SK284480B6 - V polohe 4 halogénované steroidy, spôsob ich prípravy a medziprodukty na túto prípravu, ich použitie ako liečiv a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú - Google Patents

V polohe 4 halogénované steroidy, spôsob ich prípravy a medziprodukty na túto prípravu, ich použitie ako liečiv a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú Download PDF

Info

Publication number
SK284480B6
SK284480B6 SK1362-99A SK136299A SK284480B6 SK 284480 B6 SK284480 B6 SK 284480B6 SK 136299 A SK136299 A SK 136299A SK 284480 B6 SK284480 B6 SK 284480B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phenyl
group
formula
chloro
compound
Prior art date
Application number
SK1362-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK136299A3 (en
Inventor
Yasmina Bouali
Fran�Ois Nique
Jean-Georges Teutsch
De Velde Patrick Van
Original Assignee
Aventis Pharma S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma S. A. filed Critical Aventis Pharma S. A.
Publication of SK136299A3 publication Critical patent/SK136299A3/sk
Publication of SK284480B6 publication Critical patent/SK284480B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
    • C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich adičné soli so zásadami alebo s kyselinami na výrobu farmaceutických prostriedkov, spôsob ich prípravy a medziprodukty na túto prípravu, ich použitie ako liečiv na prevenciu alebo ošetrovanie osteoporózy a na kardiovaskulárnu protekciu a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú.ŕ

Description

Vynález sa týka nových v polohe 4 halogénovaných steroidových zlúčenín, spôsobu ich prípravy a medziproduktov na túto prípravu, ich použitia ako liečiv a farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú.
Doterajší stav techniky
Osteoporóza je patologický stav, ktorý je charakterizovaný kvalitatívnym a kvantitatívnym úbytkom kosťovej hmoty, ktorý vedie k tomu, že dochádza k obratľovým a periferálnym zlomeninám spontánnym alebo pri nepatrnom zranení. Hoci sú tieto ochorenia ovplyvňované početnými faktormi, je u žien menopauza dominantným faktorom straty kosťovej hmoty a osteopénie.
Táto osteopénia sa prejavuje prerednutím kosti a modifikáciou pórovitej kosti, a následkom je vzrast lámavosti kostry a nebezpečie fraktúr. Strata kosťovej hmoty silne vzrastá po menopauze v dôsledku potlačenia funkcie vaječníkov a dosahuje ročne 3 až 5 % pred spomalením po 65 roku života.
Na terapeutické účely sa môže postmenopauzálna hormonálna deflciencia kompenzovať hormonálnou náhradnou terapiou, pri ktorej estrogén má hlavnú úlohu na zachovanie kosťovej hmoty. Ale dlhodobá estrogénová terapia je niekedy sprevádzaná nežiaducim pôsobením na genitálne ústrojenstvo (napríklad endometriálna hyperplázia, nádory prsníkov), ktoré je hlavným nedostatkom a obmedzuje použitie tejto terapie.
Zlúčeninám ako podľa vynálezu sú zo stavu techniky najbližšie deriváty 11 i3-cstradioki, ktoré opísali Jin I. a kol. (Steroids 60, str. 512 až 518, 1995). Autori opisujú agonistickú a súčasne inhibičnú aktivitu 1 l(3-[4-[2-(dimetylamino)etoxy]fenyl]estra-1,3,5 (10)-trién-3,17-beta-diolu, ktorý sa od predmetných zlúčenín všeobecného vzorca (I) líši tým, že nemá atóm halogénu v polohe 4.
Anstead G. M. a kol. (Steroids 62, str. 268 až 303, 1996) objasňujú, ako sa mení afinita pre receptor estradiolu zavedením substituentov do polohy 1 až 4 cyklu. Zlúčeniny podľa vynálezu nie sú však z rozberaných úvah odvoditeľné.
Francúzsky patentový spis číslo Fr-A-2 640977 a americký patentový spis číslo US-A-4 676932 opisujú deriváty estradiolu, ktoré však nie sú halogénované v polohe 4. Nijak z týchto dokumentov nevyplývajú modifikácie štruktúr, ktoré by mohli viesť k zlúčeninám všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu.
Preto sa prirodzene hľadajú zlúčeniny iné ako estradiol, ktoré majú čiastočnú estrogénovú aktivitu, menovite estrogénovú aktivitu na hladinu kosťovej hmoty, zatiaľ čo nemajú žiadny vplyv alebo len malý vplyv tak na endometriálnu hyperpláziu, ako na proliferáciu nádorov prsníkov.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca (I)
kde znamená
R1 atóm vodíka, skupinu (CH2)m-Ar, (CO)-Ar, (CH^mAlkalebo (CO)-Alk,
R2 skupinu odvodenú od nasýtenej alebo nenasýtenej uhľovodíkovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom,
D zvyšok pentagonálneho alebo hexagonálneho kruhu prípadne substituovaného a prípadne nenasýteného,
X atóm halogénu,
Y atóm kyslíka, síry alebo skupinu SO, SO2 alebo NH, n celé číslo 2 až 8,
R3 a R4, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, atóm vodíka, skupinu (CH2)m-Ar, (CH2)m-Het alebo (CH^Alk, alebo R3 a R4 s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, vytvárajú aromatickú, nearomatickú, nasýtenú alebo nenasýtenú monocyklickú alebo polycyklickú heterocyklickú skupinu s 3 až 15 členmi prípadne obsahujúcu 1 až 3 prídavné heteroatómy zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, nesubstituovanú alebo substituovanú,
Ar karbocyklickú arylovú skupinu s 6 až 18 atómami uhlíka,
Het skupinu odvodenú od nasýteného alebo nenasýteného aromatického alebo nearomatického heterocyklu s 1 až 9 atómami uhlíka a s 1 až 5 heteroatómami zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka,
Alk skupinu odvodenú od nasýteného alebo nenasýteného, lineárneho, rozvetveného alebo cyklického, nearomatického uhľovodíka s 1 až 12 atómami uhlíka, pričom skupiny Ar, Het alebo Alk sú substituované alebo nesubstituované a mO, 1,2 alebo 3, ajej adičné soli so zásadami alebo s kyselinami.
Halogénom sa vždy rozumie atóm jódu, brómu, chlóru alebo fluóru.
Skupinou (cH2)m sa rozumie jednoduchá väzba pre prípad, že m znamená nulu, skupina CH2, (CH2)2 a (CH2)3.
Skupinou Ar ako karbocyklickou arylovou skupinou so 6 až 18 atómami uhlíka sa rozumie zvyšok derivátu cyklického aromatického uhľovodíka, ako je skupina fenylová, naftylová, fenantrenylová alebo derivátu kondenzovaného bicyklického alebo tricyklického uhľovodíka majúceho benzénové jadro, ako je skupina indanylová, indenylová, dihydronaftylová, tetrahydronaftylová alebo fluórenylová. Spoj vychádza z benzénového kruhu. Výhodne sa touto skupinou rozumie skupina fenylová.
Het ako skupinou odvodenou od nasýteného alebo nenasýteného aromatického alebo nearomatického heterocyklu s 1 až 9 atómami uhlíka a s 1 až 5 heteroatómami zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka sa najmä rozumejú
- heterocyklické monocyklické skupiny, ako je príkladne skupina tienylová, furylová, pyranylová, pyrolylová, imidazolylová, pyrazolylová, pyridylová, pyrazinylová, pyrimidinylová, pyridazinylová, tiazolylová, oxazolylová, furazanylová, pyrolinylová, imidazolinylová, pyrazolinylová, tiazolinylová, triazolylová a tetrazolylová skupina,
- kondenzované heterocyklické skupiny, ako je príkladne skupina benzofuranylová, benzotienylová, benzimidazolylová, benzotiazolylová, nafto[2,3-b]tienylová, tiantrenylová, izobenzofuranylová, chromenylová, xantenylová, fenoxatiinylová, indolizinylová, izoindolylová, 3H-indolylová, indolylová, indazolylová, purinylová chinolizinylová, ixochinolylová, chinolylová, ftalazinyloová, naňyridinylová, chinoxalinylová, chinazolinylová, cinolinylová, pteridinylová, karbazolylová, (3-karbolinylová, akridinylová, fenazinylová, fenotiazinylová, fenoxazinylová, indolinylová, izoindolinylová, imidazopyridylová, imidazopyrimidinylová alebo tiež kondenzované polycyklické systémy konštituované heterocyklickými monocyklickými skupinami skôr definovanými, ako je napríklad skupina furo[2,3-b]pyrolová alebo tieno[2,3-b]furánová alebo
- nasýtené heterocyklické skupiny, ako je napríklad skupina pyrolidínová, piperidínová a morfolínová skupina.
Skupinou Alk ako skupinou odvodenou od nasýteného alebo nenasýteného, lineárneho, rozvetveného alebo cyklického, nearomatického uhľovodíka sa rozumie v prípade acyklickej uhľovodíkovej skupiny alkylovej skupiny, ako je skupina metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, terc.-butylová, n-pentylová, n-hexylová, 2-metylpentylová, 2,3-di-metylbutylová, n-heptylová, 2-metylheptylová, 2,2-dimetyl-pentylová, 3,3-dimetylpentylová, 3-etylpentylová, n-oktylová, 2,2,-dimetylhcxylová, 3,3,-dimetylhexylová, 3-metyl-3-etylpentylová, nonylová, 2,4-dimetylheptylová alebo n-decylová, skupiny alkenylové, ako je skupina vinylová, propenylová, izopropenylová, alylová, 2-metylalylová, butenylová alebo izobutenylová skupina, skupiny alkínylové, ako je skupina etinylová, propinylová, propargylová, butinylová alebo izobutinylová skupina, a cykloalkylové skupiny, ako je skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová a cyklohexylová skupina.
Výhodné sú metylové a etylové skupiny. Skupinou CO-Alk sa rozumie výhodne skupina COCH3 a COET. Skupinou CO-Ar sa výhodne rozumie benzoylová skupina, pokiaľ jem odlišné od nuly, znamená (CH2)nrAr výhodne benzylovú skupinu.
Pokiaľ R3 a R4 vytvárajú spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané heterocyklickú skupinu, sú to najmä monocyklické alebo bicyklické heterocyklické skupiny obsahujúce pripadne iný heteroatóm zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka a atóm dusíka, ako sú napríklad heterocyklické nenasýtené skupiny ako je príkladne skupina pyrolylová, imidazolylová, indolylový, pyridylová, pyrazinylová, pyrimidinylová, pyridazinylová, tiazolylová, oxazolylová, íurazolinylová, pyrazolinylová, tiazolinylová alebo osobitne výhodne nasýtené heterocyklické skupiny zo súboru zahŕňajúceho skupiny vzorca
Keď majú skupiny Alk, Ar, Het, ako tiež ďalšie pentagonálne alebo hexagonálne kruhy, skôr uvedené, substitucnty, prichádzajú do úvahy najmä skupiny, ako je príkladne: atóm halogénu, menovite atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alkoxyskupina ako je metoxyskupina, etoxy skupina, propyloxyskupina, izopropyloxyskupina, butyloxyskupina, alkyltioskupina ako je metyltioskupina, etyltioskupina, propyltioskupina, izopropyltioskupina a butyltioskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, ako je metylaminoskupina alebo etylatninoskupina, dialkylaminoskupina ako je dimetylaminoskupina, dietylaminoskupina, metyletylaminoskupina, pričom každá z týchto dialkylaminoskupín je prípadne v oxidovanej forme, skupina aminoalkylová, ako je aminometylová alebo aminoetylová skupina, skupina dialkylaminoalkylová, ako je dimetylaminometylová alebo dimetylaminoetylová skupina, dialkylaminoalkoxyskupina, ako je dimetylaminoetyloxyskupina, hydroxylová prípadne acylovaná skupina, acylová skupina ako je skupina acetylová, propionylová, butyrylová, benzoylová, voľná alebo esterifikovaná karboxyskupina, ako je alkoxykarbonylová napríklad metoxykarbonylová alebo etoxykarbonylová skupina, kyanoskupina, trifluórmetylová skupina, arylová skupina napríklad skupina fenylová, aralkylová skupina, ako je skupina benzylová, pričom alkylové, alkenylové alebo alkínylové podiely týchto skupín sú samé osebe tiež prípadne substituované atómom halogénu, skupinou alkylovou, alkoxyskupinou, alkyltioskupinou, aminoalkylovou skupinou alebo dialkylaminoskupinou, skôr objasnenou.
Výrazom „substituovaný“ sa rozumie, že skupina obsahuje jeden alebo niekoľko rovnakých alebo rôznych substituentov. V prípade skupiny Het môžu byt substituenty na skupine NH alebo na atómu uhlíka.
Význam symbolov R1, R2, R3 a R4 je od seba nezávislý.
Vynález zahŕňa tiež soli zlúčenín všeobecného vzorca (I), ako sú napríklad soli s minerálnymi alebo s organickými kyselinami alebo soli s amínmi. Do úvahy prichádzajú príkladne tieto kyseliny: kyselina chlorovodíková, bromovodílcová, dusičná, sírová, fosforečná, octová, mravčia, propiónová, benzoová, maleínová, fumarová, jantárová, vínna, citrónová, šťaveľová, glyoxylová, asparágová, alkénsulfónová, napríklad metánsulfónová alebo etánsulfónová, arylsulfónová napríklad benzénsulfónová alebo paratoluénsulfónová a arylkarboxylové kyseliny. Pokiaľ zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujú kyslú skupinu, zahŕňa vynález tiež soli s alkalickým kovom, s kovom alkalickej zeminy alebo soli amóniové, prípadne substituované.
Osobitne sa vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), definovaných, kde znamená D zvyšok pentagonálneho kruhu všeobecného vzorca
kde R2 má uvedený význam a kde znamená R5 buď hydroxylovú skupinu O-(CH2)m-Alk, O-(CO)-Alk, O-(CH2)m-Ar, O-(CO)-Ar, O-(CH2)m-Het, O-(CO)-Hct a R6 atóm vodíka, skupinu alkylovú, alkenylovú alebo alkinylovú s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanú alebo nesubstituovanú a m, Alk, Ar a Het majú uvedený význam, alebo R5 a R6 vytvárajú spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú viazané, skupinu vzorca
kde znamená Z skupinu -(CH2)r alebo -CH=CH-(CH2)i, pričom index 1 znamená celé číslo 1 až 4 a index ľ celé číslo 1 alebo 2, alebo R5 a R6 vytvárajú dohromady oxoskupinu alebo skupinu =N-OH a ich adičných solí s kyselinami alebo so zásadami.
Ďalej sa vynález osobitne týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), definovaných, zodpovedajúcich všeobecnému vzorcu (ľ)
kde znamená
X' atóm chlóru alebo brómu, n' číslo 2 až 5,
R'3 a R'4, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo R'3 a R'4 s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, vytvárajú aromatickú, nearomatickú, nasýtenú alebo nenasýtenú monocyklickú alebo polycyklickú heterocyklickú skupinu s 3 až 15 členmi prípadne obsahujúcu 1 až 3 prídavné heteroatómy zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka,
R'5 a R'6 majú rovnaký význam ako R5 a R6 a ich adičných solí s kyselinami a so zásadami.
