JP4509380B2 - 新規の17−ハロゲン化−19−ノルステロイド、それらの製造方法及び中間体、それらの医薬としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、17−ハロゲン化−19−ノルステロイド、それらの製造方法及び中間体、それらの医薬としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物に関する。
【0002】
骨粗鬆症は、自然に又はほんの小さな外傷で脊椎又は周辺の骨折を引き起こすほどに骨組織が量的に減少して質的に低下することを特徴とする病気である。この病気には多くの原因があるが、女性において骨の損失又はオステオペニア(骨減少症)の主な要因を構成するのは閉経である。
【0003】
このオステオペニアは、海綿骨質の構造の粗化及び変形となって現れ、これは結果として骨の脆さ及び骨折の危険性を増大させる。骨の損失は、卵巣機能の停止による閉経の後に激しく増加し、65歳以後に減速するまでは毎年3〜5%に達する。
【0004】
治療の目的で、閉経後のホルモン欠乏はホルモン置換療法によって補うことができ、この療法ではエストロゲンが骨の質量の維持において大きな役割を果たす。しかし、長期間のエストロゲン療法は時として生殖器に対する望ましくない影響(子宮内膜の過形成、乳腫瘍等)を伴い、これは大きな欠点であり、その使用を制限する。
【0005】
従って、エストラジオール以外の分離したエストロゲン活性を有する化合物、即ち子宮内膜過形成活性も乳腫瘍増殖活性も全く又は殆ど持たずに骨レベルにおけるエストロゲン活性を有する化合物を見出すことが望ましい。
【0006】
従って、本発明の主題は、次の一般式(I)の化合物及びそれらの塩基又は酸付加塩にある:
【化10】
(式中、R1は水素原子、(CH2)m−Ar、(CO)−Ar、(CH2)m−Alk又は(CO)−Alk基を表わし、
R2は1〜6個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状飽和又は不飽和炭化水素から誘導される基を表わし、
Xはハロゲン原子を表わし、
Yは単結合、O、NH、S、SO又はSO2を表わし、
Zは水素原子又はハロゲン原子を表わし、
nは2、3、4又は5であり、
R3及びR4は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、(CH2)m'−Ar、(CH2)m'−Het若しくは(CH2)m'−Alk基を表わすか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって3〜15員の芳香族若しくは非芳香族の飽和若しくは不飽和の単環若しくは多環式ヘテロ環を形成するかのいずれかであり、前記ヘテロ環は、酸素、硫黄及び窒素から選択される1〜3個の追加のヘテロ原子を含有していてもよく、置換されていても置換されていなくてもよく、
ここで、Arは6〜18個の炭素原子を有する炭素環式アリール基を表わし、
Hetは1〜9個の炭素原子及び酸素、窒素又は硫黄原子から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和の芳香族又は非芳香族ヘテロ環を表わし、
Alkは1〜12個の炭素原子を有する飽和又は不飽和の直鎖状、分枝鎖状又は環状の非芳香族炭化水素から誘導される基を表わし、
このAr、Het又はAlkは置換されていても置換されていなくてもよく、
m及びm’は0、1、2又は3を表わし、
破線は随意としての第二の結合を表わす)。
【0007】
ハロゲンとは、沃素、臭素、塩素又は弗素を意味する。4位においてはハロゲンは塩素又は臭素であるのが好ましい。17位においてはハロゲンは弗素であるのが好ましい。
【0008】
(CH2)m又は(CH2)m'とは、単結合(mが0である場合)、CH2、(CH2)2及び(CH2)3を意味する。
【0009】
6〜18個の炭素原子を有する炭素環式アリール基を表わすArとは、フェニル、ナフチル、フェナントレニル基のような芳香族環状炭化水素の誘導体又はインダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル若しくはフルオレニルのようなベンゼン環を含有する縮合二環式若しくは三環式炭化水素の誘導体を意味する。その結合はベンゼン環のレベルにおいて果たされる。前記Arはフェニルであるのが好ましい。
【0010】
1〜9個の炭素原子並びに酸素、窒素及び硫黄原子から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和の芳香族又は非芳香族ヘテロ環を表わすHetとは、特に次のものを意味する:
・ヘテロ環式単環式基、例えばチエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、フラザニル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、チアゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル基、
・縮合ヘテロ環、例えばベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフト[2,3−b]チエニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、インドリジニル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、インドリニル、イソインドリニル、イミダゾピリジル、イミダゾピリミジニル又は例えばフロ[2,3−b]ピロール若しくはチエノ[2,3−b]フランのような前記の複数のヘテロ環式単環によって構成される縮合多環系、
或いは
・ピロリジン、ピペリジン、モルホリンのような飽和ヘテロ環。
【0011】
飽和又は不飽和の直鎖状、分枝鎖状又は環状の非芳香族炭化水素から誘導される基を表わすAlkとは、非環状炭化水素の場合にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、2−メチルペンチル、2,3−ジメチルブチル、n−ヘプチル、2−メチルヘキシル、2,2−ジメチルペンチル、3,3−ジメチルペンチル、3−エチルペンチル、n−オクチル、2,2−ジメチルヘキシル、3,3−ジメチルヘキシル、3−メチル−3−エチルペンチル、ノニル、2,4−ジメチルヘプチル若しくはn−デシルのようなアルキル基、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、アリル、2−メチルアリル、ブテニル若しくはイソブテニルのようなアルケニル基、又はエチニル、プロピニル、プロパルギル、ブチニル若しくはイソブチニルのようなアルキニル基を意味し、環状基の場合にはシクロプロプル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はアダマンチルのようなシクロアルキル基を意味する。
【0012】
メチル及びエチル基が好ましいだろう。CO−AlkはCOCH3及びCOEtであるのが好ましく、CO−Arはベンゾイル基であるのが好ましく、mが0以外である場合、(CH2)m−Arはベンジル基であるのが好ましいだろう。
【0013】
R3及びR4がそれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成する場合、これは特に酸素及び窒素から選択される別のヘテロ原子を随意に含有する単環式又は多環式ヘテロ環、例えばピロリル、イミダゾリル、インドリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、フラゾリニル、ピラゾリニル、チアゾリニルのような不飽和ヘテロ環、又はより特定的には次の飽和ヘテロ環である。
【化11】
【0014】
様々なAlk、Ar、Het基、並びにR3及びR4がそれらを有する窒素と共に形成するヘテロ環が置換されている場合、これらは特に次の基で置換されることができる:
・ハロゲン、即ち弗素、塩素、臭素又は沃素;メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシのようなアルコキシ;メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオのようなアルキルチオ;アミノ;メチルアミノ又はエチルアミノのようなアルキルアミノ;ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノのようなジアルキルアミノ(これらのジアルキルアミノ基はそれぞれ随意に酸化された形にあってもよい);アミノメチル又はアミノエチルのようなアミノアルキル;ジメチルアミノメチル又はジメチルアミノエチルのようなジアルキルアミノアルキル;ジメチルアミノエチルオキシのようなジアルキルアミノアルキルオキシ;随意にアシル化されたヒドロキシル;アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイルのようなアシル;遊離のカルボキシ又はアルコキシカルボニルのようなエステル化されたカルボキシ、例えばメトキシカルボニル若しくはエトキシカルボニル;シアノ;トリフルオルメチル;フェニルのようなアリール;ベンジルのようなアルアルキル;アルキル;アルケニル;或いはアルキニル(これらの基はそれら自体随意に前記のハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基で置換されていてもよい)。
【0015】
もちろん、用語「置換された」とは、1個の置換基又は2個以上の同一の若しくは異なる置換基が存在することができることを示す。例として、アルキル基が1種以上のハロゲン原子で置換されたメチル基である場合、これは特にCH2Cl、CH2F、CHF2及びCF3であることができる。Hetの場合、置換基はNH又は炭素原子上にあることができる。
【0016】
もちろん、R1、R2、R3及びR4並びにn、m及びm’は互いに独立したものである。
【0017】
本発明はもちろん式(I)の化合物の塩、例えばアミンに対して無機又は有機酸と共に形成される塩にも及ぶ。その場合、これは次の酸の内の1種であることができる:塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アルカンスルホン酸(例えばメタンスルホン酸又はエタンスルホン酸)、アリールスルホン酸(例えばベンゼンスルホン酸又はp−トルエンスルホン酸)及びアリールカルボン酸。式(I)の化合物が酸官能基を含有する場合、本発明はアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩(随意に置換されていてもよい)にも及ぶ。
【0018】
本発明のより一層特定的な主題は、Xがα位の弗素原子であり且つ破線が第二の結合を表わさない(飽和ステロイドの環D)、前記の一般式(I)の化合物及びそれらの付加塩にある。
【0019】
本発明のより一層特定的な主題はまた、R1が水素原子であり、R2がメチル基であり、Zが水素原子又は塩素原子であり、Yが酸素原子であり且つ破線が第二の結合を表わさない、前記の一般式(I)の化合物及びそれらの付加塩にもある。
【0020】
本発明のさらに特定的な主題は、R3及びR4が、同一であっても異なっていてもよく、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を表わすか又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって次の飽和ヘテロ環:
【化12】
の内の1種を形成するかのいずれかである、前記の一般式(I)の化合物及びそれらの付加塩にある。
【0021】
本発明のさらに特定的な主題はまた、Xがα位の弗素原子であり、R1が水素原子であり、R2がメチル基であり、Yが酸素原子であり、Zが水素原子又は塩素原子であり、nが2又は3であり、R3及びR4が、同一であっても異なっていてもよく、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を表わすか又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって次の飽和ヘテロ環:
【化13】
の内の1種を形成するかのいずれかであり且つ破線が第二の結合を表わさない、前記の一般式(I)の化合物及びそれらの付加塩にもある。
【0022】
最終的に、本発明の主題は、名称が
・17α−フルオル−11β−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール、
・17α−フルオル−11β−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール塩酸塩、
・17α−フルオル−11β−[4−[2−(1−ジエチルアミノ)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール、
・17α−フルオル−11β−[4−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール、
・4−クロル−17α−フルオル−11β−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール、
・17−ヨード−11β−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−オール、
・17α−フルオル−11β−[4−[2−(4−メチル−1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール、
・17α−フルオル−11β−[4−[2−(4−メチル−1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール塩酸塩、
・17α−フルオル−3−メトキシ−11β−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン、
・17α−フルオル−3−メトキシ−11β−[4−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン、
・17α−フルオル−3−メトキシ−11β−[4−[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン、
・(11β)−17−クロル−11−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−オール、
・17α−クロル−11β−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール、
・17−ヨード−11β−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−オール塩酸塩
又は
・17α−フルオル−11β−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール乳酸塩
である、前記の式(I)の化合物及びそれらの付加塩にある。
【0023】
本発明の主題はまた、前記の式(I)の化合物の製造方法にもあり、この方法においては、次式(II):
【化14】
[式中、R2及びZは前記の通りであり、
RAは次の基:
【化15】
(ここで、Y、n、R3及びR4は前記の通りであり、Halはハロゲン原子を表わす)
の内の1種を表わす}
の化合物に、適宜にOH官能基の保護及び(又は)活性化の後に、
[1](a)17位のケトの還元剤を作用させて次式(IIIa):
【化16】
の化合物を得て、
(b)次いでハロゲン化剤を作用させて次式(I'a):
【化17】
の、RAが−Ph−Y−(CH2)n−NR3R4を表わす場合に式(I)のある種の化合物に相当する化合物を得るか、
或いは
[2](a)ヒドラジンを作用させて次式(IIIb):
【化18】
の化合物を得て、
(b)次いでハロゲン化剤を作用させて次式(I'b):
【化19】
の、RAが−Ph−Y−(CH2)n−NR3R4を表わす場合に式(I)のある種の化合物に相当する化合物を得て、
式(II)、(IIIa)、(IIIb)、(I'a)又は(I'b)の保護された又は保護されていない形の化合物を所望ならばそして必要ならば次の反応:
・保護されたOH基の脱保護、
・OH基のアシル化/アルキル化、
・RAが−Ph−Y−(CH2)n−Hal又は活性化された−Ph−Y−(CH2)n−OH基を表わす場合のHNR3R4(随意に塩の形にあるもの)の作用、
・塩形成
の内の1つ以上に付す。
【0024】
17−ケトのアルコールへの還元は、標準的な方法に従って、特にメタノール若しくはエタノール中の硼水素化ナトリウムのような硼水素化アルカリを作用させることによって又は四水素化アルミニウムリチウムを作用させることによって実施される。
【0025】
この還元によって、特に17β位のアルコールを得ることができる。
【0026】
続いてのハロゲン化反応は、DBU(ジアゾビシクロウンデセン)のような立体障害塩基の存在下でXSO2C4F9のような試薬によって実施するのが好ましく、ここで、Xは弗素であるのが好ましい。また、当業者に周知のその他のハロゲン化反応を用いることもできる。
【0027】
出発物質のヒドロキシル基がβ位にある場合、求核置換の間に配置の転換が観察され、この方法(ハロゲン化試薬:ペルフルオル−1−ブタンスルホニルフルオリド(FSO2C4F9))によって非常に特定的には17α位に弗素を持つ式(I)又は(I'a)の化合物が得られる。
【0028】
ヒドラジンの作用は、トリエチルアミンのような塩基の存在下で実施するのが好ましく、続いてのハロゲン化は、特に塩基性媒体中のX2、特にI2によって実施される。
【0029】
アルコールの活性化とは、特にメシラート(メタンスルホネート)、トシラート(p−トルエンスルホネート)又はトリフラート(トリフルオルメタンスルホネート)の導入を意味し、これは式(II)、(IIIa),(IIIb)、(I'a)、(I'b)においてRAが−Ph−Y−(CH2)n−OH基を表わす化合物に対するアミンHNR3R4の求核置換を促進する。
【0030】
対応するアルコールからのメシラート、トシラート又はトリフラートの生成は、トリエチルアミンのような塩基の存在下で実施される。また、前もって通常の方法に従ってアルコールをハロゲン原子によって置換することも構想できる。
【0031】
保護及び脱保護反応は、当業者に周知の標準的方法である。次の刊行物:「Protective groups in organic synthesis」、T.W. Greene、John Wiley and Sons社(1981年)に、かなり完全な検討が含まれている。
【0032】
保護基P(OH→OP)は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、RCRDRESi基(ここで、RC、RD及びREは同一であっても異なっていてもよく、互いに独立してそれぞれ1〜4個の炭素原子を有するアルキル基又はフェニル基を表わす)を表わすことができる。これは全く特定的にはSi(Me)2CMe3又は−Si(Ph)2CMe3又は−SiMe3基である。
【0033】
例として、脱保護反応(3位のOP→OH)は、Pがt−ブチルジフェニルシリル基である場合、テトラヒドロフラン中の溶液状の弗化テトラブチルアンモニウムを作用させることによって実施することができる。Pが弗素化反応の後のSO2C4F9を表わす場合も同じである。
【0034】
Pがテトラヒドロピラニル基である場合、脱保護はアルコール性溶媒中の水性酸の存在下で、好ましくはメタノール中の塩酸を作用させることによって、実施される。
【0035】
式(II)、(IIIa),(IIIb)、(I'a)、(I'b)においてRAが−Ph−Y−(CH2)n−OH又は−Ph−Y−(CH2)n−Hal基を表わす化合物に対する式HNR3R4のアミンの作用は、求核置換のための標準的な条件下で、特にテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で実施される。OHが活性化されている場合、これは特にOSO2CH3、OSO2−Ph−pMe、OSO2CPh3である。
【0036】
3位のOH基のアルキル化又はアシル化反応及び塩形成反応は、当業者に周知の標準的方法によって実施される。
【0037】
一般式(I)の化合物及びそれらの製薬上許容できる酸付加塩は、特にエストロゲン、抗エストロゲン及び抗増殖活性を有する。
【0038】
従って、式(I)の化合物は、フォリクリン欠乏に関連する障害、例えば無月経、月経困難症、反復流産、月経前の障害の処置、ある種のエストロゲン依存性の病気、例えば前立腺腺腫若しくは癌、乳癌及びそれらの転移の処置又は良性乳腫瘍の処置(子宮に影響を及ぼさないものとして)、並びに閉経期又は閉経周辺期用の置換処置に用いることができる。
【0039】
閉経に関連する病徴び結果の中では、より特定的には顔面潮紅、汗、膣の萎縮及び乾燥、泌尿器の病徴及び長期間における骨の質量の低下及び骨折の危険性の増大、並びにエストロゲンによってもたらされる心臓血管保護の損失が挙げられる。
【0040】
特に、式(I)の化合物及びそれらの製薬上許容できる酸又は塩基付加塩は、骨粗鬆症の予防又は処置に用いることができる。
【0041】
式(I)の化合物及びそれらの製薬上許容できる酸又は塩基付加塩はまた、ヒトの骨粗鬆症の予防又は処置に用いることができる。
【0042】
これらはまた、二次性骨粗鬆症(例えばコルチゾン性のもの又は不動化に関連したもの)の予防又は処置のために用いることもできる。
【0043】
式(I)の化合物及びそれらの製薬上許容できる酸又は塩基付加塩は特に、分離したエストロゲン活性を有する。
【0044】
分離したエストロゲン活性とは、子宮レベルにおいて最少の活性を示すだけであり、かくして子宮内膜の増殖を必然的に伴うことのない(エストラジオールのものよりはるかに低い活性)、骨レベルのエストロゲン活性を意味する。
【0045】
さらに、本発明に従う化合物は、次の利点を有する:
・これらは乳レベルにおいて抗エストロゲン及び(又は)抗増殖活性を有する。エストラジオールとは違って、これらはヒトの乳腫瘍細胞の成長を刺激せず、それらの成長を抑止することさえできる。従って、本発明に従う化合物は、乳癌の危険性がある(家族歴)ためエストラジオールを用いた置換処置から除外される女性における閉経の処置に特に有利である。
【0046】
これらはまた、乳癌の処置にも用いることができる。
・これらは、エストラジオールによってもたらされるものと少なくとも同等のレベルへの血中コレステロールレベルの低下をもたらす。従って、これらは心臓血管の保護を増強する。
・最後に、本発明に従う化合物は子宮レベルにおいて何らエストロゲン活性を持たないので、プロゲストゲン様作用の化合物と組み合わせて投与する必要がない。
【0047】
従って、本発明の主題は、医薬としての式(I)の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸又は塩基付加塩にある。
【0048】
本発明のより一層特定的な主題は、骨粗鬆症の予防又は処置のための医薬としての式(I)の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸又は塩基付加塩にある。
【0049】
本発明は、前記の少なくとも1種の医薬を活性成分として含有する製薬組成物にも及ぶものである。
【0050】
式(I)の化合物は、消化器経路で、非経口で又は局所経路で、例えば経皮的に用いられる。これらは無味錠剤、糖衣錠剤、ゼラチンカプセル、顆粒、座薬、膣座薬、注射用製剤、軟膏、クリーム、ジェル、マイクロスフェア、体内埋植物、膣内リング、パッチ(当て布)の形であることができ、これらは、慣用の方法に従って製造される。
【0051】
活性成分は、これら製薬組成物に通常用いられる賦形剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、カカオ脂、水性又は非水性ビヒクル、動物性又は植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各種の湿潤剤、分散剤又は乳化剤、及び保存剤と共に配合することができる。
【0052】
有効薬量は、処置されるべき病気及び投与経路に応じて変化するが、例えば成人に対して経口投与する場合には1日当たり1〜1000mgの範囲にすることができる。
【0053】
本発明の主題はまた、子宮レベルにおいて殆ど又は全く活性を持たない、閉経期又は閉経周辺期用のホルモン置換処置のための医薬を調製するための前記の式(I)の化合物の使用、より特定的には前記医薬が骨粗鬆症の予防又は処置のためのものであることを特徴とする前記使用にもある。
【0054】
式(II)又は(IIIa)の化合物は当業者に周知の化合物又は当業者が容易に入手できる化合物である。特に、式(II)においてZがHであり、R2がMeであり且つRAが−Ph−Y−(CH2)n−Halである化合物は、国際公開WO93/13123号パンフレットに記載されている(式(II)の化合物)。式(II)においてZがHであり、R2がMeであり且つRAが−Ph−Y−(CH2)n−OHである化合物は、ヨーロッパ特許公開第0305242B1号に記載されており(式(III)の化合物)、式(II)においてZがHであり、R2がMeであり且つRAが−Ph−Y−(CH2)n−NR3R4である化合物はヨーロッパ特許公開第0097572号、フランス国追加特許第2640977号明細書又はヨーロッパ特許公開第0305242号に記載されている。
【0055】
式(II)においてZがハロゲン原子を表わす化合物は、国際公開WO98/45316号パンフレットに記載されており、次式(IV):
【化20】
の化合物から、ハロゲン化剤を作用させて次式(V):
【化21】
の化合物を得て、この式(V)の化合物に環Aの芳香族化剤を作用させ、次いで塩基を作用させて式(II)においてZがハロゲン原子である化合物を得ることによって調製される。
【0056】
式(IV)の化合物に対するN−ブロムスクシンイミド又はN−クロルスクシンイミドのようなハロゲン化剤の作用は、特にジメチルホルムアミドのような双極性非プロトン性溶媒の存在下で実施される。
【0057】
芳香族化反応及び続いての鹸化反応(塩基の作用)は、ヨーロッパ特許公開第0097572号に記載された標準的な方法に従って実施される。無水酢酸と臭化アセチルとの混合物を芳香化剤として用いて、次いでメタノール中の苛性ソーダのような塩基を鹸化剤として用いるのが好ましい。
【0058】
本発明の主題はまた、中間体化合物としての式(I'a)、(IIIb)及び(I'b)の化合物にもある。
【0059】
以下、実施例によって本発明をさらに例示するが、これら実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
【0060】
実施例に記載した溶媒:AcOEt(酢酸エチル)、TEA(トリエチルアミン)、CH2Cl2(ジクロルメタン)、CHCl3(クロロホルム)、MeOH(メタノール)、NH4OH(水酸化アンモニウム)、iPrOH(イソプロピルアルコール)。
【0061】
例1:17α−フルオル−11β−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
【0062】
工程A:還元
11β−[4−(2−ヨードエトキシ)フェニル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオール
3−ヒドロキシ−11β−[4−(2−ヨードエトキシ)フェニル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−オン(国際公開WO93/13123号パンフレットに記載された方法に従って調製)516mgをMeOH5ミリリットル及びTHF5ミリリットル中に含有させた0℃の溶液に、硼水素化ナトリウム76mgを添加し、この温度において5分間撹拌を実施し、次いで周囲温度において1時間30分撹拌を実施する。次いで0.1N塩酸20ミリリットルを添加し、結晶化が観察される。所期の物質460mgが得られた。
【0063】
Rf(AcOEt/TEA(95/5))=0.67。
NMR(CDCl3、300MHz)
7.01及び6.61(4H、2d、11位の芳香族H);6.79(1H、d、H1);6.68(1H、d、H4);6.51(1H、dd、H2);4.11(2H、t、CH2O);3.94(1H、bt、H11);3.72(1H、bt、H17);3.33(2H、t、CH2I);0.37(3H、s、18−Me)。
【0064】
工程B:弗素化
17α−フルオル−11β−[4−(2−ヨードエトキシ)フェニル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オールノナフルオルブタンスルホネート 工程Aにおいて調製されたステロイド518mgをトルエン5ミリリットル及びジクロルメタン1ミリリットル中に含有させた懸濁液に、窒素下で0℃において、DBU0.45ミリリットル及び次いでペルフルオル−1−ブタンスルホニルフルオリド(FSO2C4F9)0.20ミリリットルを添加し、得られた溶液を30分間周囲温度に保つ。この反応媒体を次いで水20ミリリットル中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗製生成物565mgを得て、これをLichrosorb RP18を用いたクロマトグラフィーでアセトニトリル/水混合物(85/15)で溶出させることによって精製する。所期の物質350mgが得られた。
【0065】
Rf(CH3CN/H2O(85/15))=0.47(LKC18F(Whatman)上)。
NMR(CDCl3、250MHz)
7.00(2H、m、H1及びH4);6.93及び6.63(4H、2d、AA’BB’、11位の芳香族H);6.82(1H、dd、H2);4.44(1H、dd、J1=55.5Hz、J2=5Hz、H17);4.14(2H、t、CH2O);4.03(1H、m、H11);3.35(2H、t、CH2I);0.23(3H、d、J=2Hz、CH3)。
【0066】
工程C:アミンの導入及び続いての脱保護
前の工程において調製されたステロイドをTHF3ミリリットル中に含有させた溶液にピペリジン0.4ミリリットルを添加し、この反応媒体を2時間還流し、次いで冷ました後に水10ミリリットル中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて、所期の粗製生成物320mgが得られた。THF30ミリリットル中に溶解させた後に、弗化テトラブチルアンモニウム2ミリリットルを添加し、次いで7時間加熱還流する。冷ました後に、反応媒体を飽和重炭酸ナトリウム水溶液20ミリリットル中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させる。粗製生成物405mgが得られ、これをシリカゲルを用いたクロマトグラフィーでAcOEt/TEA混合物(95/5)で溶出させることによって精製する。所期の純粋な物質160mgが得られた。
【0067】
Rf(AcOEt/TEA(95/5))=0.31(SiO2F254(Merck)上)。
NMR(CDCl3、300MHz)
6.95及び6.48(4H、2d、AA’BB’、11位の芳香族H);6.79(1H、d、H1);6.48(1H、d、H4);6.39(1H、dd、H2);4.44(1H、dd、J=56Hz及び5Hz、H17);3.99(1H、bt、H11);4.26及び3.99(2H、2m、CH2O);1.65及び1.46(6H、m、ピペリジンのγ及びβ位のCH2);1.20〜3.20(2OH、m、ピペリジンのα位のCH2及びCH2N+骨格H);0.22(3H、d、J=2Hz、CH3)。
IR(CHCl3)
−OH 3597cm-1+会合
−芳香族 1608、1582、1512、1503cm-1。
【0068】
例2:17α−フルオル−11β−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール塩酸塩
例1の弗素化化合物を酢酸エチル10ミリリットル中に含有させた溶液に0+5℃において酢酸エチル中の4N−HCl溶液2ミリリットルを添加し、結晶化が観察された。白色結晶1.6gが得られた。
【0069】
Rf(AcOEt/TEA(95/5))=0.21(SiO2F254(Merck)上)。
融点=216℃。
NMR(CDCl3、300MHz)
6.95及び6.43(4H、2d、AA’BB’、11位の芳香族H);6.79(1H、d、H1);6.66(1H、d、H4);6.59(1H、dd、H2);4.43(1H、dd、J=56Hz及び5Hz、H17);3.99(1H、bt、H11);4.26及び3.87(2H、2m、CH2O);3.48(移動性1H、NH+);2.8〜3.25(2H、m、CH2N+);0.22(3H、d、J=2Hz、CH3)。
IR(CHCl3)
−OH 3598cm-1+会合
−NH+ 吸収
−芳香族 1610、1582、1512cm-1。
【0070】
例3:17α−フルオル−11β−[4−[2−(1−ジエチルアミノ)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
例1におけるように操作を実施し、しかし工程Cの際にピペリジンの代わりにジエチルアミンを用いて、所期の物質0.141gが得られた。
【0071】
Rf(AcOEt/Et3N(99/1))=0.15(SiO2F254(Merck)上)。
NMR(CDCl3、300MHz)
0.24(d、18位のCH3);1.05(t、CH 3CH2N);2.64(q、CH3CH 2N);2.83(t、O−CH2−CH 2N);3.95(t、CH2O);4.00(bt、H11);4.44(dd、J=56Hz及び5Hz、H17);6.32(d、H1);6.38(dd、H2);6.53(d、H4);6.57及び6.96(AA’BB”、11位の芳香族H)。
【0072】
例4:17α−フルオル−11β−[4−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
例1におけるように操作を実施し、しかし工程Cの際にピペリジンの代わりにピロリジンを用いて、所期の物質0.049gが得られた。
【0073】
Rf(AcOEt/Et3N(95/5))=0.18(SiO2F254(Merck)上)。
NMR(CDCl3、300MHz)
0.28(d、18位のCH3);2.70(m、ピロリジン);3.03(t、CH2N);3.98(t、CH2O);4.45(dd、H17);6.37(dd、H2);6.41(d、H4);6.50及び6.96(AA’BB’、11位の芳香族H);6.78(d、H1)。
【0074】
例5:4−クロル−17α−フルオル−11β−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
【0075】
工程A:3−ヒドロキシ−4−クロル−3−[[ジメチル−(2,2−ジメチル)エチル)シリル]オキシ]−11β−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オンの保護
4−クロル−3−ヒドロキシ−11β−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オン(対応するΔ4−5 9−10,3−オン誘導体にNCSを作用させ、次いでCH2Cl230ミリリットル中でA環の芳香族化反応を実施することによって調製)の溶液に塩化t−ブチルジメチルシリル1.3gを添加し、この反応混合物を0℃に冷却し、次いでTEA1.13ミリリットルを滴下する。0℃において5分後に、この反応混合物を周囲温度にして3時間保ち、次いで水100ミリリットル中に注ぐ。有機相を乾燥後に減圧下で蒸発させて粗製生成物4.55gを得て、これをシリカゲルを用いたクロマトグラフィーでAcOEt/TEA混合物(98/2)で溶出させることによって精製する。所期の純粋な物質2.68gが得られた。
【0076】
Rf(AcOEt/TEA(90/10))=0.58(SiO2F254(Merck)上)。
IR(CHCl3)
C=O 1733cm-1
芳香族C−H 2936〜2859cm-1。
【0077】
工程B:還元
4−クロル−3−[[ジメチル−(2,2−ジメチル)エチル)シリル]オキシ]−11β−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−17β−オール
前の工程で得られたステロイドをメタノール15ミリリットル中に含有させて氷浴中で冷却した溶液にNaBH4189mgを添加し、次いで0+5℃において5分間撹拌し、次いで周囲温度において30分間撹拌する。この反応混合物を水100ミリリットル中に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出し、洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させる。所期の物質1.5gが得られた。
Rf(AcOEt/TEA(90/10))=0.40(SiO2F254(Merck)上)。
【0078】
工程C:弗素化及び続いての脱保護
【0079】
・弗素化
前の工程で得られたステロイド596mgをトルエン5ミリリットル及びCH2Cl21ミリリットル中に含有させた溶液に窒素下で周囲温度においてDBU0.90ミリリットル及びペルフルオルブタンスルホニルフルオリド0.04ミリリットルを添加し、この反応混合物を2時間撹拌する。水20ミリリットル中に注いだ後に、ジクロルメタンで抽出を実施し、次いで洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させる。粗製生成物1.23gが得られ、これをシリカゲルを用いたクロマトグラフィーでAcOEt/TEA混合物(98/2)で溶出させることによって精製する。3位を保護された弗素化生成物0.6gが単離された。
【0080】
・脱保護
前記弗素化生成物をTHF3ミリリットル中に含有させた溶液にBu4NF2ミリリットルを添加し、次いで4時間加熱還流し、次いで冷ました後に、水20ミリリットル中に注ぐ。ジクロルメタンで抽出し、洗浄し、乾燥させた後に、減圧下で蒸発させて乾燥抽出物を得て、これをLichrosorb RP18を用いたクロマトグラフィーでMeOH/H2O/TEA混合物(90/9/1)で溶出させることによって精製する。所期の化合物65mgが得られた。
【0081】
Rf(MeOH/H2O/TEA(90/9/1))=0.23(LKC18F(Whatman)上)。
NMR(CDCl3、300MHz)
6.91及び6.61(4H、2d、11位の芳香族H);6.80(1H、d、H1);6.61(1H、d、H2);4.34(1H、dd、J=5Hz及び55.5Hz、H17);3.98(1H、マスク、H11);3.98(2H、t、CH2O);2.70(2H、t、CH2N);2.47(4H、m、ピペリジンの窒素のα位の2CH2);1.58(4H、m、ピペリジンの窒素のβ位の2CH2);1.44(2H、m、ピペリジンの窒素のγ位の1CH2);0.22(3H、d、J=2.5Hz、18−Me)。
IR(CHCl3)
OH 3537cm-1
芳香族 1608、1581、1512cm-1。
【0082】
前記の例におけるように操作して、次の物質を調製した。
【0083】
例6:17−ヨード−11β−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−オール
Rf:0.33(AcOEt−TEA、90−10)。
IR(CHCl3)
OH:3600cm-1;芳香族:1609、1580、1512cm-1。
NMR(CDCl3、300MHz)
0.46:(s、18位のCH3);3.95:(m、CH2O及びH11);6.11:(H16);6.36:(dd、H2);6.44:(d、H4);6.71:(d、H1);約6.50〜約6.94:(11位の芳香族)。
【0084】
例7:17α−フルオル−11β−[4−[2−(4−メチル−1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
Rf:0.22(AcOEt−TEA、99−1)。
IR(CHCl3)
OH:3599cm-1;芳香族:1610、1581、1512(F)cm-1。NMR(CDCl3、300MHz)
0.26:(s、18位のCH3);0.90:(d、ピペリジニルの4位のCH3);約3.97:(m、CH2O及びH11);4.43:(dd、H17);6.38:(dd、H2);6.46:(d、H4);6.80:(d、H1);約6.50〜約6.95:(11位の芳香族)。
【0085】
例8:17α−フルオル−11β−[4−[2−(4−メチル−1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール塩酸塩
融点=200℃。
Rf:0.15(AcOEt−TEA、99−1)。
NMR(DMSO、300MHz)
0.16:(s、18位のCH3);0.90:(d、ピペリジニルの4位のCH3);3.98:(bs、H11);4.25:(bs、CH2O);4.45:(dd、H17);6.31:(dd、H2);6.48:(d、J=2、H4);6.71:(d、H1);6.71〜7.02:(11位の芳香族);8.97(s、3位のOH)。
【0086】
例9:17α−フルオル−3−メトキシ−11β−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン
Rf:0.23(MeOH−H2O−TEA、94−5−1)。
IR(CHCl3)
OH:なし;芳香族:1610、1578、1512、1501cm-1。
NMR(CDCl3、300MHz)
0.22:(s、18位のCH3);1.58:(m)及び2.47(m):ピペリジン;2.70:(t、CH2−N);3.73:(s、CH3−O);3.98:(t、CH2O);4.43:(dd、H17);6.50:(dd、H2);6.64:(bs、H4);6.88:(d、H1);約6.62〜約6.97:(11位の芳香族)。
【0087】
例10:17α−フルオル−3−メトキシ−11β−[4−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン
融点=132℃。
Rf:0.21(MeOH−H2O−TEA、94−5−1)。
IR(CHCl3)
芳香族:1610、1578、1512、1501cm-1。
NMR(CDCl3、300MHz)
0.22:(s、18位のCH3);1.78:(m)及び2.58(m):ピロリジン;2.83:(t、CH2−N);3.73:(s、CH3−O);3.99:(t、CH2O);4.43:(dd、H17);6.50:(dd、H2);約6.65:(H4);6.89:(d、H1);約6.64〜約6.97:(11位の芳香族)。
【0088】
例11:17α−フルオル−3−メトキシ−11β−[4−[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン
Rf:0.20(MeOH−H2O−TEA、94−5−1)。
IR(CHCl3)
芳香族:1610、1578、1512、1501cm-1。
NMR(CDCl3、300MHz)
0.22:(s、18位のCH3);1.04:(t)及び2.61(q):N−Et2;2.82:(t、CH2−N);3.73:(s、CH3−O);3.94:(t、CH2O);4.43:(dd、H17);6.49:(dd、H2);6.64:(d、H4);6.88:(d、H1);約6.62〜約6.96:(11位の芳香族)。
【0089】
例12:(11β)−17−クロル−11−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−オール
Rf:0.25(CH2Cl2−MeOH−NH4OH、95−5−0.5)。
NMR(CDCl3、300MHz)
0.60:(s、18位のCH3);約4.01:(m、CH2O及びH11);5.60:(bd、H16);6.38:(dd、H2);6.45:(d、H4);6.70:(d、H1);約6.50〜約6.93:(11位の芳香族)。
【0090】
例13:17α−クロル−11β−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
Rf:0.10(CH2Cl2−MeOH−NH4OH、94−5−0.1)。
NMR(CDCl3、300MHz)
0.41:(s、18位のCH3);約3.98:(m、CH2O及びH11及びH17);6.39:(dd、H2);6.48:(H4);6.79:(d、H1);約6.48〜約6.94:(11位の芳香族)。
【0091】
例14:17−ヨード−11β−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−オール塩酸塩
融点=260℃。
Rf:0.33(AcOEt−TEA、90−10)。
NMR(DMSO、300MHz)
0.29:(s、18位のCH3);4.02:(bt、H11);4.25:(bs、CH2O);6.15:(bs、H16);6.29:(dd、H2);6.48:(d、H4);6.64:(d、H1);約6.73〜約7.01:(11位の芳香族);8.94〜9.78:移動性H。
【0092】
例15:17α−フルオル−11β−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール乳酸塩
融点=138℃。
NMR(CDCl3、300MHz)
0.22:(d、18位のCH3);約3.15:(CH2N);約3.94(m、CH2O);約3.98:(m、H11);4.43:(dd、H17);6.42:(dd、H2);6.78:(d、H1);約6.48〜約6.97:(11位の芳香族);1.36(d)及び4.09(m):乳酸塩。
【0093】
薬理学的試験
【0094】
乳細胞の増殖に対する効果
培地中でMCF−7ヒト乳細胞に対する分子(本発明の化合物)の増殖活性をエストラジオールのものと比較して研究する。
【0095】
エストラジオール及び(又は)被験分子の作動薬効果を示すために、細胞維持培地(成長因子及びステロイドに富んだもの)をやせた培地、特にステロイドを含有しない培地(ステロイドを含有しない血清5%を補給されたDMEMで、フェノールレッドなし)に置き換える。試験開始の2日前に細胞をこの隔離に付す。
【0096】
培地を研究すべき物質の存在下に置いて7日後に、DNAを測定することによって細胞増殖を評価する。各試験において、10-10Mにおけるエストラジオールの効果(エストラジオールの存在下における細胞成長から溶媒の存在下における細胞成長を差し引いたもの)を100%作働薬活性とする。この内部対照と比較して分子の活性を評価する。溶媒単独について観察されたものと同じ細胞成長をもたらす分子は「不活性」と分類され、溶媒について観察されたものより低い細胞成長をもたらすものは「阻害薬」と分類される。
【0097】
【表1】
【0098】
生後3か月の卵巣切除した雌ラットにおける物質の骨衝撃研究
生後3か月の卵巣切除したラットのモデルにおける骨質量並びに形成及び吸収活性に対する影響を測定するために、化合物を試験する。動物を予防的に処置する。
【0099】
動物:
【表2】
【0100】
物質:
1−被験物質:例1の化合物
・ビヒクル:トウモロコシ油、0.5%メチルセルロース
・投与回数:1日1回;週5日で4週間
・投与経路:化合物については経口
・容量:5ミリリットル/kg(p.o.)
・最後の注入と犠牲(殺すこと)との間の期間:24時間
・投与の回数:20回。
【0101】
2−参照用物質:17β−エストラジオールをトウモロコシ油−ベンジルアルコールの混合物(99:1、v/v)中の溶液状で0.2ミリリットル/kgの容量で0.1又は0.01mg/kg/日の薬量で皮下経路で投与する。
【0102】
実験プロトコル
【0103】
動物
生後3か月で卵巣切除した雌ラットを用いて研究を実施する。動物を空調された室内(20℃±2℃の温度)に保ち、4匹ずつのグループに分けて箱に入れる。これらの動物には、脱イオン水及び圧縮食物(ペレット:AO4CR-10 UAR)を与えた。
【0104】
外科手術
生後3か月の体重約250gの雌ラットを、Imalgene 1000を腹腔内経路(i.p.)で1ミリリットル/kgの容量で100mg/kgの薬量で用いて麻酔下で卵巣切除する。これらラットにはネンブタール(Nembutal)も与えた(3mg/kg、i.p.、容量0.3ミリリットル/kg)。
【0105】
側部を切った後に、皮膚及び筋肉断面を開く。卵管を結紮した後に各卵巣の切除を実施する。
【0106】
「SHAM(擬似手術された)」対照用ラットに同じ条件下で麻酔をかける。皮膚及び筋肉断面がでるように切断した後に、各卵巣を露わにしてその場で元に戻す。
【0107】
処置
予防的処置における物質の効果を測定する。卵巣切除の直後に物質を投与する。動物を8つのグループに分配する。
グループ1:ビヒクルを与えた「SHAM」対照用ラット
グループ2:ビヒクルを与えた「OVX(卵巣切除された)」対照用ラット
グループX:被験物質をそれぞれ規定された薬量で与えた「OVX」ラット。
【0108】
血液採取
(研究期間の)4週間の終わりに、断頭台で動物の首を切り落とす。遠心分離後に集められた血清を−20℃において保存する。
【0109】
500マイクロリットルの血清のアリコートに対する全コレステロール、トリグリセリド及び燐脂質の血中測定から、脂質収支が明らかにされるだろう。血中コレステロールレベルは、溶媒のみを与えた卵巣切除動物が示したレベルに対する増減率(%)で表わされる。
【0110】
器官採取
動物を犠牲にした後に、次の器官を取り出す:
・生殖器路
子宮を取り出す。これを計量する。溶媒のみを与えた卵巣切除動物の子宮の重量に対する百分率として、重量の増加が表わされる。
【0111】
・骨レベルにおいて:
骨質量(BMD又は骨塩(bone mineral)密度)は、二重光子二重エネルギーX線吸光光度分析法(DEXA)によって測定される。この測定は、切除されてすべての軟組織を取り除かれた骨に対して実施される。BMD(骨塩密度)は、骨全体に対して及び左脛骨についての近位端の付近の骨端線部分に対して測定する。この帯域は柱状骨(海綿質)に最も富み、その結果、骨容量及び骨塩密度の変化に対して最も敏感な領域であると規定される。
【0112】
その結果は次の式に従って%で表わされる。
【数1】
【0113】
【表3】
Claims (12)
- 次の一般式(I)の化合物又はその塩基若しくは酸付加塩。
R2は1〜6個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状飽和又は不飽和炭化水素から誘導される基を表わし、
Xはハロゲン原子を表わし、
Yは単結合、O、NH、S、SO又はSO2を表わし、
Zは水素原子又はハロゲン原子を表わし、
nは2、3、4又は5であり、
R3及びR4は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、(CH2)m'−Ar、(CH2)m'−Het若しくは(CH2)m'−Alk基を表わすか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって3〜15員の芳香族若しくは非芳香族の飽和若しくは不飽和の単環若しくは多環式ヘテロ環を形成するかのいずれかであり、前記ヘテロ環は、酸素、硫黄及び窒素から選択される1〜3個の追加のヘテロ原子を含有していてもよく、置換されていても置換されていなくてもよく、
ここで、Arは6〜18個の炭素原子を有する炭素環式アリール基を表わし、
Hetは1〜9個の炭素原子及び酸素、窒素又は硫黄原子から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和の芳香族又は非芳香族ヘテロ環を表わし、
Alkは1〜12個の炭素原子を有する飽和又は不飽和の直鎖状、分枝鎖状又は環状の非芳香族炭化水素から誘導される基を表わし、
このAr、Het又はAlkは置換されていても置換されていなくてもよく、
m及びm’は0、1、2又は3を表わし、
破線は随意としての第二の結合を表わす。) - Xがα位の弗素原子であり且つ破線が第二の結合を表わさない、請求項1記載の一般式(I)の化合物又はそれらの付加塩。
- R1が水素原子であり、R2がメチル基であり、Zが水素原子又は塩素原子であり、Yが酸素原子であり且つ破線が第二の結合を表わさない、請求項1又は2記載の一般式(I)の化合物又はそれらの付加塩。
- 名称が
・17α−フルオル−11β−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール、
・17α−フルオル−11β−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール塩酸塩、
・17α−フルオル−11β−[4−[2−(1−ジエチルアミノ)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール、
・17α−フルオル−11β−[4−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール、
・4−クロル−17α−フルオル−11β−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール、
・17−ヨード−11β−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−オール、
・17α−フルオル−11β−[4−[2−(4−メチル−1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール、
・17α−フルオル−11β−[4−[2−(4−メチル−1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール塩酸塩、
・17α−フルオル−3−メトキシ−11β−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン、
・17α−フルオル−3−メトキシ−11β−[4−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン、
・17α−フルオル−3−メトキシ−11β−[4−[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン、
・(11β)−17−クロル−11−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−オール、
・17α−クロル−11β−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール、
・17−ヨード−11β−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−オール塩酸塩
又は
・17α−フルオル−11β−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール乳酸塩
である、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。 - 請求項1記載の一般式(I)の化合物の製造方法であって、
次式(II):
RAは次の基:
Halはハロゲン原子を表わす)
の内の1種を表わす}
の化合物に、適宜にOH官能基の保護及び(又は)活性化の後に、
(a)17位のケトの還元剤を作用させて次式(IIIa):
(b)次いでハロゲン化剤を作用させて次式(I'a):
式(II)、(IIIa)、又は(I'a )の保護された又は保護されていない形の化合物を所望ならばそして必要ならば次の反応:
・保護されたOH基の脱保護、
・OH基のアシル化/アルキル化、
・RAが−Ph−Y−(CH2)n−Hal又は活性化された−Ph−Y−(CH2)n−OH基を表わす場合のHNR3R4(随意に塩の形にあるもの)の作用、
・塩形成
の内の1つ以上に付す
ことを特徴とする、前記方法。 - ハロゲン化剤がペルフルオル−1−ブタンスルホニルフルオリド(FSO2C4F9)であることを特徴とする、Xが17α位の弗素原子を表わし且つ破線が第二の結合を表わさない請求項2記載の一般式(I)の化合物を製造するための請求項7記載の方法。
- 請求項1〜6のいずれかに記載の式(I)の化合物又はそれらの製薬上許容できる酸若しくは塩基付加塩から成る、子宮レベルにおいて殆ど又は全く活性を持たない、閉経期又は閉経周辺期用のホルモン置換処置のための医薬。
- 請求項1〜6のいずれかに記載の式(I)の化合物又はそれらの製薬上許容できる酸若しくは塩基付加塩から成る、骨粗鬆症の予防又は処置のための医薬。
- 請求項1〜6のいずれかに記載の式(I)の化合物又はそれらの製薬上許容できる酸若しくは塩基付加塩から成る、心臓血管保護のための医薬。
- 請求項7記載又は8記載の一般式(I'a )の化合物。
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