo-3,l7-dicę
a) O-alkilowanie
8,0 g cyklicznego 3-Q .2-ela2odiyloecela1u) 5αłhydroksy-Clβ-(4IβydroksyfenylonęZsCr9-pnc-3,l7-dicnu rozpuszcza się w atmosferze obojętnej w 80 ml 99% l,2-dibromomptanu, 2l ml 50% sody, 0,800 g bromku tetrα-butzloamoęiowegc, i prowadzi się minszanie w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę.
b) hydroliza kwasowa ml 6 M kwasu solnego dodaje się w temperaturze otoczenia, przez 45 minut prowadzi się mieszanie, a następnie ekstrakcję, przemywani/, suszenie i odparowanie pod zimniejszooym ciśnieniem, aż otrzymuje się surowy produkt (m = l3,l7 g), który rekrystalizujn się z mieszaniny 50 ml eiahlorometenu/50 ml eteru izopropylowego. Otrzymuje się 5,96 g + 7,0 g czystego spodziewanego produktu.
(Rf CH2Cl2/AcOEt 70/0 = 0,45).
T.t. = 208°C. IR (CHCL·,)
1735 cm'1: grupa H-ketonowa; l658 i l609 cm'1: knton sprzężony; l583 i l509: aromatyczne.
Etap B: 11β-[4-(2-bromoe.toksy)Γnnzlc]-4-ahloro-esΐra-4,9-dinęc-3,I7-eicn (wprowadzeni/ Cl w pozycji 4)
Do roztworu 5,025 g produktu otrzymanego w ntapie A w 67 ml dimetyloformamidu dodaje się l,86 g N-chlcrcimidu kwasu bursztynowego, w atmosferze obojętnej, w temperaturze 60°C, i mieszanin prowadzi się przez l0 minut. Dodaje się solankę, a następnie prowadzi się ekstrakcję, suszenie i odparowanie pod zmniejszonym aiśnieęiem, aż otrzymuje się surowy produkt (m = 8,l49 g), który oczyszcza się metodą chromatografii na krzemionce eluowaoej m.inszaoioą cykkcheksao/oatαo etylu (60/40), otrzymuje się 5,43 g czystego spodziewanego produktu.
(Rf psencja G/AcOEt 60/40 = 0,35).
IR (CHCL) , ,
1736 cm'. l7-knto; l677 cmT keton sprzężony; l609, l582, l550 i l509 cml. c=c i aromatyczne.
Etap C: 11 β-[4-(2-bromontoksz)fpnylo]-4-chlorc-3-hydroksy-estra-l,3,5,(l0)trien-17-on
a) Aromatyzacja
4,7 ml bezwbprwka octowcgo i g,7 ml brombu acetyl dodaje dię, w atmoeferce nbojętoej, w temperaturze ctccznoia do 4,7 g produktu otrzymanego w etapie B w 50 ml dichlorcmetαou/siliporitp, chłodząc mieszaninę reakcyjną i mieszanie prowadzi się prznz 5 godzin 30 minut.
b) Zmydlenip octanu fenolowego
Po odparowaniu eiahlcrometaou pod zmoiejsrooym ^οί/οί/ο i w temperaturze otoazpnia, w atmosferze obojętnej dodaje się 47 ml tptrahyerofuroou ahłcdząa mieszaoioę rpakazjoą, dodaje się 47 ml οΡΟο^ a oastępnie 47 ml sody, mieszanin prowadzi się przez l godzinę w tpmcpraturzn ctoarnoia. Po zakwaszeniu kwasno soloym prowadzi się ekstrakcję, a oastępoin przemzwooin, suszenie i odparowanie pod zmniejszonym ^οϊηοί/ο, aż otrzymuje się surowy produkt (m = 4,84 g), który oczyszcza się metodą ahromotcgrafii na krzemicnae plucweęej mieszaniną ayklchnksao/octαę etylu (70/30). Otrzymuje się 4,37 g spodziewanego produktu.
(Rf = psnnaja G/AcOEt 70/30 = 0,l8).
IR (CHCI3)
3537 cm-l: OH fenolowe; l733 cm-: l7-keto; l609, l580, l5ll i l48l cm'! aromatyczon.
Etap D: 4-ahlcro-3 -hydroksy-11 β- [4-(2-j odcptcksy)feęylo] -estra-1,3,5 (l 0)trinn- l7-on (jodowanie)
2,44 g jodku sodu w atmosferze obojętnej dodaje się, w temperaturze otoczenia, do roztworu 4,ll g bromowanej pochodnej wytworzonej w ntapie C w 80 ml ketonu mntylowc-ptylowpgc, i mieszanin prowadzi się przez noc w tnmperaturzn wrzenia. Dodaje się wo28
190 629 dę, a następnie prowadzi się ekstrakcję, suszenie i odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, az otrzymuje się 4,184 g spodziewanego surowego produktu.
(Rf = metanol/woda (90/10) = 0,30).
Etap E: 4-chloro-3 -hydroksy-11 β - [4- [2-( 1 -piperydyny 1 o)-etoksy] fenylo|-estra-1,3,5(10)-trien-n-on (podstawienie jodu przez piperydynę)
1,248 g pochodnej jodowanej otrzymanej w etapie D, rozpuszcza się w atmosferze obojętnej, w temperaturze otoczenia w 25 ml tetgahyZgofuranu./siliporite i dodaje się 1,35 ml piperydyny i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę 30 minut. Po odparowaniu tetrahydrofuranu pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze otoczenia, dodaje się wodę i octan etylu, a następnie prowadzi się przemywanie, suszenie i odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, az otrzymuje się 1,185 g surowej pochodnej aminowej, którą oczyszcza się metodą chromatografii na krzemionce eluowanej mieszaniną octan etylu/trietyloamina 95/5. Otrzymuje się 1,039 g spodziewanego czystego produktu.
(Rf= octan etylu/TEA (95/5) = 0,20).
NMR CDCl·,
0,45 ppm (s): CH3 w pozycji 18; 2,48 ppm: cykliczne -CH2-N, 2,71 ppm (t): CH2-N łańcucha; 3,99 ppm (t): cH2-OAi; 3,99 ppm: Hu; 6,63 ppm: H2; 6,81 ppm: H1; 6,60 ppm: Ar-O;
6.91 ppm: Ar-C.
Przykład 2: 4-chloro-3-hyZroksy-11β-(4-[2-( 1-piroliZynylo)etoksy] fenylo]-estra-1,3,5 (10)-trien-17-on
Działanie prowadzi się jak w przykładzie 1, etap E, ale zaczynając od 6 g pochodnej jodowanej otrzymanej w etapie przykładu 1, 60 ml tetrahydrofuranu/siliporite i 4,6 ml pirolidyny. Otrzymuje się 4,2 g spodziewanego czystego produktu.
(Rf: AcOEt/TEA (80/20) = 0,24). NMR (CDClj):
0,45 ppm (s): CH3 w pozycji 18; 1,78 ppm (m): CH2 w pozycji β względem N; 2,59 ppm (m): CH2 w pozycji a względem N; 2,84 ppm (t): CH2-N łańcucha; 3,98 ppm (t): CH2-OAr; 3,98 ppm t)) : H11 i CH2-O ł^ćcuchai 6,62 ppmi PR 6,8i ppm : El; i 6,62 ppm: Ar-O;
6.91 ppm: Ar-C.
Przykład 3: 4-chloro-3rhydgoksy-11β-[4r[2rZietyloamino)etoksy]fenylo]restrar -1,3,5 (10)-tri e n-17-on
Działanie prowadzi się jak w przykładzie 1, etap E, ale zaczynając od 1,2 g pochodnej jodowanej otrzymanej w etapie D przykładu 1, 25 ml tetrahydrofuganu/silipogite i 1 ml dietyloaminy. Otrzymuje się 0,688 g spodziewanego czystego produktu.
Rf: AcOEt/TEA (95/5) = 0,22).
NMR (CDCI3):
0,45 ppm (s): CH3 w pozycji 18; 1,03 ppm (t): N-CH2-CH3; 2,60 ppm (q): N-CH2-CH3;
2.81 ppm (t): CR-N łańcucha; 3,93 ppm (t): CH2-OAr; 4,00 ppm (t): Hm; 6,63 ppm: H2;
6.82 ppm: H1; 6,63 ppm: Ar-0; 6,91 ppm: Ar-C.
Przykład 4: 4-bromor3rhyZroksy-11β-[4-[2r(l-pipe][ydynylo)-etoksy]fenylo]restrar -1,3,5 (10)-trien- 17-on
Etap A: 11 β-[4-(2-chloroetoksy)fenylo]-e8tga-4,9-Zieno-3,17rZion (O-alkilowanie)
Do zawiesiny 5 g 11βr(4rhyZroksyfenylo)restra-4,9-Zieno-3,17rZionu w 50 ml acetonu dodaje się (7,9 ml x 2) 1-bromor2rchloroetanu, a następnie 6 ml 50% sody i 500 mg bromku tetrabutyloamoniowego. Mieszaninę utrzymuje się w temperaturze wrzenia przez 4 godziny. Dodaje się wodę, a następnie prowadzi się ekstrakcję, suszenie i odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, az otrzymuje się surowy produkt, który oczyszcza się w eterze. Otrzymuje się 5,45 g spodziewanego produktu.
(Rf CH2Cl2/aceton 90/10 = 0,82).
NMR (CDCI3):
0,58 3H (s): CH3 w pozycji 18; 3,80 2H (t): CH2C1; 4,28 2H (t): CR0; 4,49 1H (d): Hll; 5,80 1H (s): H4; 6,82 2H (d): 2H arom.; 7,08 2H (d): H arom.
Etap B: 4-bromo-11βr[4r(2-chloroetoksy)fenylo]restra-4,9-Zienor3l17rdion (wprowadzenie Br w pozycji 4)
Roztwór 2,43 g N-bromoimiZu kwasu bursztynowego dodaje się w atmosferze azotu do zawiesiny 5,35 g produktu z etapu A w 70 ml dimetyloformamidu. Po mieszaniu przez 2 godzi190 629 ny w tpmppratuezp otoczenia, dodaje się 200 ml octanu etylu i 400 ml wody nasyconej NaCl a następnie prowadzi się ekstrakcję, przemywanie, suszenie i odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, aż otrzymuje się 8 g surowego prcyukSu, który oczyszcza się metodą checmatogral fii eluując mieszaniną dichlorometan/ aceton 98/2. Otrzymuje się 4,66 g spodziewanego czystego produktu.
(Rf C^Ch/aceton 95/5 = 0,92). '
NMR (CDCh):
0,57 3H (s): CH3 w pozycji 18; 3,25 1H (dt): H6; 3,80 2H (t): CH2C1; 4,20 HH (t): CH20; 4,38 1H (d, szeroki): Hn; 7,07 i 6,83 4H: AA'BB' H arom.
Etap C: 4-bromo-11 β-[4-(2lchlcropSoksy)feeylc]-3-hydroksy-estra-1,3,5(12)[tripn- 17-on (aromatyzacja pierścienia A)
Działanie prowadzi się jak w etapie C przykładu 1, zaczynając od 4,5 g produktu otrzymanego w poprzednim etapie. Otrzymuje się 3,05 g spodziewanego produktu.
(Rf C^Cb/AcOEt 90/10 = 0,64).
NMR (CDCl3):
0,45 3H (s): CH3 w pozycji 18; 3,75 2H (t): CH2C1; 4,12 2H (t): CH2O; 4,00 1H (t]: H,,; 5,48 1H (s): OH; 6,93 i 6,64 2H: AA'BB' 4H arom; 6,85 i 6,64 2H (d): H^
Etap D: 4-bromCl3lhyyroksy-11 βl[4-(2ljoycpSoksy)fenylo]-estra-1,3,5(10)411^-17(jcycwaeip)
Działanie prowadzi się jak w etapie D przykładu 1, zaczynając od 1 g produktu otrzymanego w poprzednim etapie. Otrzymuje się 1,14 g spodziewanego produktu.
Etap E: 4-bromOl3 lhydroksy-11 β - [4- [2-( 1 lpipptydynylo)-etoksy]feeylc] -estra- 1,3,5(10)l -^^-17-^ (pcystawipnip jodu przez piperydynę)
Działanie prowadzi się jak w etapie E przykładu 1 zaczynając od 1,1 g produktu otrzymanego w poprzednim etapie. Otrzymuje się 270 mg spodziewanego czystego produktu (Rf AcOEt/TEA 90/10 = 0,43).
NMR (CDCh):
0,45 3H (s): CH3 w pozycji 18; 2,47 4H (m): cykliczny CH2N; 2,70 2H (t): CH2-N; 3,98 2H (t): CH2-O; 3,98 1H (t szeroki): Hn; 6,88 i 6,62 2H (d): H1 i H2 6,90 i 6,62 4H: AA'BB' H aromatyczne.
Przykład 5: 4-chloro-11β[[4-[3-(1-pipefyyneylo)propoksy]-fenylo]-estra-1,3,5(10)Stipe-3,17lβ-yiol
Etap A: 4[Chloro-11βl[4[(fenylcmeSoksy0feeylc]-estra-4,9ldipnc-3,17-dion (chlorowanie w pozycji 4)
5,295 g Nlchloroimiyu kwasu bursztynowego dodaje się w temperaturze 60°C w aSmcSl ferze obojętnej do roztworu 13,6 g 11β-[4-(fpnylomptoksy)fenylo]-estra-4,9-yieec-3,17[yicnu w 120 ml dimetyloformamidu, mieszanie prowadzi się przez l0 minut, a następnie mieszaninę reakcyjną wylewa się do nasyconego roztworu wodnego NaCl, a następnie prowadzi się ekstrakcję, przemywanie, suszenie i odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, az otrzymuje się surowy produkt (m = 19,128 g). Prowadzi się drugą próbę, surowe produkty zbiera się 1 oczyszcza metodą chromatografii eluując mieszaniną octan etylu/cykloheksani 30/70. Otrzymuje się 23,28 g spodziewanego czystego produktu.
(Rf AcOEt/cykloheksan 30/70 = 0,19).
NMR (CDCI3):
0,58 (s): CH3 w pozycji 18; 3,25 (dt): 1H ekwatorialny H6; 4,39 (dl): H„; 5,02 (s): CH2Ph; 6,89: H w pozycji orto względem Ph-O; 7,06: H w pozycji meta względem Ph-O; 7,29 do 7,45: H aromatyczne z CH 2-Ph.
Etap B: 4lchycrol3- [ [(2,2ldimetyloetnlcXdlfpnylo0sililo]-c>ksy]-ll-β-[4-ffenylometoksy)fenylol-estra-1,13,5(12)lSrlen-17-ce (aromaSnzacja/zmydlenip/zablckcwanie fenolu)
a) Aromatyzacja i zmydlenip
Działanie prowadzi się jak w etapie C przykładu 1 zaczynając od produktu otrzymanego w poprzednim etapie. Otrzymuje się 13,5 g spodziewanego czystego produktu ^-OH).
b) Zablokowanie fenolu
W atmosferze obojętnej rozpuszcza się 13,5 g + 5,6 g produktu otrzymanego w poptzpyeim etapie, 191 ml ylchlorompSaeu/silipctitp, 14,5 ml tprSlbuSyloylfpeylochlorosilaeu
190 629 i 258 mg 4-DMAP, i prowadzi się mieszanie przez 23 godziny w temperaturze wrzenia. Następnie mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody, prowadzi się ekstrakcję, a następnie przemywanie, suszenie i odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, aż otrzymuje się 41,322 g surowego produktu w postaci oleju, który oczyszcza się metodą chromatografii eluując mieszaniną octan etylu/eter naftowy 20/80, a następnie 40/60. Otrzymuje się 1,275 g spodziewanego czystego produktu.
(Rf AcOEt/eter naftowy 20/80 = 0,27).
NMR (CDCl3):
0,42 (s): CH3 w pozycji 18; 1,11 (s).: C(CH3)3; 7,25 do 7,40-7,60 do 7,75 Si-Ph; 3,85 (t): Hi i 4,94 (s): CH2-Ph; 6,65: H w pozycji orto (Ph-O); 6,84: H w pozycji para (Ph-O); 6,17 (d): Hi; 6,47 (d): H2.
Etap C: 4-chloro-3-[[(2,2-dimetyloetylo)(ditenylo)siiilo]-oksy]-11-e-[4-(hydroksyfenylo)-estra-1,3,5(10)-trien-17-on (odbezpieczanie (odbenzylowanie))
Do zawiesiny 20,82 g produktu otrzymanego w poprzednim etapie w 420 ml metanolu w atmosferze obojętnej, w temperaturze otoczenia, dodaje się 15,6 g wodorotlenku palladu na tlenku magnezu i 40 ml 1,4-cykloheksadienu, następnie utrzymuje w temperaturze wrzenia przez 8 godzin. Po przesączeniu i odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się 22 g siurwego prodidku, który oczyyzzzz się metodd chromatografii ehiująą mieszzmnn cykloheksan/octan etylu 7/3. Otrzymuje się 19,4 g spodziewanego czystego produktu.
(Rf yyklohsksan/AyOEt 7/3 = 0,27).
NMR (CDCla):
0,42 (s): CH3 w pozycji 18; 1,11 (s): C(CH3)3; 3,83 (tl): Hu; 4,56 (s): OH; 6,17 (d)-6,46 (d): Hi, H2; 7,25 do 7,43 (m) 6H i 7,64 (m) 4H: SiPh2Etap D: 4-zhlorc-3 - [ [(2,2-demgtyloetylo)(difenylo)sililo] -oksy] -11- β - [4-(3 -j odcprcrcksy)fenylc] -estra-1,3,5 (10)-trien-17-on (O-alkilowanie)
3,18 g produktu otrzymanego w poprzednim etapie, 15 ml 1,3-dijodcpropanu, 800 mg zmielonej sody i 300 mg bromku tetrabutyloamcnidwego zakwaszonego 2N kwasem solnym miesza się razem przez 4 godziny w temperaturze otoczenia, a następnie prowadzi się ekstrakcję, przemywanie, suszenie i odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, aż otrzymuje się surowy produkt (39,8 g), który oczyszcza się metodą chromatografii eluując mieszaniną eter naftowy/AcOEt 75/25. Otrzymuje się 2,43 g spodziewanego czystego produktu.
(Rf: eter naftowy/AcOEt 80/20 = 0,3).
NMR (CDCl3):
0,41 (s): CH3 w rcyycji 18; 1,10 (s): C(CH3b; 3,34 (t): 0-CH2-CH2-I; 3,85 (tl): H„;
3,91 ()) : O-CH2-CH2iI; 616 (d--6,46 di) : Hi, H2 ; 7,25 do 7,45 6H i 7,66 4H: Stf>h2.
Etap E: 4-chloro-3-[[(2,2-dimgtyloetyloχdifenylo)sililo]-oksy]-11-β-[4-[3-(1-piperydynylc)proroksy]lenylo]-estra-1,3,5(10)-trien-17-on (podstawienie jodu przez piperydynę)
Działanie prowadzi się jak w etapie E przykładu 1, zaczynając od produktu otrzymanego w poprzednim etapie. Otrzymuje się 2,07 g spodziewanego czystego produktu (Rf AcOEt/TEA 98/2 = 0,23).
NMR (CDCl3):
0,42 (s): CH3 w pozycji 18; 1,10 (s): C(CH3)3; 2,52: cykliczny CH2-N; 2,83: CH2-N łańcucha; 3,84 (tl): H11; 3,88 (t): CH2-0; 6,16 (d)-6,47 (d): Hi, H2; 6,56-6,80: Ph-O; 7,25-7,40 6H i 7,65 4H: SiPh2.
Etap F: 4-zhlorc-11 β-[4-[3-(l-pipeIydynylc)prcpdkzy]fenylc]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol (redukcja grupy H-ketonowej i odbezpieczenie)
a) Redukcja grupy 17-kgtdnowgj mg 97% borowodorku sodowego dodaje się w atmosferze gazu obojętnego i w temperaturze otoczenia do roztworu 600 mg produktu otrzymanego w poprzednim etapie w 4 ml metanolu i 2 ml tstrαhydrcfuranu, chłodząc mieszaninę reakcyjną w łaźni lodowej i mieszanie prowadzi się przez 50 minut. Dodaje się octan etylu, a następnie prowadzi się przemywanie solanką, suszenie i odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, aż otrzymuje się 614 mg spodziewanego surowego produktu,
b) Odbezpieczenie fenolu w pozycji 3
190 629
Do roztworu 614 mg produktu otrzymanego poprzednio w 6 ml tetrahydrofuranu, w atmosferze gazu obojętnego, w temperaturze otoczenia dodaje się 1,6 ml roztworu fluorku tftIabuSyloamoniow)go w SeSrahydrofuIanie i mieszanie prowadzi się przez 50 minut w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody, a następni) prowadzi się przemywanie, suszeni) i odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, az otrzymuje się 840 mg. surowego produktu, który oczyszcza się metodą chromatografii eluując mieszaniną dichloromftan/metanol/wodorotlfnfk amonu 90/10/1. Otrzymuj) się 215 g spodziewanego czystego produktu.
(Rf CdfCb/MfOH/NffOH 90/10/1 = 0,3).
NMR (CDCl3):
0,38 (s): CH3 w pozycji 18; 2,45 (m): CH2-N; 3,72 (t): H17; 3,86: H11, CH2-O; 6,61-6,93: Ph-O; 6,61-6,75: HbH2.
Przykład 6: 4-chloro-11β-[4-[4-(1apip)rydynylo)butoksy]-fenylo]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17aβ-diol
Działanie prowadzi się w taki sam sposób jak w przykładzie 5, przy czym O-alkilowani) wykonuj) się: albo stosując 4-chloro-1-butanol, metodą reakcji Mitsunobu w obecności trifenylofosfmy, azodikarboksylanu dietylu w SeSrahydIofuranie i otrzymany produkt chlorowany przekształca się w produkt jodowany zgodni) z procesem opisanym w przykładzie 1, etap D, albo przez bezpośredni) działanie 1,4-dijodobutanem (por. przykład 6). Otrzymuj) się 189 mg spodziewanego czystego produktu.
(Rf CH2Cl2/M) O H/NH4O H 90/10/1 = 0,24).
Przykład 6: 4acWoro-11β-[4-[5-(1-pipftydynylo)pentyloksy]fenylo]-estra-1,3,5(10)-triena --,17-βadiol
Działanie prowadzi się jak w przykładzie 5,0-alkilowanie prowadzi się stosując 1,5-dijodopentan. Otrzymuje się 125 mg spodziewanego czystego produktu.
(Rf CH 2Cl2/MeOH/NH4 O H 90/10/1 = 0,30).
Przykład 8: (17β)a4achloro-11βa[4-[2-(1-piperydynylo)-)toksy]fenylo]aspπΌa[esSraa -1,3,5( 10)-trien-17,2'(5'H)-f uran]a3aol
Etap A: (17β)-4achloro-11β-(4-hydroktyfenylolspΰo-[estra-4,9-dien-17,2'(5Ή)afuran]a3aon (chlorowanie)
4,51 g N-chłoroimidu kwasu bursztynowego w atmosferze obojętnej dodaj) się w temperaturze 60°C do zawiesiny 10,46 g (17β)a11βa(4-hydroksyfenylo)-spiro-[estra-4,9-di)n-17,2-(5Ή)-furan)a3-onu (WO 87/05908) w 10θ ml dimetyloformamidu i mieszaninę reakcyjną pozostawia się do reagowania przez 10 minut mieszając. Następni) mieszaninę reakcyjną wylewa się na ochłodzony lodem roztwór chlorku sodu, a następni) prowadzi się ekstrakcję, suszeni) i odparowani) pod zmniejszonym ciśnieniem, az otrzymuj) się 20,85 g surowego produktu. Dodaje się 8,93 g produktu otrzymanego w analogicznej próbie wykonanej w identyczny sposób i całość oczyszcza się metodą chromatografii eluując mieszaniną CTRCR/acfton 95/5, a następnie rekrystalizując z eteru etylowego. Otrzymuje się 0,98 g spodziewanego czystego produktu.
(Rf CH2Cl2/aceton 95/5 = 0,2). T.t. = 258°C.
Etap B: (17β)a4achioro-11 β a[4-(2-bromoetoksy)fenylol-spiro-[estra-4,9-dien-17,2'(5'H)-furan]a3aon
Działanie prowadzi się jak w przykładzie 1, etap A, ale zaczynając od 1,2-dibromoftanu. Otrzymuje się 5,34 g spodziewanego czystego produktu.
(Rf esencja G/AcOEt 75/25 = 0,21).
Etap C: Aromatyzacja i zmydlenie
Eap D: Jodowani)
Eap E: Kondensacja piperydyny
Etapy C, D i E prowadzi się w sposób podobny do etapów C, D i E przykładu 1.
Otrzymuje się 0,657 g spodziewanego czystego produktu.
(Rf AcOEt/TEA 92/8 = 0,21).
NMR (CDCI3):
190 629
0,48 (sI: CH3 w pozycji 18; 2,47 (m): cykliczny CH2-N; 2,70 ¢0: CH2-N łańcucha;
3.89 (tl>: H11; 3,99 (0: CH2-O łańcucha; 4,56: CH2-O pierścienia; 5,78: OH; 5,87: H'3, H'4;
6.60- 6,80: H1 i H2; 6,60-6,86: Ph-O.
Przykład 9: (17βI-4-chloro-11β-[4-[2--dieryloa[nino)etkksy]fenylo]-spirk-[rstra-l,3,5(10)-trirn-17, 2'(5'HI-furan]-3-ol
Działanie prowadzi się jak w przykładzie 8, ale z końcową kondensacją dietyloaminy z pochodną jodową. Otrzymuje się 0,512 g spodziewanego czystego produktu.
(Rf CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0,2 = 0,29I.
NMR (CDClsI:
0,48 (sI: CH3 w pozycji 18; 1,03 (tI: CH2-CH3; 2,60 (q>: CH2-CH3; 2,81 (t>: CH2-N;
3.89 (tlI : H11; 3,93 (tI: CH2-O łańcucha; 4,56: CH2-O pierścienia (H'3I; 5,87: H'3, HM;
6.61- 6,79: H1 i H2; 6,61-6,86: Ph-O.
Przykład 10: -17βI-4-chloro-11β-[4-[2-(1-pirolidynyloI-rtkksy]fenylo]-spiro-[rst:ra-1,3,5(10)-^]^en-17,2'(5Ή)-furan]-3-kl
Działanie prowadzi się jak w przykładzie 8, ale z końcową kondensacją pirolidyny z pochkdnąjkdkwą. Otrzymuje się 0,628 g spodziewanego produktu. T.t. = 226-227°C.
(Rf CH2Cl2/MeOH/NH4 OH 93/7/0,2 = 0,25I.
NMR (CDCl3I:
0,48 (sI: CH3 w pozycji 18; 2,59 (mI: cykliczny CH2-N; 2,80 (mI: CH2-N łańcucha;
3.89 (tlI: Hi 1 ; 3,98 W : CH2-0 łańcucha, 4^6 (ι0: CH--0 (Ή'5), 5,87 (πθ: H'3 , H'4
6,60-6,78 (dI: H1 i H2; 6,60-6,86 AA'BB': Ph-O.
Przykład 11: (17 β)24-chlkro-1lβ2[4-(3-(l2piperydynyloI2prkpoksylfenylk]-spiro2 -[estra-1,3,5(10)-trirn2l7,2](5ΉI-]uran]-3-kl
Działanie prowadzi się jak w przykładzie 8, O-alkilowanie prowadzi się wprost stosując 1,3-dijodkpropan (omijając etap D z przykładu 81 Otrzymuje się 0,591 g spodziewanego czystego produktu.
(RfAcOEt/TEA 92/8 = 0,19I.
NMR (CDCI3I:
0,48 (sI: CH3 w pozycji 18; 2,30 do 2,50: C^-N; 3,87 (m>: CIT-O łańcucha, Hm 4,56: CH2-O pierścienia (H'5); 5,88: H'3, H'4; 6,61-6,79: H1 H2; 6,61-6,86: Ph-O.
Przykład 12: (17 β)-4-chlkro-11β-[4-[4-(1-piprrydynylo)2bu(oksy] frnslo]-spiro-[estra-1,3,5 (10I-tr^e:n-17,2'(5'H)-furan]-3-ol
Działanie prowadzi się jak w przykładzie 8,
Etapy A, B, C, D, E, O-alkilowanie prowadzi się stosując l^br^omo24-chlorobu(an. Otrzymuje się 0,494 g czystego produktu.
Rf AcOEt/TEA 95/5 = 0,22 T. t. = 154°C
NMR ^α^:
0,50 (sI: CH3 w pozycji 18; 2,36 (6 Hf CH2-N pierścienia, łańcucha; 3,85 (tI: CH2-O;
3.89 (tI: Hm 4,57 (sI: cykliczny C^-O -H]5)l 6,60 (mI (3HI-6, 86 (2H>: Ph-O i H2;
6,79 (dI:
Przykład 13: 42chlkro232hydrkksy-11β-[4-[2-(1-dlmrtylo-amink)e(kksy]fenslo]-estra-1,3,5 (10I-trirn-172on
Etap A: 42chloro-11 β-[4-[22(dimr(ylkamlno)etkksy]fenylo]-es(ra-4,9-dienk-3,17-^^ (wprowadzenie chloru w pozycji 4I ml 10 % roztworu chlorku sulfurylu w dichlorometanie w atmosferze obojętnej dodaje się w temperaturze otoczenia do roztworu 1,08 g 11β-[42-2-(dimr(ylkaminoIr(oksyIfenslo]2 es(ra24,92dirnk23,17-dlonu w 11 ml pirydyny i mieszanie prowadzi się przez 30 minut w temperaturze w przybliżeniu -36°C. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do wodorowęglanu sodu, a następnie prowadzi się ekstrakcję, przemywanie, suszenie i odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, aż otrzymuje się 1,84 g surowego produktu, który oczyszcza się metodą chromatografii eluując mieszaniną octan etylu/(rietylkamma 80/20.
Otrzymuje się 616 mg spodziewanego czystego produktu.
(Rf AcOEt/TEA 8/2 = 0,3 5>.
190 629
Etap B: 4-chloro-ll β-[4-[2-(dimetytoαminc)stoksy]fenyto]-3-hydroksy-estra-1,3,5(10)-tnien-17-on (aromatyzacja i zmydlenie)
Reakcję aromatyzacji, a następnie reakcję zmydlania prowadzi się jak w przykładzie 1, etap C, zaczynając od 700 mg produktu otrzymanego w poprzednim etapie. Otrzymuje się 360 mg spodziewanego czystego produktu. T. t. = 254°C (Rf CH2Cl2/iPrOH/NH4OH 93/7/0,7 = 0,18).
NMR (CDCl3):
0,44 (s): CH3 w pozycji 18; 2,30 (s): NMs2/ 2,67 (m): CH2-N; 3,94 (m): CH2-O; 4,00· Hu; 6,62-6,91: Ph-O; 6,62-6,81 (d): HuHi.
Związek z przykładu 3 wytworzono w taki sam sposób.
Przykład 14: γ lakton kwasu 4-yhlcro-3,17β-dihydrokzy-11β-[4-[2-(1-pirolidynylc)stcksy] fenylo] -19-nor-17a-pregna-1,3,5 (10)-trisnc-21 -karboksylowego
W temperaturze otoczenia do 5,93 ml 15% n-butylclitu w heksanie w atmosferze obojętnej dodaje się 6 ml tetrahydro-furanu/siliporite, a następnie w temperaturze -50°C dodaje się 0,921 g bisdimetyloamidofosforanu allilu w roztworze w tstrahydrofuranęe, a na koniec w temperaturze -30°C dodaje się 0,586 g produktu otrzymanego w przykładzie 2 i mieszaninę reakcyjną miesza się przez 1 godzinę 45 minut w temperaturze otoczenia.
Dodaje się 8 ml 2N kwasu solnego i 50 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu a następnie prowadzi się ekstrakcję, przgmywanis, suszenie i odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, az otrzymuje się 0,590 g surowego produktu, który czzysycza się metodą chromatografii eluując mieszaniną octan etylu/tristyloamina 60/40, a następnie rekrystalizująy z izobutanolu. Otrzymuje się 0,162 g spodziewanego czystego produktu. T.t. = 231°C.
Rf AcOEt/TEA 60/40 = 0,20.
NMR (CDCla):
0,51 (s): CH3 w pozycji 18; 1,79 (m): CH2 w rczycji p względem pierścienia N; 2,58 (m): CH2 w pozycji α względem pierścienia N; 2,83 (t): CH2-N łańcucha; 3,99 (t): CH2-OAr; 3,99 (t): Hu; 6,62: H2; 6,82: Hu 6,62: ArO; 6,82: ArC.
Przykład 15: γ lakton kwasu 4-yrlcrc-3.17β-dirydrcksy-11 β-|4-[2-(l-pips'rydynylo)-stcksy] fenyto]-19-nor-17a-pregna-1,3,5(10)-trienc-21 -karboksylowego
Działanie prowadzi się jak w przykładzie 14, ale zaczynając od 1,179 g produktu z przykładu 1. Otrzymuje się 0,388 g spodziewanego czystego produktu.
(Rf CH2Cl2/iPrOH/NH4OH (95/5/0,5 = 0,20)).
NMR (CDCI3):
0,52 (s): CH3 w pozycji 18; 2,50 (m): cykliczny CH2-N; 2,71 (t): CH2-N łańcucha; 4,00 (t): CH2-OAr; 4,00 (t zamaskowany): 6,62: H2; 6,81: Hi; 6,62: ArO; 6,85: ArC.
Przykład 16: γ lakton kwasu 4-chtoro-3,17β-dihydroksy-11β-[4-[2-(dietyto-ammd)gtoksy]fenylo]-19-nor- 17a-pregna-1,3,5(10)-trieno-21 -karboksylowego
Działanie prowadzi się jak w przykładzie 14, ale zaczynając od 0,428 g produktu z przykładu 3. Otrzymuje się 0,195 g spodziewanego czystego produktu.
(Rf AcOEt/TEA/ Esencja G (50/30/20 = 0,25))
NMR (CDCl3):
0,51 (s): CH3 w pozycji 18; 1,03 (t): N-CH2-CH3; 2,60 (q): N-CH2-CH3; 2,81 (t): CH2-N łańcucha; 3,94 (t): CH2-O-Ar; 3,98 (t): Hu; 6,59: H2; 6,79: Hu 6,59: ArO; 6,85: ArC.
Przykład 17: γ lakton kwasu (l7-α)-4-chlcro-3,17β-dihydrokzy-1lβ-[4-[3-(1-pirerydynylc)propcksy] fsnyld] -19-ndr-rrcgna-1,3,5 (10 )-trisno-21 -karboksylowego
Etap A: Laktonizacja
Działanie prowadzi się jak w przykładzie 14, ale zaczynając od 1,44 g związku z przykładu 5, etap E. Otrzymuje się 2,36 g surowego produktu, który stosuje się wprost w reakcji odbezpieczania fenolu w pozycji 3.
Etap B: Odbezpieczenie fenolu w pozycji 3.
3,8 ml roztworu fluorku tgtrabutyloamomcwsgo w tetrahydrofuranie dodaje się do roztworu 2,36 g produktu otrzymanego w poprzednim etapie w 24 ml tetrahydrofuranu i mieszanie prowadzi się przez 50 minut w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody, a następnie prowadzi się ekstrakcję, suszenie i odparowanie pod zmniejszonym ci34
190 629 śnieniem, aż otrzymuje się 695 mg surowego produktu, który oczyszcza się metodą chromatografii eluując mieszaniną dichlorometan/metanol 93/7, a następnie rekiystalizując. Otrzymuje się 238 mg spodziewanego czystego produktu. T. t. = 242°C.
Rf CH2Cl2/MeOH/NH4 O H 93/7/0,7 = 0,28.
NMR (CDCl3):
0,51 (s): CH3 w pozycji 18; 2,30 do 2,60: CH2-N; 3,88: CH2-O; 3,98 (tl): H„; 6,61, 6,87: Ar-O, Ar-C; 6,61-6,76: H1, H2.
Przykład 18: y lakton kwasu 4-chlogOr3l17 β-Zihydroksy-11β-(4-[4-( ©piperydynylo)butoksy] fenylo] -19-mor- 1.7a-pregna-1,3,5(10)-1ι·ί(^ι^(^-21 -karboksylowego
Działanie prowadzi się jak w przykładzie 17, ale zaczynając od 1,2 g produktu z przykładu 6, etap E. Otrzymuje się 310 mg spodziewanego czystego produktu (Rf CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 = 0,17).
NMR (CDCl3):
0,51 (s): CH3 w pozycji 18; 3,83 (t): CH2-O łańcucha; 3,99 (tl): Hm; 6,61-6,85: Ar-O, Ar-C; 6,61-6,79: Hh H2.
Przykład 19: y lakton kwasu 4-chloror3,;7β-dihy(ZΌl·k>y-11 β-[4-[5-( ©piperydynylo)pentyloksy] fenylo^^-nor-17a-prcgna-1,3,5(10)-trieno-21 -karboksylowego
Działanie prowadzi się jak w przykładzie 17, ale zaczynając od 1,44 g produktu z przykładu 7, etap E. Otrzymuje się 330 mg spodziewanego czystego produktu.
(Rf AcOEt/TEA 90/10 = 0,22).
NMR (CDCla):
0,52 (s): CH3; 3,83 (t): CH2-O; 3,99 (t): Hu 6,60 (m) 3H, 6,67 (d) Hb 6,85 (d) 2H: aromatyczne H1, H2.
Przykład 20: 4rchloro-11βr[4r[2r(Zietγloiαmino)etoksγ]fenγlo]-estla-1l3,5(10)-trieno-3,17e-diol mg borowodOTku sodowego w atmosferze obojętnej dodaje się do roztworu 241 mg związku z przykładu 3, w 4 ml metanolu, mieszanie prowadzi się przez 1 godzinę w łaźni lodowej, a następnie dodaje się 2 ml kwasu solnego, a następnie mieszaninę reakcyjną wylewa się do roztworu wodnego wodorowęglanu sodu, a następnie prowadzi się ekstrakcję octanem etylu, przemywanie, suszenie i odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, az otrzymuje się 245 mg surowego produktu, który oczyszcza się metodą chromatografii eluując mieszaniną dichlorometan/metanol/wodorotlenek amonu 90/10/1. Otrzymuje się 195 mg spodziewanego czystego produktu.
Rf CH2Cl2/MeOH/NH4 O H 90/10/1 = 0,27.
NMR (CDCl3):
0,32 (s): CH3; 1,03 (t): CH2CH3; 2,60 (q): CH2CH3; 2,81 (t): CH2-N; 3,68: Hm; 3,93 (t): CH2-0; 6,62: ArO; 6,89: ArC; 6,80 (d): H1: 6,62 (d): H2.
W sposób podobny do przykładu 20 otrzymuje się następujące produkty o wzorze (I') mające R'5 = OH i Re = H:
| Produkt wyjściowy | n' | X' | NR3R4 | Rf rozp | |
| Przykład 21 | Przykład 4 | 2 | Br | βipktγZγdn | 0,45AcOEt/TEA 90/10 |
| Przykład 22 | Przykład 1 | 2 | Cl | βipktyZγdn | 0,13AnOEO/TEA 95/5 |
| Przykład 23 | Przykład 2 | 2 | Cl | βipktydγdn | 0,13CH2Cl2/MkOH/NH4OH NH4OH 93/7/0,5 |
| Przykład 24 | Przykład 13 | 2 | Cl | NMe2 | 0,25CH2Cl2/iPtOH/ NH4OH 90/10/1 |
Przykład 25: 4-chloro-llβ-[4-[2-Zdieγllo^m:πnoieloksy]fenylo]-19-norr17α-pregnαr -1,3,5 (10)-trien-20rγno-3,17p-diol
4,7 ml 0,43 M/l roztwrru w^etuiank^u potksu w atmusł't)ze obojętnej dodaj e się do roztworu 250 mg produktu z przykładu 3 w 3 ml Oktrahydrofuradu/siliporiOk, mikszadik prowadzi się ptue/ 1 godzinę w Oempkratutuk oOonzknial a następnie dndąjk się 4 ml kwasu solnego.
190 629
Mieszaninę reakcyjną wylewa się do nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodu, a następnie prowadzi się ekstrakcję, przemywanie, suszenie i odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, az otrzymuje się 260 mg surowego produktu, który oczyszcza się metodą chromatografii eluując mieszaniną CH2CE/Me0H/NH40H 90/10/0,5. Otrzymuje się 215 mg spodziewanego czystego produktu.
Rf CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/0,5 = 0,31.
NMR (CDCl3):
0,43 (s): CH3 w pozycji 18; 1,04 (t): CH2CH3; 2,62 (q): CH2CH3; 2,64 (s): C=C-H; 2,83 (t): CH2-N; 3,95 (t): CH2-0; 4,00 (tl): Hn; 6,62: Ph-O; 6,90: Ph-C; 6,82 (d): H,, 6,62 (d): H2.
Przykład 26: (17P)-4-chlcro-4',5'-dihydro-11 P-[4-[2-(!-piperydyny-lojetoksylfenylo] -spiro [estra-1,3,5 (10)-trien-17,2'-(3 ' H)-furan] -3 -ol
0,041 g katalizatora 9,5% Pd/C dodaje się do roztworu 0,411 g produktu z przykładu 8 w 15 ml etanolu i 5 ml tetrahydrofuranu i uwodornienie prowadzi się przez 2 godziny 30 minut (obj. pochłoniętego H2 = 17,5 cm3). Po odsączeniu katalizatora prowadzi się odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, aż otrzymuje się 0,42 g surowego produktu, który oczyszcza się metodą chromatografii eluując mieszaniną octan etylu/trietyloamina 92/8. Otrzymuje się 0,33 g spodziewanego czystego produktu. T.t. = 170°C.
Rf AcOEt/TEA 92/8 = 0,21.
W podobny sposób do przykładu 26 otrzymuje się następujące produkty o wzorze (I'), gdzie R'3 i R'6 tworzą razem z atomem węgla, z którym są połączone, pierścień nasycony
| Produkt wyjściowy | n' | X' | NR'3R'4 | Rf rozp | |
| Przykład 27 | Przykład 11 | 3 | Cl | Piperydyno | 0.19AcOEt/TEA 92/8 |
| Przykład 28 | Przykład 12 | 4 | Cl | Piperydyno | 0.22AcOEt/TEA 95/5 |
Przykład 29: 4-chloro-1lp-[4-[2-(dietylcamino)etoksy]fenylo]-17α-metylo-estra-1,3,5(10)-tri<em^o^^,17 P-diol
a) Wytwarzanie związku ceru ml bezwodnego THF dodaje się do 2,42 g CeCfi-7H2O, suszonego uprzednio pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 140°C przez 2 godziny, a następnie umieszczonego w atmosferze obojętnej, zawiesinę miesza się przez 2 godziny, chłodzi do -78°C i dodaje się 4,35 ml CH3L1 w eterze i mieszanie prowadzi się przez 30 minut w temperaturze -78°C.
b) Kondensacja
W temperaturze -78°C dodaje się 0,644 g związku wytworzonego w przykładzie 3 w roztworze w 8,5 ml bezwodnego THF i mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w tej temperaturze przez jedną godzinę. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do 25 ml nasyconego roztworu NH4CI, a następnie prowadzi się ekstrakcję, przemywanie, suszenie i odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, aż otrzymuje się 0,599 g surowego produktu, który oczyszcza się metodą chromatografii (po dodaniu 0,192 g surowego produktu otrzymanego podczas analogicznej próby przeprowadzonej w identyczny sposób) eluując mieszaniną CH2CE/CH3OH/NH4OH (92/8/0,2), a następnie mieszaniną AcOEt/TEA (87/13). Otrzymuje się 0,402 g spodziewanego czystego produktu.
Rf CH2Cl2/MeOH/NH4OH (92/8/0,2) = 0,18. T.t. = 161-163°C.
NMR (CDCh): 0,44 (s): CH3 w pozycji 18; 1,28 (s): CH3 w pozycji 17; 1,03 (t): CH2CH3; 2,61 (q): CH2-CH3; 2,81 (t): CH2-N; 3,94 (t): CH2-0; 3,96: H, 6,61-6,80: H1 i H2; 6,61-6,83: Ph-O.
190 629
Przykład 30: 4-ahlcro- l7a-metylo-lle-(3- [4-[2-(I-pippryeznzlo)ptoksy] fenylo] -estra-1,3,5(l 0)-trieno-3,17 β-diol.
Działanie prowadzi się jak w przykładzie 28, aln zaczynając od 2,79 g produktu otrzymanego w przykładzie 1.
Otrzymuje się 2,l2 g spcdziewαęegc czystego produktu.
Rf CH2CI2/CH3OH/NH4OH (93/7/0,2) = 0,l9 T.t. = l63°C.
NMR (CDCI3):
0,44 (s): CH 3 w pozycji l8; l,28 (s): CH3 w pozycji l7; 2,48 (tl) 4H: CH2N cierśaiρoie; 2,7l (t): CH2-N łańcucha; 3,99 (t): CH2-O; =4,00 zamaskowany: Hu; 6,80 (d): Hi; 6,98 (d): H2; 6,60-6,88: Ph-O.
| Przy- kład | X | n | Ri | Y | nr3r4 | R5 | R6 | Rf |
| 50 | Cl | 2 | H | O | Me / | OH | H | (a) 95/5/0,5 0,22 |
| 51 | Cl | 2 | H | O | •0 | OH | H | (a) 90/10/0,5 0,32 |
| 52 | Cl | 2 | H | S | -0 | OH | H | (a) 93/7/0,5 0,30 |
| 53 | Cl | 2 | H | so | 0 | OH | H | (a) 93/7/0,5 0,23 |
| 54 | Cl | 2 | (CH2)3 —COOH | 0 | NEt2 | OH | H | (a) 80/20/1 0,25 |
| 55 | Cl | 2 | H | O | 0 | =N-OH | (a) 90/10/0,5 0,18 | |
| 56 | Cl | 2 | H | O | NEt \-COOH | OH | H |
o) CH2Cl2/MnOH/NH4OH b) TEA/AcOEt
190 629
| Przy- kład | X | n | R1 | Y | nr3r4 | R5 | R6 | Rf |
| 40 | Cl | 2 | H | O | 9 N \ M· | OH | H | (b) 30/70 0,32 |
| 41 | Cl | 2 | H | O | NEtBU | OH | H | (a) 90/10/0,5 0,37 |
| 42 | Cl | 2 | H | 0 | O | OH | H | (a) 90/10/0,5 0,20 |
| 43 | Cl | 2 | H | o | OH | H | (a) 95/5/0,5 0,25 | |
| 44 | Cl | 2 | H | o | 7 N \ Me | OH | H | (a) 90/10/0,5 0,30 |
| 45 | Cl | 2 | H | 0 | NPr2 | OH | H | (a) 95/5/0,5 0,20 |
| 46 | Cl | 2 | H | o | /~s V | OH | H | (b) 30/70 0,23 |
| 47 | Cl | 2 | H | 0 | NEtiPr | OH | H | (a) 90/10/0,5 0,22 |
| 48 | Cl | 2 | H | o | NMePr | OH | H | (a) 90/10/0,5 0,22 |
| 49 | Cl | 2 | H | 0 | NMeBu | OH | H | (a) 90/10/0,5 0,22 |
190 629
| Przy- kład | X | n | R1 | Y | NR3R4 | R5 | R6 | Rf |
| 31 | Cl | 2 | H | 0 | o | OH | Me | (a) 90/10/0,4 0,25 |
| 32 | Cl | 2 | H | 0 | ----1 1 0 | OH | Me | (a) 90/10/0,9 0,25 |
| 33 | Cl | 2 | H | 0 | o | OH | H | (a) 90/10/1 0,26 |
| 34 | Cl | 2 | H | 0 | NMeiPr | OH | H | (a) 90/10/0,5 0,22 |
| 35 | Cl | 2 | H | 0 | N \ | OH | H | (b) 30/70 0,22 |
| 36 | Cl | 2 | H | 0 | NEtPr | OH | H | (a) 90/10/0,5 0,27 |
| 37 | Cl | 2 | H | 0 | NMeEt | OH | H | (b) 30/70 0,22 |
| 38 | Cl | 2 | H | 0 | ><r | OH | H | (a) 95/5/0,5 0,28 |
| 39 | Cl | 2 | H | 0 | o | OH | H | (b) 30/70 0,33 |
190 629
TESTY FARMAKOLOGICZNE
Wpływ na rozrost komórek sutka
Aktywność rozrostową cząsteczek bada się w porównaniu z aktywnością estradiolu na hodowli ludzkich komórek sutka MCF-i 7
W celu ujawnienia działania αgcnistyyynegc estradiolu i/lub testowanych cząsteczek hodowlę utrzymującą komórki (bogatą w czynniki wzrostu i steroidy) zastępuje się środowiskiem zubozonym, między innymi bez steroidów (DMEM 9 uzupełnionym 5% osocza bez steroidów i bez czerwieni fenolowej). Komórki poddawane są tym ciężkim warunkom na dwa dni przed początkiem testu.
Po 7 dniach hodowli w obecności badanych produktów ocenia się rozrost komórek metodą oznaczenia DNA. W każdym teście działanie estradiolu w stężeniu O^M (wzrost komórek w obecności estradiolu minus wzrost komórek w obecności rozpuszczalnika) określa 100% aktywności agonistycznej. Aktywność cząsteczek ocenia się w porównaniu z tym odnośnikiem wewnętrznym. Cząsteczki wywołujące identyczny wzrost komórek do obserwowanego dla samego rozpuszczalnika klasyfikuje się jako nieaktywne, zaś te, które wywołują niższy wzrost komórek od obserwowanego dla rozpuszczalnika klasyfikuje się jako inhibitor.
| AKTYWNOŚĆ | |
| Estradiol | Agonista |
| Przykład 20 | Mieszana* |
| Przykład 22 | Nieaktywne |
| Przykład 23 | Mieszana |
| Przykład 1 | Mieszana |
| Przykład 30 | Mieszana |
* Mieszana: nieznaczna aktywność agdnęztycyna przy bardzo niskich stężeniach i aktywność hamująca przy wyzszych stężeniach.
Badanie wpływu produktu na kości u samicy szczura z wyciętymi jajnikami w wieku 3 miesięcy
Związki A, B, C, D, E testuje się w celu określenia ich działania na masę kości i na aktywność tworzenia i rezdrpzji w modelu szczura z wyciętymi jajnikami w wieku 3 miszięzy, Zwierzęta traktuje się w sposób zapobiegawczy.
Zwierzęta:
Gatunek szczur
Szczep Sptague-Dawley
Płeć samica
Waga 250 g do 280 g
Liczba zwierząt/grupę 8
Produkty:
Testowany produkt: produkty przykładów 20, 22, 23, 30 i 1.
* nośnik©: dej kukurydziany, 0,5% metyldcslulozy * dawka(i): jedna dawka na testowany produkt (0,3 mg/kg/d) * liczba podań: raz/dzień; 5 dni/tydzień przez 4 tygodnie * droga podawania: doustnie produktów * objętości: 5 ml/kg (doustnie) * okres między ostatnim wztryyknięyism i poświęceniem: 24 godziny * liczba podań: 20.
190 629
2. Produkt dulni«demai 17β esfradior di^olaj^ sij podspomie przy dawcd 0,1 mg/kg/g w roztworze w mieszaninie oleju kukurydzianego-alkoholu benzylowego (99:1, obj.I w objętości 0,2 ml/kg.
Protokół doświadczalny
Zwierzęta
Badanie prowadzi się na samicach szczurów z wyciętymi jajnikami w wieku 3 miesięcy. Zwierzęta trzyma się w klimatyzowanym pomieszczeniu (temperatura 20°C ± 2°C] i zgrupowane po 4 w klatkach. Zwierzęta otrzymują do woli wodę zdemoralizowaną i sprasowaną żywność (pastylki: A04CR-10 UAR].
Chirurgia
Trzymiesięczne samice szczurów ważące w przybliżeniu 250 g poddaje się wycięciu jajników w znieczuleniu stosując Imalgene 1000 w dawce 100 mg/kg śródot^zewnowo (i.p.I i w objętości 1 ml/kg. Otrzymują one także Nembutal (3 mg/kg i.p. w objętości 0,3 ml/kgI.
Po nacięciu bocznym przecina się płaszczyzny skóry i mięśni. Wyrwanie każdego jajnika prowadzi się po podwiązaniu jajowodu.
Szczury kontrolne SHAM znieczula się w tych samych warunkach. Po nacięciu płaszczyzn skóry i mięśni każdy jajnik odsłania się, a następnie umieszcza na miejscu.
Leczenie
Działanie produktów określa się przy leczeniu zapobiegawczym. Podaje się je bezpośrednio po wycięciu jajników. Zwierzęta podzielono na grupy po 8.
Grupa 1: szczury kontrolne SHAM otrzymujące nośnik lub nośniki
Grupa 2: szczury kontrolne OVX otrzymujące nośnik lub nośniki.
Grupy X: szczury OVX otrzymujące odpowiednio określone dawki testowanego produktu lub produktów
Próbki krwi
Na koniec 4 tygodni (trwania badaniaI zwierzętom ucina się głowy gilotyną. Zebrane osocza po odwirowaniu konserwuje się w temperaturze -20°C.
Równowagę lipidową ustala się na podstawie oznaczania w osoczu cholesterolu całkowitego, (righcerydów i fosfolipidów na porcji 500 pl osocza. Obniżenie poziomu cholesterolu w osoczu wyraża się w % względem poziomu wykazywanego przez zwierzęta z wyciętymi jajnikami otrzymujące tylko roz.pus/.cz.alnie.
Próbki narządów
Po poświęceniu zwierząt usuwa się następujące narządy:
- drogi płciowe
Usuwa się macice. Te ostatnie waży się. Wzrost wagi wyraża się w % wagi macicy zwierząt z wyciętymi jajnikami otrzymujących tylko rozpuszczalnik.
- na poziomie kości:
Masę kości (BMD albo gęstość mineralną ekści) mierzy się metodą dwufotonowej absorpcjkmr(rii rentgenowskiej o dwóch energiach (dExAI. Pomiary prowadzi się na kości wyciętej i oczyszczonej ze wszystkich tkanek miękkich. BMD (gęstość mineralną kościI mierzy się dla całej kości, jak również dla części przynasadowej na poziomie największej bliskości lewej kości piszczelowej. Tę strefę określa się jako rejon najbogatszy w kość gąbczastą; a zatem jest najbardziej wrażliwa na zmiany objętości kości i gęstości mineralnej kości.
190 629
Wyniki wyraża się w % zgodnie ze wzorem:
BMD testowanego produktu - BMD OVX x 100 BMD SHAM - BMD OVX
| Droga podawania mg /kg | % BMD kości piszczelowej | % Wagi macicy | % Cholesterolu | |
| ovx | 0 | |||
| SHAM | 100 | |||
| Estradiol | 0,1 s c | 105 | 359 | -35 |
| Przykład 20 | 0,3 p o. | 69 | 60 | -43 |
| Przykład 20 | 1,0 po. | 74 | 50 | -40 |
| Przykład 22 | 0,3 po. | 63 | 57 | -52 |
| Przykład 23 | 0,3 p o | 67 | 64 | -53 |
| Przykład 23 | 1,0 p o. | 71 | 74 | -53 |
| Przykład 1 | 0,3 p o. | 57 | 55 | -50 |
| Przykład 1 | 1,0 p o | 64 | 55 | -48 |
| Przykład 30 | 0,3 p.o. | 52 | 68 | -51 |
| Przykład 30 | 1,0 p o. | 71 | 55 | -48 |
190 629
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 fgz. Cena 6,00 zł.
W ci r '3 z 3 w a „ <i n i a 2 O O 6. O o „ ?
iJRŹtyD PATENTOWY R Z E E 2 Y P O 3 P O I. Γ T E J P AI _ 8 if fi J
D o p a r i; 3 m e n t R: e j e s t r ó w Al. Niepodległość i TOS
-TOG Warszawa
Znak. DR1/ Pat 190629
Hawrylak Jolanta PATPOL Sp,.z o.o,. ul.Nowoursynowska 162 J Warszawa
P n o r A N O W r E N 1 E
Na podstawie art. 55 ustawy z dnia 30 czerwca 2000 r. Prawo własności przemysłowej (Oz„U„ z ?00?r_ Nr 119, poz.11.17,, z 2004r.
Nr 33, poz.286 oraz z 2005r. Nr 10,, ροζ. 68, Nr 163 „ 'poz. 1362) w związku ze stwierdzonymi błędami drukarskimi i oczywistymi pomyłkami iw o p i s i e p a. t e n t o w y m N r „ P a t 190629 U r z ą d P a i; e n t o iw y R P p o s t a n a w i a:
1.8 p r o s t o w a ć b 1ę d y d r u k a r s k i e w t r e ś c i o p i s u;
str-,6 wieisz 7 od góry z 1.1 βρ na lljb str. 1.0 wiersz 10 od góry oraz wiersz 12 od góry z (z wzorze IV na o wzorze IV J
O g 1 ci s i ó w W i a d o m o ś c i a c h U r z 9 d u P a t e n t o w e g o
3. N i e ρ ub 1 i kowaó po nowi n i c sp 1 os to wa nogo op i s u pa. te n Lewego
Na niniejsze postanowienie stronie służy wniosek o ponowne 1 ozpa trzon i e sprawy przez Urząd Patentowy PP iw terminie jednego miesiąca od dnia jego doręczenia.
NACZELNIK WYDZIAŁU PATENTÓW I W2ORÓW mgr Jolamia Bator ASESOR
Claims (23)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodna steroidu o wzorze ogólnym (I) (I) w którym:R1 oznacza atom wodoru;R2 oznacza rodnik pochodzący z liniowego lub rozgałęzionego, nasyconego lub nienasyconego węglowodoru zawierającego od 1 do 6 atomów węgla;D oznacza resztę węglowodorowego pierścienia pięcioczłonowego ewentualnie podstawionego przez R5 i Rć. w pozycji 17,X oznacza atom chlorowca,Y oznacza -O-, n oznacza liczbę całkowitą od 2 do 8,R3 i R4 są identyczne lub różne, i oznaczają atom wodoru, -(CH2)-mAlk, albo 2-propionyl, 1,1-dimetylo-2-propin-1-yl, 2-propen-1-yl, 3-karboksypropyl, cyklopentyl, cykloheksyl, albo R3 i R4 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą, mono- lub policykliczny nasycony układ heterocykliczny wybrany spośród azetydynylu, pirrolidynylu, piperydynylu, azepinylu, tiazolidyny, tiomorfolinylu, aza-2-bicyklo[2,2,1]heptanu; m oznacza 0, 1, 2 lub 3;Alk oznacza rodnik pochodzący z nasyconego lub nienasyconego, liniowego, rozgałęzionego lub cyklicznego węglowodoru niearomatycznego, w przypadku węglowodorów acyklicznych oznacza rodnik alkilowy, taki jak metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy, izobutylowy, tert-butylowy. n-pentylowy, n-heksylowy, 2-metylopentylowy, 2.3-dimetylobutylowy, n-heptylowy, 2-metyloheksylowy, 2,2-dimetylopentylowy, 3,3-dimetylopentylowy, 3-etylo-pentylowy, n-oktylowy, 2,2-dimetyloheksylowy, 3,3-dimetyloheksylowy, 3-metylo-3-etylopentylowy, nonylowy, 2,4-dimetyloheptylowy lub n-decylowy, alkenylowy, taki jak winylowy, propenylowy. izopropenylowy, allilowy, 2-metyloallilowy, butenylowy lub izobutenylowy, lub rodnik alkinylowy. taki jak etynylowy, propynylowy. propargylowy, butynylowy lub izobutynylowy. a w przypadku rodników cyklicznych oznacza rodnik cykloalkilowy, taki jak cyklopropylowy. cyklobutylowy, cyklopentylowy lub cykloheksylowy;190 629Alk może być niepodstawiony lub podstawiony przez następujące: chlorowiec, mianowicie fluor, chlor, brom lub jod; rodnik alkoksylowy, taki jak rodnik metoksylowy, ntoksylowy, propyloksylowy, izcpropyloksylcwy, butyloksylowy; rodnik alkitotaolowy, taki jak rodnik metylotiolowy, etylotiolowy, propylotiolowy, izopropylo^low}., butylotiolowy; rodnik aminowy; rodnik alkiloaminowy, taki jak metyloaminowy lub etyloaminowy; rodnik dialkiloaminowy, taki jak dimetyloaminowy, dieRyloaminowy, metyloetyloaminowy, przy czym każdy z rodników dialkiloaminowych ewentualnie jest w postaci utlenionej; rodnik aminoalkilowy^, taki jak aminometylowy lub aminoetylowy; rodnik dialkiloaminoalkilo, taki jak dimetyloamino-metylowy lub etylowy; rodnik dialkiloammoalkilcksylowy, taki jak dimetyloamincetyloksylowy; rodnik hydroksylowy, ewentualnie zacytowany; rodnik acylowy, taki jak acetytowy, propionylowy, butyrylowy, benzoilowy; wolny, zestryfikowany rodnik karboksylowy, taki jak alkcksytokarbcnytowy, na przykład metoksykarbonylowy lub etoksykarbonylowy; rodnik cyjanowy; rodnik triflucrometylowy; rodnik arylowy, taki jak fenylowy; rodnik aralkilowy, taki jak benzylowy; rodnik alkilowy, alkenylowy lub alkinylowy, przy czym te rodniki są ewentualnie podstawione przez chlorowiec, rodnik alkilowy, alkoksylowy, alkilotiolowy, aminoalkilowy lub dialkiloaminowy jak wymienione powyżej;R5 i R oznaczają atom wodoru, grupę hydroksylową lub razem tworzą okso-rodnik lub związek cykliczny wybrany spośród:jak również ich sole addycyjne z zasadami lub kwasami.
- 2. Pochodoa soeroi du widług zastrz. 1, w klórej D o/jidoz reszty pierścienia pięcioczłonowego o wzorze:w którymR2 oznacza rodnik pochodzący z liniowego lub rozgałęzionego, nasyconego lub ęinęasyconego węglowodoru zawierającego od 1 do 6 atomów węgla;i albo R5cznaaza rodnik OH i Rń oznacza atom wodoru alboR5 i R6 tworzą raznm z atomem węgla, z którym są związane, pinrścień:albo R 5 i Rg tworzą razem grupę okso lub = N-OH, jak również jej soln addycyjne z kwasami lub zasadami.190 629
- 3. Pochodna steroidu według zastrz. 1, którąjest związek o wzorze ogólnym (I'):R’X' w którym:X' oznacza atom chloru lub bromu n' oznacza liczbę całkowitą od 2 do 5,R'3 i R'4, są identyczne lub różne, i oznaczają rodnik alkilowy zawierający 1 do 6 atomów węgla albo R'3 i R'4 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą nasycony układ mono- lub policykliczny mający 3 do 15 członów wybrany spośród azetydynylu, pirrolidynylu, piperydynylu, azepinylu, tiazolidyny, tiomorfolinylu, aza-2-bicyklo-[2,2,1]heptanu,R'5 i R'ć oznaczają altom wodoru, grupę hydroksylową lub razem tworzą okso-rodnik lub związek cykliczny wybrany spośród:jak również jej sole addycyjne z kwasami i zasadami.
- 4. Pochodna steroidu według zastrz. 3, w której:R'5 oznacza rodnik OH i R6 oznacza atom wodoru, albo R'5 i R'6 tworzą razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, jeden z następujących pierścieni:albo R'5 i R'6 tworzą razem grupę okso, jak również jej sole addycyjne z kwasami lub zasadami.190 629
- 5. Pochodna steroidu według zastrz,, 3 albo 4, w której:X' oznacza atom chloru n' równa się 2,R '3 i R'4, są identyczne lub różne, i oznaczają rodnik alkilowy zawierający 1 do 6 atomów węgla albo R'3 i R'4 tworzą razem z atomem azotu do którego są przyłączone następujące nasycone układy heterocykliczne:i R'5 oznacza rodnik OH i Rg oznacza atom wodoru, albo R '5 i R'6 tworzą razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, jeden z następujących pierścieni:albo R'5 i R6 tworzą razem grupę okso, jak również jej sole addycyjne z kwasami lub zasadami.
- 6. Pochodna steroddu o wzorze (I) wedbig zasdz . 1 kUfrą-j et:;- 4-chloro-3-hy droksy-11 β- [4- [2-(dietyloaminoIrSoksy] fenylo] -ostra- 1,3,5(10I-trien-17-on,- 4-chloro-3 -hy dro ksy-11 β - [4-[2-(dimetyloamiok)rtokss] fenylo] -estra-1,3,5 (1OI-tren- 17-on,- 4-chloro-3 -hydroksy-11 β-[4-[2-( 1 -pipeiydynyloletoksy] fenylo] -estra-1,3,5(1 Ol-trien-17-on,- 4-chloro-3-hydroksy-11 β-[4-[2-(1 -pi-oliSomylors-oksy βόηγίο] (1 Ο^ίηεη- 17-on,- 4-bromo-3 -hydroksy-11 β- [4-[2() 1 fenylo) -estra-1,3,5( 10)-trien-17-on,- 4-chloro-11 β-[4-[2--dimeSyloa.mmkIetkksy] fmyloj-estra- 1,3,5-10I-trienk-3,1 7 β-diol,- 4-chloro-11 β -[4- [2-(dieSyloamiokIrtkksy] fenylo] -estra-1,3,5( 10I-trieok-3,17 β-diol,- 4-chłoro-11 β-[4-[2-(1-piperydynyloIetkksy]feoylo]-estra-1,3,5( 10I-trΊrnk-3,17β-dikl,- 4-bromo-11 β -[4-[2-(1 -piperydynyloIeSkksy] fenyl o]-estra-1,3,5 (10I-Srieno-3,17 β-diol,- 4-chloro-11 β-[4-[2-( 1 -pirklidynylkI etoksy] fenylo] -estra-1,3,5(10I-trieok-3,17 β-diol,- 4-chloro-11 β-[4-[2-(dietslkamiooIeSokss]feoslk]-1 ó-nor-17α-prrgoa- 1,3,5(10)-Srieo-20-yok-3,17β-diol,- 4-chloro-11 β-[4-[3-(1-piperydsoyloIprkpokss]fenylo]-estra-1,3,5(10I-trieoo-3,17β-diol,- 4-chloro-11 β-[4- [4-( 1 -piprrydyoylkIbutokss] fenylo] -estra-1,3,5(10I-trieno-3,17 β-diol,- 4-chloro-11 β-[4-[5-(1 -piperydsoyloIpentylkkss] fenyloj-estra-1,3,5(1 OI-trieno-3,1 Ύβ-^^,- γ lakton kwasu (17 aI-4-chloro-3,17 β-dihydrkksy-11β-[4-[2-(dieSyloammkIrtokss]frnylo] -19-nkr-pregna-1,3,5 (10I-triroo-21 -karboksylowego,- γ lakton kwasu (17αI-4-chlork-3,17β-dihydroksy-11β-[4-[2-(1-piroliodynslk)rSoksy]fenylo]-1 ó-nor-progna-1,3,5( 10I-trieoo-21 -karboksylowego,- γ lakton kwasu (17αI-4-chlkro-3,17β-dihydroksy-11β-[4-[2-(1-piprrydyoylo)rSoksy]fenylo]-19-okr-pregna-1,3,5( 1 OI-trieno-21 -karboksylowego,- γ lakton kwasu (17αI-4-chlkro-3,17β-dihsdroksy-11β-[4-[3-(1-piperydyoylo)prkpoksy] fenylo] -1 ó-nor-progna-1,3,5(10I-trieno-21 -karboksylowego,- γ lakton kwasu (17αI-4-chlkro-3,17β-dihydroksy-11β-[4-[4-(1-piperydyoylo)bbSoksy] fenylo] -19-nOT-pregna-1,3,5 (1 OI-trieno-21 -karboksylowego,- γ lakton kwasu -17αI-4-chloro-3,17β-dihsdroksy-11β-[4-[5-(1-piprrydynslk)prnSylkksy] fenylo] -1 ó-nor-progna-1,3,5 (10I-Srirok-21 -karboksylowego,190 629- (17P)-4-chloro-11 p-[4-[2-(dietyioamino)etoksy] fenylo]-spiro [estra-1,3,5( 10)-trien-17,2'-(5'H)furan]-3-ol,- (17 e)-4-chloro-11 β-[4-[2-( 1 -piperydynylo)etoksy] fenylo] -spiro [estra-1,3,5(10)-trien-17,2'(5'H)furan]-3-ol,- (17 e)-4-chloro-11 β - [4-[2-( 1 -piro li dy ny lo)e toksy ] fenylo] -spiro [estra-1,3,5 (10)-trien-17,2' (5'H)furan]-3-ol,- (17 e)-4-chloro-4',5 '-dihydro-11 β p- [4-[2-(1 ^f5p^try^cy^i^^k))<n^^ksy] ] fenylo] -8ρίΓ0 [e stra-1,3,5(10)-trien-17,2'(3'H)fUran]-3-ol,- (17 e)-4-chloro-11 β - [4-[3 -(1 -piperydynylo)propoksy] fenylo] -spiro [estra-1,3,5( 10 )-trien-17,2'(5'H)furan]-3-ol,- (17β)-4-chioro-4', 5 - -dihydro-Πβ - [4a[3a(lpiipetyd)^lylo)poopoksy]fenylo--spiΓo[esIra-1,3,5( 10)-trien-17,2'(3'H)furan]-3-ol,- (17β)-4-chioro-11 β-[4-[4-( 1 -piperydynylo)butoksv]fenylo]-spirofesrra-1,3,5( 10-trrien-17,2'(5'H)furan]-3-ol,- (17 β)-4-chloro-4',5 '-dihydro-11 β- [4-[4-( 1 -piperydynylo)-butoksy]fenylo] -spioo eesrra-1,3,5 (10)-trien-17,2'(3'H)furan] -3-ol,- 4-chloro-11 β - [4- ^-(dietyloaminoLtoksy] fenylo] -17α-metyioaestra-1,3,5( 10)-trieno-3,17 β-diol,- 4-chloro-17α-metylo-11 β-[4-[2-(1 -pipeiydynylo)etoksy]fenyloj-estra-1,3,5(10)-rrieno-3,17 β-diol,- 4-chloro- 17a-metylo-11 β- [4-[2-( 1 ^-^^^old^^^lo)^0^1ss^1 fenyoo] sttr^a^ 1,3,5- (1 OFrrieno-3,17 β-diol,- 11 β-[4- [2-[2-aza-bicyklo(2 R1 )1^--2^0- etoksy - ^^i^jlk)- -4-c hloi^o-17α-metylo-esIra-1,3,5 (10)-trieno-3,17 β-diol,- 11 β- [4- [2-aza-bicykio(2.2.1 ^y^^o] etoksy ] fenylo] -4achioroaestraa 1,3,5(10)-trieno-3,17 β-diol,- 4-chlkro-11β-[4a[2-[me1ylo(1-metyloftylo)aInink]ftoksy]ffnyik]afstra-1,3,5(10)-tI·ifno-3,17β-diol,- 4-chloro-11 (-[4-[2-(tetrahydro-( 1H)-1,4-tiazyn-4-ylo)etoksy]fenylo]-estra-1.3,5( 10)atrieno-3,17βadiki,- 4-chloro-11 β-[4-[2-[eSylk(prkpyik)amino] etoksy] fenylo] -estra-1,3,5 (10)-trienoa3, 17 βadiki,- 4-chloro-11 β -[4-[2- [etylo(metylo)amino]etoksy]fenylo]estra-1,3,5(10)-trieno-3,17 β-diol,- 4-chloro-11 β-[4-[2-[(1,1 -dimetylo-2-propynylo)amino]etoksy]ffnylo]-estra-1,3,5(10)-trifno-3,17β-diol,- 4-chloro-11 β- [4-[2a[hfksahydrk-1 H-azepin-1 -ylo^toksy] fenylo] -estra-1,3,5 (1 0)-trieno3,17 β- dikl,- 4-chloro-11βp-[4-[2-[cykikheksylk(metylo)aInink]eSoksy]ffnyik]aestra-1,3,5(10)-trifno-3,17 β-diol,- 4-chloro-11 β-[4-[2- [butylo^tylojamino] etoksy] fenylo] -estra-1,3,5(10)-trieno-3, Uff-dikl,- 4-chloro-11 β-[4-[2-( 1 aazfSydynylo)eSoksy] fenyloj-estra-1,3,5(10^ποηο-3, Ηβ^κή,- 4-chloro-11β-[4a[2-[ftyik(2-prkpenylo)amino]ftoksy]ffnylk]aestra-1,3,5(10)-Srieno-3,17 βadiki,- 4-chloro-11 β-[4- [2-[cyklopfntylo(metylo)amino] etoksy] fenyloLestra-1,13,5(10)-trifno-3,17 β-diol,- 4-chloro-11 β- [4- [2-(dipropyloamino)etoksy] fenylo] -estra-1,3,5(10)-trieno-3,17 β-diol,- 4-chloro-11 β- [4-[2-(3aSiazolidynylo)etoksy] fenylo] -estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-dioi,- 4-chlo ro-11 βa[4-[2a[ftylo(i-πletyloeSyio)ammo]eSoksy]ffnylo]-fstra-1,3,5(l0)-Srifnoa -3,17 β-δΙΗ- 4-chloro-11 β-R-P^metylofcropylojamino] e toksy] fenylo] estra-1,3,5(10)-ίτϊεηο-3,17 β-diol,- 4-chloro-11 β-[4-[2-[butylo(mftyio)ammo]ftoksy]fenylo]-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-dioi,- 4-chloro-11 β - [4-[2a[mftyio(2-pIopynylo)amino) etoksy] ffnylo]-fstra-1,13,5(10)-trifno-3,17 β-ώο^- 4-chloro-11 β-[4-[2-(4-ιη)Ιν1ο-1 apiperydynylo)eSoksy] fenylo] -estra-1,3,5(10)-trif no-3,17 β-diol,- 4-chloro-11 β -[4-[2-( 1 -piperydynylo)etylotio]fenylo]-estra-1,3,5( 10)-trieno-3,17p-dio!,190 629- 4-chloro-1ip-[4-[2-(1-piperydynylo)etylosulfmylo]fenylo]-estira-1.3.5(10)-trieno-3.17p-diol.- kwas 4-[4-chloro-11P-[4-[2-(dietyloamino)etoksy]-fenylo]-17p-hydroksy-estra-1.3.5(10)-trien-3 -yloksy] -butanowy.- oksym 4-chloro-3-hydroksy-11P-[4-[2-(l-piperydynylo)-etoksy]fenylo]-estra-1.3.5(10)-trien-17-onu.- kwas 4- [[2- [4-(4-chloro-3.17(5-dihydroksy-estra-i ,3.5( 10)-trien-11P-ylo)fenoksy] etylo|et.yloamino]-butanowy.
- 7. Pochodna steroidu o wzorze (I) według zastrz. 1 która jest 4-chłoro-11P-[4-[2ydietyloamirK))etoksy]fcnylo]-estra-1.3.5(10)-trieno-3.17p-diol. jak również jej sole addycyjne z kwasami.
- 8. Sposób wytwarzania pochodnej steroidu o wzorze ogólnym (I) jak określono w zastrz. 1. znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym (II):(II) w którym: D i R2 mają znaczenia jak określone dla wzoru (I). R7 oznacza jedną z następujących grup:gdzie Y. n. R3 i R4 mają znaczenia jak określone dla wzoru (I).P oznacza grupę zabezpieczającą,Hal oznacza atom chlorowca.poddaje się działaniu odczynnika chlorowcującego z wytworzeniem związku o wzorze (III):(III) w którym:190 629R7 ma znaczenie wyżej podane a R2 ma znaczenie jak określone dla wzoru (I) a X oznacza atom chlorowca, który następnie poddaje się działaniu odczynnika aromatyzującego pierścień A, a potem działaniu zasady z wytworzeniem związku o wzorze (IV) w którym:R7 ma znaczenie wyżej podane a R 2 i D mają znaczenie jak ołrreślone dla wzoru <It) przy czym związki o wzorach (II), (III) lub (IV) poddaje się, jeśli to pożądane i niezbędne, we właściwym porządku, jednej lub więcej z następujących reakcji:- zabezpieczaniu związków, w których R7 oznacza grupę -Ph-YH,- odbezpieczaniu związków, w których R7 oznacza grupę Ph-YP,- działaniu związku o wzorze Hali- (CH2)n-Hal2 na związki, w których R7 oznacza grupę -Ph-YH, przy czym Hali lub Hal2 są identyczne lub różne i oznaczają atom chlorowca, z wytworzeniem związków, w których R7 oznacza grupę -Ph-Y-(CH2)n-Hal2,- działaniu związku o wzorze R3-NH-R4 na związki, w których R7 oznacza grupę -Ph-Y-(CH2)n-Hal2, z wytworzeniem związków, w których R'7 oznacza grupę -Ph-Y-(CH2 )n-NR3R4,- działaniu soli chlorowca M-Hab na związki, w których R'7 oznacza grupę -Ph-Y-(CH2)n-Hal2 z wytworzeniem związków, w których R7 oznacza grupę -Ph-Y- (OTln-Hal·,,- zabezpieczaniu grupy OH w pozycji 3 lub 17,- odbezpieczaniu grupy OH w pozycji 3 lub 17,- alkilowaniu grupy OH w pozycji 3 lub 17,- acylowaniu grupy OH w pozycji 3 lub 17,- działaniu środka redukującego, gdy R5 i R6 razem tworzą grupę okso,- działaniu odczynnika metaloorganicznego na związki o wzorze (IV), gdy R5 i R razem tworzą grupę okso,- działaniu odczynnika do laktonizacji na związki o wzorze (IV), gdy R5 i R6 tworzą razem grupę okso,- działaniu środka redukującego wiązanie podwójne, gdy R5 i R tworzą razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, grupę -O-(CH2)n'-CH=CH-,- chlorowcowaniu w pozycji 4, a następnie aromatyzacji pierścienia A związku o wzorze ogólnym (II),- aromatyzacji pierścienia A związku o wzorze (III),- przekształcaniu w sól.
- 9. Sp osób webług zasfrz. 8, zn amienny tym, że związek o wzorze ogółom @Γ):R1R’R' (II')190 629 w którym R'5 i R'6 mają znaczenia jak określone w zastrz. 3, a R'7 oznacza:gdzie Hal, R '3 i R '4 mają znaczenia jak określone w zastrz. 3, poddaje się działaniu odczynnika chlorowcującego z wytworzeniem związku o wzorze (III):(III’) w którym· R'7 ma znaczenie wyżej podane a R'5 i R'6 mają znaczenia jak określone w zastrz. 3, a X oznacza atom chlorowca, który następnie poddaje się działaniu odczynnika aromatyzującego pierścień A, a potem działaniu zasady z wytworzeniem związku o wzorze (IV'):w którym: R 7 i X mają znaczenie wyżej podane a R'5 i R'6 mają znaczenia jak określone w zastrz. 3 , z wytworzeniem pochodnej steroidu o wzorze ogólnym (I') jak określono w zastrz. 3, przy czym związki o wzorach (II'), (III') lub (IV') poddaje się, jeśli to pożądane i niezbędne, we właściwym porządku, jednej lub więcej z następujących reakcji:- zabezpieczaniu związków, w których R'7 oznacza grupę -Ph-OH,- odbezpieczaniu związków, w których R'7 oznacza grupę -Ph-OP.- działaniu związku o wzorze Hali- (CH2)n-Hal2 na związki, w których R '7 oznacza grupę -Ph-OH, przy czym Hali lub Hak, identyczne lub różne, oznaczają atom chlorowca, z wytworzeniem związków, w których R7 oznacza grupę -Ph-O-(CH 2)n-Hal2,190 629 działaniu związku o wzorze R'3-NH-R'4 na związki, w których R'7 oznacza grupę -Ph-O-(CH2)n-Hal2 z wytworzeniem związków, w których R'7 oznacza grupę -Ph-O-(CH2)n-NR'3R.4'- działaniu soli chlorowca (M-Hab) na związki, w których R'7 oznacza grupę -Ph-O-(CH2)n-Hal2, z wytworzeniem związków, w których R7 oznacza grupę -Ph-O-(CH2)n-Hab,- zabezpieczaniu grupy OH w pozycji 3 lub 17,- odbezpieczaniu grupy OH w pozycji 3 lub 17,- alkilowaniu grupy Oh w pozycji 17,- acylowaniu grupy OH w pozycji 17,- działaniu środka redukującego, gdy R'5 i R', razem tworzą grupę okso,- działaniu odczynnika metaloorganicznego na związki o wzorze (IV), gdzie R'5 i R', razem tworzą grupę okso,- działaniu odczynnika do laktonizacji na związki o wzorze (IV), gdzie R'5 i R'6 razem tworzą grupę okso,- chlorowcowaniu w pozycji 4, a następnie aromatyzacji pierścienia A związku o wzorze (II'),- aromatyzacji związku o wzorze (III'),- przekształcaniu w sól.
- 10. Pochodna steroidu o wzorze (I) określonym w zastrz. 1, i jej sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami do stosowania jako lek.
- 11. Pochodna steroidu o wzorze (I') określonym w zastrz. 3, i jej sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami do stosowania jako lek.
- 12. Pochodna steroidu określona w zastrz. 6 albo 7, i jej sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami do stosowania jako lek.
- 13. Pochodna steroidu o wzorze (I) określonym w zastrz. 1 do zastosowania jako lek uzyteczny w leczeniu i zapobieganiu osteoporozie.
- 14. Pochodna steroidu o wzorze (I') określonym w zastrz. 3 do stosowania jako lek uzyteczny w leczeniu i zapobieganiu osteoporozie.
- 15. Pochodna steroidu określona w zastrz. 6 albo 7 do zastosowania jako lek użyteczny w leczeniu i zapobieganiu osteoporozie.
- 16. Pochodna steroidu o wzorze (I) określonym w zastrz. 1 do zastosowania jako lek użyteczny do ochrony sercowo-naczyniowej.
- 17. Pochodna steroidu o wzorze (I') określonym w zastrz. 3 do zastosowania jako lek uzyteczny do ochrony sercowo-naczyniowej.
- 18. Pochodna steroidu określona w zastrz. 6 albo 7 do zastosowania jako lek użyteczny do ochrony sercowo-naczyniowej.
- 19. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca jedną lub więcej typowych substancji pomocniczych oraz składnik aktywny, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera przynajmniej jedną pochodną steroidu o wzorze ogólnym (I) określonym w zastrz. 1.
- 20. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej określonej w zastrz. 19 do leczenia i zapobiegania osteoporozie.
- 21. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej określonej w zastrz. 19 do ochrony sercowo-naczyniowej .
- 22. Związek pośredni o wzorze ogólnym (III)X (III)190 629 w którym:X oznacza atom chloru lub bromuR2 oznacza rodnik pochodzący z liniowego lub rozgałęzionego, nasyconego lub nienasyconego węglowodoru zawierającego od 1 do 6 atomów węglaD oznacza resztę pierścienia pięcioczlonowego ewentualnie podstawionego R5 i IR,, gdzie R 5 i IR przyłączone w pozycji 17 oznaczają atom wodoru, grupę hydroksylową lub razem tworzą okso-rodnik lub związek cykliczny wybrany spośród:R7 oznacza jedną z następujących grup:w których Y, P, Hal, R3 i R4 mają znaczenia jak określone w zastrz. 8 lub o wzorze ogólnym (ΠΓ) (III1) w którym:X oznacza atom chloru lub bromuR '5 i R '6 oznaczają atom wodoru, grupę hydroksylową lub razem tworzą okso-rodnik lub związek cykliczny wybrany spośród:190 629 w których Y, P, Hal, R'3 i R'4 mają znaczenia jak określone w zastrz. 9.
- 23. Związek pośredni o wzorze ogólnym (IV) (IV) w którym:X oznacza atom chloru lub bromuR2 oznacza rodnik pochodzący z liniowego lub rozgałęzionego, nasyconego lub nienasyconego węglowodoru zawierającego od 1 do 6 atomów węglaD oznacza resztę pierścienia pięcioczłonowego ewentualnie podstawionego R5 i IR, gdzie R5 i Re przyłączone w pozycji 17 oznaczają atom wodoru, grupę hydroksylową łub razem tworzą okso-rodnik lub związek cykliczny wybrany spośród:R7 oznacza jedną z następujących grup:Hal190 629 w których Y. P. Hal. R3 i R4 mają znaczenia jak określone w zastrz. 8 lub o wzorze ogólnym (IV') (IV') w którym:X oznacza atom chloru lub bromuR'5 i R'5 oznaczają atom wodoru. grupę hydroksylową lub razem tworzą okso-rodnik lub związek cykliczny wybrany spośród:w których Y. P. Hal. R '3 i R '4 mają znaczenia jak określone w zastrz. 9.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9704321A FR2761992B1 (fr) | 1997-04-09 | 1997-04-09 | Nouveaux steroides 4-halogenes, leur procede et intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| PCT/FR1998/000709 WO1998045316A1 (fr) | 1997-04-09 | 1998-04-08 | Nouveaux steroides 4-halogenes, leur procede et intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL336116A1 PL336116A1 (en) | 2000-06-05 |
| PL190629B1 true PL190629B1 (pl) | 2005-12-30 |
Family
ID=9505672
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98336116A PL190629B1 (pl) | 1997-04-09 | 1998-04-08 | Pochodna steroidu, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie i kompozycja ją zawierająca oraz jej zastosowanie i związki pośrednie |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6239121B1 (pl) |
| EP (1) | EP0973793B1 (pl) |
| JP (1) | JP4347420B2 (pl) |
| KR (1) | KR20010006149A (pl) |
| CN (1) | CN1259956A (pl) |
| AP (1) | AP1137A (pl) |
| AR (1) | AR012377A1 (pl) |
| AT (1) | ATE220408T1 (pl) |
| AU (1) | AU750030B2 (pl) |
| BR (1) | BR9809578A (pl) |
| CA (1) | CA2285679A1 (pl) |
| DE (1) | DE69806473T2 (pl) |
| DK (1) | DK0973793T3 (pl) |
| EA (1) | EA002116B1 (pl) |
| ES (1) | ES2178208T3 (pl) |
| FR (1) | FR2761992B1 (pl) |
| HR (1) | HRP980196B1 (pl) |
| HU (1) | HUP0002457A3 (pl) |
| ID (1) | ID22930A (pl) |
| IL (1) | IL132202A (pl) |
| NO (1) | NO315049B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ337947A (pl) |
| PL (1) | PL190629B1 (pl) |
| PT (1) | PT973793E (pl) |
| SK (1) | SK284480B6 (pl) |
| TR (1) | TR199902507T2 (pl) |
| TW (1) | TW505621B (pl) |
| UA (1) | UA57073C2 (pl) |
| WO (1) | WO1998045316A1 (pl) |
| YU (1) | YU51199A (pl) |
| ZA (1) | ZA983046B (pl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2757519B1 (fr) * | 1996-12-23 | 1999-06-11 | Hoechst Marion Roussel Inc | Steroides substitues en position 11, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| FR2780060B1 (fr) * | 1998-06-23 | 2000-08-04 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux 19-nor steroides 17-halogenes, procede et intermediaires de preparation, application comme medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant |
| FR2826004B1 (fr) * | 2001-06-13 | 2008-03-28 | Aventis Pharma Sa | Procede de preparation de derives estrogenes |
| FR2854402B1 (fr) * | 2003-04-29 | 2008-07-04 | Aventis Pharma Sa | Nouveau procede et intermediaires de preparation de composes 19-nor-steroides |
| WO2008080844A1 (en) * | 2006-12-29 | 2008-07-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Azaspiro derivatives |
| US20120046461A1 (en) * | 2009-01-23 | 2012-02-23 | Northeastern University | Steroidal anti-hormone hybrids |
| FR2942409B1 (fr) * | 2009-02-20 | 2013-07-26 | Natacha Voillot | Composition pharmaceutique pour la prevention des avortements a repetition. |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2640977A2 (en) * | 1982-06-11 | 1990-06-29 | Roussel Uclaf | New position-11 substituted 19-norsteroids and their application as medicinal products. |
| US4676932A (en) * | 1984-04-09 | 1987-06-30 | The University Of New Mexico | Synthesis of 1-haloestradiols |
| US4859585A (en) * | 1986-04-17 | 1989-08-22 | Trustees Of Tufts College | In-vitro methods for identifying compositions which are agonists and antagonists of estrogens |
-
1997
- 1997-04-09 FR FR9704321A patent/FR2761992B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-04-01 TW TW087104892A patent/TW505621B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-04-08 PL PL98336116A patent/PL190629B1/pl unknown
- 1998-04-08 NZ NZ337947A patent/NZ337947A/en unknown
- 1998-04-08 HU HU0002457A patent/HUP0002457A3/hu unknown
- 1998-04-08 ID IDW991174A patent/ID22930A/id unknown
- 1998-04-08 US US09/402,705 patent/US6239121B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-08 AU AU73396/98A patent/AU750030B2/en not_active Ceased
- 1998-04-08 JP JP54246298A patent/JP4347420B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-08 HR HR980196A patent/HRP980196B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-04-08 AT AT98920587T patent/ATE220408T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-04-08 DK DK98920587T patent/DK0973793T3/da active
- 1998-04-08 CA CA002285679A patent/CA2285679A1/fr not_active Abandoned
- 1998-04-08 YU YU51199A patent/YU51199A/sh unknown
- 1998-04-08 TR TR1999/02507T patent/TR199902507T2/xx unknown
- 1998-04-08 IL IL13220298A patent/IL132202A/en active IP Right Grant
- 1998-04-08 ES ES98920587T patent/ES2178208T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-08 PT PT98920587T patent/PT973793E/pt unknown
- 1998-04-08 CN CN98805963A patent/CN1259956A/zh active Pending
- 1998-04-08 EP EP98920587A patent/EP0973793B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-08 BR BR9809578-1A patent/BR9809578A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-04-08 SK SK1362-99A patent/SK284480B6/sk unknown
- 1998-04-08 KR KR1019997009228A patent/KR20010006149A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-04-08 AR ARP980101631A patent/AR012377A1/es active IP Right Grant
- 1998-04-08 AP APAP/P/1999/001656A patent/AP1137A/en active
- 1998-04-08 EA EA199900909A patent/EA002116B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-04-08 DE DE69806473T patent/DE69806473T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-08 WO PCT/FR1998/000709 patent/WO1998045316A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1998-04-09 ZA ZA983046A patent/ZA983046B/xx unknown
- 1998-08-04 UA UA99116107A patent/UA57073C2/uk unknown
-
1999
- 1999-10-08 NO NO19994908A patent/NO315049B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-12-08 US US09/733,377 patent/US6472382B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-22 US US09/746,245 patent/US6462211B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-01-10 US US09/757,678 patent/US20010005756A1/en not_active Abandoned
- 2001-01-10 US US09/757,679 patent/US6399766B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2753562B2 (ja) | 新規な１１−ベンズアルドキシム−エストラ−ジエン誘導体とその製造方法、及びその化合物を含有する医薬製剤 | |
| JP2652007B2 (ja) | 位置１７にスピロ環を有する新規なステロイドの製造用中間体 | |
| PL190629B1 (pl) | Pochodna steroidu, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie i kompozycja ją zawierająca oraz jej zastosowanie i związki pośrednie | |
| US6479476B1 (en) | 19-nor steroids substituted in position 11β, preparation method and intermediates, application as medicines and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP4376319B2 (ja) | １１位が置換されたステロイド、それらの製造方法、それらの薬剤としての用途及びそれらを含有する製薬組成物 | |
| US6423700B1 (en) | 17-halogenated 19-nor steroids, method and intermediates for preparing same, use as medicines and pharmaceutical compositions containing same | |
| RU2137777C1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 11β-БЕНЗАЛЬДОКСИМ-ЭСТРА-4,9-ДИЕНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | |
| MXPA00012483A (en) | Novel 17-halogenated 19-nor steroids, method and intermediates for preparing same, use as medicines and pharmaceutical compositions containing same | |
| CZ353499A3 (cs) | Nové v poloze 4 halogenové steroidy, způsob jejich přípravy a meziprodukty pro tuto přípravu, jejich použití jakožto léčiv a farmaceutické prostředky, které je obsahují |