Ďalej sa vynález osobitne týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), ako je uvedené, zodpovedajúcich všeobecnému vzorcu (ľ), kde znamená
R'5 buď hydroxylovú skupinu a R'6 atóm vodíka skupinu alkylovú, alkenylovú alebo alkinylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovanú alebo nesubstituovanú alebo R'5 a R'6 vytvárajú s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu vzorca
alebo R'5 a R'6 vytvárajú spolu oxoskupinu a ich adičných soli s kyselinami a so zásadami.
Ďalej sa vynález osobitne týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), ako je uvedené, zodpovedajúcich všeobecnému vzorcu (ľ), kde znamená
X' atóm chlóru, n 2,
R'3 a R'4, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo R'3 a R'4 s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané nasýtenú heterocyklickú skupinu vzorca
-o -□ -o -c-. -O a buď R'5 hydroxylovú skupinu a R'6 atóm vodíka, skupinu alkylovú, alkenylovú alebo alkinylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovanú alebo nesubstituovanú alebo R'5 a R'6 vytvárajú s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu vzorca
alebo R'5 a R'6 vytvárajú spolu oxoskupinu a ich adičných solí s kyselinami a so zásadami.
Ďalej sa vynález osobitne týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), a ich adičných solí s kyselinami zo súboru zahŕňajúceho 4-chlór-3-hydroxy-l l/3-[4-[2-(dietylamino)etoxy]fenyl]estra-l,3,5(10)-trién-17-on, 4-chlór-3-hydroxy-l 10-[4-[2-(dimetylamino)etoxy]fenyl]estra-l,3,5(10)-trién-17-on,
4-chlór-3 -hydroxy-11 β- [4- [2-( 1 -piperidinyljetoxy] fenyl] estra-1,3,5 (10)-trién-17-on,
4-chlór-3-hydroxy-l 1 ;3-[4-[2-(l -pyrolidinyl)etoxy]fenyl]estra-1,3,5(10)-trién-17-on,
4-bróm-3-hydroxy-110-[4-[2-(l -piperidinyljetoxyjfenyl] estra-1,3,5( 10)-tri én-17-on,
4-chlór-l l/3-[4-[2-(dimetylamino)etoxy]fenyl]estra-l,3,5(10)-trién-3,17-/3-di o I,
4-chlór-11/3-[4-[2-(di etyl aminojetoxyjfenyl] estra-1,3,5(10)-trién-3,17-0-diol, 4-chlór-110-[4-[2-(l-piperidinyl)etoxy]fenyl]estra-l,3,5(10)-trién-3,17-/3-diol,
4-bróm-11 /3-[4-[2-(l -piperidinyljetoxy] fenyl] estra-1,3,5(10)-trién-3,17-/3-di ol,
4-chlór-l l/3-[4-[2-(l-pyrolidinyl)etoxy]fenyl]estra-l,3,5(10)-trién-3,17-/3-diol,
4-chlór-l 1 /3-[4-[2-(dietylamino)etoxy]fenyl]-l 9-nor-17-a-pregna-1,3,5(10)-trién-20-in-3,17-/3-diol,
4-chlór-l 10-[4-[3-(l -piperidinyl)propoxy]fenyl]estra-1,3,5(10)-trién-3,17-ll/3-diol,
4-chlór-11 /3- [4-[4-( 1 -piperidinyl)butoxy]fenyl] estra-1,3,5(10)-trién-3,17-/3-di ol,
4-chlór-l l/3-[4-[5-(l-piperidinyl)pentyloxy]fenyl]estra-l,3,5(10)-trién-3,17-$-diol, gamalaktón (17a)-4-chlór-3,17|3-dihydroxy-l l/3-[4-[2-(dietylamino)etoxy]fenyl] -19-nor-pregna-1,3,5( 10)-trién-21 -karboxylovej kyseliny, gamalaktón (17a)-4-chlór-3,17/3-dihydroxy-l 10-[4-[2-(l-pyrolidinyl)etoxy]fenyl]-19-nor-pregna-l,3,5(10)-trién-21-karboxylovej kyseliny, gamalaktón (17a)-4-chlór-3,17/3-dihydroxy-l l/3-[4-[2-(l-piperidinyl)etoxy]fenyl] -19-nor-pregna-1,3,5(10)-trién-21 -karboxylovej kyseliny, gamalaktón (17a)-4-chlór-3,170-dihydroxy-l l/3-[4-[3-(l-piperidinyljpropoxy] fenyl] -19-nor-pregna-1,3,5 (10)-tri én-21-karboxylovej kyseliny, gamalaktón (17a)-4-chlór-3,17Ô-dihydroxy-l 10-[4-[4-(l-piperidinyljbutoxy] fenyl]-19-nor-pregna-1,3,5 (10)-trién-21-karboxylovej kyseliny, gamalaktón (17a)-4-chlór-3,17(3-dihydroxy-l 10-[4-[5-(l-piperidinyl)pentyloxy]fenyl]-19-nor-pregna-1,3,5(10)-trién-21-karboxylovej kyseliny, (17/3)-4-chlór-110-[4-[2-(dietylamino)etoxy]fenyl] spiro-[cstra-1,3,5(10)-trién-17,2'(5'H)furán]-3-ol, (17/5)-4-chlór-l l/3-[4-[2-(l-piperidinyl)etoxy]fenyl]spiro-[estra-1,3,5(10)-trién-17,2'(5'H)furán]-3-ol, (17(3)-4-ch 1 ór-11i3-[4-[2-( 1 -pyrolidinyljetoxy] fenyl] spiro-[estra-l,3,5(10)-trién-17,2'(5'H)furán]-3-ol, (17/3)-4-chlór-4',5'-dihydro-ll|S-[4-[2-(l-piperidinyl)etoxy] -fenyl] spiro [estra-1,3,5 (10)-tri én-17,2' (3 'Hjfurán] -3 -ol, (17(3)-4-chlór-11 /3-[4 - [3 -(1 -piperidinyljpropoxy] fenyl] spiro - [estra- 1,3,5 (10)-tri én-17,2'(5 'Hjľurán]-3-ol, (17;S)-4-chlór-4',5'-dihydro-11 jS-[4- [3-( 1 -piperidinyljpropoxy]-fenyl] spiro- [estra-1,3,5(10)-trién-17,2'(3 'H)furán]-3 -ol, (17/3) -4-chlór-11 ,S-[4-[4-( 1 -piperidi nyl)butoxy]fcnyl] spiro-[estra-1,3,5( 10)-trién-17,2'(5'H)furán]-3-ol, (17/3)-4-chlór4',5 '-dihydro-11/3-[4-[4-( 1 -piperidinyljbutoxy]-fenyl] spiro[estra-1,3,5(10)-trién-17,2'(3 'H)furán]-3-ol,
4-chlór-110-[4-[2-(dietylamino)etoxy]fenyl]-17a-metyl-estra-1,3,5(10)-trién-3,17/?-diol,
4-chlór-17ce-metyl-11 /3-[4-[2-(l -piperidinyl)etoxy]fenyl] -estra-1,3,5( 10)-trién-3,17/3-diol.
Ďalej sa vynález osobitne týka zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorou je
4-chlór-11 /3-[4-[2-(dietylamino)etoxy]fenyl]estra-1,3,5(10)-trién-3,17-0-diol a jeho adičnej soli s kyselinou.
Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) spočíva podľa vynálezu v tom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II)
(ir) , kde D a R2 majú uvedený význam a R7 znamená skupinu všeobecného vzorca
kde n, Y, R3 a R4 majú uvedený význam, P znamená chrániacu skupinu a Hal atóm halogénu, necháva reagovať s halogenačným činidlom a získaná zlúčenina všeobecného vzorca (III)
sa necháva reagovať s aromatizačným činidlom kruhu A a potom sa zásadou za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), ktorá zodpovedá určitým zlúčeninám všeobecného vzorca (I)
pričom sa zlúčeniny všeobecného vzorca (II), (III) alebo (IV) podrobujú prípadne vo vhodnom slede jednej alebo niekoľkým z nasledujúcich reakcií:
- zlúčenina, v ktorej znamená R7 skupinu -Ph-YH sa chráni,
- zlúčenina, v ktorej znamená R7 skupinu -Ph-YH sa zbavuje chrániacej skupiny,
- necháva reagovať so zlúčeninou Hah-ÍCH^jn-Hak zlúčenina, kde znamená R7 skupinu -Ph-YH, Hal] alebo Hal2, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm halogénu za získania zlúčeniny, kde znamená R7 skupinu -Ph-Y-(CH2)n-Hal2,
- necháva sa reagovať so zlúčeninou R3-NH-R4 zlúčenina, kde znamená R7 skupinu -Ph-Y-(CH2)n-Hal2, za získania zlúčeniny, kde znamená R7 skupinu -Ph-Y-(CH2 )n-NR3R4,
- necháva sa reagovať s halogenidovou soľou (M-Hal3) zlúčenina, kde znamená R7 skupinu -Ph-Y-(CH2)n-Hal2, za získania zlúčeniny, kde znamená R7 skupinu -Ph-Y-(CH2)n-Hal3,
- chráni sa hydroxylová skupina v polohe 3 alebo 17,
- odstraňuje sa skupina chrániaca hydroxylovú skupinu v polohe 3 alebo 17,
- alkyluje sa hydroxylová skupina v polohe 3 alebo 17,
- acyluje sa hydroxylová skupina v polohe 3 alebo 17,
- pôsobí sa redukčným činidlom, keď D znamená zvyšok pentagonálneho kruhu, definovaný, a R5 a R6 spolu dohromady oxoskupinu,
- pôsobí sa organokovovou zlúčeninou na zlúčeninu všeobecného vzorca (IV), kde znamená D zvyšok pentagonálneho kruhu, definovaný a R5 a R6 spolu dohromady oxoskupinu,
- pôsobí sa laktonizačným činidlom na zlúčeninu všeobecného vzorca (IV), kde znamená D zvyšok pentagonálneho kruhu, definovaný a R5 a Rs spolu dohromady oxoskupinu,
- pôsobí sa redukčným činidlom na dvojnú väzbu, keď D znamená zvyšok pentagonálneho kruhu, definovaný a R5 a R6 spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú viazané, skupinu O(CH2)n'-CH=CH-,
- pôsobí sa redukčným činidlom na dvojnú väzbu, keď D znamená zvyšok pentagonálneho kruhu, definovaný a R6 alkenylovú alebo alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka,
- halogénuje sa poloha 4 a potom sa aromatizuje kruh A zlúčeniny všeobecného vzorca (II),
- aromatizuje sa kruh A zlúčeniny všeobecného vzorca (III),
- vykonáva sa premenenie na soľ.
Pôsobenie halogenačného činidla, ako je napríklad N-brómsukcínimid alebo N-chlórsukcínimid, na zlúčeninu všeobecného vzorca (II) sa uskutočňuje najmä v prítomnosti dipolámeho aprotického rozpúšťadla, ako je dimetylformamid.
Aromatizačná reakcia nasledovaná zmydelňovacou reakciou (pôsobením zásady) sa vykonáva známym spôsobom, opísaným napríklad v európskom patentovom spise číslo EP 0097572. Zmes acetanhydridu a acetylbromidu sa výhodne používa ako aromatizačné činidlo a ako zmydelňovacie činidlo zásada, napríklad sóda v metanole.
Reakcia zavádzania chrániacej skupiny a odstraňovania chrániacej skupiny je známa pracovníkom v odbore. Takmer dokonalý prehľad takých reakcií je v publikácii Protective Groups in Organic Synthesis (T. W. Greene, John Wiley&Sons, 1981).
Chrániacou skupinou P je výhodne alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, benzylová skupina, skupina RCRDRE' Si, kde Rc, RD a RE, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú od seba nezávisle alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu. Osobitne je chrániacou skupinou skupina Si(Me)2CMe3 alebo Si(Ph)2CMe3.
Príkladne sa reakcia odstraňovania chrániacej skupiny zo zlúčeniny všeobecného vzorca (II), (III) alebo (IV), kde znamená R7 skupinu Ph-OP alebo zo zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), kde je 3-OH skupina chránená (3-OP), kde znamená P metylovú skupinu, môže uskutočňovať pôsobením tribrómboránu v dichlórmetáne alebo chlorovodíkovou kyselinou v pyridíne, odstraňovanie chrániacej skupiny, kde P znamená benzylovú skupinu, sa môže vykonávať pôsobením vodíka v prítomnosti paládia na uhlí v etylacetáte alebo pôsobením trifluóroctovej kyseliny, odstraňovanie chrániacej skupiny, kde P znamená terc.-butyldifenylsilylovú skupinu, sa môže vykonávať pôsobením tetrabutylamóniumfluoridu v roztoku v tetrahydrofuráne.
Keďže P znamená tetrahydropyranylovú skupinu, uskutočňuje sa odstraňovanie chrániacej skupiny v prítomnosti vodnej kyseliny v alkoholovom rozpúšťadle a výhodne pôsobením chlorovodíkovej kyseliny v metanole.
Pôsobenie zlúčeniny všeobecného vzorca Halr(CH2)n-Hal2 na zlúčeninu všeobecného vzorca (II), (III) alebo (IV), kde znamená R7 skupinu Ph-YH, sa môže vykonávať najmä v prípadoch, keď znamená Y atóm kyslíka, v prítomnosti zásady v rozpúšťadle, ako je acetón.
Pôsobenie zlúčeniny všeobecného vzorca R3-NH-R4 na zlúčeniny, kde znamená R7 skupinu Ph-Y-(CH2)n-Hal2, sa vykonáva pri známych podmienkach pre substitúciu nukleofilov, najmä v prítomnosti aprotického rozpúšťadla, ako je tetrahydrofurán.
Substitučná reakcia atómu halogénu iným atómom halogénu, najmä keď znamená R7 skupinu Ph-Y-(CH2)n-Cl sa výhodne vykonáva pôsobením j odídu sodného v metyletylketóne.
Alkylačná alebo acylačná reakcia hydroxylovej skupiny v polohe 3 alebo 17 sa vykonáva spôsobmi známymi pracovníkom v odbore.
Redukcia 17-keto na zodpovedajúci alkohol (R5 znamená hydroxylovú skupinu a R6 atóm vodíka) sa vykonáva známymi spôsobmi, najmä pôsobením alkalického bórhydridu, napríklad nátriumbórhydridu, v metanole alebo v etanole, alebo pôsobením tetrahydridu hlinitého alebo litneho.
Pôsobenie organokovovej zlúčeniny na 17-keto umožňuje získať produkty všeobecného vzorca (IV), kde znamená D zvyšok pentagonálneho kruhu, definovaného, R5 hydroxylovú skupinu a R6 prípadne substituovanú alkylovú, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu.
Organokovové deriváty skupiny alkylovej, alkenylovej alebo alkinylovej sa volia zo súboru zahŕňajúceho zlúčeniny horčíka všeobecného vzorca AlkMgHal a lítia všeobecného vzorca AlkLi, kde znamená Alk alkylovú, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu obsahujúcu najvyššie 8 atómov uhlíka a Hal atóm halogénu. Podľa výhodného spôsobu znamená Hal atóm chlóru, brómu alebo jódu, výhodne brómu. Reakcia sa výhodne vykonáva v prítomnosti chloridu ceru. Podľa výhodného spôsobu znamená Hal atóm chlóru, brómu alebo jódu, výhodne brómu.
Laktonizačná reakcia zo 17 keto sa vykonáva spôsobom, ktorý opísal Sturz (G. Sturz a J. J. Yaouanc, Synthesis, 289, 1980) najmä v prítomnosti alkylbisdimetylamidofosfátu v prítomnosti alkyllítiovej zlúčeniny, ako je napríklad n-butyllítium, v tetrahydrofuráne.
Úplná alebo čiastočná redukčná reakcia v prípade, keď R6 znamená alkenylovú alebo alkinylovú skupinu alebo keď R5 a Rs vytvárajú spolu dohromady s atómom uhlíka, na ktorý sú viazané skupinu O-(CH2)m'-CH=CH-, sa môže vykonávať buď totálne pôsobením vodíka v prítomnosti katalyzátora, ako je paládium na uhlí alebo rádiový katalyzátor, ako je Wilkinsonovo reakčné činidlo alebo parciálne (alkinylová skupina sa redukuje na alkenylovú skupinu) v prítomnosti otráveného katalyzátora, ako je paládium na sírane bámatom otráveného pyridínom alebo trietylamínom.
Esterifikačná reakcia a príprava solí sa vykonáva spôsobmi známymi pracovníkom v odbore.
Osobitný spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (ľ), charakterizovaných, podľa vynálezu spočíva v tom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II')
kde R'5 a R'6 majú uvedený význam a R'7 znamená skupinu
necháva reagovať s halogenačným činidlom a získaná zlúčenina všeobecného vzorca (ΙΙΓ)
sa necháva reagovať s aromatizačným činidlom kruhu A a potom so zásadou za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), ktorá zodpovedá určitým zlúčeninám všeobecného
pričom sa zlúčeniny všeobecného vzorca (Iľ), (Ilľ) alebo (IV) podrobujú prípadne vo vhodnom slede jednej alebo niekoľkým z nasledujúcich reakcií:
- zlúčenina, v ktorej znamená R'7 skupinu -Ph-OH sa chráni,
- zlúčenina, v ktorej znamená R'7 skupinu -Ph-OP sa zbavuje chrániacej skupiny,
- necháva reagovať so zlúčeninou Halr(CH2)n-Hal2 zlúčenina, kde znamená R'1 skupinu -Ph-OH, Halí alebo Hal2, ktoré sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm halogénu za získania zlúčeniny, kde znamená R'7 skupinu -Ph-O-(CH2)„-Hal2,
- necháva sa reagovať so zlúčeninou R'3-NH-R'4 zlúčenina, kde znamená R'7 skupinu -Ph-O-(CH2)n-Hal2, za získania zlúčeniny, kde znamená R'7 skupinu -Ph-O-(CH2)n-NR'3R'4,
- necháva sa reagovať s halogenidovou soľou (M-Hal3) zlúčenina, kde znamená R'7 skupinu -Ph-O-(CH2)n-Hal2, za získania zlúčeniny, kde znamená R'7 skupinu -Ph-O-(CH2)B-Hal3,
- chráni sa hydroxylová skupina v polohe 3 alebo 17,
- odstraňuje sa skupina chrániaca hydroxylovú skupinu v polohe 3 alebo 17,
- alkyluje sa hydroxylová skupina v polohe 17,
- acyluje sa hydroxylová skupina v polohe 17,
- pôsobí sa redukčným činidlom, keď R'5 a R'6 spolu dohromady znamená oxoskupinu,
- pôsobí sa organokovovou zlúčeninou na zlúčeninu všeobecného vzorca (IV), kde R'5 a R'6 spolu dohromady znamená oxoskupinu,
- pôsobí sa laktonizačným činidlom na zlúčeninu všeobecného vzorca (IV), kde R’5 a R'6 spolu dohromady tvoria oxoskupinu,
- pôsobí sa redukčným činidlom na dvojnú väzbu, keď R'5 a R'6 spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú viazané, znamenajú skupinu O-(CH2)ľ-CH=CH-,
- pôsobí sa redukčným činidlom na dvojnú väzbu, keď RllS znamená alkenylovú alebo alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka,
SK 284480 Β6
- halogénuje sa poloha 4 a potom sa aromatizuje kruh A zlúčeniny všeobecného vzorca (Iľ),
- aromatizuje sa kruh A zlúčeniny všeobecného vzorca (ΠΙ'),
- vykonáva sa premenenie na soľ.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich adičné soli s farmaceutický vhodnými kyselinami majú estrogénové, antiestrogénové a antiproliferatívne pôsobenie.
Preto sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu používať pri ošetrovaní porúch súvisiacich s hypofolikuliniou, ako sú napríklad amenorhea, cysmenorhea, opakované potraty, predmenštruačné poruchy, pri ošetrovaní určitých s estrogénom súvisiacich patologických stavov, ako sú prostatický adenóm alebo karcinóm, karcinómy prsníka a ich metastázy alebo pri ošetrovaní benígnych prsníkových nádorov, ako antiuterotrofné činidlá a rovnako pri náhradnom ošetrovaním monopauzy alebo pcrimcnopauzy.
Medzi symptómami alebo následkami, súvisiacimi s menopauzou, sa najmä rozumejú návaly, potivosť, vaginálna atrofia a suchosť, urináme symptómy a dlhodobé ubúdanie kosťovej hmoty a vzrast nebezpečia zlomenín a strata kardiovaskulárnej ochrany zaisťovanej estrogénmi.
Osobitne sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický vhodné soli s kyselinami alebo so zásadami použiť pri prevencii alebo pri ošetrovaní osteoporózy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich adičné soli s farmaceutický vhodnými kyselinami sa tiež môžu používať na prevenciu alebo na ošetrovanie osteoporózy mužov.
Môžu sa tiež používať na prevenciu alebo na ošetrovanie sekundárnej osteoporózy (napríklad kortizonálnej, súvisiacou s imobilizáciou).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický vhodné soli s kyselinami majú najmä špecifickú estrogénovú aktivitu.
Špecifickou estrogénovou aktivitou sa rozumie estrogénová aktivita v kostiach prejavujúca sa len minimálnou aktivitou v maternici a nepodieľajúca sa teda na endometriálnu proliferáciu (oveľa nižšia aktivita ako má estradiol).
Zlúčeniny podľa vynálezu majú tieto prednosti:
- Majú antiesterogénovú aktivitu v prsníkoch. Na rozdiel od estradiolu nestimulujú rast ľudských prsníkových nádorových buniek a dokonca môžu ich rast inhibovať. Zlúčeniny podľa vynálezu sú preto osobitne vhodné na ošetrovanie menopauzy žien bez nebezpečia rakoviny prsníkov (rodové predpoklady), kde bola vylúčená náhradná terapia estradiolom. Môžu sa ich rovnako používať pri ošetrovaní rakoviny prsníka.
Znižujú hladinu sérového cholesterolu na ekvivalentnú hladinu nadväzovanú estradiolom. Majú teda zosilnenú kardiovaskulárnu ochranu.
- Konečne zlúčeniny podľa vynálezu nemajú aktivitu estrogénu v maternici nevyžadujú kombinované podávanie progestomimetických zlúčenín.
Vynález sa teda týka zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich adičných solí s farmaceutický vhodnými kyselinami alebo zásadami ako liečiv.
Vynález sa osobitne týka zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich adičných solí s farmaceutický vhodnými kyselinami alebo zásadami ako liečiv na prevenciu alebo na ošetrovanie osteoporózy.
Vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú aspoň jedno liečivo definované ako účinnú látku.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa podávajú digestívnou, parenterálnou alebo lokálnou cestou, napríklad perkutánnou cestou. Môžu sa predpisovať vo forme prostých alebo potiahnutých tabliet, kapsúl, granúl, čapíkov, pošvo vých vložiek, vstrekovateľných prostriedkov, mastí, krémov, gélov, mikroguliek, implantátov, intrapošvových krúžkov, náplastí, pričom sa tieto farmaceutické prostriedky pripravujú známymi spôsobmi.
Aktívna zložka alebo zložky sa môžu spracovávať s excipientmi bežne používanými pre tieto farmaceutické prostriedky, ako sú mastenec, arabská guma, laktóza, škrob, stearát horečnatý, kakaové maslo, vodné alebo nevodné nosiče, tukové látky živočíšneho i rastlinného pôvodu, deriváty parafínu, glykoly, rôzne namáčadlá, dispergačné alebo emulgačné činidlá a konzervačné činidlá.
Užitočná dávka sa riadi chorobou, ktorá sa má ošetrovať a cestou podania: je napríklad 1 až 1000 mg za deň pre dospelých jedincov pri orálnom podaní.
Patent 0057115.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) alebo (Iľ), kde
alebo
sa tiež môžu pripravovať zo zlúčenín všeobecného vzorca (Ila)
kde D, R2, R'5 a R'6 majú uvedený význam a K znamená skupinu chrániacu ketónovú skupinu, ktorá sa podrobuje pôsobeniu O-alkylačného činidla všeobecného vzorca Hal-(CH2)n-Hal a potom pôsobeniu dehydratačného činidla, ktoré je rovnako schopné uvoľňovať ketón.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (Ha) a (Iľa) sú známe z amerického patentového spisu číslo 5 043332.
Vynález sa tiež týka ako medziproduktov zlúčenín všeobecného vzorca (III), (ΙΙΓ), (IV) a (IV).
Vynález objasňujú, nijako však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia. Percentá sú uvádzané vždy hmotnostné, pokiaľ to nie je uvedené inak. V jednotlivých príkladoch sa používajú nasledujúce rozpúšťadlá: etylacetát (AcOEt), trietylamín (TEA), dichlórmetán (CH2C12), chloroform (CHC13), metanol (MeOH), hydroxid amónny (NH4OH) a izopropylalkohol (iPrOH).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
4-Chlór-3-hydroxy-110-[4-(2-(l -piperidinyl)etoxy)fenyl]-estra-1,3,5(10)-trién-17-on
SK 284480 Β6
Stupeň A: ll/3-[4-(2-Brómetoxy)fenyl]-estra-4,9-dien-3,17-dion
a) O-Alkylácia
V inertnom prostredí sa rozpustí v 80 ml 99 % 1,2-dibrómetánu 8,0 g 5a-hydroxy-l l/5-(4-hydroxyfenyl)-estr-9-en-3,17-dion-cyklický-3-(l,2-etándiylacetal), 21 ml 50 % roztoku sódy, 0,800 g tetrabutylamóniumbromidu a zmes sa mieša pri zahrievaní pod spätným chladičom počas jednej hodiny.
b) Kyslá hydrolýza
Pri teplote okolia sa pridá 93 ml 6M chlorovodíkovej kyseliny, mieša sa 45 minút a po extrakcii, premytí, vysušení a odparení pri zníženom tlaku sa získa surový produkt (m = 13,17 g), ktorý sa nechá vykryštalizovať zo zmesi 50 ml dichlórmetánu a 50 ml izopropyléteru. Získa sa 5,96 g + 7,0 g čistého požadovaného produktu (Rf CH2Cl2/AcOEt 70/0 = 0,45) s teplotou topenia 208 °C.
IR (CDCL3)
1735 cm’1: 17 keto; 1658 a 1609 cm'1: konjugovaný keto; 1583 a 1509: aromatický.
Stupeň B: (Zavedenie cl do polohy 4)
V inertnom prostredí pri teplote 60 “C sa do roztoku 5,025 g produktu zo stupňa A v 67 ml dimetylformamidu pridá 1,86 g N-chlórsukcínimidu a zmes sa mieša 10 minút. Pridá sa slaná voda a po extrakcii, premytí, vysušení a odparení pri zníženom tlaku sa získa surový produkt (m = = 8,149 g), ktorý sa čistí chromatografiou na oxide kremičitom pri použití zmesi 60/40 cyklohexán/etylacetát ako elučného činidla, čím sa získa 5,43 g čistého požadovaného produktu (Rf esencia G/AcOEt 60/40 = 0,35).
IR (CDClj)
1736 cm-1: 17 keto: 1677 cm'1: konjugovaný keto; 1609,1582,1550 a 1509 cm’1: C=C a aromatický.
Stupeň C: ll(3-[4-(2-Brómetoxy)fenyl]-4-chlór-3-hydroxyestra-l,3,5,(10)-trién-17-on
a) Aromatizácia
Do 4,7 ml acetanhydridu a 4,7 ml acetylbromidu sa v inertnom prostredí pri teplote okolia pridá 4,7 g produktu získaného v stupni B v 50 ml systému dichlórmetán/siliporit za chladenia a mieša sa 5 hodín 30 minút.
b) Zmydelnenie fenolacetátu
Po odparení dichlórmetánu pri zníženom tlaku a pri teplote okolia sa pridá 47 ml tetrahydrofuránu v inertnom prostredí, reakčná zmes sa ochladí, pridá sa 47 ml etanolu a 47 ml roztoku sódy a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote okolia. Po okyslení kyselinou chlorovodíkovou sa vykoná extrakcia nasledovaná premytím, vysušením a odparením pri zníženom tlaku. Surový produkt (m = 4,84 g) sa čistí chromatografiou na oxide kremičitom pri použití zmesi 70/30 cyklohexán/etylacetát ako elučného činidla, čím sa získa 4,37 g požadovaného produktu (Rf esencia G/AcOEt 70/30 = 0,18).
IR (CDClj)
3537 cm'1: fenolový OH; 1733 cm'1: 17-keto; 1609,1580, 1511 a 1481 cm'1: aromatický.
Stupeň D: 4-Chlór-3-hydroxy-l l/3-[4-(2-jódetoxy)fenyl]estra-l,3,5,(10)-trién-17-on(jódovanie)
Do roztoku 4,11 g brómovaného derivátu, pripraveného v stupni C, v 80 ml metyletylketónu sa pridá 2,44 g jodidu sodného v inertnom prostredí pri teplote okolia a reakčná zmes sa mieša cez noc pod spätným chladičom. Pridá sa voda a po extrakcii, vysušení a odparení pri zníženom tlaku sa získa 4,184 g požadovaného surového produktu (Rf = = metanol/voda (90/10) = 0,30).
Stupeň E: 4-Chlór-3-hydroxy-l l/3-[4-[2-(l-piperidinyl)etoxy]-fenyl]estra-l,3,5,(10)trién-17-on (substitúcia jódu piperidínom)
V inertnom prostredí sa pri teplote okolia rozpustí 1,248 g jódovaného derivátu, získaného v stupni D, v 25 ml systému tetrahydrofurán/siliporit a pridá sa 1,35 ml piperidínu a reakčná zmes sa zahrieva 1,5 hodiny pod spätným chladičom. Po odparení tetrahadrofuránu sa pridá voda a etylacetát a po premytí, vysušení a odparení pri zníženom tlaku sa získa 1,185 g surového aminoderivátu, ktorý sa čistí chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi 95/5 etylacetát/trietylamín ako elučného činidla, čím sa získa 1,039 g čistého požadovaného produktu (Rf etylacetát/TEA 95/5 = 0,20).
NMR (CDClj)
0,45 ppm (s): CH3 v polohe 18; 2,48 ppm: cyklické -CH2-N', 2,71 ppm (t): CH2-N reťazce; 3,99 ppm(t): CH2-OAr; 3,99 ppm: Hu; 6,63 ppm: H2; 6,82 ppm: Ηβ 6,60 ppm: Ar-O; 6,91 ppm: Ar-C.
Príklad 2 4-Chlór-3-hydroxy-ll|S-[4-[2-(l-pyrolidinyl)etoxy]fcnyl]-estra-l,3,5,(10)trién-17-on
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 1, stupeň E, používa sa však 6 g jódovaného derivátu, získaného v stupni D príkladu 1,60 ml systému tetrahydrofurán/siliporit a 4,6 ml pyrolidínu. Získa sa 4,2 g žiadaného čistého produktu (Rf: AcOEt/TEA (80/20) = 0,24).
NMR (CDClj)
0,45 ppm (s): CH3 v polohe 18; 1,78 ppm (m): CH2 v β-ροlohe N; 2,59 ppm (m): CH2 v α-polohe N; 2,84 ppm(t): CH2-N reťazce; 3,98 ppm (t): CH2-OAr; 3,98 ppm (t): HIb CH2-0 reťazce; 6,62 ppm: H2; 6,81 ppm: H ; 6,62 ppm: Ar-O; 6,91 ppm: Ar-C.
Príklad 3 4-Chlór-3-hydroxy-ll/S-[4-[2-(dietylamino)etoxy]fenyl]estra-l,3,5,(10)trién-17-on
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 1, stupeň E, používa sa však 1,2 g jódovaného derivátu získaného v stupni D príkladu 1,25 ml systému tetrahydrofurán/siliporit a 1 ml dietylamínu. Získa sa 0,688 g požadovaného čistého produktu (Rf: AcOEt/TEA (95/5)= 0,22).
NMR (CDClj)
0,45 ppm (s): CHj v polohe 18; 1,03 ppm (t): N-CH2-CHj; 2,60 ppm (q): N-CH2-CH3; 2,81 ppm (t): CH2-N reťazce;
3,93 ppm (t): CH2-OAr; 4,00 ppm (t): Hn; 6,63 ppm: H2; 6,82 ppm: Hb 6,63 ppm: Ar-O; 6,91 ppm: Ar-C.
Príklad 4
4-Bróm-3-hydroxy-11 β- [4-[2-( 1 -piperidinyl)etoxy]fenyl]-estra-l,3,5,(10)trién-17-on
Stupeň A: 1 l/3-[4-[2-(Chlóretoxy)fenyl]cstra-4,9-dien-3,17-dion (O-Alkylácia)
Do suspenzie 5 g 1 l/3-(4-hydroxyfenyl)estra-4,9-dien-3,17-dionu v 50 ml acetónu sa pridá (7,9 ml x 2) 1-bróm-2-chlóretánu a potom 6 ml 50 % roztoku sódy a 500 mg tetrabutylamóniumbromidu. Zmes sa zahrieva počas štyroch hodín pod spätným chladičom. Pridá sa voda a nasleduje premytie, reakčná zmes sa extrahuje, vysuší a odparí
SK 284480 Β6 pri zníženom tlaku, čím sa získa surový produkt, ktorý sa čistí v éteri. Získa sa 5,4 5 g žiadaného produktu (Rf CH2Cl2/acetón 90/10 = 0,82).
NMR (CDCIj)
0,58 3H (s): CH3 v polohe 18; 3,80 2H (t); -CH,C1; 4,28 2H (t): CH,O; 4,49 1H (d): Hu; 5,80 1H (s): H4; 6,82 2H (d): 2H aróm.; 7,08 2H (d): H aróm.
Stupeň B: 4-Bróm-110-[4-[2-(chlóretoxy)fenyl]estra-4,9-dien-3,17-dion (zavedenie brómu do polohy 4)
V prostredí dusíka sa do suspenzie 5,35 g produktu zo stupňa A v 70 ml dimetylformamide pridá 2,43 g N-brómsukcínimidu. Mieša sa počas dvoch hodín pri teplote okolia, pridá sa 200 ml etylacetátu a 400 ml vody nasýtenej chloridom sodným, reakčná zmes sa extrahuje, premyje, vysuší a odparí pri zníženom tlaku, čím sa získa 8 g surového produktu, ktorý sa čistí chromatografiou pri použití systému 98/2 dichlórmetán/acetón ako elučného činidla, čím sa získa 4,66 g čistého požadovaného produktu (Rf CH2Cl2/acetón 95/5 = 0,92). NMR (CDCIj) 0,57 3H (s): CH, v polohe 18; 3,25 1H (dt): H6; 3,80 2H(t): CH,C1: 4,20 2H (t): 01,0; 4,38 1H (d, široké): Ηπ; 7,07 a 6,83 4H: AA’BB' H aróm.
Stupeň C: 4-Bróm-l l;3-[4-[2-(chlóretoxy)fenyl]-3-hydroxyestra-l,3,5,(10)-trién-17-on (aromatizácia kruhu A)
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 1, stupeň C, používa sa však 4,5 g produktu získaného v predchádzajúcom stupni. Získa sa 3,05 g požadovaného produktu (Rf: CH2Cl,/AcOEt 90/10) = 0,64).
NMR (CDC13)
0,45 3H (s): CH3 v polohe 18; 3,75 2H (t): CHjCl; 4,12 2H (t): CH2O; 4,00 1H (t): Hu; 5,48 1H (s): OH; 6,93 a 6,64 2H: AA’BB1 4H aróm; 6,85 a 6,64 2H (d): HjHj.
Stupeň D: 4-Bróm-3-hydroxy-ll/8-[4-(2-jódoetoxy)fenyljestra-1,3,5,( 10)-trién-17-on (jodizácia)
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 1, stupeň D, požíva sa však 1 g produktu získaného v predchádzajúcom stupni. Získa sa 1,14 g požadovaného produktu.
Stupeň E: 4-Bróm-3-hydroxy-ll/3-[4-[2-(l-piperidinyl)etoxy]-fenyl]estra-l,3,5,(10)trién-17-on (substitúcia jódu piperidínom)
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 1, stupeň E, používa sa však 1,1 g produktu získaného v predchádzajúcom stupni. Získa sa 270 g požadovaného produktu (Rf: AcOEt/TEA 90/10) = 0,43). NMR (CDCIj)
0,45 3H (s): CH3 v polohe 18; 2,47 4H (m): cyklický CH,N; 2,70
2H (t): CH2-N; 3,98 2H (t): CH,-O; 3,98 1H (t široké): H„; 6,88 a 6,62 2H (d): H1 a H2; 6,9 a 6,62 4H; AA’BB' H arom.
Príklad 5 4-Chlór-ll(3-[4-[3-(l-piperidinyl)propoxy]fcnyl]estra-l,3,5-(10)trién-3,17/3-dion
Stupeň A: 4-Chlór-1116-[4-(fenylmetoxy)fenyl] estra-4,9-dien-3,17-dion (chlórovanie v polohe 4)
Do roztoku 13,6 g 1 l/3-[4-(fenylmetoxy)fenyl]estra-4,9-dien-3,17-dionu v 120 ml dimetylformamidu sa pridá pri teplote 60 °C v inertnom prostredí 5,295 g N-chlórsukcínimidu, reakčná zmes sa mieša 10 minút, vleje sa do vodného nasýteného roztoku chloridu sodného, extrahuje sa, premyje, vysuší a odparí pri zníženom tlaku, čím sa získa surový produkt (m = 19, 128 g). Vykoná sa druhý postup, surové produkty sa spoja a čistia sa chromatografiou pri použití systému 30/70 etylacetát/cyklohexán ako elučného činidla, čím sa získa 23,28 g čistého požadovaného produktu (Rf AcOEt/cyklohexán 30/70 = 0,19). NMR (CDCIj) 0,58 (s): CH3 v polohe 18; 3,25 (dt): 1H equatorial H6; 4,39 (dl): Hn; 5,02 (s): CH,Ph; 6,89: H v ortopolohe Ph-O; 7,06: H v metapolohe Ph-O; 7,29 až 7,45: aromatické H CH2-Ph.
Stupeň B: 4-Chlór-3-[[(2,2-dimetyletyl))difenyl)silyl]oxy]-ll/3-[4-(fenylmetoxy)fenyl] estra-1,3,5,( 10)-tri én-17-on (aromatizácia/zmydelnenie/chránenie fenolu)
a) Aromatizácia a zmydelnenie
Postupuje sa rovnako ako v stupni C príkladu 1 a vychádza sa z produktu získaného v predchádzajúcom stupni. Získa sa 13,5 g žiadaného čistého produktu (3-OH).
b) Chránenie fenolu
V inertnom prostredí sa rozpustí 13,5 + 5,6 g produktu získaného v predchádzajúcom stupni, 191 ml systému dichlórmetán/siliporit, 14,5 ml terc.-butyldifenylchlórsilánu a 258 mg 4-DMAP a zmes sa mieša za zahrievaní 23 hodiny pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa vleje do vody, extrahuje sa, premyje, vysuší a odparí pri zníženom tlaku, čím sa získa 41,3 22 g surového produktu vo forme oleja, ktorý sa čistí chromatografiou pri použití ako elučného činidla systému etylacetát/petroléter 20/80 a potom 40/60, čím sa získa 1,275 g čistého žiadaného produktu (Rf AcO -Et/petroléter 20/80 = 0,27).
NMR (CDCIj)
0,42 (s): CHj v polohe 18; 1,11 (s): C(CH3)3; 7,25 až 7,40 - 7,60 až 7,75 Si-Ph; 3,85 (t): Hn; 4,94 (s):, CH,Ph: 6,65: H v ortopolohe (Ph-O): 6,84: H v parapolohe (Ph-Ó); 6,17 (d): H,; 6,47 (d): H2.
Stupeň C: 4-Chlór-3-[[(2,2-dimetyletyl)(difenyl)silyl]oxy]-I l/3-[4-(hydroxyfenyl)estra-l ,3,5,( 10)-trién-17-on (odstránenie chrániacej skupiny (debenzylácia)
Do suspenzie 20,82 g produktu z predchádzajúceho stupňa v 420 ml metanolu sa pridá v inertnom prostredí pri teplote okolia 15,6 g hydroxidu paládia na oxide horečnatom a 40 ml 1,4-cyklohexadienu a zahrieva sa počas 8 hodín pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa extrahuje, premyje, vysuší a odparí pri zníženom tlaku, čím sa získa 22 g surového produktu, ktorý sa čistí chromatografiou pri použití systému 7/3 cyklohexán/ etylacetát ako elučného činidla, čím sa získa 19,4 g čistého požadovaného produktu. (Rf cyklohexán/AcOEt 7/3 = 0,27.) NMR (CDCIj) 0,42 (s): CH3 v polohe 18; 1,11 (s): C(CH3)3; 3,83 (tl): Hn; 4,65 (s): OH; 6,17 (d)-6,46 (d): HbH2; 7,25 až 7,43 (m) 6H a 7,64 (m) 4H: SiPh2.
Stupeň D:
4-Chlór-3-[[(2,2-dimetyletyl)(difenyl)silyl]oxyj-11 β-[4-(3-jódpŕopoxy)fenyl]estra-l,3,5,(10)-trién-17-on (O-alkylácia)
Pri teplote okolia sa 4 hodiny mieša 3,18 g produktu získaného v predchádzajúcom stupni, 15 ml 1,3-dijódpropánu, 800 mg mletej sódy a 300 mg tetrabutylamóniumbromidu, okysleného 2N chlorovodíkovou kyselinou, reakčná zmes sa extrahuje, premyje, vysuší a odparí pri zníženom tlaku, čím sa získa surový produkt (39,8 g), ktorý sa čistí chromatografiou pri použití systému 75/25 petroléter/AcOEt ako elučného činidla, čím sa získa 2,43 g čistého žiadaného produktu (Rf: petroléter/AcOEt 80/20 = 0,3). NMR(CDC13)
0,41 (s): CH3 v polohe 18; 1,10 (s): C(CH3)3; 3,34 (t): O-CH,-CH,-J: 3,85 (tl): Ηυ; 3,91 (t): O-CH,-CH,-J: 6,16 (d)-6,46 (d): Hb H2; 7,25 až 7,45 6H a 7,66 4H: SiPh2.
Stupeň E: 4-Chlór-3-[[(2,2-dimetyletyl)(difenyl)silyl]oxy]-ll/3-[4-[3-(1 -piperidinyl)propoxy]fenyl]estra-1,3,5,(10)-trién-17-on (substitúcia jódu piperidínom)
Postupuje sa rovnako ako v stupni E príkladu 1 a vychádza sa z produktu získaného v predchádzajúcom stupni. Získa sa 2,07 g žiadaného čistého produktu (Rf AcOEt/TEA 98/2 = 0,23). NMR (CDClj)
0,42 (s): CH, v polohe 18; 1,10 (s): C(CH3)3; 2,52: cyklický CH2-N; 2,83: CH2-N reťazce; 3,84 (tl): Hu; 3,88 (t): CH2-O; 6,16 (d)-6,47 (d): Hb H2; 6,56 až 6,80: Ph-O; 7,25 až 7,40 6H a 7,65 4H: SiPh2.
Stupeň F: 4-Chlór-ll/j-[4-[3-(l-piperidinyl)propoxy]fenyl]cstra-l,3,5(10)-trién-3,17|8-diol (redukcia 17-keto a odstránenie chrániacej skupiny)
a) Redukcia 17-keto
Do roztoku 600 mg produktu získaného v predchádzajúcom stupni v 4 ml metanolu a 2 ml tetrahydrofuránu sa pridá 63 mg 97 % bórhydridu sodného v prostredí inertného plynu pri teplote miestnosti a za chladenia na ľadovom kúpeli sa zmes mieša 50 minút. Pridá sa etylacetát a nasleduje extrakcia, premytie, vysušenie a odparenie pri zníženom tlaku, čím sa získa 614 mg surového produktu.
b) Odstránenie chrániacej skupiny z polohy 3 fenolu
V prostredí inertného plynu sa pridá pri teplote okolia 1,6 ml roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne do roztoku 614 mg produktu získaného v predchádzajúcom stupni v 6 ml tetrahydrofuránu a zmes sa mieša 50 minút pri teplote okolia. Reakčná zmes sa vleje do vody, extrahuje sa, premyje, vysuší a odparí pri zníženom tlaku, čím sa získa 840 mg surového produktu, ktorý sa čistí chromatografiou pri použití systému dichlórmctán/metanol/hydroxyl amónny 90/10/1 ako elučného činidla, čím sa získa 215 g čistého žiadaného produktu. (Rf C^CVMeOH/NH4OH 90/10/1 = 0,3.)
NMR (CDClj)
0,38 (s): CH, v polohe 18; 2,45 (m): CH2-N; 3,72 (t): H17; 3,86: Hlb CH2-O; 6,93: Ph-O; 61 - 6,75: HbH2.
Príklad 6
4-Chlór-11 β- [4-[4-( 1 -pipcridinyl)butoxy]fenyl]estra-1,3,5(10)-trién-3,17-/3-diol
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 5, O-alkylácia sa vykoná:
buď 4-chlór-l-butanolom, Mitsunobovou reakciou v prítomnosti trifenylfosfínu, dietylazodikarboxylátu v tetrahydrofuráne a získaný chlórovaný produkt sa premení na jódovaný produkt spôsobom podľa príkladu 1, stupeň D, alebo priamym pôsobením 1,4-dijódbutánu (príklad 6). Získa sa 189 mg požadovaného čistého produktu.
(Rf CHjCl2/MeOH/NH4OH 90/10/1 = 0,24.)
Príklad 7
4-Chlór-11 /S-[4-[5-( 1 -piperidinyl)pentyloxy]fenyl]estra-l,3,5(10)trién-3,17|3-diol
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 5, O-alkylácia sa vykoná 1,5-dijódpentánom. Získa sa 125 mg požadovaného čistého produktu. (Rf CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/1 = 0,30).
Príklad 8 (17/3)-4-Chlór-ll|S-[4-[2-(l-piperidinyl)etoxy]fenyl]spiro-[estra-1,3,5 (1 Ojtrién-17,2'(5'H)furán]-3-ol
Stupeň A:
(17Qj)-4-Chlór-11 /S-(4-hydroxyfenyl)spiro[estra-4,9-dien-17,2'-(5'H)furán]-3-on (chlórovanie)
Do suspenzie 10,46 g (17|3)-ll/3-(4-hydroxyfenyl)spiro[estra-4,9-dien-17,2'(5’H)furán]-3-onu (WO 87/05908) v 100 ml dimetylformamidu sa pridá pri teplote 60 °C v inertnom prostredí 4,51 g N-chlórsukcínimidu a reakčná zmes sa nechá reagovať 10 minút za miešania. Reakčná zmes sa vleje do ľadom chladeného roztoku chloridu sodného a nasleduje extrakcia, vysušenie a odparenie pri zníženom tlaku, čím sa získa 20,85 g surového produktu. Pridá sa 8,93 g produktu získaného podobným spôsobom a celok sa čistí chromatografiou pri použití systému dichlórmetán/acetón 95/5 ako elučného činidla a prekryštalizuje sa z etyléteru, čím sa získa 0,98 g čistého požadovaného produktu. (Rf CH2Cl2/acetón 95/5 = 0,2). Teplota topenia je 258 °C.
Stupeň B:
(17/3)-·4-Chlór-1 l/3-[4-(2-brómetoxy)fenyl]spiro[estra-4,9-dien-17,2'(5 ’Hjfurán] -3 -on
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 1 stupeň A a vychádza sa z 1,2-dibrómetánu. Získa sa 5,34 g čistého požadovaného produktu. (Rf esencia G/AcOEt 75/25 = = 0,21).
Stupeň C:
Aromatizácia a zmydelnenie
Stupeň D: Jodizácia
Stupeň E:
Kondenzácia piperidínu
Stupne C, D a E sa vykonajú podobne ako stupne C, D a E podľa príkladu 1. Získa sa 0,657 g čistého požadovaného produktu.
(Rf: AcOEt/TEA 92/8 = 0,21).
NMR (CDC13)
0,48 (s): CH, v polohe 18; 2,47 (m): cyklický CH2-N; 2,70 (t): reťazec CH2-N; 3,89 (tl): Hlb· 3,99 (t): reťazec CH2-O; 4,56: kruh CH2-O; 5,78: OH; 5,87: H'3, H'4; 6,60 až 6,80: HjaHj; 6,60 - 6,86: Ph-O.
Príklad 9 (17/3)-4-Chlór-/3-[4-[2-(dietylamino)etoxy]fenyl]spiro-[estra-1,3,5(1 Ojtricn-17,2'(5'H)furán]-3-ol
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 8, ale s konečnou kondenzáciou dietylamínu na derivát jódu. Získa sa 0,512 g čistého požadovaného produktu.
(Rf: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0,2 = 0,29).
NMR (CDClj)
0,48 (s): CH3 v polohe 18; 1,03 (t): CH2-CH3; 2,60 (q): CHj-CHj; 2,81 (t): CH2-N; 3,89 (tl): Hlb 3,93 (t): reťazec
SK 284480 Β6
CHj-O; 4,56: kruh CH2-0 (H’3); 5,87: H'3) H'4; 6,61 až 6,79: H] aH2; 6,61-6,86: Ph-O.
Príklad 10 (17/3-4-Chlór-11 β- [4-[2-( 1 -pyrolidinyl)etoxy]fenyl]spiro-[estra-1,3,5(10)trién-17,2'(5'H)furán]-3 -ol
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 8, ale s konečnou kondenzáciou pyrolidínu na derivát jódu. Získa sa 0,628 g požadovaného produktu s teplotou topenia 226 až 227 °C.
(Rf:CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0,2 = 0,25.) NMR (CDClj)
0,48 (s): CH3 v polohe 18; 2,59 (m): cyklický CH2-N; 2,80 (m): reťazec CH2-N; 3,89 (tí): H„; 3,98 (t): CH2-0 reťazce; 4,56 (m): cyklický CH2-0 (H’s); 5,87 (m): H'3> H'4; 6,60 až 6,78 (d): H, a H2; 6,60 - 6,86 AA'BB': Ph-O.
Príklad 11 (17;3)-4-Chlór-11 β- [4-[3 -(1 -piperidinyljpropoxy] fenyl] spiro-[estra-1,3,5(1 Ojtrién-17,2'(5'H)furán]-3-ol
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 8, ale O-alkylácia sa vykoná priamo 1,3 dijódpropánom (vynechá sa stupeň D príkladu 8). Získa sa 0,591 g čistého požadovaného produktu. (Rf: AcOEt/TEA 92/8 = 0,19.) NMR (CDC13)
0,48 (s): CH3 v polohe 18; 2,30 až 2,50: CH2-N; 3,87 (m): reťazec CH2-O, Hn: 4,56: CH2-0 kruh (H'5); 5,88: H'3, H'4; 6,61 až 6,79: Ht aH2; 6,61 - 6,86: Ph-O.
Príklad 12 (17/3)-4-Ch lór-11 β- [4-[4-( 1 -piperidinyl)butoxy] fenyl] spiro-[estra-l,3,5(10)trién-17,2'(5'H)furán]-3-ol
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 8 stupeň A, B, C, D, E, ale O-alkylácia sa vykoná l-bróm-4-chlórbutánom. Získa sa 0,494 g čistého požadovaného produktu. (Rf: AcOEt/TEA 95/5 = 0,22) s teplotou topenia 154 °C. NMR (CDC13)
0,50 (s): CH3 v polohe 18; 2,36 (6H): kruh CH2-N; reťazec 3,85 (t): CH2-O; 3,89 (t): H^; 4,57 (s): CH2-0 cyklický (H’5); 6,60 (m) (3H)-6,86 (m) (2H): Ph-O a H2; 6,79 (d): Ht.
Príklad 13 4-Chlór-3-hydroxy-ll/J-[4-[2-(l-dimetylamino)etoxy] fenyl] -estra-1,3,5 (1 Ojtrién-17-on
Stupeň A:
4-Chlór-l 1 /3-[4-[2-(dimetylamino)etoxy]fenyl]estra-4,9-dicn-3,17-dion (zavedenie chlóru do polohy 4)
V inertnom prostredí sa pri teplote okolia pridá do roztoku 1,08 g ll/8-[4-[2-(dimetylamino)etoxy]fenyl]estra-4,9-dien-3,17-dionu v 11 ml pyridínu 6 ml 10 % roztoku sulfurylchloridu v dichlórmetáne a zmes sa mieša 30 minút pri teplote približne -30 °C. Reakčná zmes sa vleje do roztoku hydrogenuhličitanu sodného, zmes sa extrahuje, premyje, vysuší a odparí pri zníženom tlaku, čím sa získa 1,84 g surového produktu, ktorý sa čistí chromatografiou pri použití systému ctylacetát/trietylamín 80/20 ako elučného činidla. Získa sa 616 mg čistého požadovaného produktu (Rf AcOEt/TEA 8/2 = 0,35).
Stupeň B:
4-Chlór-l l$-[4-[2-(dimetylamino)etoxy]fenyl]-3-hydroxyestra-l,3,5(10)-trién-17-on (aromatizácia a zmydelnenie)
Aromatizačná reakcia a následné zmydelnenie sa vykoná rovnako ako podľa príkladu 1, stupeň C a vychádza sa z 700 mg produktu získaného v predchádzajúcom stupni.
Získa sa 360 mg požadovaného produktu s teplotou topenia 254 °C.
(Rf CH2Cl2/iPrOH/NH4OH 93/7/0,7 = 0,18.)
NMR (CDC13)
0,44 (s): CH3 v polohe 18; 2,30 (s): NMe2; 2,67 (m): CH2-N; 3,94 (m): CH2-O; 4,00 : Hn; 6,62 až 6,91: Ph-O; 6,62 -6,81 (d): HbH2.
Zlúčenina podľa príkladu 3 sa pripravila rovnakým spôsobom.
Príklad 14
Gamalaktón 4-chlór-3,17/S-dihydroxy-l l/3-[4-[2-(l-pyrolidinyl)-etoxy]fenyl]-19-nor-17a-pregna-1,3,5(10)-trién-21-karboxylovej kyseliny
Pridá sa 6 ml systému tetrahydrofurán/siliporit v inertnom prostredí pri teplote okolia do 5,93 ml 15 % roztoku n-butyllítia v hexáne a potom pri teplote -50 °C 0,921 g alylbisdimetylamidofosfátu v podobe roztoku v tetrahydrofuráne a nakoniec pri teplote -30 °C sa pridá 0,586 g produktu získaného podľa príkladu 2 a reakčná zmes sa mieša jednu hodinu 45 minút pri teplote okolia.
Pridá sa 8 ml 2N chlorovodíkovej kyseliny a 50 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, reakčná zmes sa extrahuje, premyje, vysuší a odparí pri zníženom tlaku, čím sa získa 0,590 g surového produktu, ktorý sa čistí chromatografiou pri použití systému etylacetát/trietylamín 60/40 ako elučného činidla. Prekryštalizovaním z izobutanolu sa získa 0,162 g čistého požadovaného produktu s teplotou topenia 231 °C.
(Rf AcOEt/TEA 60/40 = 0,20.)
NMR(CDC13)
0,51 (s): CH3 v polohe 18; 1,79 (m): CH2 v ^polohe N-kruhu; 2,58 (m): CH2 v α-polohe N-kruhu; 2,83 (t): CH2-N reťazce; 3,99 (t): CH2-OAr; 3,99 (t): Hn; 6,62: H2; 6,82: Hb 6,62: ArO; 6,82: ArC.
Príklad 15
Gamalaktón 4-chlór-3,17/3-dihydroxy-l l/3-[4-[2-(l-piperidinyl)-etoxy]fenyl]-19-nor-17a-pregna-1,3,5(10)-trién-21 -karboxylovej kyseliny
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 14, vychádza sa však z 1,179 g produktu podľa príkladu 1. Získa sa 0,3 8 8 g čistého požadovaného produktu.
(Rf: CH2Cl2/iPrOH/NH4OH 95/5/0,5 = 0,20.) NMR(CDC13)
0,52 (s): CH3 v polohe 18; 2,50 (m): cyklický CH2-N; 2,71 (t): reťazec CH2-N; 4,00 (t) : CH2-OAr; 4,00 (t maskovaný): H„; 6,62: H2; 6,81: Hb 6,62: ArO; 6,85: ArC.
Príklad 16
Gamalaktón 4-chlór-3,17fi-dihydroxy-l 10-[4-[2-(dietylamino)-etoxy]fenyl]-19-nor-17o-pregna-1,3,5(10)-trién-21 -karboxylovej kyseliny
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 14, vychádza sa však z 0,428 g produktu podľa príkladu 3. Získa sa 0,195 g čistého požadovaného produktu.
(Rf: AcOEt/TEA/esencia G (50/30/20/ = 0,25.) NMR(CDC13)
0,51 (s): CH3 v polohe 18; 1,03 (t): N-CH2-CH3; 2,60 (q): N-CH2-CH3; 2,81 (t): reťazec CH2-N; 3,94 (t): CH2-O-Ar; 3,98 (t): Hn; 6,59: H2; 6,79: Hb 6,59: ArO; 6,85: ArC.
Príklad 17
Gamalaktón (17-a)-4-chlór-3,17/3-dihydroxy-l l/3-[4-[3-(l-piperidinyljpropoxy] fenyl] -19-nor-pregna-1,3,5(10)-trién-21-karboxylovej kyseliny
SK 284480 Β6
Stupeň A: Laktonizácia
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 14, vychádza sa však z 1,44 g produktu podľa príkladu 5, stupeň E. Získa sa 2,36 g surového produktu, ktorý sa použije priamo po odstránení chrániacej skupiny z polohy 3 fenolovej skupiny.
Stupeň B:
Odstránenie skupiny chrániacej polohu 3 fenolovej skupiny
Do roztoku 2,36 g produktu z predchádzajúceho stupňa v 24 ml tetrahydrofuránu sa pridá 3,8 ml roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne a zmes sa mieša 50 minút pri teplote okolia. Reakčná zmes sa vleje do vody, extrahuje sa, premyje, vysuší a odparí pri zníženom tlaku, čím sa získa 695 mg surového produktu, ktorý sa čistí chromatografíou pri použití systému dichlórmetán/metanol 93/7 ako elučného činidla. Prekryštalizovaním sa získa 238 mg čistého požadovaného produktu s teplotou topenia 242 °C. (Rf: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0,7 = 0,28.) NMR (CDC13)
0,51 (s): CH3 v polohe 18; 2,30 až 2,60: CH2-N; 3,88: CH2-O; 3,98 (tl): Hu; 6,61 až 6,87: Ar-O, Ar-C; 6,61 až 6,76: Hb H2.
Príklad 18
Gamalaktón 4-chlór-3,170-dihydroxy-l 10-(4-(4-(1 -pipcridinyl)-b utoxy] fenyl] -19-nor-17 α-pregna-1,3,5( 10)-trién-21 -karboxylovej kyseliny
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 17, vychádza sa však z 1,2 g produktu podľa príkladu 6, stupeň E. Získa sa 310 mg požadovaného surového produktu. (Rf: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 = 0,17.) NMR (CDCI3)
0,51 (s): CH3 v polohe 18; 3,83 (t): reťazec CH2-O; 3,99 (tl): Hn; 6,61 až 6,85: Ar-O, Ar-C; 6,61 až 6,79: Hb H2.
Príklad 19
Gamalaktón 4-chlór-3,170-dihydroxy-l 10-(4-(5-(1 -piperidinyľj-pentyloxy] fenyl] -19-nor-17 α-pregna-1,3,5 (10)-trién-21-karboxylovej kyseliny
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 17, vychádza sa však z 1,44 g produktu podľa príkladu 7, stupeň E. Získa sa 330 mg požadovaného surového produktu (Rf: AcOEt/TEA 90/10 = 0,22).
NMR (CDC13)
0,52 (s): CH3; 3,83 (t): CH2-O; 3,99 (t): Hn; 6,60 (m) 3H, 6,67 (d) Hb 6,85 (d) 2H: aromatické H,, H2.
Príklad 20
4-Chlór-l 10-[4-[2-(dietylamino)etoxy]fenyl]estra-l ,3,5(10)-trién-3,l 70-diol
V inertnom prostredí sa do roztoku 241 mg zlúčeniny podľa príkladu 3 v 4 ml etanolu pridá 37 mg bórhydridu sodného a zmes sa mieša jednu hodinu na ľadovom kúpeli, pridajú sa 2 ml chlorovodíkovej kyseliny a reakčná zmes sa vleje do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje sa ctylacctátom, premyje sa, vysuší a odparí pri zníženom tlaku, čím sa získa 245 mg surového produktu, ktorý sa čistí chromatografíou pri použití systému dichlórmetán/metanol/hydroxid amónny 90/10/1 ako elučného činidla. Získa sa 195 mg čistého požadovaného produktu. (Rf: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/1 = 0,27.) NMR (CDClj)
0,32 (s): CH3 ; 1,03 (t): CH2CH3; 2,60 (q): CH2CH3; 2,81 (t): CH2-N; 3,68: H17; 3,93 (t): CH2-O; 6,62: ArO; 6,89: ArC; 6,80 (d): H,; 6,62 (d): H2.
Podobným spôsobom ako podľa príkladu 20 sa získajú nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ), kde R'5 = = OHaR'6 = H.
Pr. Východisková látka n’ X' NR'3 R'4 Rfs.
21 pr. 4 2 Br piperidi- 0,45 AcOEt/TEA 90/10 no
22 pr. 1 2 C1 piperidi- 0,13 AcOEt/TEA 95/5 no
23 pr. 2 2 C1 piperidi- 0,13 CftCh/MeOH/NIfrOH no 93/7/0,5
24 pr. 13 2 C1 NMe2 0,25 CH2Cl2/iPrOH/NH4OH 90/10/1
Príklad 25
4-Chlór-110-[4-[2-(dietylamino)etoxy]fenyl]-19-nor- 17a-pregna-1,3,5( 10)-trién-20-in-3,170-diol
V inertnom prostredí sa do 250 mg produktu z príkladu 3 v 3 ml systéme tetrahydrofurán/siliporit pridá 4,7 ml roztoku 0,43 M/l acetylidu draselného a zmes sa mieša jednu hodinu pri teplote okolia a potom sa pridajú 4 ml chlorovodíkovej kyseliny.
Reakčná zmes sa vleje do nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje sa, premyje sa, vysuší a odparí pri zníženom tlaku, čím sa získa 260 mg surového produktu, ktorý sa čistí chromatografíou pri použití systému dichlórmetán/metanol/hydroxid amónny 90/10/0,5 ako elučného činidla. Získa sa 215 mg čistého požadovaného produktu.
(Rf: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/0,5 = 0,31.) NMR (CDCI3)
0,43 (s): CH, v polohe 18; 1,04 (t): CH,CH,; 2,62 (q): CH,CH,; 2,64 (s): C=C-H; 2,83 (t): CH2-N; 3,95 (t): CH2-O; 4,00 (tl): Hlb 6,62: Ph-O; 6,90: Ph-C; 6,82 (d): H, 6,62 (d): H2.
Príklad 26 (170)-4-Chlór-4',5'-dihydro-l 10-[4-[2-(l-piperidinyl)etoxy]-fenyl]spiro[estra-l,3,5(10)-trién-17,2'-(3'H)furán]-3-ol
Do roztoku 0,411 g produktu z príkladu 8 v 15 ml etanolu a 5 ml tetrahydrofuránu sa pridá 0,041 g 9,5 % paládia na uhlí ako katalyzátora a hydrogenácia sa vykonáva dve hodiny 30 minút (objem absorbovaného vodíka = 17,5 cm). Po odfiltrovaní katalyzátora sa reakčná zmes odparí pri zníženom tlaku, čím sa získa 0,42 g surového produktu, ktorý sa čistí chromatografíou pri použití systému etylacetát/trietylamín 92/8 ako elučného činidla. Získa sa 0,33 g čistého požadovaného produktu s teplotou topenia 170 °C. Rf: AcOEt/TEA 92/8 = 0,21.
Podobným spôsobom ako podľa príkladu 26 sa získajú nasledujúce produkty všeobecného vzorca (ľ), kde R'3 a R'6 tvoria s uhlíkom, na ktorý sú viazané, nasýtený kruh.
Pr. Východis. n' látka X' NR'’R'4 Rfs.
27 28 pr. 11 3 pr. 12 4 C1 C1 piperidino piperidino 0,19 AcOEt/TEA 92/8 0,22 AcOEt/TEA 95/5
Príklad 29
4-Chlór-110-[4-[2-(dietylamino)etoxy]fenyl]-17a-metylestra-1,3,5(10)-trién-3, 170-diol
a) Príprava „zlúčeniny ceru“
Do 2,42 g heptahydrátu chloridu ceritého, vopred vysúšaného pri zníženom tlaku dve hodiny pri teplote 140 °C, sa pridá 24 ml bezvodého tetrahydrofuránu a v inertnom prostredí sa suspenzia mieša dve hodiny, ochladí sa na teplotu -78 °C a pridá sa 4,35 ml metyllítia v éteri a zmes sa mieša pri teplote -78 °C 30 minút.
b) Kondenzácia
Pri teplote -78 °C sa pridá 0,644 g zlúčeniny, pripravenej podľa príkladu 3, rozpustenej v 8,5 ml bezvodého tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa udržuje jednu hodinu na tejto teplote. Reakčná zmes ša vleje do 25 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho, extrahuje sa, premyje sa, vysuší a odparí pri zníženom tlaku, čím sa získa 0,599 g surového produktu, ktorý sa čistí chromatograflou (po pridaní 0,192 g surového produktu, získaného podobným spôsobom za rovnakých podmienok) pri použití systému dichlórmetán/metanol/hydroxid amónny (92/ 8/0,2) a následne systému AcOEt/TEA (87/13) ako elučného činidla. Získa sa 0,402 g čistého požadovaného produktu s teplotou topenia 161 až 163 °C. (Rf: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/8/0,2 = 0,18.) NMR (CDClj)
0,44 (s): CH3 v polohe 18; 1,28 (s): CH3 v polohe 17; 1,03 (t): CH2CH3; 2,61 (q): CH,CH,; 2,81 (t): CH2-N; 3,94 (t): CH2-O; 3,96: Hn; 6,61 až 6,80: HlaH2; 6,61 až 6,83: Ph-O.
Príklad 30
4-Chlór-17 α-metyl-11 β- [4-[2-(1 -piperidinyl)etoxy] fenyl]-estra-1,3,5(10)-trién-3,17a-diol
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 28, vychádza sa však z 2,79 g produktu podľa príkladu 1. Získa sa 2,12 g požadovaného surového produktu s teplotou topenia 163 “C. (Rf: CH2C12/CH3OH/NH4OH 93/7/0,2 = 0,19.) NMR (CDClj)
0,44 (s): CH3 v polohe 18; 1,28 (s): CH3 v polohe 17; 2,48 (tl) 4H: kruh CH2-N; 2,71 (t): reťazec CH2-N; 3,99 (t): CH2-O; = 4,00 maskovaný: Hlb· 6,80 (d): Ημ 6,98 (d): H2; 6,60 až 6,88: Ph-O.
Príklad 31 až 56
Podobným spôsobom ako podľa uvedených príkladov sa získajú nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú v tabuľke uvedený význam.
V stĺpci I tabuľky je uvedené vždy číslo príkladu. V poslednom stĺpci tabuľky znamená ,,a)“ systém dichlórmetán/metanol/hydroxid amónny a ,,b)“ systém trietylamín/etylacetát.
EX X n R1 Y NR3 R4 R3 R6 Rf
31 C1 2 H O O OH Me (a) 90/10/0,4 0,25
32 C1 2 H O o OH Me (a) 90/10/0,9 0,25
33 C1 2 H O OH H (a) 90/10/1 0,26
34 C1 2 H O NMeiPr OH H (a) 90/10/0,5 0,22
35 C1 2 H O l·/ \ s OH H (b) 30/70 0,22
36 C1 2 H O NEtPr OH H (a) 90/10/0,5 0,27
37 C1 2 H O NMeEt OH H (b) 30/70 0,22
38 C1 2 H O OH H (a) 95/5/0,5 0,28
39 C1 2 H O Ό OH H (b) 30/70 0,33
40 C1 2 H O P N \ M· OH H (b) 30/70 0,32
41 C1 2 H O NEtBu OH H (a) 90/10/0,5 0,37
42 C1 2 H O O OH H (a) 90/10/0,5 0,20
43 C1 2 H O OH H (a) 95/5/0,5 0,25
44 C1 2 H 0 N \ M« OH H (a) 90/10/0,5 0,30
45 C1 2 H 0 NPr2 OH H (a) 95/5/0,5 0,20
46 C1 2 H 0 /-s V OH H (b) 30/70 0,28
47 C1 2 H 0 NEtiPr OH H (a) 90/10/0,5 0,22
48 C1 2 H 0 NMePr OH H (a) 90/10/0,5 0,22
49 C1 2 H 0 NMeBu OH H (a) 90/10/0,5 0,22
50 C1 2 H 0 Me / OH H (a) 95/5/0,5 0,22
51 C1 2 H 0 o OH H (a) 90/10/0,5 0,32
52 C1 2 H S o OH H (a) 93/7/0,5 0,30
53 C1 2 H so o OH H (a) 93/7/0,5 0,23
54 C1 2 (CH2)3-COOH 0 NEt2 OH H (a) 80/20/1 0,25
55 C1 2 H 0 Ό =N-OH (a) 90/10/0,5 0,18
56 C1 2 H o NÉt \--COOH OH H
Podľa príkladu 31 až 56 ide teda o nasledujúce zlúčeniny: 4-chlór-l 7a-metyl-l l/3-[4-[2-(l-pyrolidinyl)etoxy]fenyl]-estra-1,3,5(10)-tričn-3,17/3-diol, ll/3-[4-[2-[2-aza-bicyklo(2.2.1)hept-2-yl]etoxy]fenyl]-4-chlór- 17a-metyl-estra-1,3,5(10)-trién-3,17/3-dio 1, 1 l/3-[4-[2-[2-aza-bicyklo(2.2.1)hept-2-yl]etoxy]fenyl]-4-chlór-estra-1,3,5(10)-trién-3,17/3-diol, 4-chlór-11 /3- [4-[2-me tyl-(1 -metyletyljaminoetoxyjfenyl]-estra-1,3,5(10)-trién-3,17/3-diol, 4-chlór-11/3-[4-[2-(tetrahydro-(l H)-l ,4-tiazín-4-yl)etoxyJfenyl] -estra-1,3,5( 10)-trién-3,17/3-diol, 4-chlór-11 /3-[4-[2-[ctyl (propyl)amino] etoxy]fenyl]-estra-1,3,5(10)-trién-3,17/3-diol, 4-chlór-l l/?-[4-[2-[etyl(metyl)arnino]etoxy]fenyl]-estra-1,3,5(10)-trién-3,17/3-dio I, 4-chlór-l 1 /3- [4-[2-[(l, 1 -dimetyl-2-propinyl)amino]etoxy]fenyl] -estra-1,3,5(10)-trién-3,17/3-diol, 4-chlór-l l/?-[4-[2-[hexahydro-lH-azepín-l-yl)etoxy]fenyl]-estra-1,3,5(10)-trién-3,17 /3-dio 1, 4-chlór-l l/3-[4-[2-[cyklohexyl(metyl)amino]etoxy]fenyl]-estra-1,3,5(10)-trién-3,17/3-diol, 4-chlór-l l/?-[4-[2-[butyl(etyl)ammo]etoxy]fenyl]-estra-1,3,5(10)-tr ién-3,17/3-diol,
4-chlór-11 /3- [4-[2-( 1 -azetidinyl)etoxy]fenyl]-estra-1,3,5(10)-trién-3,17/3-diol,
4-chlór-l l/3-[4-[2-[etyl-(2-propenyl)amino]etoxy]fenyl]-estra-l,3,5(10)-trién-3,17/3-diol,
4-chlór-l l/3-[4-[2-[cyklopentyl(metyl)amino]etoxy]fenyl]-estra-1,3,5(10)-trién-3,17/3-diol,
4-chlór-11 S-[4-[2-(dipropylaminojctoxy]fcnyl]-cstra-1,3,5(10)-trién-3,l 7/3-diol,
4-chlór-l l/3-[4-[2-(3-tiazolidinyl)etoxy]fenyl]-estra-l,3,5(10)-trién-3,l 7/3-diol,
4-chlór-l l,'3-[4-[2-[etyl-(l-metyletyl)amino]etoxy]fcnyl]-estra-1,3,5(10)-trién-3,17/3-diol,
4-chlór-l l/3-[4-[2-[metyl(propyl)amino]etoxy]fenyl]-estra-1,3,5(10)-trién-3,17/3-diol,
4-chlór-11 /3-[4-[2-[butyl(metyl)amino]etoxy]fenyl]-estra-1,3,5(10) -trién-3,17/3-diol,
4-chlór-l lS-r4-12-ľmetyl(-2-propinyl)amino]etoxylfenyl]-estra-1,3,5(10)-trién-3,17/3-diol,
4-chlór-l 1 (3-[4-[2-(metyl-1 -piperidinyl)etoxy]fenyl]-estra-1,3,5(10)-trién-3,17/3-diol,
4-chlór-l l/3-[4-[2-(l-piperidinyl)etyltio]fenyl]-estra-l,3,5(10)-trién-3,17 /3-diol,
4-chlór-l 13-r4-ľ2-(l-piperidinyl)etylsulfinyl]fenyll-estra-1,3,5(10)-trién-3,17/3-diol,
4-[4-chlór-ll|3-[4-[2-(dietylamno)etoxy]fenyl]-17/3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trién-3-yloxy]butánová kyselina, 4-chlór-3 -hydroxy-11 β- [4-[2-( 1 -piperidinyl)etoxy] fenyl] -estra-1,3,5(10)-trién-17-onoxím,
4-[[2-4-(4-chlór-3,17|3-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trién-11 β-yl)-fenoxy]etyl]etylamino]butánová kyselina.
Makrofarmakologické testy
Účinok na proliferáciu prsníkových buniek
Proliferačná aktivita molekúl sa študuje v porovnaní s pôsobením estradiolu na kultúru ľudských prsníkových buniek MCF-7.
Na vyvolanie agonistického účinku estradiolu a/alebo testovaných molekúl sa bunková udržovaná kultúra (bohatá na rastové faktory a steroidy) nahradí ochudobneným prostredím, okrem iného chudého na voľné steroidy (DMEM doplnené 5 % séra bez steroidov a bez fenolovej červene). Bunky sú vystavené tomuto drsnému zaobchádzaniu dva dni pred začiatkom testu. Kultivuje sa sedem dní v prítomnosti študovaných produktov, a proliferácia buniek sa vyhodnotí stanovením DNA. V každom teste určuje účinok estradiolu pri 1O'10 M (rast buniek v prítomnosti estradiolu mínus rast buniek v prítomnosti rozpúšťadla) 100 % agonistickú aktivitu. Aktivita molekúl sa vyhodnotí porovnaním k tejto internej kontrole. Molekuly, ktoré vyvolali identický rast buniek proti rastu pozorovanému len s rozpúšťadlom, sú klasifikované ako „neaktívne“; molekuly, ktoré vyvolali nižší rast buniek ako je pozorovaný s rozpúšťadlom, sú klasifikované ako „inhibítor“.
Aktivita
Estradiol agonista
Príklad 20 zmiešaná* *
Príklad 22 neaktívna
Príklad 23 zmiešaná
Príklad 1 zmiešaná
Príklad 30 zmiešaná
* zmiešaná znamená nízku aktivitu agonistu pri veľmi nízkych koncentráciách a aktivitu inhibítora pri vyšších koncentráciách.
Štúdia vplyvu na kosti produktu v prípade trojmesačného potkana s odobratými vaječníkmi
Zlúčeniny A, B, C, D, E sa testujú na zistenie účinku na kosťovú hmotu a na tvorenie a resorpčnú aktivitu pri použití ako modelu trojmesačných potkanov s odobratými vaječníkmi. Zvieratá sa ošetrujú preventívne.
Zvieratá: druh kmeň pohlavie hmotnosť počet zvierat v skupine
Produkty:
1- Testované produkty: podľa príkladu 20,22, 23, 30 a 1 * nosiče: kukuričný olej, 0,5 % metylcelulózy * dávky: jedna dávka na testovaný produkt (0,3 mg/kg/d) * počet podaní: jedna/deň; 5 dní/týždeň počas 4 týždňov * cesta podania: orálna * objemy: 5 ml/kg (p. o.) * čas medzi poslednou injekciou a usmrtením: 24 hodín * počet podaní 20.
potkania Sprague-Dawley samice
250 až 280 g
2- Referenčný produkt: 17(3-estradio sa podáva subkutánne v dávkach 0,1 mg/kg/deň v roztoku zmesi kukuričného oleja a benzylalkoholu (objemovo 99: 1) v objeme 0,2 ml/kg.
Experimentálny protokol
Zvieratá
Štúdia sa vykonáva s trojmesačnými samicami potkanov, ktorým boli odobraté vaječníky. Zvieratá sa udržujú v izbe s kondiciovaným vzduchom (teplota 20 °C ±2 °C) v skupinách po štyroch v boxoch. Zvieratá dostávajú demineralizovanú vodu podľa ľúbosti a komprimované kŕmenie (pelety: AO4CR-10 UAR).
Chirurgia
Trojmesačné potkany s hmotnosťou 250 g sa zbavia vaječníkov pri uspaní anestetikom Imalgene 1000 v dávke 100 mg/kg intraperitoneálnou cestou (i. p.) a v objeme 1 ml/kg. Dostávajú tiež Nembutal (3 mg/kg i. p. v objeme 0,3 ml/kg).
Po bočnej incisii sa kožné a svalové blany oddelia. Vaječníky sa odoberú po podviazaní vajíčkovodov. Kontrolná potkania „SHAM“ sa uspia za rovnakých podmienok. Po incisii kožných a svalových blán sa každý vaječník exponuje a potom na miesto vráti.
Postup
Účinky produktov sa zisťujú v preventívnom ošetrení. Produkty sa podávajú ihneď po odobratí vaječníkov. Zvieratá sú rozdelené do skupín po 8.
Skupina 1: kontrolná potkania „SHAM dostávajú nosič alebo nosiče.
Skupina 2: kontrolná potkania „OVX“ dostávajú nosič alebo nosiče.
Skupiny X : potkania „OVX“ dostávajú definované dávky testovaných produktov.
Vzorky krvi
Na konci štvrtého týždňa (trvanie testu) sa zvieratá zbavia hlavy gilotínou. Zhromaždené séra po odstredení sa uchovávajú pri teplote -20 °C.
Lipidová rovnováha sa stanoví z celkového stanovenia cholesterolu, triglyceridov a fosfolipidov na 500 gl podielu séra. Zníženie hladiny sérovcho cholesterolu sa vyjadrí v percentách proti hladine zvierat zbavených vaječníkov, ktoré dostávali iba rozpúšťadlo.
Vzorky orgánov
Po usmrtení zvierat sa odstránia nasledujúce orgány:
- tractus genitalis
Odstráni sa maternica a zváži sa. Vzrast hmotnosti sa vyjadruje ako percento hmotnosti maternice živočíchoch zbavených vaječníkov, ktorým sa podávalo len rozpúšťadlo.
- stav kostí
Kosťová hmota (BMD alebo „bone minerál density“) sa meria bifotonickou duálnou energetickou rôntgenovou absorpciometriou (DEXA). Meranie sa vykonáva na odoberanej kostí zbavenej všetkých mäkkých tkanív. Meria sa BMD kosti ako celku rovnako ako metafyzeálnej časti v mieste približne extremity ľavej kosti holennej. Táto zóna sa definuje ako oblasť, ktorá je najbohatšia na hubovitú kosť, a je preto najcitlivejšia k obmenám objemu kosti a minerálnej hustoty kosti.
Výsledky sa vyjadrujú v percentách podľa vzorca testovaný produkt BMD - OVX BMD -----------------------------------x 100 SHAM BMD - OVX BMD
SK 284480 Β6
Dávka, podanie mg/kg Kosť holenná BMD % Maternica hmotnosť % Cholesterol %
ovx 0
SHAM 100
Estradiol 0,1 s. c. 105 359 -35
príklad 20 0,3 p. o. 69 60 -43
príklad 20 1,0 p. o. 74 50 -40
príklad 22 0,3 p. o. 63 57 -52
príklad 23 0,3 p. o. 67 64 -53
príklad 23 1,0 p. o. 71 74 -53
príklad 1 0,3 p. o. 57 55 -50
príklad 1 1,0 p. o. 64 55 -48
príklad 30 0,3 p. o. 52 68 -51
príklad 30 1,0 p. o. 71 55 -48
Priemyselná využiteľnosť
V polohe 4 halogenované steroidy s estrogénovým pôsobením na hladinu kosťovej hmoty ale bez vplyvu alebo s malým vplyvom na endometriálnu hyperplazickú aktivitu a na proliferáciu nádorov prsníkov sú vhodné na výrobu farmaceutických prostriedkov.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (16)

1. V polohe 4 halogénovaný steroid všeobecného vzorca© kde znamená
R1 atóm vodíka, skupinu (CH2)m-Ar, (CO)-Ar, (CH2)mAlk alebo (CO)-Alk,
R2 uhľovodíkovú nasýtenú alebo nenasýtenú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom,
D päťčlennú alebo šesťčlennú cyklickú skupinu prípadne substituovanú a prípadne nenasýtenú,
X atóm halogénu,
Y atóm kyslíka, síry alebo skupinu SO, SO2 alebo NH, n celé číslo 2 až 8,
R3 a R4 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu (CH2)m-Ar, (CH2)m-Het alebo (CH2)mAlk, alebo R3 a R4 s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, vytvárajú aromatickú, nearomatickú, nasýtenú alebo nenasýtenú monocyklickú alebo polycyklickú heterocyklickú skupinu s 3 až 15 členmi prípadne obsahujúcu 1 až 3 prídavné heteroatómy zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, nesubstituovanú alebo substituovanú,
Ar karbocyklickú arylovú skupinu s 6 až 18 atómami uhlíka, Het nasýtenú alebo nenasýtenú aromatickú alebo nearomatickú heterocyklickú skupinu so až 9 atómami uhlíka asi až 5 heteroatómami zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka,
Alk uhľovodíkovú nasýtenú alebo nenasýtenú, lineárnu, rozvetvenú alebo cyklickú, nearomatickú skupinu s až 12 atómami uhlíka pripadne substituovanú a mO, 1,2 alebo 3, a jeho adičné soli so zásadami alebo s kyselinami.
2. V polohe 4 halogénovaný steroid podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde znamená D päťčlennú skupinu všeobecného vzorca
R1 c
i ’ kde R2 má význam uvedený v nároku 1, R5 znamená skupinu hydroxylovú, O-(CH2)m-Alk, O-(CO)-Alk, O-(CH2)m-Ar, O-(CO)-Ar, O-(CH2)m-Het, O-(CO)-Het a R6 atóm vodíka, skupinu alkylovú, alkenylovú alebo alkinylovú vždy s 1 až 6 atómami uhlíka a m, Alk, Ar a Het majú v nároku 1 uvedený význam, alebo R5 a R6 vytvárajú spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú viazané, skupinu všeobecného vzorca o o ,o kde znamená Z skupinu -(CH2)r alebo -CH=CH-(CH2)1', pričom index 1 znamená celé číslo 1 až 4 a index ľ celé číslo 1 alebo 2, alebo R5 a R6 vytvárajú dohromady oxoskupinu, a jeho adičné soli s kyselinami alebo so zásadami.
3. V polohe 4 halogénovaný steroid podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), zodpovedajúci všeobecnému vzorcu (ľ) n;
n' číslo 2 až 5,
R'3 a R'4 od seba nezávisle alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo R'3 a R'4 s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, vytvárajú aromatickú, nearomatickú, nasýtenú alebo nenasýtenú monocyklickú alebo polycyklickú heterocyklickú skupinu s 3 až 15 členmi prípadne obsahujúcu 1 až 3 prídavné heteroatómy zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka,
R'5 a R'6 majú rovnaký význam ako v nároku 1 definovaný R5 a R6 a jeho adičné soli s kyselinami a so zásadami.
4. V polohe 4 halogénovaný steroid podľa nároku 3 všeobecného vzorca (ľ), kde znamená (R'5) hydroxylová skupinu a (R'6) atóm vodíka, skupinu alkylovú, alkenylovú alebo alkinylovú vždy s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo R'5 a R'6 vytvárajú s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu vzorca alebo R'5 a R'6 vytvárajú spolu oxoskupinu a jeho adičné soli s kyselinami a so zásadami.
5. V polohe 4 halogénovaný steroid podľa nároku 3 alebo 4 všeobecného vzorca (ľ), kde znamená X' atóm chlóru, n 2,
R'3 a R'4 od seba nezávisle alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo R'3 a R'4 s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané nasýtenú heterocyklickú skupinu vzorca
R'5 hydroxylová skupinu a
R'6 atóm vodíka, skupinu alkylovú, alkenylovú alebo alkinylovú vždy s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo
R'5 a R'6 vytvárajú s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu vzorca alebo
R'5 a R'6 vytvárajú spolu oxoskupinu a ich adičné soli s kyselinami a so zásadami.
6. V polohe 4 halogénovaný steroid podľa nároku 1 až 5 všeobecného vzorca (I) alebo (ľ) zo súboru zahŕňajúceho 4-chlór-3-hydroxy-ll/3-[4-[2-(dictylamino)etoxy]fenyl]estra-1,3,5 (10)-trién-17-on, 4-chlór-3-hydroxy-ll/3-[4-[2-(dimetylamino)etoxy]fenyl]estra-1,3,5(10)-trién-17-on,
4-chlór-3-hydroxy-11 β- [4-[2-( 1 -piperidinyl)etoxy]fenyl]estra-1,3,5(10)-trién-17-on,
4-chlór-3-hydroxy-11 β- [4-[2-( 1 -pyrolidinyljetoxy] fenyl] estra- 1,3,5 (10)-trién-17-on,
4-bróm-3-hydroxy-ll/3-[4-[2-(l-piperidinyl)etoxy]fenyl]estra-1,3,5(10)-trién-17-on,
4-chlór-l l/3-[4-[2-(dimetylamino)etoxy]fenyl]estra-l,3,5(10)-trién-3,17-/3-di ol,
4-chlór-l 1 /3-[4-[2-(dietylamino)etoxy] fenyl] estra-1,3,5(10)-trién-3,17-/J-diol,
4-chlór-l 1 β- [4-[2-(1 -piperidinyl)etoxy] fenyl] estra-1,3,5(IO)-trién-3,17-/3-diol,
4-bróm-11 /3-[4-[2-( 1 -piperidinyl)etoxy]fenyl]estra-1,3,5(10)-trién-3,17-0-diol,
4-chlór-l l/3-[4-[2-(l-pyrolidinyl)etoxy]fenyl]estra-l,3,5(I O)-tri én-3,17-/3-d iol,
4-chlór-l l|8-[4-[2-(dietylamino)etoxy]fenyl]-l 9-nor-17-o!-pregna-1,3,5( 10)-trién-20-in-3,17-/3-d i o 1,
4-chlór-11 |8-[4-[3-(l -piperidinyl)propoxy]fenyl]estra-1,3,5(10)-trién-3,17-/3-diol,
4-chlór-l l/3-[4-[4-(I-piperidinyl)butoxy]fcnyl]estra-l,3,5(10)-trién-3,17-fi-diol,
4-chlór-l l/?-[4-[5-(l-piperidinyl)pentyloxy]fenyl]estra-1,3,5(10)-trién-3,17-/3-diol, gamalaktón (17a)-4-chlór-3,17/3-dihydroxy-l l(3-[4-[2-(dietylamino)etoxy] fenyl] -19-nor-pregna-1,3,5 (10)-trién-21 -karboxylovej kyseliny, gamalaktón (17a)-4-chlór-3,17/3-dihydroxy-ll/3-[4-[2-(l-pyrolidinyljetoxy] fenyl] -19-nor-pregna-1,3,5 (10)-trién-21 -karboxylovej kyseliny, gamalaktón (17/3)-4-chlór-3,17/3-dihydroxy-1 1 /3-[4-[2-(l-piperidinyl)etoxy] fenyl] -19-nor-pregna-1,3,5 (10)-trién-21 -karboxylovej kyseliny, gamalaktón (17a)-4-chlór-3,17(3-dihydroxy-l l/3-[4-[3-(l-piperidinyljpropoxy] fenyl]-19-nor-pregna-1,3,5 (10)-trién-21-karboxylovej kyseliny, gamalaktón (17a)-4-chlór-3,17|3-dihydroxy-ll/3-[4-[4-(l-piperidinyl)b utoxy] fenyl] -19-nor-pregna-1,3,5 (10)-trién-21-karboxylovej kyseliny, gamalaktón (l7a)-4-chlór-3,170-dihydroxy-l l/3-[4-[5-(l-piperidinyl)pentyloxy] fenyl]-19-nor-pregna-1,3,5 (10)-trién-21-karboxylovej kyseliny, (17/3-chlór-11 /3-[4-[2-(dietylamino)etoxy]fenyl] spiro-[estra-1,3,5(10)-trién-17,2'(5'H)furán]-3-ol, (17/3)-4-chlór-ll/3-[4-[2-(l-piperidinyl)etoxy]fenyl]spiro-[estra-l,3,5(10)-trién-17,2'(5'H)furán]-3-ol, (17/3)-4-chlór-11 /3- [4- [2-( 1 -pyrolidinyl)etoxy] fenyl] spiro-[estra-1,3,5(10)-trién-17,2'(5H)furán]-3-ol, (17/3)-4-chlór-4’,5,-dihydro-l l/3-[4-[2-(l-piperidinyl)etoxy]-fenyl]spiro[estra-1,3,5(10)-trién-17,2'(3 'H)furán]-3 -ol, (17|3)-4-chlór-l l|3-[4-[3-(l-piperidinyl)propoxy]fenyl]spiro-[estra-1,3,5 (10)-trién-17,2'(5'H)furán]-3-ol, (17 ;3)-4-ch I ór-4',5 '-dihydro-11 β- [4- [3 -(1 -piperidinyljpropoxy] -fenyl]spiro- [estra-1,3,5(10)-trién-17,2'(3 'H)forán]-3-ol, (17(3)-4-chlór-1 l/3-[4-[4-(l-pipcridinyl)butoxy]fenyl]spiro-[estra-1,3,5 (10)-trién-17,2'(5'H)furán]-3-ol, (17(3)-4-chlór-4',5'-dihydro-110-[4-[4-(l-piperidinyl)butoxy]-fenyl]spiro[estra-1,3,5(10)-trién-17,2'(3'H)furán]-3-ol, 4-chlór-l 1 /3-[4-[2-(dietylamino)etoxy]fenyl]-17a-metyl-estra-1,3,5(10)-trién-3,176-diol, 4-chlór-17a-metyl-ll/3-[4-[2-(l-piperidinyl)etoxy]fenyl]-estra-1,3,5(10)-trién-3,17/3-diol a ich adičné soli s kyselinami a so zásadami.
7. V polohe 4 halogénovaný steroid podľa nároku 1 až 5 všeobecného vzorca (I) alebo (ľ), ktorým je
4-chlór-l l(3-[4-[2-(dietylamino)etoxy]fenyl]estra-l, 3,5(10)-trién-3,17-/3-diol a jeho adičné soli s kyselinou.
8. Spôsob prípravy v polohe 4 halogénovaného steroidu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II) kde D a R2 majú význam uvedený v nároku 1 a 2 a R7 znamená skupinu všeobecného vzorca kde n, Y, R3 a R4 majú význam uvedený v nároku 1 a 2, P znamená chrániacu skupinu a Hal atóm halogénu, necháva reagovať s halogenačným činidlom a získaná zlúčenina všeobecného vzorca (III) kde R2 a R majú význam uvedený v nároku 1 a 2, sa necháva reagovať s aromatizačným činidlom kruhu A a potom so zásadou za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), kde R2, R7 a X majú význam uvedený v nároku 1 a 2, a ktorá zodpovedá určitým zlúčeninám všeobecného vzorca (I), pričom sa zlúčeniny všeobecného vzorca (II), (III) alebo (IV) podrobujú prípadne vo vhodnom slede jednej alebo niekoľkým z nasledujúcich reakcií:
- zlúčenina, v ktorej znamená R7 skupinu -Ph-YH sa chráni,
- zlúčenina, v ktorej znamená R7 skupinu -Ph-YH sa zbavuje chrániacej skupiny,
- necháva reagovať so zlúčeninou Halr(CH2)„-Hal2 zlúčenina, kde znamená R7 skupinu -Ph-YH, Hab alebo Hal2, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm halogénu za získania zlúčeniny, kde znamená R7 skupinu -Ph-Y-(CH2)n-Hal2,
- necháva sa reagovať so zlúčeninou R3-NH-R4 zlúčenina, kde znamená R7 skupinu -Ph-Y-(CH2)n-Hal2, za získania zlúčeniny, kde znamená R7 skupinu -Ph-Y-(CH2)n-NR3R4,
- necháva sa reagovať s halogenidovou soľou (M-Hal3) zlúčenina, kde znamená R7 skupinu -Ph-Y-(CH2)n-Hal2, za získania zlúčeniny, kde znamená R7 skupinu -Ph-Y-(CH2)n-Hal3,
- chráni sa hydroxylová skupina v polohe 3 alebo 17,
- odstraňuje sa skupina chrániaca hydroxylovú skupinu v polohe 3 alebo 17,
- alkyluje sa hydroxylová skupina v polohe 3 alebo 17,
- acyluje sa hydroxylová skupina v polohe 3 alebo 17,
- pôsobí sa redukčným činidlom, keď D znamená cyklickú päťčlennú skupinu, definovanú v nároku 1, a R5 a R6 spolu dohromady oxoskupinu,
- pôsobí sa organokovovou zlúčeninou na zlúčeninu všeobecného vzorca (IV), kde znamená D cyklickú päťčlennú skupinu, definovanú v nároku 1, a R5 a R6 spolu dohromady oxoskupinu,
- pôsobí sa laktonizačným činidlom na zlúčeninu všeobecného vzorca (IV), kde znamená D cyklickú päťčlennú skupinu, definovanú v nároku 1, a R5 a R6 spolu dohromady oxoskupinu,
- pôsobí sa redukčným činidlom na dvojnú väzbu, keď D znamená cyklickú päťčlennú skupinu, definovanú v nároku 1 a R5 a R6 spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú viazané, skupinu O-(CH2)„'-CH=CH-,
- pôsobí sa redukčným činidlom na dvojnú väzbu, keď D znamená cyklickú päťčlennú skupinu, definovanú v nároku 1 a R6 alkenylovú alebo alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka,
- halogénuje sa poloha 4 a potom sa aromatizuje kruh A zlúčeniny všeobecného vzorca (II),
- aromatizuje sa kruh A zlúčeniny všeobecného vzorca (III),
- vykonáva sa premena na soľ.
9. Spôsob podľa nároku 8 na prípravu v polohe 4 halogénovaného steroidu všeobecného vzorca (ľ) podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (Iľ).
kde R'5 a R'6 majú význam uvedený v nároku 3 a R'7 znamená skupinu
O —PHjl,—Hal kde n, P, Hal, R'3 a R’4 majú význam uvedený v nároku 3, necháva reagovať s halogenačným činidlom a získaná zlúčenina všeobecného vzorca (ΙΙΓ) kde R', R'6, R'7 a X majú význam uvedený v nároku 3, sa necháva reagovať s aromatizačným činidlom kruhu A a potom so zásadou za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) kde R’5, R'6, R'7 a X majú význam uvedený v nároku 3, ktorá zodpovedá určitým zlúčeninám všeobecného vzorca (ľ), pričom sa zlúčeniny všeobecného vzorca (Iľ), (Ilľ) alebo (IV) podrobujú prípadne vo vhodnom slede jednej alebo niekoľkým z nasledujúcich reakcií:
- zlúčenina, v ktorej znamená R'7 skupinu -Ph-OH sa chráni,
- zlúčenina, v ktorej znamená R'7 skupinu -Ph-OP sa zbavuje chrániacej skupiny,
- necháva reagovať so zlúčeninou Halr(CH2)n-Hal2 zlúčenina, kde znamená R'7 skupinu -Ph-OH, Hal] alebo Hal2, ktoré sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm halogénu za získania zlúčeniny, kde znamená R'7 skupinu -Ph-O-(CH2)n-Hal2,
- necháva sa reagovať so zlúčeninou R'3-NH-R'4 zlúčenina, kde znamená R'7 skupinu -Ph-O-(CH2)n-Hal2, za získania zlúčeniny, kde znamená R'7 skupinu -Ph-O-(CH2)n-NR'3R'4,
- necháva sa reagovať s halogenidovou soľou (M-Hal3) zlúčenina, kde znamená R'7 skupinu -Ph-O-(CH2)„-Hal2, za získania zlúčeniny, kde znamená R'7 skupinu -Ph-O-(CH2)n-Hal3,
- chráni sa hydroxylová skupina v polohe 3 alebo 17,
- odstraňuje sa skupina chrániaca hydroxylovú skupinu v polohe 3 alebo 17,
- alkyluje sa hydroxylová skupina v polohe 17,
- acyluje sa hydroxylová skupina v polohe 17,
SK 284480 Β6
- pôsobí sa redukčným činidlom, keď R'5 a R’6 spolu dohromady znamenajú oxoskupinu,
- pôsobí sa organokovovou zlúčeninou na zlúčeninu všeobecného vzorca (IV), kde R'5 a R'6 spolu dohromady znamenajú oxoskupinu,
- pôsobí sa laktonizačným činidlom na zlúčeninu všeobecného vzorca (IV), kde R5' a R6' spolu dohromady tvoria oxoskupinu,
- pôsobí sa redukčným činidlom na dvojnú väzbu, keď R5' a R5' spolu s atómom uhlíka, na ktoré sú viazané, znamenajú skupinu O-(CH2)r-CH=CH-
- pôsobí sa redukčným činidlom na dvojnú väzbu, keď R6' znamená alkenylovú alebo alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka,
- halogenuje sa poloha 4 a potom sa aromatizuje kruh A zlúčeniny všeobecného vzorca (Iľ),
- aromatizuje sa kruh A zlúčeniny všeobecného vzorca (ΠΓ),
- vykonáva sa premena na soľ.
10. V polohe 4 halogénovaný steroid všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 a jeho adičné soli s farmaceutický vhodnými kyselinami na použitie ako liečivo.
11. V polohe 4 halogénovaný steroid všeobecného vzorca (I) podľa nároku 2 až 5 a jeho adičné soli s farmaceutický vhodnými kyselinami na použitie ako liečivo.
12. V polohe 4 halogénovaný steroid všeobecného vzorca (I) podľa nároku 6 alebo 7 a jeho adičné soli s farmaceutický vhodnými kyselinami na použitie ako liečivo.
13. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jeden v polohe 4 halogénovaný steroid podľa nároku 10,11 alebo 12.
14. Zlúčeniny všeobecného vzorca (III), (ΙΙΓ), (IV) alebo (IV) ako medziprodukty na spôsob prípravy podľa nároku 8 alebo 9.
15. Zlúčenina podľa nároku 10 až 12 na použitie na liečenie osteoporózy.
16. Zlúčenina podľa nároku 10 až 12 na použitie na prevenciu a liečenie kardiovaskulárnych chorôb.
SK1362-99A 1997-04-09 1998-04-08 V polohe 4 halogénované steroidy, spôsob ich prípravy a medziprodukty na túto prípravu, ich použitie ako liečiv a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú SK284480B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9704321A FR2761992B1 (fr) 1997-04-09 1997-04-09 Nouveaux steroides 4-halogenes, leur procede et intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
PCT/FR1998/000709 WO1998045316A1 (fr) 1997-04-09 1998-04-08 Nouveaux steroides 4-halogenes, leur procede et intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK136299A3 SK136299A3 (en) 2000-05-16
SK284480B6 true SK284480B6 (sk) 2005-04-01

Family

ID=9505672

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1362-99A SK284480B6 (sk) 1997-04-09 1998-04-08 V polohe 4 halogénované steroidy, spôsob ich prípravy a medziprodukty na túto prípravu, ich použitie ako liečiv a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú

Country Status (31)

Country Link
US (5) US6239121B1 (sk)
EP (1) EP0973793B1 (sk)
JP (1) JP4347420B2 (sk)
KR (1) KR20010006149A (sk)
CN (1) CN1259956A (sk)
AP (1) AP1137A (sk)
AR (1) AR012377A1 (sk)
AT (1) ATE220408T1 (sk)
AU (1) AU750030B2 (sk)
BR (1) BR9809578A (sk)
CA (1) CA2285679A1 (sk)
DE (1) DE69806473T2 (sk)
DK (1) DK0973793T3 (sk)
EA (1) EA002116B1 (sk)
ES (1) ES2178208T3 (sk)
FR (1) FR2761992B1 (sk)
HR (1) HRP980196B1 (sk)
HU (1) HUP0002457A3 (sk)
ID (1) ID22930A (sk)
IL (1) IL132202A (sk)
NO (1) NO315049B1 (sk)
NZ (1) NZ337947A (sk)
PL (1) PL190629B1 (sk)
PT (1) PT973793E (sk)
SK (1) SK284480B6 (sk)
TR (1) TR199902507T2 (sk)
TW (1) TW505621B (sk)
UA (1) UA57073C2 (sk)
WO (1) WO1998045316A1 (sk)
YU (1) YU51199A (sk)
ZA (1) ZA983046B (sk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2757519B1 (fr) * 1996-12-23 1999-06-11 Hoechst Marion Roussel Inc Steroides substitues en position 11, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2780060B1 (fr) 1998-06-23 2000-08-04 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux 19-nor steroides 17-halogenes, procede et intermediaires de preparation, application comme medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2826004B1 (fr) 2001-06-13 2008-03-28 Aventis Pharma Sa Procede de preparation de derives estrogenes
FR2854402B1 (fr) * 2003-04-29 2008-07-04 Aventis Pharma Sa Nouveau procede et intermediaires de preparation de composes 19-nor-steroides
KR101129861B1 (ko) * 2006-12-29 2012-04-24 에프. 호프만-라 로슈 아게 아자스피로 유도체
US20120046461A1 (en) * 2009-01-23 2012-02-23 Northeastern University Steroidal anti-hormone hybrids
FR2942409B1 (fr) * 2009-02-20 2013-07-26 Natacha Voillot Composition pharmaceutique pour la prevention des avortements a repetition.

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2640977A2 (en) * 1982-06-11 1990-06-29 Roussel Uclaf New position-11 substituted 19-norsteroids and their application as medicinal products.
US4676932A (en) * 1984-04-09 1987-06-30 The University Of New Mexico Synthesis of 1-haloestradiols
US4859585A (en) * 1986-04-17 1989-08-22 Trustees Of Tufts College In-vitro methods for identifying compositions which are agonists and antagonists of estrogens

Also Published As

Publication number Publication date
KR20010006149A (ko) 2001-01-26
SK136299A3 (en) 2000-05-16
TW505621B (en) 2002-10-11
AU750030B2 (en) 2002-07-11
TR199902507T2 (xx) 2000-07-21
CN1259956A (zh) 2000-07-12
AR012377A1 (es) 2000-10-18
US6462211B1 (en) 2002-10-08
EP0973793B1 (fr) 2002-07-10
EA199900909A1 (ru) 2000-04-24
JP2001518891A (ja) 2001-10-16
HRP980196B1 (en) 2003-08-31
YU51199A (sh) 2002-09-19
BR9809578A (pt) 2000-07-04
PT973793E (pt) 2002-11-29
US20020040135A1 (en) 2002-04-04
EA002116B1 (ru) 2001-12-24
ID22930A (id) 1999-12-16
PL336116A1 (en) 2000-06-05
NO315049B1 (no) 2003-06-30
US6399766B2 (en) 2002-06-04
IL132202A0 (en) 2001-03-19
IL132202A (en) 2004-02-19
DE69806473T2 (de) 2003-02-13
NZ337947A (en) 2001-04-27
EP0973793A1 (fr) 2000-01-26
ATE220408T1 (de) 2002-07-15
US6472382B2 (en) 2002-10-29
DK0973793T3 (da) 2002-10-28
HUP0002457A3 (en) 2002-07-29
US20010008941A1 (en) 2001-07-19
CA2285679A1 (fr) 1998-10-15
HRP980196A2 (en) 1998-12-31
ES2178208T3 (es) 2002-12-16
NO994908D0 (no) 1999-10-08
JP4347420B2 (ja) 2009-10-21
PL190629B1 (pl) 2005-12-30
WO1998045316A1 (fr) 1998-10-15
DE69806473D1 (de) 2002-08-14
AP9901656A0 (en) 1999-09-30
ZA983046B (en) 1999-04-09
US6239121B1 (en) 2001-05-29
US20010039268A1 (en) 2001-11-08
FR2761992A1 (fr) 1998-10-16
UA57073C2 (uk) 2003-06-16
AP1137A (en) 2003-01-12
NO994908L (no) 1999-12-07
HUP0002457A1 (hu) 2001-02-28
US20010005756A1 (en) 2001-06-28
FR2761992B1 (fr) 1999-06-11
AU7339698A (en) 1998-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK284480B6 (sk) V polohe 4 halogénované steroidy, spôsob ich prípravy a medziprodukty na túto prípravu, ich použitie ako liečiv a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú
JP4476480B2 (ja) 新規な１１β位が置換された１９−ノルステロイド、それらの製造方法及び中間体、それらの薬剤しての使用並びにそれらを含有する製薬組成物
JP4376319B2 (ja) １１位が置換されたステロイド、それらの製造方法、それらの薬剤としての用途及びそれらを含有する製薬組成物
JP4509380B2 (ja) 新規の１７−ハロゲン化−１９−ノルステロイド、それらの製造方法及び中間体、それらの医薬としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物
CZ353499A3 (cs) Nové v poloze 4 halogenové steroidy, způsob jejich přípravy a meziprodukty pro tuto přípravu, jejich použití jakožto léčiv a farmaceutické prostředky, které je obsahují
MXPA99009227A (en) Novel 4- halogenated steroids, preparation method and intermediates, application as medicines and pharmaceutical compositions containing same
MXPA00012483A (en) Novel 17-halogenated 19-nor steroids, method and intermediates for preparing same, use as medicines and pharmaceutical compositions containing same
MXPA00004712A (en) NOVEL 19-NOR STEROIDS SUBSTITUTED IN POSITION 11&bgr;, PREPARATION METHOD AND INTERMEDIATES, APPLICATION AS MEDICINES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM