EA002116B1 - 4-галогенированные стероиды, способ их получения, промежуточные соединения, лекарственные средства и фармацевтические композиции - Google Patents

4-галогенированные стероиды, способ их получения, промежуточные соединения, лекарственные средства и фармацевтические композиции Download PDF

Info

Publication number
EA002116B1
EA002116B1 EA199900909A EA199900909A EA002116B1 EA 002116 B1 EA002116 B1 EA 002116B1 EA 199900909 A EA199900909 A EA 199900909A EA 199900909 A EA199900909 A EA 199900909A EA 002116 B1 EA002116 B1 EA 002116B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
chloro
estra
ethoxy
beta
Prior art date
Application number
EA199900909A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199900909A1 (ru
Inventor
Иамина Буали
Франсуа Ник
Жан-Жорж Тетш
Патрик Ван Де Вельд
Original Assignee
Хехст Марион Руссель
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хехст Марион Руссель filed Critical Хехст Марион Руссель
Publication of EA199900909A1 publication Critical patent/EA199900909A1/ru
Publication of EA002116B1 publication Critical patent/EA002116B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
    • C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Предметом изобретения являются соединения формулы (I), в которой Х обозначает атом галогена, D обозначает остаток пяти- или шестиугольного цикла, при необходимости замещенного и при необходимости являющегося носителем ненасыщенной связи, R, R, R, R, y и n имеют значения, такие как приведены в описании, способ их получения, промежуточные продукты, их применение в качестве лекарственного средства и содержащие их фармацевтические композиции.

Description

Настоящее изобретение касается стероидных 4-галогенированных соединений, способа их получения, их применения в качестве лекарственного средства и фармацевтических композиций, их содержащих.
Остеопороз представляет собой патологию, характеризующуюся качественным и количественным ухудшением костной ткани и способную вызвать позвоночные или периферийные переломы самопроизвольно или при минимальном травмировании. И хотя такое заболевание имеет многофакторное происхождение, именно менопауза у женщины служит преобладающим фактором костной атрофии или остеопении.
Такая остеопения проявляется в разрежении и изменении структуры губчатых костей, что ведет к возрастанию хрупкости скелета и опасности переломов. Костная атрофия резко обостряется после менопаузы вследствие подавления функции яичников, возрастает на 3-5% в год и замедляется после 65 лет.
В терапевтических целях гормональная недостаточность в период после менопаузы может быть компенсирована замещающей гормонотерапией, при которой эстрогенный гормон играет главную роль в сохранении костной ткани. Однако эстрогенная терапия при длительном применении иногда сопровождается нежелательным воздействием на половой аппарат (эндометриозная гиперплазия, опухоль груди ...), что является главным недостатком и ограничивает ее применение.
Следовательно, возникает необходимость в отыскании других соединений нежели эстрадиол, обладающих диссоциированной эстрогенной активностью, а именно эстрогенной активностью по отношению к костям, не обладающих или обладающих в незначительной степени активностью, вызывающей эндометриозную гиперплазию, и развитие опухоли груди.
Таким образом, предметом изобретения являются соединения общей формулы (I)
в которой
К1 представляет собой атом водорода или радикал -(СН2)т-СН2-СО2Н, в котором т равно 0, 1, 2 или 3,
К2 представляет собой алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
Ό представляет собой остаток пятичленного цикла, при необходимости замещенный,
Х представляет собой атом галогена,
Υ выбирается из О, 8, 8О, 8О2, η обозначает целое число от 2 до 5.
К3 и К4, одинаковые или разные, означают атом водорода, (С1-С6)-алкил, линейный, разветвленный или циклический, возможно, содержащий ненасыщенный фрагмент, либо К3 и К4 образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, насыщенный С4С7 гетероцикл, содержащий при необходимости атом серы, а также их аддитивные соли с основаниями или кислотами. Под галогеном понимают: иод, бром, хлор или фтор. Под (СН2)т понимают следующие значения: простая связь в том случае, когда т равно 0, СН2, (СН2), и (СН2)3.
Когда К3 и К} образуют совместно с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл, то речь идет в частности, о моно- или бициклических гетероциклах, содержащих при необходимости другой гетероатом, выбранный из кислорода и азота, таких как следующие ненасыщенные гетероциклы: пирролил, имидазолил, индолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тиазолил, оксазолил, фуразолинил, пиразолинил, тиазолинил, в частности, следующие насыщенные гетероциклы
-О -□ · »
Разумеется, значения К1, К2, К3 и К4 не зависят друг от друга.
Изобретение распространяется естественно и на соли соединений формулы (I), например, на соли, образуемые минеральными или органическими кислотами с амином. Следовательно, речь может идти о соляной, бромистоводородной, азотной, серной, фосфорной, уксусной, муравьиной, пропионовой, бензойной, малеиновой, фумаровой, янтарной, винной, лимонной, щавелевой, глиоксиловой, аспарагиновой кислотах, о сульфоновых алканах, таких как метансульфо- или этансульфокислоты, арилсульфокислоты, такие как бензолсульфо- или паратолуолсульфокислота и арилкарбоновые кислоты. Когда в соединениях формулы (I) содержится кислотная функция, изобретение распространяется и на соли щелочных и щелочноземельных металлов или аммония, при необходимости замещенных.
Предметом изобретения являются, в частности, соединения общей формулы (I), такой как приведена выше,в которой (Ό) означает остаток пятичленного цикла следующей формулы:
I2 к г
в которой
К2 сохраняет то же значение, что и приведенное выше, либо К5 и К6 одинаковые или разные, обозначают атом водорода, группу ОН или алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, либо К5 и Кб образуют вместе с несущим их атомом углерода один из следующих циклов:
либо К5 и Кб обозначает вместе оксогруппу или =Ν-ΟΗ, а также их аддитивные соли с кислотами или основаниями.
Особенно предметом изобретения являются соединения формулы (I), такой как приведена выше, соответствующие общей формуле (I')
в которой
X' обозначает атом хлора или брома, п' составляет от 2 до 5,
К'3 и К'4, одинаковые или разные, означают алкильный радикал с 1-б атомами углерода, либо К'3 и К'4 образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, насыщенный С4С7-гетероцикл, содержащий при необходимости атом серы,
К'5 и К'б имеют те же значения, что и К5 и Кб, а также их аддитивные соли с кислотами или основаниями.
Особенно предметом изобретения являются соединения формулы (I), такой как указана выше, соответствующие общей формуле (I'), в которой
К'5 и К'б, одинаковые или разные, означают атом водорода или алкильный радикал, с 1-б атомами углерода, либо К'5 и К'б образуют вместе с несущим их атомом углерода один из следующих циклов:
либо К'5 и К'б вместе образуют оксо-группу, а также их аддитивные соли с кислотами или основаниями.
Предметом изобретения являются в частности соединения формулы (I), соответствующие общей формуле (I'), такой, как указана выше, в которой
X' обозначает атом хлора, п равно 2,
К'3 и К'4, одинаковые или разные, означают алкильный радикал с 1-б атомами углерода, либо К'3 и К'4 образуют вместе с атомом азота следующие насыщенные гетероциклы
К'5 и К'б, одинаковые или разные, означают атом водорода или алкильный радикал с 1-б атомами углерода, либо К'5 и К'б образуют вместе с несущим их атомом углерода один из следующих циклов:
либо К'5 и К'б образуют вместе оксогруппу, а также их аддитивные соли с кислотами или основаниями.
Предметом изобретения являются в частности соединения формулы (I), а также их аддитивные соли с кислотами, названия которых приводятся ниже.
-4-хлор-3-гидрокси-11 в-[4-[2-(диэтиламино)этокси] фенил] -эстра-1,3,5(10)-триен-17-он,
-4-хлор-3-гидрокси-11 в-[4-[2-(диметиламино)этокси] фенил]-эстра- 1,3,5(10)-триен-17он,
-4-хлор-3 -гидрокси-11 β-[4-[2-( 1 -пиперидинил)этокси] фенил] -эстра-1,3,5(10)-триен-17он,
-4-хлор-3 -гидрокси-11 β-[4-[2-( 1 -пирролидинил)этокси] фенил] -эстра-1,3,5(10)-триен-17он,
-4-бром-3 -гидрокси-11 β-[4- [2-( 1 -пиперидинил)этокси] фенил] -эстра- 1,3,5(10)-триен-17-он,
-4-хлор-11 β-[4-[2-(диметиламино)этокси] фенил]-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 бета-диол,
-4-хлор-11 β-[4-[2-(диэтиламино)этокси]фенил]-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 бета-диол,
-4-хлор-11 β -[4-[2-( 1 -пиперидинил)этокси] фенил]-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 бета-диол,
-4-бром-11 β -[4- [2-( 1 -пиперидинил)этокси] фенил]-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 бета-диол,
-4-хлор-11 β -[4-[2-( 1 -пирролидинил)этокси] фенил]-эстра- 1,3,5(10)-триен-3,17 бета-диол,
-4-хлор-11 β -[4-[5-( 1 -пиперидинил)пентилокси] фенил]-эстра- 1,3,5(10)-триен-3,17 бетадиол,
-гамма-лактон(17альфа)-4-хлор-3,17бетадигидрокси-11 β-[4-[2-(диэтиламино)этокси] фенил]- 19-нор-прегна-1,3,5(10)-триен-21 -карбоновой кислоты,
-гамма-лактон(17альфа)-4-хлор-3,17бетадигидрокси-11 β -[4- [2-( 1 -пирролидинил)этокси] фенил] -19-нор-прегна-1,3,5(10)-триен-21 -карбоновой кислоты,
-гамма-лактон(17альфа)-4-хлор-3,17бетадигидрокси-11 β -[4- [2-( 1 -пиперидинил)этокси] фенил] -19-нор-прегна-1,3,5(10)-триен-21 карбоновой кислоты,
-гамма-лактон(17альфа)-4-хлор-3,17бетадигидрокси-11 β -[4-[3-( 1 -пиперидинил)пропокси] фенил] -19-нор-прегна-1,3,5(10)-триен-21 карбоновой кислоты,
-гамма-лактон( 17 альфа)-4-хлор-3,17 бетадигидрокси-11 β -[4- [4-( 1 -пиперидинил)бутокси] фенил] -19-нор-прегна-1,3,5(10)-триен-21 карбоновой кислоты,
-гамма-лактон(17альфа)-4-хлор-3,17бетадигидрокси- 11 β -[4-[5-( 1 -пиперидинил)пентилокси] фенил] -19-нор-прегна-1,3,5(10)-триен-21 карбоновой кислоты,
-(17бета)-4-хлор-11в-[4-[2-(диэтиламино) этокси] фенил] -спиро [эстра-1,3,5(10)-триен-17,2' (5'Н)фуран]-3-ол,
-(17бета)-4-хлор-11в-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси] фенил] -спиро [эстра-1,3,5(10)-триен17,2'(5'Н)фуран]-3-ол,
-(17бета)-4-хлор-11в-[4-[2-(1-пирролидинил)этокси] фенил] -спиро [эстра-1,3,5(10)-триен17,2'(5'Н)фуран]-3-ол,
-(17бета)-4-хлор-4',5'-дигидро-11в-[4-[2-(1пиперидинил)этокси] фенил]-спиро [эстра-1,3,5 (10)-триен-17,2'(3'Н)фуран]-3-ол,
-(17бета)-4-хлор- 11β-[4-[3-( 1 -пиперидинил)пропокси] фенил] спиро [эстра-1,3,5(10)триен- 17,2'(5'Н)фуран] -3 -ол,
-(17бета)-4-хлор-4',5'-дигидро-11в-[4-[3-(1пиперидинил)пропокси]фенил]-спиро[эстра1,3,5(10)-триен-17,2'(3'Н)фуран]-3-ол,
-(17бета)-4-хлор-11в-[4-[4-(1-пиперидинил)бутокси] фенил] -спиро [эстра-1,3,5(10)триен- 17,2'(5'Н)фуран] -3 -ол,
-(17бета)-4-хлор-4',5'-дигидро-11в-[4-[4-(1пиперидинил)бутокси]фенил]-спиро(эстра1,3,5(10)-триен-17,2'(3'Н)фуран]-3-ол,
-4-хлор-11в-[4-[2-(диэтиламино)этокси]фенил]-17альфа-метил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 бета-диол,
-4-хлор-17альфа-метил-11в-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси] фенил] -эстра-1,3,5(10)-триен3,17бета-диол,
-4-хлор-17альфа-метил-11 β-|4-|2-(1пирролидинил)этокси] фенил] -эстра-1,3,5(10)триен-3,17 бета-диол,
-11в-[4-[2-[2-азабицикло(2.2.1)гепт-2-ил] этокси] фенил] -4-хлор-17 альфа-метил-эстра1,3,5(10)-триен-3,17бета-диол,
-11в-[4-[2-[2-азабицикло(2.2.1)гепт-2-ил] этокси] фенил] -4-хлор-эстра-1,3,5(10)-триен3,17бета-диол,
-4 -хлор -11β-[4-[2 - [метил( 1 -метилэтил)амино)этокси] фенил] -эстра-1,3,5(10)-триен3,17бета-диол,
-4-хлор-11в-[4-[2-(тетрагидро-(1Н)-1,4тиазин-4 -ил) это кси] фенил]-эстра-1,3,5(10)триен-3,17 бета-диол,
-4 -хлор -11β-[4-[2 - [этил(пропил)амино] это кси] фенил]-эстра-1,3,5(10) -триен-3,17 бета-дио л,
-4 -хлор -11β-[4-[2 - [этил(метил)амино] этокси] фенил] -эстра-1, 3,5(10)-триен-3,17бета-диол,
-4 -хлор -11β-[4-[2-[(1,1 -диметил-2 -пропинил)амино] этокси] фенил] -эстра-1,3,5(10)-триен3,17бета-диол,
-4-хлор-11β-[4-[2-[гексагидро-1Н-азепин1 -ил)этокси] фенил] -эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 бета-диол,
-4 -хлор- 11 β -[4-[2- [цикло гексил(метил)амино] этокси] фенил] -эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 бета-диол,
-4 -хлор- 11 β -[4-[2- [бутил(этил)амино] этокси] фенил] -эстра-1, 3,5(10)-триен-3,17бета-диол,
-4-хлор-11β-[4-[2-(1-азетидинил)этокси]фенил]-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17бета-диол,
-4-хлор-11β-[4-[2-[этил(2-пропенил)амино] этокси] фенил] -эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 бетадиол,
-4-хлор-11β-[4-[2-[циклопентил(метил)амино] этокси]фенил]-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17бета-диол,
-4-хлор-11β-[4-[2-(дипропиламино)этокси] фенил]-эстра-1,3,5 (10)-триен-3,17бета-диол,
-4-хлор-11β-[4-[2-(3-тиазолидинил)этокси] фенил]-эстра-1,3, 5(10)-триен-3,17бета-диол,
-4-хлор-11β-[4-[2-[этил(1-метилэтил)амино] этокси] фенил] -эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 бетадиол,
-4 -хлор- 11 β -[4-[2- [метил(пропил)амино] этокси] фенил] -эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 бетадиол,
-4 -хлор- 11 β -[4-[2- [бутил(метил)амино] это кси] фенил]-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17бета-диол,
-4 -хлор- 11 β -[4-[2- [метил(2-пропинил)амино] этокси] фенил] -эстра-1,3,5(10)-триен-3,17бета-диол,
-4 -хлор- 11β-[4-[2-(4-метил-1 -пиперидинил) этокси] фенил] -эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 бетадиол,
-4-хлор-11β-[4-[2-(1-пиперидинил)этилтио] фенил]-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 бета-диол,
-4 -хлор- 11β-[4-[2-(1 -пиперидинил) этилсульфинил] фенил] -эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 бета-диол,
-4- [4-хлор- 11бета- [4-[2-(диэтиламино)этокси] фенил] 17бета-гидрокси-эстра-1,3,5(10)триен-3-ил-окси]-бутановая кислота,
-оксим4-хлор-3 -гидрокси- 11бета-[4-[2-(1пиперидинил)этокси] фенил]-эстра-1,3,5(10)триен-1 7-она,
-4-[[2-[4-(4-хлор-3,17бета-дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен- 11бета-ил)фенокси] этил] этиламино]-бутановая кислота.
Предметом изобретения является также, в частности, соединение формулы (I), такой, как указана выше, которое обозначается следующим образом:
-4-хлор-11β-[4-[2-(диэтиламино)этокси]фенил]-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17бета-диол, а также его аддитивные соли с кислотами.
Предметом изобретения является кроме того способ получения соединений общей формулы (I), такой, как указана выше, отличающийся тем, что соединение общей формулы (II)
в которой
Ό и К2 имеют приведенные выше значения, К7 означает одну из следующих групп
в которых η, Υ, К3 и К4 имеют приведенные выше значения,
Р обозначает защитную группу,
На1 обозначает галоген, подвергают воздействию галогенирующего реактива для получения соединения формулы (III) к7 к2
X которое подвергают воздействию реактива ароматизации цикла А, затем подвергают воздействию основания для получения соединения формулы (IV), соответствующего некоторым соединениям общей формулы (I)
при этом соединения формул (II), (III) или (IV), при желании и, при необходимости, в соответствующей последовательности подвергают одной или нескольким из следующих реакций
- защита соединений, в которых К7 является группой -Рй-УН,
- удаление защитных групп в соединениях, в которых К7 является группой ΡΗ-ΥΡ,
- воздействие соединением формулы Наб(СН2)п-На12 на соединения, в которых К7 является группой -ΡΗ-ΥΙI, причем Наб или На12 являются одинаковыми или разными и означают галоген, с целью получения соединений, в которых К7 обозначает группу -Рй^-(СН2)п-На12,
- воздействие соединением формулы К3ЫН-К4 на соединения, в которых К7 представляет собой группу Рй^-(СН2)п-На12, с целью получения соединений, в которых К7 обозначает группу ΡΗ-Υ-^νΝ^,
- воздействие солью галогенида церия (СеНа13) на соединения, в которых К7 является группой Ρй-Υ-(СН2)η-На12, для получения соединений, в которых К7 представляет собой группу -ΡΕ-Υ-^-»^
- защита группы ОН в положении 3 или 17,
- удаление защиты группы ОН в положении 3 или 17,
- алкилирование группы ОН в положении 3 или 17,
- ацилирование группы ОН в положении 3 или 17,
- воздействие восстановителем в том случае, когда Ό означает остаток пятичленного цикла, такого как описан выше, а К5 и Кб, вместе образуют оксогруппу,
- воздействие металлоорганическим соединением на соединения формулы (IV), в которых Ό означает остаток пятичленного цикла, такого как описан выше, а К5 и Кб, вместе образуют оксо-группу,
- воздействие лактонизирующим веществом на соединения формулы (IV), в которых Ό означает остаток пятичленного цикла, такой как описан выше, а К5 и Кб вместе образуют оксогруппу,
- воздействие восстановителем двойной связи, когда Ό означает остаток пятичленного цикла, такой как описан выше, а К5 и Кб образуют вместе с несущим их атомом углерода группу О-(СН2)п'-СН=СН-,
- солеобразование.
Воздействие галогенирующего реактива, такого как Ν-бромимид янтарной кислоты или Ν-хлоримид янтарной кислоты, на соединения формулы (II) происходит, в частности, в присутствии биполярного апротонного растворителя, такого как диметилформамид.
Реакция ароматизации с последующей реакцией омыления (воздействие основанием) проводится традиционными методами, такими как методы, описанные в европейском патенте 0097572. Предпочтительно используют смесь из уксусного ангидрида и бромида ацетила в качестве ароматизирующего средства, затем основание, такое как каустическая сода в метаноле в качестве средства омыления.
Реакция защиты и удаления защиты проводятся традиционными методами, известными специалисту. Довольно полный обзор приведен в работе ΡγοΙόοϊγ^ дгоирз ш огдаше зупШеыз Т.^. дгеепе, 1ойп ^йеу & 8оп§, 1981.
Защитная группа Р означает преимущественно алкильный радикал с 1-4 атомами углерода, бензильную группу, группу ΚΚοΚΕ8ί, в которой К^КоКе, одинаковые или разные, независимо друг от друга означают алкильный радикал с 1-4 атомами углерода или фенильную группу. В частности, речь идет о группах 81(Ме)2СМе3 или -З^й^СМе^
В качестве примера укажем, что реакции удаления защитных групп в соединениях фор мул (II), (III), (IV) при К7=Рй-ОР или в соединениях формулы (IV), в которых 3-ОН защищена (3-ОР), в том случае, когда Р означает метильный радикал, могут осуществляться действием трибромборана в дихлорметане или действием соляной кислоты в пиридине, в том случае, когда Р означает бензильную группу, реакции удаления защитных групп могут осуществляться действием водорода в присутствии палладия на угольном носителе в ацетате этила или действием трифторуксусной кислоты, реакции удаления защитных групп в том случае, когда Р означает трет.-бутилдифенилсилиловую группу, могут осуществляться действием фторида тетрабутила аммония в виде раствора в тетрагидрофуране.
В том случае, когда Р означает тетрагидропираниловую группу, удаление защитных групп происходит в присутствии водной кислоты в спиртовом растворителе, предпочтительно, действием соляной кислоты в метаноле.
Воздействие соединения формулы На11(СН2)П-На12 на соединение формулы (II), (III) или (IV), в котором Κ7=ΡΗ-ΥΗ, может происходить, в частности, в том случае, когда Υ=Ο, в присутствии основания в растворителе, таком как ацетон.
Воздействие соединения формулы Κ3-ΝΗР4 на соединения, в которых К7 означает группу ΡΗ-Υ-(ΟΗ2)η-Ηα12, может происходить в обычных условиях нуклеофильных замещений, в частности, в присутствии апротонного растворителя, такого как тетрагидрофуран.
Реакция замещения одного галогена другим, к частности, в том случае, когда К7 означает группу ΡΗ-Υ-(ΟΗ2)η-Ο1, происходит преимущественно под действием Να1 в метилэтилкетоне.
Реакции алкилирования или ацилирования группы ОН в положении 3 или 17 проводят классическими методами, известными специалисту.
Восстановление 17-кето в соответствующий спирт (Κ5=ΟΗ и Κ6=Η) проводится традиционными методами, в частности, действием щелочного боргидрида, такого как боргидрид натрия, в метаноле или этаноле или действием тетрагидрида алюминия и лития.
Действием металлоорганического соединения на 1 7-кето можно получить продукты формулы (IV), в которой □ означает остаток пятиугольного цикла, такого как описанный выше, К5 означает гидроксил, К6 означает алкильный, алкенильный, алкинильный, при необходимости, замещенный радикал.
Металлоорганическое соединение, производное алкила, алкенила или алкинила, выбирается из магнийорганических соединений формулы А11<Мд11 а1 и литийорганических соединений формулы А1кЪ1, в которых А1к означает алкильную, алкенильную или алкинильную группу не более чем с 8 атомами углерода, означает атом галогена. В предпочтительном варианте осуществления способа Ш1 означает атом хлора, брома или иода, предпочтительно атом брома.
Предпочтительно, реакция протекает в присутствии хлорида церия. В предпочтительном варианте осуществления способа Ш1 означает атом хлора, брома или иода, предпочтительно атом брома.
Реакция лактонизации на основе 17-кето проводится по методу Штурца (8ϊηγϊζ) (см. О. δΐπΓΐζ и 1-1. Υαοπαη§, 8упШеы8, 1980 г., стр. 289), в частности, в присутствии алкильного бисдиметиламидофосфата и в присутствии алкильного литийорганического соединения, такого как н-бутиллитий в тетрагидрофуране.
Реакция полного или частичного восстановления в том случае, когда К6 означает алкенильный или алкинильный радикал или когда К5 и К6 образуют вместе с несущим их атомом углерода группу О-(С! 12)т, -СН=СН-, может осуществляться либо полностью под действием водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угольном носителе, или родиевого катализатора, такого как реактив Вилкинсона, либо частично (с превращением алкинила в алкенил) под действием отравленного катализатора, такого как палладий на носителе из сульфата бария, отравленного пиридином или триэтиламином.
Реакции этерификации и солеобразования проводятся обычными методами, известными среднему специалисту.
Предметом изобретения является в частности способ получения соединений общей формулы (I'), такой как описан выше, отличающийся тем, что соединение общей формулы (II')
в которой
К'5 и К'6 имеют приведенные выше значения,
К'7 означает
подвергают воздействию галогенирующего реактива с целью получения соединения формулы
которое подвергают действию реактива ароматизации цикла А, затем действию основания для получения соединения формулы (IV'), соответствующего некоторым соединениям общей формулы (I')
при этом соединения формул (II'), (III') или (IV'), при желании и при необходимости, в соответствующей последовательности подвергают одной или нескольким из следующих реакций:
защита соединений, в которых К'7 представляет собой группу -Рй-ОН, удаление защитных групп в соединениях, в которых К'7 является группой Рй-ОР, воздействие соединением формулы НаД(СН2)п-На12 на соединения, в которых К'7 является группой -Рй-ОН, причем НаД или На12 являются одинаковыми или разными и означают галоген, с целью получения соединений, в которых К7 представляет собой группу -Рй-О-(СН2)пНа12, воздействие соединением формулы К'3НН-К'4 на соединения, в которых К'7 представляет собой группу Рй-О-(СН2)п-На12, с целью получения соединений, в которых К'7 является группой Рй-О-(СН2)п-№К'3К'4, воздействие солью галогенида церия (СеНа13) на соединения, в которых К'7 является группой Рй-О-(СН2)п-На12, для получения соединений, в который К'7 представляет собой группу -Рй-О-(СН2)п-На13, защита группы ОН в положении 3 или 17, удаление защиты группы ОН в положении 3 или 17, алкилирование группы ОН в положении 3 или 17, ацилирование группы ОН в положении 3 или 17, воздействие восстановителем в том случае, когда К'5 и К'6 вместе образуют оксо-группу, воздействие металлоорганическим соединением на соединения формулы (IV'), в которых К'5 и К'6 вместе образуют оксо-группу, воздействие лактонизирующим веществом на соединения формулы (IV'), в которых К'5 и К'6 вместе образуют оксо-группу, воздействие восстановителем двойной связи, когда К'5 и К'6 образуют вместе с несущим их атомом углерода группу О-(СН2)п'-СН=СН-, солеобразование,
Соединения общей формулы (I), а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотами обладают эстрогенной, противоэстрогенной и противопролиферативной активностью.
В этом качестве соединения формулы (I) могут найти применение при лечении расстройств, связанных с фолликулярной недостаточностью, например, аменорея, дисменорея, повторные выкидыши, предменструальные расстройства, при лечении некоторых эстрогенозависимых патологий, таких как аденомы или карциномы простаты, карциномы молочной железы, и их метастаз, или при лечении доброкачественных опухолей груди в качестве антиутеротрофического средства, а также при замещающем лечении менопаузы или перименопаузы.
Точнее, под симптомами и последствиями менопаузы понимаются приливы тепла, потливость, атрофия и сухость влагалища, уринальные симптомы, впоследствии снижение костной массы, повышение опасности переломов, а также потеря защищенности сердечно-сосудистой системы, обеспечиваемой эстрогенами.
В частности, соединения формулы (I) и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями могут применяться для профилактики или лечения остеопороза.
Соединения формулы (I), а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями могут также применяться для профилактики и лечения остеопороза человека.
Они могут, кроме того, применяться для предупреждения и лечения вторичных остеопорозов (например, кортизонных, вызванных неподвижностью).
Соединения формулы (I) и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями обладают, в частности, диссоциированной эстрогенной активностью.
Под диссоциированной эстрогенной активностью понимают эстрогенную активность в отношении костей и ее лишь минимальное проявление в отношении матки, что предупреждает появление эндометриозной пролиферации (активность значительно ниже активности эстрадиола).
В частности, соединения согласно изобретению характеризуются следующими преимуществами:
Они обладают противоэстрогенной активностью в отношении грудной железы. В противоположность эстрадиолу они не стимулируют рост опухолевых клеток молочной железы человека и даже способны подавлять этот рост. Следовательно, соединения согласно изобретению особо выгодно применять при лечении менопаузы у женщин с повышенным риском заболевания раком груди (семейный анамнез), для которых таким образом исключается замещающее лечение эстрадиолом.
Они могут также применяться при лечении раковых заболеваний груди.
Они способствуют снижению уровня холестерина в сыворотке до уровня, эквивалентного уровню, вызываемому эстрадиолом. Таким образом они повышают защищенность сердечнососудистой системы.
Соединения согласно изобретению, не обладая эстрогенной активностью по отношению к матке, не требуют введения в сочетании с прогестомиметическим соединением.
Таким образом, предметом изобретения являются соединения формулы (I), а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями, в качестве лекарственных средств.
В частности предметом изобретения являются соединения формулы (I), а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями в качестве лекарственных средств для профилактики и лечения остеопороза.
Изобретение касается также фармацевтических композиций, содержащих в качестве активного начала, по меньшей мере, одно из лекарственных средств, таких как описанные выше.
Соединения формулы (I) вводятся через пищевой тракт, парентерально или локально, например, чрезкожно. Они могут приниматься в виде таблеток, простых или в форме драже, капсул, гранул, суппозиториев, шариков, препарата для инъекции, мазей, кремов, гелей, микрошариков, имплантатов, внутривлагалищных колец, пластырей, изготавливаемых традиционными методами.
Активные вещества могут вводиться в состав с наполнителями, обычно применяемыми для фармацевтических композиций, такими как тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло какао, водные или безводные но сители, жировые вещества животного или растительного происхождения, производные парафина, гликоли, разные смачиватели, диспергаторы или эмульгаторы, консерванты.
Эффективная дозировка зависит от подлежащего лечению заболевания и способа введения; она может составлять, например, от 1 до 1000 мг в сутки для взрослого человека при оральном приеме.
Соединения обшей формулы (II) или (II') являются известными соединениями и описаны в европейском патенте №0057115. Соединения общей формулы (II) или (II'), в которых
могут быть также получены из соединений формулы (11а)
в которых Ό, К2, К'5 и К'6 имеют приведенные выше значения, К означает защитную группу кетонной функции, которые подвергают воздействию О-алкилирующим реактивом формулы На1-(СН2)П-На1, затем воздействию дегидратирующим реактивом, который также способен высвобождать кетон.
Соединения формулы (II) или (II') представляют собой также известные соединения и описаны в патенте США №5043332.
Кроме того, предметом изобретения являются в качестве промежуточных продуктов соединения формул (III), (III') (IV) и (IV').
Приводимые ниже примеры поясняют изобретение без его ограничения.
Растворителями, приведенными в примерах, являются: АсОЕ! (этилацетат), ТЕА (триэтиламин), СН2С12 (дихлорметан), СНС13 (хлороформ), МеОН (метанол), НН4ОН (гидроокись аммония), 1РгОН (изопропиловый спирт).
Пример 1. 4-Хлор-3-гидрокси-11бета-[4-[2(1 -пиперидинил)этокси]фенил]-эстра-1,3,5(10)триен-1 7-он.
Стадия А. 11Бета-[4-(2-бромэтокси)фенил]эстра-4,9-диен-3,17-дион.
а) О-алкилирование.
В атмосфере инертного газа растворяли 8,0 г циклического 3 -(1,2-этандиилацетала)5а-гидрокси11 в-(4-гидроксифенил)-эстр-9-эн-3,17-диона в 80 мл 99%-ого 1,2-дибромметана, 21 мл 50%-ой каустической соды и 0,800 г бромида тетрабутиламмония, и взбалтывали в течение 1 ч в дефлегматоре.
б) Кислотный гидролиз.
При комнатной температуре вводили 93 мл 6М соляной кислоты, взбалтывали в течение 45 мин, экстрагировали, промывали, сушили и выпаривали при пониженном давлении до получения сырого продукта (т=13,17 г) , который рекристаллизовывали в смеси из 50 мл дихлорметана и 50 мл изопропилового эфира. Получили 5,96 г + 7,0 г чистого целевого продукта (КГ СН2С12/АСОЕ1 70/30=0,45). Точка плавления: 208°С.
ИК (СНС13):
1735 см-1: 17-кето; 1658 и 1609 см-1: сопряженный кетон;
1583 и 1509: ароматическое средство.
Стадия В. 11Бета-[4-(2-бромэтокси)фенил]-4-хлор-эстра-4,9-диен-3,17-дион (введение С1 в положении 4).
В атмосфере инертного газа и при температуре 60°С в раствор из 5,025 г полученного на стадии А продукта и 67 мл диметилформамида добавили 1,86 г Ν-хлоримида янтарной кислоты и взбалтывали в течение 10 мин. Добавили соленую воду, экстрагировали, сушили и выпаривали при пониженном давлении до получения сырого продукта (т=8,149 г), который очищали путем хроматографии на двуокиси кремния, элюируя смесью из циклогексана/этилацетата (60/40), получили 5,43 г чистого целевого продукта (КГ эфирное масло С/этилацетат 60/40=0,35).
ИК (СНС13):
1736 см-1: 17-кето; 1677 см-1: сопряженный кетон; 1609, 1582, 1550 и 1509 см-1: С=С и ароматическое средство.
Стадия С. 11Бета-[4-(2-бромэтокси)фенил]-4-хлор-3 -гидрокси-эстра-1,3,5(10)-триен17-он (ароматизация цикла А).
а) Ароматизация.
В атмосфере инертного газа при комнатной температуре в раствор из 4,7 г полученного на стадии В продукта и 50 мл дихлорметана/силипорита добавили при охлаждении 4,7 мл уксусного ангидрида и 4,7 мл ацетилбромида, взбалтывали в течение 5 ч 30 мин.
б) Омыление фенолацетата.
По окончании выпаривания, при пониженном давлении в дихлорметан при комнатной температуре добавили при охлаждении и в атмосфере инертного газа 47 мл тетрагидрофурана, 47 мл метанола, затем 47 мл каустической соды, взбалтывали в течение 1 ч при комнатной температуре. После подкисления соляной кислотой экстрагировали, промывали, сушили и выпаривали при пониженном давлении до получения сырого продукта (т=4,84 г), который очищали путем хроматографии на двуокиси кремния, элюируя смесью из циклогексана/этилацетата (70/30). Получили 4,37 г целевого продукта (КТ=эфирное масло/этилацетат 70/30=0,18).
ИК (СНС13):
3537 см-1: фенольный ОН; 1733 см-1: 17кето; 1609, 1580, 1511 и 1481 см-1: ароматическое средство.
Стадия Ό. 4-Хлор-3-гидрокси-11бета-[4-(2иодэтокси)фенил] -эстра-1,3,5(10)триен-17он(иодирование).
В атмосфере инертного газа и при комнатной температуре в раствор из 4,11 г производно го брома, полученного на стадии С, и 80 мл метилэтилкетона добавили 2,44 г иодида натрия и при нагревании с обратным холодильником перемешивали в течение ночи. Добавили воду, экстрагировали, сушили и выпаривали при пониженном давлении до получения 4,184 г целевого сырого продукта (КТ=метанол/вода (90/10)=0,30).
Стадия Е. 4-Хлор-3-гидрокси-11бета-[4-[2(1 -пиперидинил)этокси] фенил] -эстра-1,3,5(10)триен-1 7-он (замещение иода пиперидином).
В атмосфере инертного газа и при комнатной температуре растворяли 1,248 г производного иода, полученного на стадии Ό, в 25 мл тетрагидрофурана/силипорита, добавили 1,35 мл пиперидина и нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После выпаривания тетрагидрофурана при пониженном давлении и комнатной температуре добавили воду и этилацетат, промывали, сушили и выпаривали при пониженном давлении до получения 1,185 г сырого аминированного производного, который очищали путем хроматографии на двуокиси кремния, элюируя смесью из этилацетата/триэтиламина 95/5. Получили 1,039 г целевого чистого продукта (КТ=этилацетат/триэтиламин (95/5)=0,20).
ЯМР СИС13:
0,45 ррт (§): СН3 в положении 18; 2,48 ррт: циклические СН2-Ы; 2,71 ррт (Г): СН2-Ы цепи; 3,99 ррт (Г): СН2-ОАг; 3,99 ррт: Ни; 6,63 ррт: Н2; 6,81 ррт: Н1; 6,60 ррт: Аг-О; 6,91 ррт: Аг-С.
Пример 2. 4-Хлор-3-гидрокси-11бета-[4-[2(1 -пирролидинил)этокси] фенил]-эстра-1,3,5(10)триен-1 7-он.
Поступали, как в примере 1 на стадии Е, но использовали 6 г полированного производного, полученного на стадии Ό в примере 1,60 мл тетрагидрофурана/силипорита и 4,6 мл пирролидина.
Получили 4,2 г целевого чистого продукта (КГ: этилацетат/триэтиламин (80/20)=0,24).
ЯМР (СОС13):
0,45 ррт (δ): СН3 в положении 18; 1,78 ррт (т): СН2 в положении бета Ν; 2,59 ррт (т): СН2 в положении альфа Ν; 2,84 ррт (Г): СНз-Ν цепи; 3,98 ррт (Г): СН2-ОАг: 3,98 ррт (Г): Н11, СН2-О цепи; 6,62 ррт: Н2; 6,81 ррт: Н1; 6,62 ррт: АгО; 6,91 ррт: Аг-С.
Пример 3. 4-Хлор-3-гидрокси-11бета-[4-[2диэтиламин)этокси] фенил]-эстра-1,3,5(10)-триен-1 7-он.
Поступали, как в примере 1 на стадии Е, но использовали 1,2 г иодированного производного, полученного на стадии Ό в примере 1,25 мл тетрагидрофурана/силипорита и 1 мл диэтиламина.
Получили 0,688 г целевого чистого продукта (КГ: этилацетат/триэтиламин (95/5)=0,22).
ЯМР (СОС13):
0,45 ррт (δ): СН3 в положении 18; 1,03 ррт (Г): №СН2-СН3; 2,60 ррт (μ): №СН2-СН3; 2,81 ррт (Г): СЩ-Ν цепи; 3,93 ррт (Г): СН2-ОАг: 4,00 ррт (Г): Нп; 6,63 ррт: Н2; 6,82 ррт: Н1; 6,63 ррт: Аг-О; 6,91 ррт: Аг-С.
Пример 4. 4-Бром-3-гидрокси-11бета-[4-[2(1 -пиперидинил)этокси] фенил] -эстра-1,3,5(10)триен-17-он.
Стадия А. 11бета-[4-(2-хлорэтокси)фенил]эстра-4,9-диен-3,17-дион (О-алкилирование).
В суспензию из 5 г 11 бета-(4гидроксифенил)-эстра-4,9-диен-3,17-диона и 50 мл ацетона добавляли (7,9 мл х 2) 1-бром-2хлорэтана, затем 6 мл 50%-ной каустической соды и 500 мг бромида тетрабутиламмония. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Добавляли воду, экстрагировали, сушили и выпаривали при пониженном давлении до получения сырого продукта, который очищали в среде простого эфира.
Получили 5,45 г целевого продукта (ВТ СН2С12/ацетон (90/10)=0,82).
ЯМР (СОС13):
0,58 3Н (к): СН3 в положении 18; 3,80 2Н (ί): СН2С1; 4,28 2Н (1): СН2О; 4,49 1Н (б): Н11; 5,80 1Н (к): Н4; 6,82 2Н (б): 2Н аром.; 7,08 2Н (б): Н аром.
Стадия В. 4-Бром-11бета-[4-(2-хлорэтокси)фенил]-эстра-4,9-диен-3,17-дион (введение Вг в положении 4).
В суспензию из 5,35 г полученного на стадии А продукта и 70 мл диметилформамида добавляли в атмосфере азота раствор 2,43 г Νбромимида янтарной кислоты. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре добавляли 200 мл этилацетата и 400 мл насыщенного водного раствора №С1, экстрагировали, промывали и выпаривали при пониженном давлении до получения 8 г сырого продукта, который очищали хроматографией при элюировании смесью из дихлорметана/ацетона 98/2. Получили 4,66 г целевого чистого продукта. (ВТ СН2С12/ацетон 95/5=0,92).
ЯМР (СОС13):
0,57 3Н (к): СН3 в положении 18; 3,25 1Н (6ί): СН6; 3,80 2Н (ί): СН2С1; 4,20 2Н (ί): СН2О; 4,38 1Н (б, широкий): Н11; 7,07 и 6,83 4Н: АА'ВВ' Н аром.
Стадия С. 4-Бром-11бета-[4-(2-хлорэтокси)фенил] -3 -гидрокси-эстра-1,3,5(10)-триен-17он (ароматизация цикла А).
Поступали, как на стадии С в примере 1, применяли 4,5 г продукта, полученного на предыдущей стадии. Получили 3,05 г целевого продукта. (ВТ СН2С12/этилацетат 90/10=0,64).
ЯМР (СБС13):
0,45 3Н (к): СН3 в положении 18; 3,75 2Н (ί): СН2С1; 4,12 2Н (ί): СН2О; 4,00 1Н(1): Нп; 5,48 1Н (к): ОН; 6,93 и 6,64 2Н: АА'ВВ' 4Н аром.; 6,85 и 6,64 2Н (б): Н1Н2.
Стадия Ό. 4-бром-3-гидрокси-11бета-[4-(2иодэтокси)фенил] -эстра-1,3,5(10)-триен-17-он (иодирование).
Поступали, как на стадии Ό в примере 1, применяли 1 г продукта, полученного на предыдущей стадии. Получили 1,14 г целевого продукта.
Стадия Е. 4-Бром-3-гидрокси-11бета-[4-[2(1 -пиперидинил)этокси] фенил] -эстра-1,3,5(10)триен-1 7-он (замещение иода пиперидином).
Поступали, как на стадии Е в примере 1, применяли 1,1 г продукта, полученного на предыдущей стадии. Получили 270 мг целевого чистого продукта (ВТ этилацетат/триэтиламин 90/10=0,43).
ЯМР (СОС13):
0,45 3Н (к): СН3 в положении 18; 2,47 4Н (т): циклический ί.Ή;Ν; 2,70 2Н (ί): ί.Ή;-Ν; 3,98 2Н (ί): СН2-О; 3,98 1Н (ί, широкое): Н11; 6,88 и 6,62 2Н (б): Н1 и Н2; 6,90 и 6,62 4Н: АА' ВВ' Н ароматический.
Пример 5. 4-Хлор-11бета-[4-[3-(1-пиперидинил)пропокси] фенил] -эстра-1,3,5 (10)-триен-
3,17-бета-диол.
Стадия А. 4-Хлор-11бета-[4-(фенилметокси)фенил]-эстра-4,9-диен-3,17-дион (хлорирование в позиции 4).
В атмосфере инертного газа при температуре 60°С в раствор 13,6 г 11в-[4-(фенилметокси)фенил]-эстра-4,9-диен-3,17-диона в 120 мл диметилформамида добавляли 5,295 г Νхлоримида янтарной кислоты, взбалтывали в течение 10 мин, затем вливали в насыщенный водный раствор №С1, экстрагировали, промывали, сушили и выпаривали при пониженном давлении до получения сырого продукта (т=19,128 г). Проводили второй опыт, объединяли сырые продукты и очищали их хроматографией при элюировании смесью этилацетата и циклогексана в пропорции 30/70. Получили 23,28 г целевого чистого продукта. (ВТ этилацетат/циклогексан 30/70=0,19).
ЯМР (СОС13):
0,58 (к): СН3 в положении 18; 3,25 (61): 1Н экваториальный Н6; 4,39 (б1): Н11; 5,02 (к): СН2РН; 6,89: Н в положении орто по отношению к Р11-О; 7,06: Н в положении мета по отношению к Р11-О; 7,29-7,45: ароматический Н из СН2-Рй.
Стадия В. 4-Хлор-3-[[(2,2-диметилэтил)(дифенил)силил]окси] 11-бета-[4-(фенилметокси)-фенил]эстра-1,3,5(10)-триен- 17-он (ароматизация/омыление/блокирование фенола).
а) Ароматизация и омыление.
Поступали, как на стадии С в примере I, используя продукт, полученный на предыдущей стадии. Получили 13,5 г целевого чистого продукта (3-ОН).
б) Блокирование фенола.
В атмосфере инертного газа растворяли 13,5 г + 5,6 г полученного на предшествующей стадии продукта, 191 мл смеси дихлорметана и силипорита, 14,5 мл трет-бутил-дифенилхлорсилана и 258 мг 4-ОМАР, перемешивали в течение 23 ч при нагревании с обратным холодильником. Затем слили в воду, экстрагировали, промывали, сушили и выпаривали при пониженном давлении до получения 41,322 г сырого продукта в виде масла, которое очищали хроматографией при элюировании смесью этилацета та и петролейного эфира, 20/80, затем 40/60. Получили 1,275 г целевого чистого продукта. (ВГ этилацетат/петролейный эфир 20/80=0,27).
ЯМР (СОС13):
0,42 (§): СН3 в положении 18; 1,11 (δ): С(СН3)3; 7,25-7,40, 7,60-7,75 81РЬ; 3,85 (1): Н11; 4,94 (δ): СН2-Рй; 6,65: Н в положении орто (РйО); 6,84: Н в положении пара (Рй-О); 6,17(6): Н1; 6,47 (б): Н2.
Стадия С. 4-Хлор-3-[[(2,2-диметилэтил)(дифенил)силил]окси] 11 -бета-[4-(гидроксифенил)-эстра1,3,5(10)-триен-17-он (удаление защитных групп (дебензолирование)).
В атмосфере инертного газа при комнатной температуре в суспензию 20,82 г полученного на предыдущей стадии продукта в 420 мл метанола, вводили 15,6 г гидроокиси палладия на носителе из окиси магния и 40 мл 1,4циклогексадиена, после этого нагревали с обратным холодильником в течение 8 ч. После фильтрования и выпаривания при пониженном давлении получили 22 г сырого продукта, который очистили хроматографией при элюировании смесью циклогексана и этилацетата в соотношении 7/3. Получили 19,4 г целевого чистого продукта. (ВГ циклогексан/этилацетат 7/3=0,27).
ЯМР (СОС13):
0,42 (δ): СН3 в положении 18; 1,11 (δ): С(СН3)3; 3,83 (11): Нп; 4,56 (δ): ОН; 6,17 (6)-6,46 (6): Нь Н2; 7,25-7,43 (т) 6Н и 7,64 (т) 4Н: 81Рй2.
Стадия Ό. 4-хлор-3-[[(2,2-диметилэтил)(дифенил)силил]окси] 11-бета-[4-(3-иодпропокси)фенил] -эстра-1,3,5(10)-триен-17-он (О-алкилирование).
В течение 4 ч при комнатной температуре смешивали 3,18 г полученного на предыдущей стадии продукта, 15 мл 1,3-дииодпропана, 800 мг измельченной каустической соды и 300 мг бромида тетрабутиламмония, подкисляли соляной кислотой (2Ν), экстрагировали, промывали, сушили и выпаривали при пониженном давлении до получения сырого продукта (39,8 г), который очищали хроматографией с элюированием смесью петролейного эфира и этилацетата в соотношении 75/25. Получили 2,43 г целевого чистого продукта. (ВГ: петролейный эфир/ этилацетат 80/20=0,3).
ЯМР (СБС13):
0,41 (δ): СН3 в положении 18; 1,10 (δ): С(СН3)3; 3,34 (ΐ): О-СН2-СН2-СН2-1; 3,85 (11): Нп; 3,91 (ΐ): О-СН2-СН2-СН2-1; 6,16 (6)-6,46 (6): Н1, Н2; 7,25-7,45 6Н и 7,66 4Н: 81Рй2.
Стадия Е. 4-Хлор-3-[[(2,2-диметилэтил)(дифенил)силил]окси] 11-бета-[4-[3-(1-пиперидинил) пропокси]-фенил]-эстра-1,3,5(10)-триен-17-он (замещение иода пиперидином).
Действовали, как на стадии Е в примере 1, используя полученный на предыдущей стадии продукт. Получили 2,07 г целевого чистого продукта (ВГ этилацетат/триэтиламин 98/2=0,23).
ЯМР(СОС13):
0,42 (δ): СН3 в положении 18; 1,10 (δ): С(СН3)3; 2,52: циклический СН-Ν; 2,83: СШ-Ν цепи; 3,84 (ΐ1): Н11: 3,88 (ΐ): СН2-О; 6,16 (6)-6,47 (6): Н1, Н2; 6,56-6,80: Рй-О; 7,25-7,40 6Н и 7,65 4Н: 81Рй2.
Стадия Е. 4-Хлор-11бета-[4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил]-эстра-1,3,5(10)триен-3,17-бета-диол (восстановление 17-кето и удаление защитных групп).
а) Восстановление 1 7-кето.
В атмосфере инертного газа при комнатной температуре в раствор 600 мг полученного на предыдущей стадии продукта в 4 мл метанола и 2 мл тетрагидрофурана добавляли при охлаждении на ледяной бане 63 мг 97%-го боргидрида натрия и взбалтывали в течение 50 мин. Добавляли этилацетат, промывали соленой водой, сушили и выпаривали при пониженном давлении до получения 614 мг целевого сырого продукта.
б) Удаление защитных групп в феноле в позиции 3.
В атмосфере инертного газа при комнатной температуре в раствор 614 мг полученного до этого продукта в 6 мл тетрагидрофурана добавляли 1,6 мл раствора фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране и перемешивали в течение 50 мин при комнатной температуре, сливали в воду, экстрагировали, промывали, сушили и выпаривали при пониженном давлении до получения 840 мг сырого продукта, который очищали хроматографией при элюировании смесью дихлорметана, метанола и гидроксила аммония в пропорции 90/10/1. Получили 215 г целевого чистого продукта.
(ВГ СН2С12/МеОН/1УН4ОН 90/10/1=0,3).
ЯМР(СЭС13):
0,38 (δ): СН3 в положении 18; 2,45 (т): СН2-Ы; 3,72 (ΐ): Н17; 3,86: Нп, СН2-О; 6,61-6,93: Рй-О; 6,61-6,75: Нь Н2.
Пример 6. 4-Хлор-11бета-[4-[4-(1-пиперидинил)-бутокси]фенил]-эстра-1,3,5(10)-триен-
3,17-бета-диол.
Поступали аналогично действиям в примере 5, при этом О-алкилирование может проводиться либо с помощью 4-хлор-1 -бутанола посредством реакции Митсунобу в присутствии трифенилфосфина, диэтилазодикарбоксилата в тетрагидрофуране, причем полученный хлорсодержащий продукт переводили в иодированный продукт способом, описанным в примере 1, стадия Ό, либо непосредственным воздействием 1,4-дииодбутаном (см. пример 6). Получили 189 мг целевого чистого продукта. (ВГ СН2С12/ МеОН/1УН4ОН 90/10/1=0,24).
Пример 7. 4-Хлор-11бета-[4-[5-(1-пиперидинил)-пентилокси] фенил] -эстра-1,3,5(10)триен-3,17-бета-диол.
Поступали аналогично действиям в примере 5, О-алкилирование проводили 1,5дииодпентаном. Получили 125 мг целевого чис21 того продукта. (Κί СН2С12/МеОН/ИН4ОН
90/10/1=0,30).
Пример 8. (17Бета)4-хлор-11бета-[4-[2-(1пиперидинил)-этокси] фенил]-спиро-[эстра1,3,5(10)-триен-17,2'(5'Н)фуран]-3-ол.
Стадия А. (17Бета)4-хлор-11бета-(4гидроксифенил)спиро-[эстра-4,9-диен17,2'(5'Н)-фуран]-3-он (хлорирование).
В суспензию 10,46 г (17бета)-11бета-(4гидроксифенил)-спиро-[эстра-4,9-диен-17,2' (5Н)-фуран]-3-он (\УО 87/05908) в 100 мл диметилформамида добавляли в атмосфере инертного газа и при температуре 60°С 4,51 г Νхлоримида янтарной кислоты и проводили реакцию в течение 10 мин при взбалтывании. Затем выливали в сильно охлажденный раствор хлорида натрия, экстрагировали, сушили и выпаривали при пониженном давлении до получения 20,85 г сырого продукта. Добавляли 8,93 г продукта, полученного при дополнительном опыте в идентичных условиях, очищали весь продукт хроматографией при элюировании смесью СН2С12 и ацетона в пропорции 95/5, после этого подвергали рекристаллизации в среде этилового эфира. Получили 0,98 г целевого чистого продукта. (Κί СН2С12/ацетон 95/5=0,2). Точка плавления: 258°С.
Стадия В. (17Бета)4-хлор-11бета-[4-(2бромэтокси)фенил]-спиро-[эстра-4,9-диен17,2'(5'Н)-фуран]-3-он.
Поступали, как в примере 1 на стадии А, но использовали 1,2-дибромэтан. Получили 5,34 г целевого чистого продукта. (Κί эфирное масло 6/этилацетат 75/25=0,21).
Стадия С: Ароматизация и омыление.
Стадия Ό: Иодирование.
Стадия Е: Конденсация пиперидина.
Стадии С, Ό и Е проводились аналогично стадиям С, Ό и Е в примере 1.
Получили 0,657 г целевого чистого продукта (Κί этилацетат/триэтиламин 92/8=0,21).
ЯМР (СОС13):
0,48 (8): СН3 в положении 18; 2,47 (т): циклическое ί.Ή2-Ν; 2,70 (ΐ): цепь СНг-Ν; 3,89 (ΐ1): Н11; 3,99 (ΐ): цепь СН2-О; 4,56: цикл СН2-О; 5,78: ОН; 5,87: Н'3, Н'4; 6,60-6,80: Н1 и Н2; 6,606,86: Рй-О.
Пример 9. (17Бета)4-хлор-11бета-[4-[2-(диэтиламин)-этокс и] фенил]-спиро - [эстра-1,3,5(10)триен-17,2'(5'Н)фуран]-3-ол.
Поступали аналогично примеру 8, но конечную конденсацию диэтиламина проводили на иодированном производном. Получили 0,512 г целевого чистого продукта (Κί СН2С12/ МеОН/1ЧН4ОН 93/7/0,2=0,29).
ЯМР (СОС13):
0,48 (8): СН3 в положении 18; 1,03 (ΐ): СН2СН3; 2,60 (ф: СН2-СН3; 2,81 (ΐ): СН-Ν; 3,89 (ΐ1): Н11; 3,93 (ΐ): цепь СН2-О; 4,56: СН2-0 цикл (Н'3); 5,87: Н'3, Н'4; 6,61-6,79: Н4 и Н2: 6,61-6,86: Рй-О.
Пример 10. (17Бета)4-хлор-11бета-[4-[2-(1пирролидинил)-этокси] фенил] -спиро-[эстра1,3,5(10)-триен-17,2'(5 'Н)фуран] -3-ол.
Поступали аналогично примеру 8, но конечную конденсацию пирролидина проводили на иодированном производном. Получили 0,628 г целевого продукта. Точка плавления: 226227°С. (Κί СН2С12/МеОН/1ЧН4ОН 93/7/0,2=0,25).
ЯМР (СБС13):
0,48 (8): СН3 в положении 18; 2,59 (т): циклическое СН2-Ы; 2,80 (т): цепь СН2-Ы; 3,89 (11); Нп; 3,98 (ΐ): СН2-О цепи; 4,56 (т): циклическое СН2-О (Н'5); 5,87 (т): Н'3, Н'4; 6,60-6,78 (ά): Н и Н2; 6,60-6,86 АА'ВВ': Рй-О.
Пример 11. (17Бета) 4-хлор-11бета-[4-[3(1-пиперидинил)-пропокси]фенил]-спиро[эстра-1,3,5(10)-триен-17,2'(5 'Н)фуран]-3-ол.
Поступали аналогично примеру 8, Оалкилирование проводили непосредственно с использованием 1,3-дииодпропана (при исключении стадии Ό примера 8). Получили 0,591 г целевого чистого продукта. (Κί этилацетат/триэтиламин 92/8=0,19).
ЯМР(СОС13):
0,48 (8): СН3 в положении 18; 2,30-2,50: СН2-Ы; 3,87 (т): цепь СН2-О, Нп; 4,56: цикл СН2-О (Н'5); 5,88: Н'3, Н'4; 6,61-6,79: Н4 и Н2; 6,61-6,86: Рй-О.
Пример 12. (17Бета)4-хлор-11бета-[4-[4-(1пиперидинил)-бутокси]фенил]-спиро-[эстра1,3,5(10)-триен-17,2'(5'Н)фуран]-3-ол.
Поступали аналогично примеру 8, стадии А, В, С, Ό, Е, О-алкилирование проводили с использованием 1 -бром-4-хлорбутана. Получили 0,494 г чистого продукта.
Κί этилацетат/триэтиламин 95/5=0,22.
Точка плавления: 154°С.
ЯМР (СБС13):
0,50 (8): СН3 в положении 18; 2,36 (6Н): цикл, цепь СН2-Ы; 3,85 (ΐ): СН2-О; 3,89 (ΐ): Нп; 4,57 (8): цикличное СН2-О (Н'5); 6,60 (т) (3Н)6,86 (т) (2Н): Рй-О и Н2; 6,79 (ά): Н1.
Пример 13. 4-Хлор-3-гидрокси-11бета-[4[2-(1-диметиламино)-этокси]фенил]-эстра-1,3,5 (10)-триен-17-он.
Стадия А. 4-Хлор-11бета-[4-[2-(диметиламино)этокси]фенил]-эстра-4,9-диен-3,17-дион (введение 4-хлора).
В атмосфере инертного газа и при комнатной температуре в раствор 1,08 г 11β-[4-(2(диметиламино)этокси)фенил]-эстра-4,9-диен-
3,17-диона в 11 мл пиридина добавили 6 мл 10%-го хлорида сульфурила в дихлорметане и взбалтывали в течение 30 мин при температуре около -36°С. Слили в бикарбонат натрия, экстрагировали, промывали, сушили и выпаривали при пониженном давлении до получения 1,84 г сырого продукта, который очистили хроматографией при элюировании смесью этилацетата и триэтиламина в соотношении 80/20. Получили 616 мг целевого чистого продукта. (Κί этилацетат/триэтиламин 8/2=0,35).
Стадия В. 4-Хлор-11бета-[4-[2-(диметиламин)этокси] фенил] -3 -гидрокси-эстра-1,3,5(10)триен-17-он (ароматизация и омыление).
Реакция ароматизации и последующая реакция омыления проводились аналогично примеру 1, стадию С, применяли 700 мг полученного на предыдущей стадии продукта. Получили 360 мг целевого чистого продукта. Точка плавления: 254°С. (КГ ΟΗ2012/ίΡΓθΗ/ΝΗ4ΟΗ 93/7/ 0,7=0,18).
ЯМР (СПС13):
0,44 (§): СН3 в положении 18; 2,30 (δ): ΝΜβ2; 2,67 (т): ΟΗ2-Ν; 3,94 (т): ΟΗ2-Ο; 4,00: Н11; 6,62-6,91: ΡΙι-Ο: 6,62-6,81 (ά): Η1, Н2.
Соединение в примере 3 было получено аналогичным способом.
Пример 14. Гамма-лактон4-хлор-3,17бетадигидрокси-11бета-[4-[2-(1-пирролидинил)этокси] фенил] -19-нор-17альфа-прегна-1,3,5(10)триен-21 карбоновой кислоты.
В атмосфере инертного газа и при комнатной температуре в 5,93 мл 15%-го н-бутиллития в гексане добавили 6 мл смеси тетрагидро фурана и силипорита, затем при -50°С 0,921 г бисдиметиламидофосфата аллила в виде раствора в тетрагидрофуране, наконец при -30°С 0,586 г полученного в примере 2 продукта, взбалтывали в течение 1 ч 45 мин при комнатной температуре.
Добавили 8 мл соляной кислоты 2Ν, 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, экстрагировали, промывали, сушили и выпаривали при пониженном давлении до получения 0,590 г сырого продукта, который очищали хроматографией при элюировании смесью этила и триэтиламина в пропорции 60/40, затем подвергали рекристаллизации в среде изобутанола. Получили 0,162 г целевого чистого продукта. Точка плавления: 231°С.
КГ этилацетат/триэтиламин 60/40=0,20,
ЯМР (СПС13):
0,51 (δ): СН3 в положении 18; 1,79 (т): ΟΗ2 в положении бета цикла Ν; 2,58 (т): СН2 в положении альфа цикла Ν; 2,83 (ΐ): ΟΗ2-Ν цепи; 3,99 (ΐ): ΟΗ2-ΟΆγ: 3,99 (ΐ): Н11; 6,62: Н2; 6,82: Η1: 6,62: ΑγΟ; 6,82: АгС.
Пример 15. Гамма-лактон4-хлор-3,17бетадигидрокси-11бета-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси] фенил] -19-нор-17альфа-прегна-1,3,5(10)триен-21 карбоновой кислоты.
Действовали аналогично примеру 14, но использовали 1,179 г полученного в примере 1 продукта. Получили 0,388 г целевого чистого продукта. (КГ С1 ΙΤΜΡιΌΙ Ι/ΝΙΌ11 (95/5/0,5=0,20)).
ЯМР (СПС13):
0,52 (δ): СН3 в положении 18; 2,50 (т): циклическое ΟΗ;-Ν; 2,71 (ΐ): ΟΗ2-Ν цепи; 4,00 (ΐ): СЩЮаг; 4,00 (меченое ΐ): Н11; 6,62: Н2; 6,81: Η1; 6,62: ΑγΟ; 6,85: АгС.
Пример 16. Гамма-лактон 4-хлор-3,17бетадигидрокси-11бета-[4-[2-(диэтиламино) этокси] фенил]-19-нор-17 альфа-прегна-1,3,5(10)триен-21 карбоновой кислоты.
Действовали аналогично примеру 14, но использовали 0,428 г полученного в примере 3 продукта. Получили 0,195 г целевого чистого продукта. (КГ этилацетат/триэтиламин/эфирное масло 6 (50/30/20=0,25)).
ЯМР (СПС13):
0,51 (δ): СН3, в положении 18; 1,03 (ΐ): ΝСН2-СН3; 2,60 (ф: Ы-СН2-СН3; 2,81 (ΐ): СЩ-Ν цепи; 3,94 (ΐ): СЩ-Ο-Αγ; 3,98 (ΐ): Н11; 6,59: Н2; 6,79: Η1; 6,59: ΑγΟ; 6,85: АгС.
Пример 17. Гамма-лактон(17-альфа)-4хлор-3,17бета-дигидрокси-11бета-[4-[3-(1пиперидинил)-пропокси]фенил]-19-нор-прегна1,3,5(10)-триен-21 карбоновой кислоты.
Стадия А. Лактонизация
Поступали аналогично примеру 14, но использовали 1,44 г соединения, полученного в примере 5 на стадии Е. Получили 2,36 г сырого продукта, который непосредственно вводили в реакцию для удаления защитных групп в феноле в положении 3.
Стадия В. Удаление защитных групп в феноле в положении 3.
В раствор 2,36 г полученного на предыдущей стадии продукта в 24 мл тетрагидрофурана добавляли 3,8 мл раствора фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране и взбалтывали в течение 50 мин при комнатной температуре. Выливали в воду, экстрагировали, сушили и выпаривали при пониженном давлении до получения 695 мг сырого продукта, который очищали хроматографией при элюировании смесью дихлорметана и метанола в пропорции 93/7, затем подвергали рекристаллизации. Получили 238 мг целевого чистого продукта. Точка плавления: 242°С. КГ ^2α2^ΟΗ/ΝΗ4ΟΗ 93/7/ 0,7=0,28.
ЯМР (СБС13):
0,51 (δ): СН3 в положении 18; 2,30-2,60: ΟΗ;-Ν: 3,88: СН3-О; 3,98 (ΐ1): Н11; 6,61, 6,87: ΑγΟ, Аг-С; 6,61-6,76: Η1, Η2.
Пример 18. Гамма-лактон 4-хлор-3,17 бета-дигидрокси- 11бета-[4-[4-( 1 -пиперидинил)бутокси] фенил] -19-нор-17альфа-прегна-1,3,5 (10)-триен-21 карбоновой кислоты.
Поступали аналогично примеру 17, но использовали 1,2 г продукта, полученного в примере 6 на стадии Е. Получили 310 мг целевого чистого продукта. (КГ СΗ2С12/ΜеΟΗ/NΗ4ΟΗ 95/5/0,5=0,17).
ЯМР (СБС13):
0,51 (δ): СН3 в положении 18; 3,83 (ΐ): цепь СН2-О; 3,99 (11): Н11; 6,61-6,85: Аг-Ο, Аг-С; 6,616,79: Η1, Η2
Пример 19. Гамма-лактон 4-хлор-3,17 бета-дигидрокси- 11бета-[4-[5-( 1 -пиперидинил)пентилокси] фенил] -19-нор-17 альфа-прегна1,3,5(10)-триен-21 карбоновой кислоты.
Поступали аналогично примеру 17, но использовали 1,44 г продукта, полученного в при мере 7 на стадии Е. Получили 330 мг целевого чистого продукта. (ΚΓ этилацетат/триэтиламин 90/10=0,22).
ЯМР (СПС13):
0,52 (8): СН3; 3,83 (1): СН-О; 3,99 (1): Нп; 6,60 (т) 3Н, 6,67 (ά) Н1, 6,85 (ά) 2Н: Ароматические средства Н1, Н2.
Пример 20. 4-Хлор-11бета-[4-[2-(диэтиламино)-этокси] фенил] -эстра- 1,3,5 (10)-триен3,17бета-диол.
В атмосфере инертного газа в раствор 241 мг соединения, полученного в примере 3, в 4 мл метанола добавляли 37 мг боргидрида натрия, взбалтывали в течение 1 ч на ледяной бане, затем вводили 2 мл соляной кислоты, после этого сливали в водный раствор бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом, промывали, сушили и выпаривали при пониженном давлении до получения 245 мг сырого продукта, который очищали хроматографией при элюировании смесью дихлорметана, метанола и гидроокиси аммония в пропорции 90/10/1. Получили 195 мг целевого чистого продукта. ΚΓ СН2С12/МеОН/ ЫН4ОН 90/10/1=0,27.
ЯМР (СОС13):
0,32 (8): СН3; 1,03 (1): СН2-СН3; 2,60 (ф: СН2СН3; 2,81 (1): СН-Х; 3,68: Н17; 3,93 (1): СН2О; 6,62: АгО; 6,89: АгС; 6,80 (ά): 6,62 (ά): Н2.
Аналогично примеру 20 получили следующие продукты формулы (I') при К'5=ОН и К'6=Н.
Исходный продукт п' X' /Κ'Κ' ΚΓ 8.
Пример 21 Пример 4 2 Вг Пиперидин 0,45 Этилацетат/ триэтиламин 90/10
Пример 22 Пример 1 2 С1 Пиперидин 0,13 Этилацетат/ триэтиламин 95/5
Пример 23 Пример 2 2 С1 Пирролидин 0,13 СН2С12/ МеОН \Н|ОН 93/7/0,5
Пример 24 Пример 13 2 С1 ХМе2 0,25 СЦСЙЛРгОН/ \Н|ОН 90/10/1
Пример 25. 4-Хлор-11бета-[4-[2-(диэтиламино)-этокси] фенил] -19-нор-17-альфа-прегна1,3,5(10)-триен-20-ин-3,17бета-диол.
В атмосфере инертного газа в раствор 250 мг продукта, полученного в примере 3, в 3 мл тетрагидрофурана/силипорита добавили 4,7 мл раствора ацетиленида калия 0,43 М/л, взбалтывали в течение 1 ч при комнатной температуре, затем ввели 4 мл соляной кислоты. Слили в водный насыщенный раствор бикарбоната натрия, экстрагировали, промывали, сушили и выпаривали при пониженном давлении до получения 260 мг сырого продукта, который очищали хроматографией при элюировании смесью СН2С12/МеОН/ХН4ОН 90/10/0,5. Получили 215 мг целевого чистого продукта. ΚΓ СН2С12/ МеОН/№Н4ОН 90/10/0,5=0,31.
ЯМР (СБС1з):
0,43 (8): СН3 в положении 18; 1,04 (1): СН2СН3; 2,62 (ф: СЩ-СЩ; 2,64 (8): С С-11; 2,83 (1): СН2-Ы; 3,95 (1): СН2-О; 4,00 (11): Н11; 6,62: Рй-О; 6,90: Рй-С; 6,82 (ά): Н1: 6,62 (ά): Н2.
Пример 26. (17Бета)-4-хлор-4',5'-дигидро11бета-[4-[2-(1-пиперидинил)-этокси]фенил]спиро [эстра-1,3,5(10)-триен-17,2'-(3'Н) -фуран]3-ол.
В раствор 0,411 г продукта, полученного в примере 8, в 15 мл этанола и 5 мл тетрагидрофурана добавили 0,041 г катализатора Рй/С 9,5% и гидрировали в течение 2,5 ч (объем абсорбированного Н2 составил 17,5 см3). После отфильтрования катализатора выпаривали при пониженном давлении до получения 0,42 г сырого продукта, который очищали хроматографией при элюировании смесью этилацетата и триэтиламина в пропорции 92/8. Получили 0,33 г целевого чистого продукта. Точка плавления: 170°С. ΚΓ этилацетат/триэтиламин 92/8=0,21.
Аналогично примеру 26 получили следующие продукты формулы (I'), в которой Κ'3 и Κ'6 образуют вместе с несущим их атомом углерода насыщенный цикл
Исходный продукт п' X' ΧΙ//Ι// ΚΓ 8
Пример 27 Пример 11 3 С1 Пиперидин 0,19 Этилацетат/ триэтиламин 92/8
Пример 28 Пример 12 4 С1 Пиперидин 0,22 Этилацетат/ триэтиламин 95/5
Пример 29. 4-Хлор-11в-[4-[2-(диэтиламин)-этокси]фенил]-17альфа-метил-эстра-1,3,5 (10)-триен-3,17бета-диол.
а) Получение церийорганического соединения.
К 2,42 г СеС13-7Н2О, подвергшейся предварительной сушке при пониженном давлении и температуре 140°С в течение 2 ч и затем помещенной в атмосферу инертного газа, добавили 24 мл безводного тетрагидрофурана, перемешивали суспензию в течение 2 ч, охладили до 78°С, добавили 4,35 мл СН3Ь1 в среде эфира и перемешивали в течение 30 мин при -78°С.
б) Конденсация.
При температуре -78°С добавили 0,644 г соединения, полученного в примере 3 и растворенного в 8,5 мл тетрагидрофурана, и выдерживали при указанной температуре в течение 1 ч. Слили в 25 мл насыщенного раствора №Н4С1, экстрагировали, промыли, сушили и выпаривали при пониженном давлении до получения 0,599 г сырого продукта, который очищали хроматографией (после добавки 0,192 г сырого продукта, полученного в результате дополнительного опыта в идентичных условиях) при элюировании смесью СН2С12/СН3ОН/ЫН4ОН (92/8/0,2), затем смесью этилацетата и триэтиламина (87/13). Получили 0,402 г целевого чистого продукта.
КГ СН2С12/МеОН/ЫН4ОН (92/8/0,2)=0,18.
Точка плавления: 161-163°С.
ЯМР(СБС13):
0,44 (з): СН3 в положении 18; 1,28 (δ): СН3, в положении 17; 1,03 (!): СН2СН3; 2,61 (ς): СН2СН3; 2,81 (!): СН2-Ы; 3,94 (!): СН2-О; 3,96: Нп; 6,61-6,80: Н1 и Н2; 6,61-6,83: РЬ-О.
Пример 30. 4-Хлор-17альфа-метил11в-[4[2-( 1 -пиперидинил)-этокси] фенил] -эстра1,3,5(10)-триен-3,17бета-диол.
Поступали аналогично действиям в примере 28, но использовали 2,79 г продукта, полученного в примере 1.
Получили 2,12 г целевого чистого продукта.
КГ СН2С12/СН3ОН/ЫН4ОН (93/7/0,2)=0,19.
Точка плавления: 163°С.
ЯМР (СБС13):
0,44 (δ): СН3 в положении 18; 1,28 (δ): СН3 в положении 17; 2,48 (!1) 4Н: цикл СН2-Ы; 2,71 (!): цепь СН2-Ы; 3,99 (!): СН2-О; =4,00, меченый: Н11; 6,80 (й): Н1; 6,98 (й): Н2; 6,60-6,88: РЬ-О.
Также были получены следующие соединения
Пример X η Вт Υ ΝΒ3Κ4
44 С1 2 Н О ζθ N \ Ме ОН н (а) 90/10/0,5 0, 30
45 С1 2 Н 0 №г2 ОН н (а) 95/5/0,5 0,20
46 С1 2 Н 0 /'З ОН н (Ь) 30/70 0,28
47 С1 2 н о ΝΕΊζίΡΓ ОН н (а) 90/10/0,5 0,22
48 С1 2 н О ИМеРг ОН н (а) 90/10/0,5 0, 22
49 С1 2 н 0 ΝΜεΒυ ОН н (а) 90/10/0,5 0,22
50 С1 2 н О Ме / он н (а) 95/5/0,5 0,22
51 С1 2 н О о он н (а) 90/10/0,5 0,32
52 С1 2 н 5 о 1 он н (а) 93/7/0,5 0, 30
53 С1 2 н 30 о он н (а) 93/7/0,5 0, 23
54 С1 2 (СН2) з- соон О ΝΕί2 он н (а) 80/20/1 0,25
55 С1 2 н о Ό =Ν-ΟΗ (а) 90/10/0,5 0,18
56 С1 2 н о ΝΕί \—соон ОН н
a) СН2С12/МеОН/ННдОН
b) триэтиламин/этилацетат
Фармакологические тесты Воздействие на пролиферацию клеток молочной железы
Пролиферативная активность молекул исследовалась в сопоставлении с такой же активностью эстрадиола при воздействии на клетки молочной железы человека МСЕ-7 в культуре.
Для выявления агонистического воздействия эстрадиола и/или тестируемых молекул культуральная среда для поддержания клеток (богатая содержанием стероидов и факторов роста) была заменена на обедненную среду, в частности, лишенную стероидов (ΌΜΕΜ (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла) обогащена 5% сыворотки без содержания стероидов и без фенольного красного). До начала испытания клетки выдерживали в таком режиме двое суток.
По истечении 7 суток культивирования в присутствии исследуемых продуктов пролиферацию клеток оценивали по количеству ДНК. В каждом опыте эффект эстрадиола при 10-10М(клеточный рост в присутствии эстрадиола минус клеточный рост в присутствии растворителя) обусловил 1 00%-ю агонистическую активность. Активность молекул оценивали в сравнении с внутренней контрольной пробой. Молекулы, вызывавшие рост клеток, идентичный росту в присутствии одного только растворителя, были классифицированы, как неактивные, а молекулы, вызывавшие рост клеток, который был меньше роста в присутствии растворителя, были классифицированы, как ингиб ирующие.
Активность
Эстрадиол Агонистическая
Пример 20 Смешанная*
Пример 22 Отсутствует
Пример 23 Смешанная
Пример 1 Смешанная
Пример 30 Смешанная
* Смешанная активность: незначительная агонистическая активность при очень малых концентрациях и ингибирующая активность при более значительных концентрациях.
Исследование влияния продукта на ударную стойкость костей на примере крысы-самки с удаленными яичниками в возрасте 3 месяцев Проводилось тестирование соединений А, В, С, Б, Е с целью определения их воздействия на костную массу и на активность образования и рассасывания на примере крысы с удаленными яичниками в возрасте 3 месяцев. Животных подвергли профилактической обработке.
Животные
Вид Крыса
Штамм 8рга«ие-Г)а\г1еу
Пол Самка
Вес 250-280 г
Количество животных в группе 8
Продукты:
1. Тестируемый продукт: продукты, полученные в примерах 20, 22, 23, 30 и 1.
* носитель(и): кукурузное масло, метилцеллюлоза 0,5% * доза(ы): одна доза тестируемого продукта (0,3 мг/кг/сутки) * количество приемов: один раз в сутки; 5 дней в неделю в течение 4 недель * способ приема: орально для продуктов * объем: 5 мл/кг (р.о.) * продолжительность между последней инъекцией и умерщвлением: 24 ч * количество приемов: 20.
2. Эталонный продукт: 17в-эстрадиол вводился подкожно в количестве 0,1 мг/кг/сутки в растворе из смеси масла кукурузных зародышей и бензилового спирта (99:1, в объемном отношении) в объеме 0,2 мл/кг.
Отчет о результатах эксперимента Животные
Исследование проводилось на крысахсамках с удаленными яичниками в возрасте 3 месяцев. Животных содержали в помещении с искусственным микроклиматом (температура: 20°С ± 2°С) в коробках по 4 особи в каждой. Животные получали на выбор деминерализованную воду и пищевые концентраты (пробки: АО4СК-10 ИАЕ).
Хирургия
Крысы-самки в возрасте 3 месяцев весом около 250 г подвергались удалению яичников при анестезии средством Имальжен 1000 (ИпаЕ депе 1000) при дозировке 100 мг/кг внутрибрюшинно и при объеме 1 мл/кг. Кроме того, им вводили №тЬи1а1 (3 мг/кг внутрибрюшинно в объеме 0,3 мл/кг).
После бокового надреза производили рассечение кожных и мышечных слоев. Извлечение яичников производилось после лигатуры яйцевода. Контрольные особи крыс 8ΗΑΜ подвергались анастезии в тех же условиях. После надреза кожных и мышечных слоев каждый яичник обнажался и затем снова помещался на прежнее место.
Лечение
Эффекты воздействия продуктов определяли при профилактическом лечении. Они вводились сразу после удаления яичников. Животных разделили на группы по 8 штук в каждой.
1- я группа: контрольные крысы 8ΗΑΜ получали носитель(и).
2- я группа: контрольные крысы О'УХ получали носитель(и).
10-я группа: крысы О'УХ получали определенные дозы соответственно тестируемого или тестируемых продуктов.
Взятие крови
По истечении 4 недель (продолжительность исследования) животных обезглавливали гильотиной. Сыворотки, полученные при центрифугировании, хранились при -20°С.
Липидный баланс составлен на основе содержания в сыворотке общего холестерина, триглицеридов и фосфолипидов, приходящегося на одну аликвотную часть 500 мкл сыворотки. Снижение уровня холестерина в сыворотке выражено в процентах от его уровня у животных с удаленными яичниками, получавших только растворитель.
Взятие органов
После умерщвления животных были отобраны следующие органы:
- половой аппарат:
Отобрали матки и взвесили их. Увеличение веса выражено в % от веса матки животных с удаленными яичниками, получавших только растворитель.
- кости:
Масса костей (ВМБ, или Вопе тшега1 бепЩу (минеральная плотность костей)) замерялась методом рентгеновской бифотонной абсорбциометрии с двойной энергией (БЕХА). Замеры проводились на костях, которые были извлечены и освобождены от всех мягких тканей. ВМБ (минеральная плотность костей) замеряли на целой кости, а также на метафизной части проксимального конца левой большеберцовой кости. Эта зона считается наиболее богатой содержанием трабекулярной кости, и следовательно, она является наиболее чувствительной к изменениям костного объема и минеральной плотности костей.
Результаты выражены в % в соответствии со следующей формулой.
ΒΜΌ для тестируемого продукта-ВМБ ΟVX х 100 ΒΜΌ ЗНАМ-ΒΜΌ ΟVX
Доза, мг/кг Большеберцовая кость, ΒΜΌ % Матка, вес % Холестерин, %
ОVX 0
8НАМ 100
Эстрадиол 0,1 8С 105 359 -35
Пример 20 0,3 ро 69 60 -43
Пример 20 1,0 ро 74 50 -40
Пример 22 0,3 ро 63 57 -52
Пример 23 0,3 ро 67 64 -53
Пример 23 1,0 ро 71 74 -53
Пример 1 0,3 ро 57 55 -50
Пример 1 1,0 ро 64 55 -48
Пример 30 0,3 ро 52 68 -51
Пример 30 1,0 ро 71 55 -48
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединения общей формулы (I) в которой
    К1 обозначает атом водорода или радикал -(СН2)т-СН2-СО2Н, в котором т равно 0, 1, 2 или 3,
    К2 обозначает алкил, содержащий 1-б атомов углерода,
    Ό обозначает остаток пятичленного цикла, при необходимости замещенный,
    Х обозначает атом галогена,
    Υ выбирается из О, 8, 8Θ, 8О2, η обозначает целое число от 2 до 5,
    К3 и К одинаковые или разные, означают атом водорода, (С1-Сб)-алкил, линейный, разветвленный или циклический, возможно содержащий ненасыщенный фрагмент, либо К3 и К4 образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, насыщенный С4С7 гетероцикл, содержащий при необходимости атом серы, а также их аддитивные соли с основаниями или кислотами.
  2. 2. Соединения общей формулы (I), такой как приведена в п.1, в которой (Ό) означает остаток пятичленного цикла формулы в которой
    К2 сохраняет значение, приведенное в п.1,
    К5 и Кб, одинаковые или разные, обозначают атом водорода, группу ОН или алкильный радикал с 1-б атомами углерода, либо К5 и К6 образуют вместе с несущим их атомом углерода один из следующих циклов:
    либо К5 и Кб вместе образуют оксогруппу или =№ОН, а также их аддитивные соли с кислотами или основаниями.
  3. 3. Соединения общей формулы (I), такой как указана в п.1, соответствующие общей формуле (I') в которой
    X' обозначает атом хлора или брома, η' составляет величину от 2 до 5,
    К'3 и К'4, одинаковые или разные, означают алкильный радикал с 1-б атомами углерода, либо К'3 и К'4 образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, насыщенный С4С7-гетероцикл, содержащий при необходимости атом серы,
    К'5 и К'б имеют то же значение, что и К5 и Кб по п.2, а также их аддитивные соли с кисло тами или основаниями.
  4. 4. Соединения общей формулы (I'), такой как указана в п.3, в которой
    К'5 и К'б, одинаковые или разные, означают атом водорода или алкильный радикал с 1-б атомами углерода, либо К'5 и К'б образуют вместе с несущим их атомом углерода один из следующих циклов либо К'5 и К'б вместе образуют оксогруппу, а также их аддитивные соли с кислотами или основаниями.
  5. 5. Соединения общей формулы (I'), такой как указана в п.3 или 4, в которой
    X' обозначает атом хлора, η равно 2,
    К'3 и К'4, одинаковые или разные, означают алкильный радикал с 1-б атомами углерода, либо К'3 и К'4 образуют вместе с атомом азота следующие насыщенные гетероциклы
    К'5 и К'6, одинаковые или разные, означают атом водорода или алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, либо К'5 и К'6 образуют вместе с несущим их атомом углерода один из следующих циклов:
    либо К'5 и К'6 образуют вместе оксогруппу, а также их аддитивные соли с кислотами или основаниями.
  6. 6. Соединения формулы (I) и (I'), такой как указана в одном из пп.1-5, выбранные из группы, включающей
    -4-хлор-3 -гидрокси-11 β -[4-[2-(диэтиламино)этокси] фенил]-эстра-1,3,5(10)-триен-17он,
    -4-хлор-3-гидрокси-11в-[4-[2(диметиламино)этокси] фенил]-эстра-1,3,5(10)триен-1 7-он,
    -4-хлор-3-гидрокси-11в-[4-[2-(пиперидинил)этокси] фенил] -эстра-1,3,5(10)-триен-17он,
    -4-хлор-3-гидрокси-11в-[4-[2-(1-пирролидинил)этокси] фенил] -эстра-1,3,5(10)-триен-17он,
    -4-бром-3 -гидрокси-11 β-[4-[2-(1 -пиперидинил)этокси] фенил] -эстра- 1,3,5(10)-триен-17он,
    -4-хлор-11 в-[4-[2-(диметиламино)этокси]фенил]-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17бета-диол,
    -4-хлор-11 в-[4-[2-(диэтиламино)этокси]фенил]-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 бета-диол,
    -4 -хлор -11 β -[4-[2-( 1 -пиперидинил)этокси] фенил] -эстра-1,3,5 (10)-триен-3,17 бета-диол,
    -4-бром-11 в-[4-[2-(1-пиперидинил ^токси] фенил] -эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 бета-диол,
    -4 -хлор -11 β -[4-[2-( 1 -пирролидинил)этокси] фенил] -эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 бета-диол,
    -4-хлор-11β-[4-[2-(диэтиламино)этокси]фенил]-19-нор-17 альфа-прегна-1,3,5(10)-триен-20ин-3,17бета-диол,
    -4-хлор-11 β-[4-[3 -(1 -пиперидинил)пропокси] фенил] -эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 бета-диол,
    -4-хлор-11 β-[4-[4-( 1 -пиперидинил)бутокси] фенил] -эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 бета-диол,
    -4-хлор-11 β-[4-[5-(1 -пиперидинил)пентилокси] фенил]-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 бетадиол,
    -гамма-лактон( 17 альфа)-4-хлор-3,17 бетадигидрокси-11 β-[4-[2-(диэтиламино)этокси] фенил] -19-нор-прегна-1,3,5(10)-триен-21 карбоновой кислоты,
    -гамма-лактон( 17 альфа)-4-хлор-3,17 бетадигидрокси-11β-[4-[2-(1-пирролидинил)этокси] фенил] -19-нор-прегна-1,3,5(10)-триен-21 карбоновой кислоты,
    -гамма-лактон( 17 альфа)-4-хлор-3,17 бетадигидрокси-11β-[4-[2-(1-пиперидинил)эток си] фенил] -19-нор-прегна-1,3,5(10)-триен-21 карбоновой кислоты,
    -гамма-лактон(17 альфа)-4-хлор-3,17 бетадигидрокси-11 β -[4-[3-(1 -пиперидинил)-пропокси] фенил] -19-нор-прегна-1,3,5(10)-триен-21 карбоновой кислоты,
    -гамма-лактон( 17 альфа)-4-хлор-3,17 бетадигидрокси-11 β -[4-[4-(1 -пиперидинил)бутокси] фенил] -19-нор-прегна-1,3,5(10)-триен-21 карбоновой кислоты,
    -гамма-лактон( 17 альфа)-4-хлор-3,17 бетадигидрокси-11β-[4-[5-(1-пиперидинил)пентилокси]фенил]-19-нор-прегна-1,3,5(10)-триен-21 карбоновой кислоты,
    -(17бета)-4-хлор-11 β-[4-[2-(диэтиламино)этокси] фенил] -спиро [эстра-1,3,5(10)-триен17,2'(5'Н)фуран]-3-ол,
    -(17бета)-4-хлор-11β-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси] фенил] -спиро [эстра-1,3,5(10)-триен17,2'(5'Н)фуран]-3-ол,
    -(17бета)-4-хлор-11β-[4-[2-(1-пирролидинил)этокси] фенил] -спиро [эстра-1,3,5(10)-триен17,2'(5'Н)фуран] -3 -ол,
    -(17бета)-4-xлор-4',5'-дигидро-11β-[4-[2-(1пиперидинил)этокси]фенил]-спиро[эстра1,3,5(10)-триен-17,2'(3 'Н)фуран]-3 -ол,
    -(17бета)-4-хлор-11 β -[4-[3-(1 -пиперидинил)пропокси]фенил]-спиро[эстра-1,3,5(10)триен-17,2'(5'Н)фуран]-3-ол,
    -(17бета)-4-хлор-4',5'-дигидро-11β-[4-[3-(1пиперидинил)пропокси]фенил]-спиро[эстра1,3,5(10)-триен-17,2'(3 'Н)фуран]-3 -ол,
    -(17 бета)-4-хлор-11 β -[4-[4-(1 -пиперидинил)бутокси] фенил] -спиро [эстра-1,3,5(10)триен-17,2'(5'Н)фуран]-3-ол,
    -(17 бета)-4-хлор-4', 5'-дигидро-11 β -[4-[4-(1пиперидинил)бутокси]фенил]-спиро[эстра1,3,5(10)-триен-17,2'(3 'Н)фуран]-3 -ол,
    -4-хлор-11 β-[4-[2-(диэтиламино)этокси]фенил]-17 альфа-метил-эстра-1,3,5(10)-триен3,17бета-диол,
    -4 -хлор - 17альфа-метил-11 β -[4- [2-(1пиперидинил)этокси] фенил]-эстра-1,3,5(10)триен-3,17 бета-диол,
    -4 -хлор -17альфа-метил- 11 β -[4-[2-( 1 -пирролидинил)этокси] фенил] -эстра- 1,3,5(10)-триен3,17бета-диол,
    -11 β -[4-[2- [2-аза-бицикло(2.2.1 )гепт-2ил]этокси] фенил] -4-хлор-17 альфа-метил-эстра1,3,5(10)-триен-3,17 бета-диол,
    -11 β -[4-[2- [2-аза-бицикло(2.2.1 )гепт-2ил]этокси] фенил] -4-хлор-эстра- 1,3,5(10)-триен3,17бета-диол,
    -4 -хлор -11 β -[4-[2-[метил (1 -метилэтил)амино]этокси]фенил]-эстра- 1,3,5(10)-триен3,17бета-диол,
    -4-хлор-11β-[4-[2-(тетрагидро-(1Н)-1,4тиазин-4-ил)этокси] фенил]-эстра-1,3,5(10)триен-3,17 бета-диол,
    -4-хлор-11 в-[4-[2-[этил(пропил)амино]этокси] фенил] -эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 бета-диол,
    -4-хлор-11 в-[4-[2-[этил(метил)амино]этокси] фенил] -эстра-1, 3,5(10)-триен-3,17 бета-диол,
    -4-хлор -11 β -[4-[2-[( 1,1 -диметил-2-пропинил)амино]этокси] фенил] -эстра- 1,3,5(10)-триен3,17бета-диол,
    -4-хлор -11 β -[4-[2- [гексагидро-1 Н-азепин1 -ил] этокси] фенил] -эстра- 1, 3,5(10)-триен3,17бета-диол,
    -4-хлор -11 β -[4-[2-[циклогексил(метил)амино] этокси] фенил] -эстра-1,3,5(10)-триен3,17бета-диол,
    -4-хлор-11 β -[4-[2-[бутил(этил)амино] этокси] фенил] -эстра-1,3,5 (10)-триен-3,17 бета-диол,
    -4-хлор-11 β-[4-[2-[ 1 -азетидинил)этокси]фенил]-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17бета-диол,
    -4-хлор-11 β-[4-[2-[этил(2-пропенил)амино]этокси]фенил]-эстра-1,3,5( 10)-триен-3,17бета-диол,
    -4-хлор-11 β-[4-[2-циклопентил(метил)амино]этокси] фенил] -эстра- 1,3,5(10)-триен-3,17 бетадиол,
    -4-хлор-11 β-[4-[2-(дипропиламино)этокси] фенил]-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 бета-диол,
    -4-хлор-11 β-[4-[2-(3-тиазолидинил)этокси] фенил] эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 бета-диол,
    -4-хлор -11 β -[4-[2- [этил( 1 -метилэтил)амино] этокси] фенил] -эстра-1,3,5(10)-триен-3,17бета-диол,
    -4-хлор-11 β-[4-[2-[метил(пролил)амино]этокси]фенил]-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17бетадиол,
    -4-хлор-11 β-[4-[2-[бутил(метил)амино]этокси]фенил]-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17бета-диол,
    -4-хлор-11 β-[4-[2-[метил(2-пропинил)амино]этокси] фенил] -эстра-1,3,5(10)-триен-3,17бетадиол,
    -4-хлор -11 β-[4-[2-(4-метил-1 -пиперидинил)этокси] фенил] -эстра- 1,3,5(10)-триен3,17бета-диол,
    -4-хлор-11 β-[4-[2-(1-пиперидинил)этилтио] фенил] -эстра-1, 3,5(10)-триен-3,17 бета-диол,
    -4-хлор -11 β -[4-[2-( 1 -пиперидинил)этилсульфинил] фенил] -эстра- 1,3,5(10)-триен3,17бета-диол,
    -4- [4-хлор- 11бета- [4- [2-(диэтиламино)этокси] фенил] 17 бета-гидрокси-эстра-1,3,5(10)триен-3-ил-окси] -бутановая кислота,
    -оксим4-хлор-3-гидрокси- 11бета- [4- [2-(1пиперидинил)этокси] фенил]-эстра-1,3,5(10)триен-1 7-она,
    -4-[[2-[4-(4-хлор-3,17бета-дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен- 11бета-ил )фенокси] этил ]этиламино]-бутановая кислота.
  7. 7. Соединение формулы (I) или (1'),такой, как указана в одном из пп.1-5, представляющее собой -4-хлор-11 β-[4-[2-(диэтиламино)этокси] фенил]-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17бета-диол, а также его аддитивные соли с кислотами.
  8. 8. Способ получения соединений общей формулы (I), такой, как указана в п.1 или 2, отличающийся тем, что соединение общей форму- в которой □ и К2 имеют значения, приведенные в п. 1,
    К7 означает одну из следующих групп в которых η, Υ, К3 и К4 имеют значения, приведенные в п. 1,
    Р обозначает защитную группу,
    На1 обозначает галоген, подвергают воздействию галогенирующего реактива для получения соединения формулы (III) которое подвергают воздействию реактивом ароматизации цикла А, затем воздействию основанием с целью получения соединения формулы (IV), соответствующего некоторым соединениям общей формулы (I) при этом соединения формул (I), (III) или (IV), при желании и при необходимости, в соответствующей последовательности, подвергают одной или нескольким из следующих реакций:
    - защита соединений, в которых К7 является группой -Рй-УН,
    - удаление защитных групп в соединениях, в которых К7 является группой -Рй-ΥΡ,
    - воздействие соединением формулы На1г (СН2)п-На12 на соединения, в которых К7 является группой -Рй-УН, при этом На11 или На12 являются одинаковыми или разными и означают галоген, с целью получения соединений, в которых К7 представляет собой группу -Рй-УН(СН2)-На12,
    - воздействие соединением формулы К3N1 Ι-К, на соединения, в которых К7 представляет собой группу -Рй-У-(СН2)п-На12, с целью по лучения соединений, в которых К7 является группой -Рй-¥-(СН2)п-ККзК4,
    - воздействие солью галогенида церия (СеНа13) на соединения, в которых К7 является группой -Рй-У-(СН2)П-На12, для получения соединений, в которых К7 представляет собой группу -Рй-У-(СН2)П-На13,
    - защита группы ОН в положении 3 или 17,
    - удаление защиты группы ОН в положении 3 или 17,
    - алкилирование группы ОН в положении 3 или 17,
    - ацилирование группы ОН в положении 3 или 17,
    - воздействие восстановителем в том случае, когда Ό означает остаток пятичленного цикла, такого, как описан в п.2, а К2 и К6 вместе образуют оксогруппу,
    - воздействие металлоорганическим соединением на соединения формулы (IV), в которых Ό означает остаток пятичленного цикла, такого, как описан в п.2, а К5 и К вместе образуют оксогруппу,
    - воздействие лактонизирующим веществом на соединения формулы (IV), в которых Ό означает остаток пятичленного цикла, такой, как описан в п.2, а К5 и К6 вместе образуют оксогруппу,
    - воздействие восстановителем двойной связи, когда Ό означает остаток пятичленного цикла, такой, как описан в п.2, а К5 и К6 образуют вместе с несущим их атомом углерода группу О-(СН2)п'-СН=СН-,
    - солеобразование.
  9. 9. Способ получения по п.8 соединений общей формулы (I'), такой, как указана в п.3, отличающийся тем, что соединение общей фор- в которой
    К'5 и К'6 имеют значения, указанные в п.3, К'7 означает подвергают воздействию галогенирующим реактивом с целью получения соединения фор- которое подвергают воздействию реактивом ароматизации цикла А, затем воздействию основанием для получения соединения формулы (IV'), соответствующего некоторым соединениям общей формулы (I') при этом соединения формул (II'), (III') и (IV), при желании и при необходимости, в соответствующей последовательности подвергают одной или нескольким следующим реакциям:
    - защита соединений, в которых К7 представляет собой группу -Рй-ОН,
    - удаление защитных групп в соединениях, в которых К'7 является группой Рй-ОР,
    - воздействие соединением формулы На11(СН2)п-На12 на соединения, в которых К'7 является группой -Рй-ОН, На11 и На12, которые являются одинаковыми или разными и означают галоген, с целью получения соединений, в которых К7 представляет собой группу -Рй-О-(СН2)пНа12,
    - воздействие соединением формулы К'зΝΗ-Κ'4 на соединения, в которых К'7 представляет собой группу -Рй-О-(СН2)П-На12, с целью получения соединений, в которых К'7 является группой -Рй-О-(СН2)п-ЫК'зК'4,
    - воздействие солью галогенида церия (СеНа13) на соединения, в которых К'7 является группой -Рй-О-(СН2)П-На12, для получения соединений, в которых К7 представляет собой группу -Рй-О-(СН2)П-На13,
    - защита группы ОН в положении 3 или 17,
    - удаление защиты группы ОН в положении 3 или 17,
    - алкилирование группы ОН в положении 3 или 17,
    - ацилирование группы ОН в положении 3 или 17,
    - воздействие восстановителем в том случае, когда К'5 и К'6 вместе образуют оксогруппу,
    - воздействие металлоорганическим соединением на соединения формулы (IV), в которых К'5 и К'6 вместе образуют оксогруппу,
    - воздействие лактонизирующим веществом на соединения формулы (IV'), в которых К'5 и К'6 вместе образуют оксо-группу,
    - воздействие восстановителем двойной связи, когда К'5 и К'6 образуют вместе с несущим их атомом углерода группу О-(СН2)п'сн=сн-,
    - солеобразование.
  10. 10. Лекарственное средство, представляющее собой одно из соединении формулы (I), такой, как приведена в п.1, или их аддитивных солей с фармацевтически приемлемыми кислотами.
  11. 11. Лекарственное средство по п.10, отличающееся тем, что оно представляет собой одно из соединений формулы (I) или (I'), такой, как приведена в одном из пп.2-5, или их аддитивных солей с фармацевтически приемлемыми кислотами.
  12. 12. Лекарственное средство по п.10, отличающееся тем, что оно представляет собой одно из соединений, таких, как указанные в п. 6 или 7, или их аддитивных солей с фармацевтически приемлемыми кислотами.
  13. 13. Лекарственное средство по пп.10-12 для профилактики или лечения остеопороза.
  14. 14. Лекарственное средство по пп.10-12 для защиты сердечно-сосудистой системы.
  15. 15. Фармацевтические композиции, содержащие одно или несколько лекарственных средств, таких, как указанные в одном из пп.1014.
  16. 16. Соединения общей формулы (III), такой, как указана в п.8, являющиеся промежуточными продуктами для получения соединений формулы (I).
  17. 17. Соединения общей формулы (III'), такой, как указана в п.9, являющиеся промежуточными продуктами для получения соединений формулы (I).
  18. 18. Соединения общей формулы (IV), такой, как указана в п.8, являющиеся промежуточными продуктами для получения соединений формулы (I).
  19. 19. Соединения общей формулы (IV'), такой, как указана в п.9, являющиеся промежуточными продуктами для получения соединений формулы (I).
EA199900909A 1997-04-09 1998-04-08 4-галогенированные стероиды, способ их получения, промежуточные соединения, лекарственные средства и фармацевтические композиции EA002116B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9704321A FR2761992B1 (fr) 1997-04-09 1997-04-09 Nouveaux steroides 4-halogenes, leur procede et intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
PCT/FR1998/000709 WO1998045316A1 (fr) 1997-04-09 1998-04-08 Nouveaux steroides 4-halogenes, leur procede et intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199900909A1 EA199900909A1 (ru) 2000-04-24
EA002116B1 true EA002116B1 (ru) 2001-12-24

Family

ID=9505672

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900909A EA002116B1 (ru) 1997-04-09 1998-04-08 4-галогенированные стероиды, способ их получения, промежуточные соединения, лекарственные средства и фармацевтические композиции

Country Status (31)

Country Link
US (5) US6239121B1 (ru)
EP (1) EP0973793B1 (ru)
JP (1) JP4347420B2 (ru)
KR (1) KR20010006149A (ru)
CN (1) CN1259956A (ru)
AP (1) AP1137A (ru)
AR (1) AR012377A1 (ru)
AT (1) ATE220408T1 (ru)
AU (1) AU750030B2 (ru)
BR (1) BR9809578A (ru)
CA (1) CA2285679A1 (ru)
DE (1) DE69806473T2 (ru)
DK (1) DK0973793T3 (ru)
EA (1) EA002116B1 (ru)
ES (1) ES2178208T3 (ru)
FR (1) FR2761992B1 (ru)
HR (1) HRP980196B1 (ru)
HU (1) HUP0002457A3 (ru)
ID (1) ID22930A (ru)
IL (1) IL132202A (ru)
NO (1) NO315049B1 (ru)
NZ (1) NZ337947A (ru)
PL (1) PL190629B1 (ru)
PT (1) PT973793E (ru)
SK (1) SK284480B6 (ru)
TR (1) TR199902507T2 (ru)
TW (1) TW505621B (ru)
UA (1) UA57073C2 (ru)
WO (1) WO1998045316A1 (ru)
YU (1) YU51199A (ru)
ZA (1) ZA983046B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2757519B1 (fr) * 1996-12-23 1999-06-11 Hoechst Marion Roussel Inc Steroides substitues en position 11, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2780060B1 (fr) * 1998-06-23 2000-08-04 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux 19-nor steroides 17-halogenes, procede et intermediaires de preparation, application comme medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2826004B1 (fr) * 2001-06-13 2008-03-28 Aventis Pharma Sa Procede de preparation de derives estrogenes
FR2854402B1 (fr) * 2003-04-29 2008-07-04 Aventis Pharma Sa Nouveau procede et intermediaires de preparation de composes 19-nor-steroides
PL2125827T3 (pl) * 2006-12-29 2011-04-29 Hoffmann La Roche Pochodne azaspiro
US20120046461A1 (en) * 2009-01-23 2012-02-23 Northeastern University Steroidal anti-hormone hybrids
FR2942409B1 (fr) * 2009-02-20 2013-07-26 Natacha Voillot Composition pharmaceutique pour la prevention des avortements a repetition.

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2640977A2 (en) * 1982-06-11 1990-06-29 Roussel Uclaf New position-11 substituted 19-norsteroids and their application as medicinal products.
US4676932A (en) * 1984-04-09 1987-06-30 The University Of New Mexico Synthesis of 1-haloestradiols
US4859585A (en) * 1986-04-17 1989-08-22 Trustees Of Tufts College In-vitro methods for identifying compositions which are agonists and antagonists of estrogens

Also Published As

Publication number Publication date
US6462211B1 (en) 2002-10-08
TR199902507T2 (xx) 2000-07-21
YU51199A (sh) 2002-09-19
AU750030B2 (en) 2002-07-11
NZ337947A (en) 2001-04-27
FR2761992A1 (fr) 1998-10-16
ATE220408T1 (de) 2002-07-15
KR20010006149A (ko) 2001-01-26
HRP980196B1 (en) 2003-08-31
IL132202A0 (en) 2001-03-19
AU7339698A (en) 1998-10-30
EP0973793A1 (fr) 2000-01-26
US6472382B2 (en) 2002-10-29
HUP0002457A1 (hu) 2001-02-28
PT973793E (pt) 2002-11-29
NO994908D0 (no) 1999-10-08
UA57073C2 (ru) 2003-06-16
IL132202A (en) 2004-02-19
EA199900909A1 (ru) 2000-04-24
SK136299A3 (en) 2000-05-16
CA2285679A1 (fr) 1998-10-15
SK284480B6 (sk) 2005-04-01
DE69806473T2 (de) 2003-02-13
DE69806473D1 (de) 2002-08-14
US6239121B1 (en) 2001-05-29
PL336116A1 (en) 2000-06-05
HRP980196A2 (en) 1998-12-31
JP4347420B2 (ja) 2009-10-21
ID22930A (id) 1999-12-16
NO994908L (no) 1999-12-07
BR9809578A (pt) 2000-07-04
EP0973793B1 (fr) 2002-07-10
US20010039268A1 (en) 2001-11-08
AR012377A1 (es) 2000-10-18
AP9901656A0 (en) 1999-09-30
US20020040135A1 (en) 2002-04-04
TW505621B (en) 2002-10-11
JP2001518891A (ja) 2001-10-16
PL190629B1 (pl) 2005-12-30
US20010005756A1 (en) 2001-06-28
ES2178208T3 (es) 2002-12-16
FR2761992B1 (fr) 1999-06-11
DK0973793T3 (da) 2002-10-28
ZA983046B (en) 1999-04-09
AP1137A (en) 2003-01-12
NO315049B1 (no) 2003-06-30
WO1998045316A1 (fr) 1998-10-15
US20010008941A1 (en) 2001-07-19
CN1259956A (zh) 2000-07-12
US6399766B2 (en) 2002-06-04
HUP0002457A3 (en) 2002-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA002116B1 (ru) 4-галогенированные стероиды, способ их получения, промежуточные соединения, лекарственные средства и фармацевтические композиции
PT1525215E (pt) Moduladores de receptores de progesterona com actividade antigonadotrópica aumentada para o controlo da fertilidade e terapia de substituição hormonal feminina
US6479476B1 (en) 19-nor steroids substituted in position 11β, preparation method and intermediates, application as medicines and pharmaceutical compositions containing them
JP4376319B2 (ja) １１位が置換されたステロイド、それらの製造方法、それらの薬剤としての用途及びそれらを含有する製薬組成物
US6423700B1 (en) 17-halogenated 19-nor steroids, method and intermediates for preparing same, use as medicines and pharmaceutical compositions containing same
MXPA99009227A (en) Novel 4- halogenated steroids, preparation method and intermediates, application as medicines and pharmaceutical compositions containing same
MXPA00012483A (en) Novel 17-halogenated 19-nor steroids, method and intermediates for preparing same, use as medicines and pharmaceutical compositions containing same
CZ353499A3 (cs) Nové v poloze 4 halogenové steroidy, způsob jejich přípravy a meziprodukty pro tuto přípravu, jejich použití jakožto léčiv a farmaceutické prostředky, které je obsahují

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU