JP4509380B2 - 新規の１７−ハロゲン化−１９−ノルステロイド、それらの製造方法及び中間体、それらの医薬としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物 - Google Patents

Description

【０００１】
本発明は、１７−ハロゲン化−１９−ノルステロイド、それらの製造方法及び中間体、それらの医薬としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物に関する。
【０００２】
骨粗鬆症は、自然に又はほんの小さな外傷で脊椎又は周辺の骨折を引き起こすほどに骨組織が量的に減少して質的に低下することを特徴とする病気である。この病気には多くの原因があるが、女性において骨の損失又はオステオペニア（骨減少症）の主な要因を構成するのは閉経である。
【０００３】
このオステオペニアは、海綿骨質の構造の粗化及び変形となって現れ、これは結果として骨の脆さ及び骨折の危険性を増大させる。骨の損失は、卵巣機能の停止による閉経の後に激しく増加し、６５歳以後に減速するまでは毎年３〜５％に達する。
【０００４】
治療の目的で、閉経後のホルモン欠乏はホルモン置換療法によって補うことができ、この療法ではエストロゲンが骨の質量の維持において大きな役割を果たす。しかし、長期間のエストロゲン療法は時として生殖器に対する望ましくない影響（子宮内膜の過形成、乳腫瘍等）を伴い、これは大きな欠点であり、その使用を制限する。
【０００５】
従って、エストラジオール以外の分離したエストロゲン活性を有する化合物、即ち子宮内膜過形成活性も乳腫瘍増殖活性も全く又は殆ど持たずに骨レベルにおけるエストロゲン活性を有する化合物を見出すことが望ましい。
【０００６】
従って、本発明の主題は、次の一般式（I）の化合物及びそれらの塩基又は酸付加塩にある：
【化１０】

（式中、Ｒ₁は水素原子、(ＣＨ₂)_m−Ａｒ、(ＣＯ)−Ａｒ、(ＣＨ₂)_m−Ａｌｋ又は(ＣＯ)−Ａｌｋ基を表わし、
Ｒ₂は１〜６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状飽和又は不飽和炭化水素から誘導される基を表わし、
Ｘはハロゲン原子を表わし、
Ｙは単結合、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ₂を表わし、
Ｚは水素原子又はハロゲン原子を表わし、
ｎは２、３、４又は５であり、
Ｒ₃及びＲ₄は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、(ＣＨ₂)_m'−Ａｒ、(ＣＨ₂)_m'−Ｈｅｔ若しくは(ＣＨ₂)_m'−Ａｌｋ基を表わすか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって３〜１５員の芳香族若しくは非芳香族の飽和若しくは不飽和の単環若しくは多環式ヘテロ環を形成するかのいずれかであり、前記ヘテロ環は、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含有していてもよく、置換されていても置換されていなくてもよく、
ここで、Ａｒは６〜１８個の炭素原子を有する炭素環式アリール基を表わし、
Ｈｅｔは１〜９個の炭素原子及び酸素、窒素又は硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和の芳香族又は非芳香族ヘテロ環を表わし、
Ａｌｋは１〜１２個の炭素原子を有する飽和又は不飽和の直鎖状、分枝鎖状又は環状の非芳香族炭化水素から誘導される基を表わし、
このＡｒ、Ｈｅｔ又はＡｌｋは置換されていても置換されていなくてもよく、
ｍ及びｍ’は０、１、２又は３を表わし、
破線は随意としての第二の結合を表わす）。
【０００７】
ハロゲンとは、沃素、臭素、塩素又は弗素を意味する。４位においてはハロゲンは塩素又は臭素であるのが好ましい。１７位においてはハロゲンは弗素であるのが好ましい。
【０００８】
(ＣＨ₂)_m又は(ＣＨ₂)_m'とは、単結合（ｍが０である場合）、ＣＨ₂、(ＣＨ₂)₂及び(ＣＨ₂)₃を意味する。
【０００９】
６〜１８個の炭素原子を有する炭素環式アリール基を表わすＡｒとは、フェニル、ナフチル、フェナントレニル基のような芳香族環状炭化水素の誘導体又はインダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル若しくはフルオレニルのようなベンゼン環を含有する縮合二環式若しくは三環式炭化水素の誘導体を意味する。その結合はベンゼン環のレベルにおいて果たされる。前記Ａｒはフェニルであるのが好ましい。
【００１０】
１〜９個の炭素原子並びに酸素、窒素及び硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和の芳香族又は非芳香族ヘテロ環を表わすＨｅｔとは、特に次のものを意味する：
・ヘテロ環式単環式基、例えばチエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、フラザニル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、チアゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル基、
・縮合ヘテロ環、例えばベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、インドリニル、イソインドリニル、イミダゾピリジル、イミダゾピリミジニル又は例えばフロ［２，３−ｂ］ピロール若しくはチエノ［２，３−ｂ］フランのような前記の複数のヘテロ環式単環によって構成される縮合多環系、
或いは
・ピロリジン、ピペリジン、モルホリンのような飽和ヘテロ環。
【００１１】
飽和又は不飽和の直鎖状、分枝鎖状又は環状の非芳香族炭化水素から誘導される基を表わすＡｌｋとは、非環状炭化水素の場合にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、３−エチルペンチル、ｎ−オクチル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルヘキシル、３−メチル−３−エチルペンチル、ノニル、２，４−ジメチルヘプチル若しくはｎ−デシルのようなアルキル基、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、アリル、２−メチルアリル、ブテニル若しくはイソブテニルのようなアルケニル基、又はエチニル、プロピニル、プロパルギル、ブチニル若しくはイソブチニルのようなアルキニル基を意味し、環状基の場合にはシクロプロプル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はアダマンチルのようなシクロアルキル基を意味する。
【００１２】
メチル及びエチル基が好ましいだろう。ＣＯ−ＡｌｋはＣＯＣＨ₃及びＣＯＥｔであるのが好ましく、ＣＯ−Ａｒはベンゾイル基であるのが好ましく、ｍが０以外である場合、(ＣＨ₂)_m−Ａｒはベンジル基であるのが好ましいだろう。
【００１３】
Ｒ₃及びＲ₄がそれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成する場合、これは特に酸素及び窒素から選択される別のヘテロ原子を随意に含有する単環式又は多環式ヘテロ環、例えばピロリル、イミダゾリル、インドリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、フラゾリニル、ピラゾリニル、チアゾリニルのような不飽和ヘテロ環、又はより特定的には次の飽和ヘテロ環である。
【化１１】

【００１４】
様々なＡｌｋ、Ａｒ、Ｈｅｔ基、並びにＲ₃及びＲ₄がそれらを有する窒素と共に形成するヘテロ環が置換されている場合、これらは特に次の基で置換されることができる：
・ハロゲン、即ち弗素、塩素、臭素又は沃素；メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシのようなアルコキシ；メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオのようなアルキルチオ；アミノ；メチルアミノ又はエチルアミノのようなアルキルアミノ；ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノのようなジアルキルアミノ（これらのジアルキルアミノ基はそれぞれ随意に酸化された形にあってもよい）；アミノメチル又はアミノエチルのようなアミノアルキル；ジメチルアミノメチル又はジメチルアミノエチルのようなジアルキルアミノアルキル；ジメチルアミノエチルオキシのようなジアルキルアミノアルキルオキシ；随意にアシル化されたヒドロキシル；アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイルのようなアシル；遊離のカルボキシ又はアルコキシカルボニルのようなエステル化されたカルボキシ、例えばメトキシカルボニル若しくはエトキシカルボニル；シアノ；トリフルオルメチル；フェニルのようなアリール；ベンジルのようなアルアルキル；アルキル；アルケニル；或いはアルキニル（これらの基はそれら自体随意に前記のハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基で置換されていてもよい）。
【００１５】
もちろん、用語「置換された」とは、１個の置換基又は２個以上の同一の若しくは異なる置換基が存在することができることを示す。例として、アルキル基が１種以上のハロゲン原子で置換されたメチル基である場合、これは特にＣＨ₂Ｃｌ、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨＦ₂及びＣＦ₃であることができる。Ｈｅｔの場合、置換基はＮＨ又は炭素原子上にあることができる。
【００１６】
もちろん、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄並びにｎ、ｍ及びｍ’は互いに独立したものである。
【００１７】
本発明はもちろん式（I）の化合物の塩、例えばアミンに対して無機又は有機酸と共に形成される塩にも及ぶ。その場合、これは次の酸の内の１種であることができる：塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アルカンスルホン酸（例えばメタンスルホン酸又はエタンスルホン酸）、アリールスルホン酸（例えばベンゼンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸）及びアリールカルボン酸。式（I）の化合物が酸官能基を含有する場合、本発明はアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩（随意に置換されていてもよい）にも及ぶ。
【００１８】
本発明のより一層特定的な主題は、Ｘがα位の弗素原子であり且つ破線が第二の結合を表わさない（飽和ステロイドの環Ｄ）、前記の一般式（I）の化合物及びそれらの付加塩にある。
【００１９】
本発明のより一層特定的な主題はまた、Ｒ₁が水素原子であり、Ｒ₂がメチル基であり、Ｚが水素原子又は塩素原子であり、Ｙが酸素原子であり且つ破線が第二の結合を表わさない、前記の一般式（I）の化合物及びそれらの付加塩にもある。
【００２０】
本発明のさらに特定的な主題は、Ｒ₃及びＲ₄が、同一であっても異なっていてもよく、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表わすか又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって次の飽和ヘテロ環：
【化１２】

の内の１種を形成するかのいずれかである、前記の一般式（I）の化合物及びそれらの付加塩にある。
【００２１】
本発明のさらに特定的な主題はまた、Ｘがα位の弗素原子であり、Ｒ₁が水素原子であり、Ｒ₂がメチル基であり、Ｙが酸素原子であり、Ｚが水素原子又は塩素原子であり、ｎが２又は３であり、Ｒ₃及びＲ₄が、同一であっても異なっていてもよく、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表わすか又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって次の飽和ヘテロ環：
【化１３】

の内の１種を形成するかのいずれかであり且つ破線が第二の結合を表わさない、前記の一般式（I）の化合物及びそれらの付加塩にもある。
【００２２】
最終的に、本発明の主題は、名称が
・１７α−フルオル−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール、
・１７α−フルオル−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール塩酸塩、
・１７α−フルオル−１１β−［４−［２−（１−ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール、
・１７α−フルオル−１１β−［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール、
・４−クロル−１７α−フルオル−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール、
・１７−ヨード−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン−３−オール、
・１７α−フルオル−１１β−［４−［２−（４−メチル−１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール、
・１７α−フルオル−１１β−［４−［２−（４−メチル−１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール塩酸塩、
・１７α−フルオル−３−メトキシ−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン、
・１７α−フルオル−３−メトキシ−１１β−［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン、
・１７α−フルオル−３−メトキシ−１１β−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン、
・（１１β）−１７−クロル−１１−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン−３−オール、
・１７α−クロル−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール、
・１７−ヨード−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン−３−オール塩酸塩
又は
・１７α−フルオル−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール乳酸塩
である、前記の式（I）の化合物及びそれらの付加塩にある。
【００２３】
本発明の主題はまた、前記の式（I）の化合物の製造方法にもあり、この方法においては、次式（II）：
【化１４】

［式中、Ｒ₂及びＺは前記の通りであり、
ＲＡは次の基：
【化１５】

（ここで、Ｙ、ｎ、Ｒ₃及びＲ₄は前記の通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）
の内の１種を表わす｝
の化合物に、適宜にＯＨ官能基の保護及び（又は）活性化の後に、
［１］（ａ）１７位のケトの還元剤を作用させて次式（III_a）：
【化１６】

の化合物を得て、
（ｂ）次いでハロゲン化剤を作用させて次式（I'_a）：
【化１７】

の、ＲＡが−Ｐｈ−Ｙ−(ＣＨ₂)_n−ＮＲ₃Ｒ₄を表わす場合に式（I）のある種の化合物に相当する化合物を得るか、
或いは
［２］（ａ）ヒドラジンを作用させて次式（III_b）：
【化１８】

の化合物を得て、
（ｂ）次いでハロゲン化剤を作用させて次式（I'_b）：
【化１９】

の、ＲＡが−Ｐｈ−Ｙ−(ＣＨ₂)_n−ＮＲ₃Ｒ₄を表わす場合に式（I）のある種の化合物に相当する化合物を得て、
式（II）、（III_a）、（III_b）、（I'_a）又は（Ｉ'_b）の保護された又は保護されていない形の化合物を所望ならばそして必要ならば次の反応：
・保護されたＯＨ基の脱保護、
・ＯＨ基のアシル化／アルキル化、
・ＲＡが−Ｐｈ−Ｙ−(ＣＨ₂)_n−Ｈａｌ又は活性化された−Ｐｈ−Ｙ−(ＣＨ₂)_n−ＯＨ基を表わす場合のＨＮＲ₃Ｒ₄（随意に塩の形にあるもの）の作用、
・塩形成
の内の１つ以上に付す。
【００２４】
１７−ケトのアルコールへの還元は、標準的な方法に従って、特にメタノール若しくはエタノール中の硼水素化ナトリウムのような硼水素化アルカリを作用させることによって又は四水素化アルミニウムリチウムを作用させることによって実施される。
【００２５】
この還元によって、特に１７β位のアルコールを得ることができる。
【００２６】
続いてのハロゲン化反応は、ＤＢＵ（ジアゾビシクロウンデセン）のような立体障害塩基の存在下でＸＳＯ₂Ｃ₄Ｆ₉のような試薬によって実施するのが好ましく、ここで、Ｘは弗素であるのが好ましい。また、当業者に周知のその他のハロゲン化反応を用いることもできる。
【００２７】
出発物質のヒドロキシル基がβ位にある場合、求核置換の間に配置の転換が観察され、この方法（ハロゲン化試薬：ペルフルオル−１−ブタンスルホニルフルオリド（ＦＳＯ₂Ｃ₄Ｆ₉））によって非常に特定的には１７α位に弗素を持つ式（I）又は（I'_a）の化合物が得られる。
【００２８】
ヒドラジンの作用は、トリエチルアミンのような塩基の存在下で実施するのが好ましく、続いてのハロゲン化は、特に塩基性媒体中のＸ₂、特にＩ₂によって実施される。
【００２９】
アルコールの活性化とは、特にメシラート（メタンスルホネート）、トシラート（ｐ−トルエンスルホネート）又はトリフラート（トリフルオルメタンスルホネート）の導入を意味し、これは式（II）、（III_a），（III_b）、（I'_a）、（I'_b）においてＲＡが−Ｐｈ−Ｙ−(ＣＨ₂)_n−ＯＨ基を表わす化合物に対するアミンＨＮＲ₃Ｒ₄の求核置換を促進する。
【００３０】
対応するアルコールからのメシラート、トシラート又はトリフラートの生成は、トリエチルアミンのような塩基の存在下で実施される。また、前もって通常の方法に従ってアルコールをハロゲン原子によって置換することも構想できる。
【００３１】
保護及び脱保護反応は、当業者に周知の標準的方法である。次の刊行物：「Protective groups in organic synthesis」、T.W. Greene、John Wiley and Sons社（1981年）に、かなり完全な検討が含まれている。
【００３２】
保護基Ｐ（ＯＨ→ＯＰ）は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、Ｒ_CＲ_DＲ_EＳｉ基（ここで、Ｒ_C、Ｒ_D及びＲ_Eは同一であっても異なっていてもよく、互いに独立してそれぞれ１〜４個の炭素原子を有するアルキル基又はフェニル基を表わす）を表わすことができる。これは全く特定的にはＳｉ(Ｍｅ)₂ＣＭｅ₃又は−Ｓｉ(Ｐｈ)₂ＣＭｅ₃又は−ＳｉＭｅ₃基である。
【００３３】
例として、脱保護反応（３位のＯＰ→ＯＨ）は、Ｐがｔ−ブチルジフェニルシリル基である場合、テトラヒドロフラン中の溶液状の弗化テトラブチルアンモニウムを作用させることによって実施することができる。Ｐが弗素化反応の後のＳＯ₂Ｃ₄Ｆ₉を表わす場合も同じである。
【００３４】
Ｐがテトラヒドロピラニル基である場合、脱保護はアルコール性溶媒中の水性酸の存在下で、好ましくはメタノール中の塩酸を作用させることによって、実施される。
【００３５】
式（II）、（III_a），（III_b）、（I'_a）、（I'_b）においてＲＡが−Ｐｈ−Ｙ−(ＣＨ₂)_n−ＯＨ又は−Ｐｈ−Ｙ−(ＣＨ₂)_n−Ｈａｌ基を表わす化合物に対する式ＨＮＲ₃Ｒ₄のアミンの作用は、求核置換のための標準的な条件下で、特にテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で実施される。ＯＨが活性化されている場合、これは特にＯＳＯ₂ＣＨ₃、ＯＳＯ₂−Ｐｈ−ｐＭｅ、ＯＳＯ₂ＣＰｈ₃である。
【００３６】
３位のＯＨ基のアルキル化又はアシル化反応及び塩形成反応は、当業者に周知の標準的方法によって実施される。
【００３７】
一般式（I）の化合物及びそれらの製薬上許容できる酸付加塩は、特にエストロゲン、抗エストロゲン及び抗増殖活性を有する。
【００３８】
従って、式（I）の化合物は、フォリクリン欠乏に関連する障害、例えば無月経、月経困難症、反復流産、月経前の障害の処置、ある種のエストロゲン依存性の病気、例えば前立腺腺腫若しくは癌、乳癌及びそれらの転移の処置又は良性乳腫瘍の処置（子宮に影響を及ぼさないものとして）、並びに閉経期又は閉経周辺期用の置換処置に用いることができる。
【００３９】
閉経に関連する病徴び結果の中では、より特定的には顔面潮紅、汗、膣の萎縮及び乾燥、泌尿器の病徴及び長期間における骨の質量の低下及び骨折の危険性の増大、並びにエストロゲンによってもたらされる心臓血管保護の損失が挙げられる。
【００４０】
特に、式（I）の化合物及びそれらの製薬上許容できる酸又は塩基付加塩は、骨粗鬆症の予防又は処置に用いることができる。
【００４１】
式（I）の化合物及びそれらの製薬上許容できる酸又は塩基付加塩はまた、ヒトの骨粗鬆症の予防又は処置に用いることができる。
【００４２】
これらはまた、二次性骨粗鬆症（例えばコルチゾン性のもの又は不動化に関連したもの）の予防又は処置のために用いることもできる。
【００４３】
式（I）の化合物及びそれらの製薬上許容できる酸又は塩基付加塩は特に、分離したエストロゲン活性を有する。
【００４４】
分離したエストロゲン活性とは、子宮レベルにおいて最少の活性を示すだけであり、かくして子宮内膜の増殖を必然的に伴うことのない（エストラジオールのものよりはるかに低い活性）、骨レベルのエストロゲン活性を意味する。
【００４５】
さらに、本発明に従う化合物は、次の利点を有する：
・これらは乳レベルにおいて抗エストロゲン及び（又は）抗増殖活性を有する。エストラジオールとは違って、これらはヒトの乳腫瘍細胞の成長を刺激せず、それらの成長を抑止することさえできる。従って、本発明に従う化合物は、乳癌の危険性がある（家族歴）ためエストラジオールを用いた置換処置から除外される女性における閉経の処置に特に有利である。
【００４６】
これらはまた、乳癌の処置にも用いることができる。
・これらは、エストラジオールによってもたらされるものと少なくとも同等のレベルへの血中コレステロールレベルの低下をもたらす。従って、これらは心臓血管の保護を増強する。
・最後に、本発明に従う化合物は子宮レベルにおいて何らエストロゲン活性を持たないので、プロゲストゲン様作用の化合物と組み合わせて投与する必要がない。
【００４７】
従って、本発明の主題は、医薬としての式（I）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸又は塩基付加塩にある。
【００４８】
本発明のより一層特定的な主題は、骨粗鬆症の予防又は処置のための医薬としての式（I）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸又は塩基付加塩にある。
【００４９】
本発明は、前記の少なくとも１種の医薬を活性成分として含有する製薬組成物にも及ぶものである。
【００５０】
式（I）の化合物は、消化器経路で、非経口で又は局所経路で、例えば経皮的に用いられる。これらは無味錠剤、糖衣錠剤、ゼラチンカプセル、顆粒、座薬、膣座薬、注射用製剤、軟膏、クリーム、ジェル、マイクロスフェア、体内埋植物、膣内リング、パッチ（当て布）の形であることができ、これらは、慣用の方法に従って製造される。
【００５１】
活性成分は、これら製薬組成物に通常用いられる賦形剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、カカオ脂、水性又は非水性ビヒクル、動物性又は植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各種の湿潤剤、分散剤又は乳化剤、及び保存剤と共に配合することができる。
【００５２】
有効薬量は、処置されるべき病気及び投与経路に応じて変化するが、例えば成人に対して経口投与する場合には１日当たり１〜１０００ｍｇの範囲にすることができる。
【００５３】
本発明の主題はまた、子宮レベルにおいて殆ど又は全く活性を持たない、閉経期又は閉経周辺期用のホルモン置換処置のための医薬を調製するための前記の式（I）の化合物の使用、より特定的には前記医薬が骨粗鬆症の予防又は処置のためのものであることを特徴とする前記使用にもある。
【００５４】
式（II）又は（III_a）の化合物は当業者に周知の化合物又は当業者が容易に入手できる化合物である。特に、式（II）においてＺがＨであり、Ｒ₂がＭｅであり且つＲＡが−Ｐｈ−Ｙ−(ＣＨ₂)_n−Ｈａｌである化合物は、国際公開ＷＯ９３／１３１２３号パンフレットに記載されている（式（II）の化合物）。式（II）においてＺがＨであり、Ｒ₂がＭｅであり且つＲＡが−Ｐｈ−Ｙ−(ＣＨ₂)_n−ＯＨである化合物は、ヨーロッパ特許公開第０３０５２４２Ｂ１号に記載されており（式（III）の化合物）、式（II）においてＺがＨであり、Ｒ₂がＭｅであり且つＲＡが−Ｐｈ−Ｙ−(ＣＨ₂)_n−ＮＲ₃Ｒ₄である化合物はヨーロッパ特許公開第００９７５７２号、フランス国追加特許第２６４０９７７号明細書又はヨーロッパ特許公開第０３０５２４２号に記載されている。
【００５５】
式（II）においてＺがハロゲン原子を表わす化合物は、国際公開ＷＯ９８／４５３１６号パンフレットに記載されており、次式（IV）：
【化２０】

の化合物から、ハロゲン化剤を作用させて次式（V）：
【化２１】

の化合物を得て、この式（V）の化合物に環Ａの芳香族化剤を作用させ、次いで塩基を作用させて式（II）においてＺがハロゲン原子である化合物を得ることによって調製される。
【００５６】
式（IV）の化合物に対するＮ−ブロムスクシンイミド又はＮ−クロルスクシンイミドのようなハロゲン化剤の作用は、特にジメチルホルムアミドのような双極性非プロトン性溶媒の存在下で実施される。
【００５７】
芳香族化反応及び続いての鹸化反応（塩基の作用）は、ヨーロッパ特許公開第００９７５７２号に記載された標準的な方法に従って実施される。無水酢酸と臭化アセチルとの混合物を芳香化剤として用いて、次いでメタノール中の苛性ソーダのような塩基を鹸化剤として用いるのが好ましい。
【００５８】
本発明の主題はまた、中間体化合物としての式（I'_a）、（III_b）及び（I'_b）の化合物にもある。
【００５９】
以下、実施例によって本発明をさらに例示するが、これら実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
【００６０】
実施例に記載した溶媒：ＡｃＯＥｔ（酢酸エチル）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＣＨ₂Ｃｌ₂（ジクロルメタン）、ＣＨＣｌ₃（クロロホルム）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＮＨ₄ＯＨ（水酸化アンモニウム）、ｉＰｒＯＨ（イソプロピルアルコール）。
【００６１】
例１：１７α−フルオル−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール
【００６２】
工程Ａ：還元
１１β−［４−（２−ヨードエトキシ）フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
３−ヒドロキシ−１１β−［４−（２−ヨードエトキシ）フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（国際公開ＷＯ９３／１３１２３号パンフレットに記載された方法に従って調製）５１６ｍｇをＭｅＯＨ５ミリリットル及びＴＨＦ５ミリリットル中に含有させた０℃の溶液に、硼水素化ナトリウム７６ｍｇを添加し、この温度において５分間撹拌を実施し、次いで周囲温度において１時間３０分撹拌を実施する。次いで０．１Ｎ塩酸２０ミリリットルを添加し、結晶化が観察される。所期の物質４６０ｍｇが得られた。
【００６３】
Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ／ＴＥＡ（９５／５））＝０．６７。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）
７．０１及び６．６１（４Ｈ、２ｄ、１１位の芳香族Ｈ）；６．７９（１Ｈ、ｄ、Ｈ１）；６．６８（１Ｈ、ｄ、Ｈ４）；６．５１（１Ｈ、ｄｄ、Ｈ２）；４．１１（２Ｈ、ｔ、ＣＨ₂Ｏ）；３．９４（１Ｈ、ｂｔ、Ｈ１１）；３．７２（１Ｈ、ｂｔ、Ｈ１７）；３．３３（２Ｈ、ｔ、ＣＨ₂Ｉ）；０．３７（３Ｈ、ｓ、１８−Ｍｅ）。
【００６４】
工程Ｂ：弗素化
１７α−フルオル−１１β−［４−（２−ヨードエトキシ）フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オールノナフルオルブタンスルホネート 工程Ａにおいて調製されたステロイド５１８ｍｇをトルエン５ミリリットル及びジクロルメタン１ミリリットル中に含有させた懸濁液に、窒素下で０℃において、ＤＢＵ０．４５ミリリットル及び次いでペルフルオル−１−ブタンスルホニルフルオリド（ＦＳＯ₂Ｃ₄Ｆ₉）０．２０ミリリットルを添加し、得られた溶液を３０分間周囲温度に保つ。この反応媒体を次いで水２０ミリリットル中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗製生成物５６５ｍｇを得て、これをLichrosorb RP18を用いたクロマトグラフィーでアセトニトリル／水混合物（８５／１５）で溶出させることによって精製する。所期の物質３５０ｍｇが得られた。
【００６５】
Ｒｆ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（８５／１５））＝０．４７（LKC18F（Whatman）上）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、２５０ＭＨｚ）
７．００（２Ｈ、ｍ、Ｈ１及びＨ４）；６．９３及び６．６３（４Ｈ、２ｄ、ＡＡ’ＢＢ’、１１位の芳香族Ｈ）；６．８２（１Ｈ、ｄｄ、Ｈ２）；４．４４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ₁＝５５．５Ｈｚ、Ｊ₂＝５Ｈｚ、Ｈ１７）；４．１４（２Ｈ、ｔ、ＣＨ₂Ｏ）；４．０３（１Ｈ、ｍ、Ｈ１１）；３．３５（２Ｈ、ｔ、ＣＨ₂Ｉ）；０．２３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、ＣＨ₃）。
【００６６】
工程Ｃ：アミンの導入及び続いての脱保護
前の工程において調製されたステロイドをＴＨＦ３ミリリットル中に含有させた溶液にピペリジン０．４ミリリットルを添加し、この反応媒体を２時間還流し、次いで冷ました後に水１０ミリリットル中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて、所期の粗製生成物３２０ｍｇが得られた。ＴＨＦ３０ミリリットル中に溶解させた後に、弗化テトラブチルアンモニウム２ミリリットルを添加し、次いで７時間加熱還流する。冷ました後に、反応媒体を飽和重炭酸ナトリウム水溶液２０ミリリットル中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させる。粗製生成物４０５ｍｇが得られ、これをシリカゲルを用いたクロマトグラフィーでＡｃＯＥｔ／ＴＥＡ混合物（９５／５）で溶出させることによって精製する。所期の純粋な物質１６０ｍｇが得られた。
【００６７】
Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ／ＴＥＡ（９５／５））＝０．３１（ＳｉＯ₂Ｆ₂₅₄（Merck）上）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）
６．９５及び６．４８（４Ｈ、２ｄ、ＡＡ’ＢＢ’、１１位の芳香族Ｈ）；６．７９（１Ｈ、ｄ、Ｈ１）；６．４８（１Ｈ、ｄ、Ｈ４）；６．３９（１Ｈ、ｄｄ、Ｈ２）；４．４４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５６Ｈｚ及び５Ｈｚ、Ｈ１７）；３．９９（１Ｈ、ｂｔ、Ｈ１１）；４．２６及び３．９９（２Ｈ、２ｍ、ＣＨ₂Ｏ）；１．６５及び１．４６（６Ｈ、ｍ、ピペリジンのγ及びβ位のＣＨ₂）；１．２０〜３．２０（２ＯＨ、ｍ、ピペリジンのα位のＣＨ₂及びＣＨ₂Ｎ＋骨格Ｈ）；０．２２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、ＣＨ₃）。
ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）
−ＯＨ ３５９７ｃｍ^-1＋会合
−芳香族 １６０８、１５８２、１５１２、１５０３ｃｍ^-1。
【００６８】
例２：１７α−フルオル−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール塩酸塩
例１の弗素化化合物を酢酸エチル１０ミリリットル中に含有させた溶液に０＋５℃において酢酸エチル中の４Ｎ−ＨＣｌ溶液２ミリリットルを添加し、結晶化が観察された。白色結晶１．６ｇが得られた。
【００６９】
Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ／ＴＥＡ（９５／５））＝０．２１（ＳｉＯ₂Ｆ₂₅₄（Merck）上）。
融点＝２１６℃。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）
６．９５及び６．４３（４Ｈ、２ｄ、ＡＡ’ＢＢ’、１１位の芳香族Ｈ）；６．７９（１Ｈ、ｄ、Ｈ１）；６．６６（１Ｈ、ｄ、Ｈ４）；６．５９（１Ｈ、ｄｄ、Ｈ２）；４．４３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５６Ｈｚ及び５Ｈｚ、Ｈ１７）；３．９９（１Ｈ、ｂｔ、Ｈ１１）；４．２６及び３．８７（２Ｈ、２ｍ、ＣＨ₂Ｏ）；３．４８（移動性１Ｈ、ＮＨ⁺）；２．８〜３．２５（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂Ｎ⁺）；０．２２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、ＣＨ₃）。
ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）
−ＯＨ ３５９８ｃｍ^-1＋会合
−ＮＨ⁺ 吸収
−芳香族 １６１０、１５８２、１５１２ｃｍ^-1。
【００７０】
例３：１７α−フルオル−１１β−［４−［２−（１−ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール
例１におけるように操作を実施し、しかし工程Ｃの際にピペリジンの代わりにジエチルアミンを用いて、所期の物質０．１４１ｇが得られた。
【００７１】
Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ／Ｅｔ₃Ｎ（９９／１））＝０．１５（ＳｉＯ₂Ｆ₂₅₄（Merck）上）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）
０．２４（ｄ、１８位のＣＨ₃）；１．０５（ｔ、ＣＨ ₃ＣＨ₂Ｎ）；２．６４（ｑ、ＣＨ₃ＣＨ ₂Ｎ）；２．８３（ｔ、Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂Ｎ）；３．９５（ｔ、ＣＨ₂Ｏ）；４．００（ｂｔ、Ｈ１１）；４．４４（ｄｄ、Ｊ＝５６Ｈｚ及び５Ｈｚ、Ｈ１７）；６．３２（ｄ、Ｈ₁）；６．３８（ｄｄ、Ｈ２）；６．５３（ｄ、Ｈ４）；６．５７及び６．９６（ＡＡ’ＢＢ”、１１位の芳香族Ｈ）。
【００７２】
例４：１７α−フルオル−１１β−［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール
例１におけるように操作を実施し、しかし工程Ｃの際にピペリジンの代わりにピロリジンを用いて、所期の物質０．０４９ｇが得られた。
【００７３】
Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ／Ｅｔ₃Ｎ（９５／５））＝０．１８（ＳｉＯ₂Ｆ₂₅₄（Merck）上）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）
０．２８（ｄ、１８位のＣＨ₃）；２．７０（ｍ、ピロリジン）；３．０３（ｔ、ＣＨ₂Ｎ）；３．９８（ｔ、ＣＨ₂Ｏ）；４．４５（ｄｄ、Ｈ１７）；６．３７（ｄｄ、Ｈ２）；６．４１（ｄ、Ｈ４）；６．５０及び６．９６（ＡＡ’ＢＢ’、１１位の芳香族Ｈ）；６．７８（ｄ、Ｈ１）。
【００７４】
例５：４−クロル−１７α−フルオル−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール
【００７５】
工程Ａ：３−ヒドロキシ−４−クロル−３−［［ジメチル−（２，２−ジメチル）エチル）シリル］オキシ］−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オンの保護
４−クロル−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オン（対応するΔ４−５ ９−１０，３−オン誘導体にＮＣＳを作用させ、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂３０ミリリットル中でＡ環の芳香族化反応を実施することによって調製）の溶液に塩化ｔ−ブチルジメチルシリル１．３ｇを添加し、この反応混合物を０℃に冷却し、次いでＴＥＡ１．１３ミリリットルを滴下する。０℃において５分後に、この反応混合物を周囲温度にして３時間保ち、次いで水１００ミリリットル中に注ぐ。有機相を乾燥後に減圧下で蒸発させて粗製生成物４．５５ｇを得て、これをシリカゲルを用いたクロマトグラフィーでＡｃＯＥｔ／ＴＥＡ混合物（９８／２）で溶出させることによって精製する。所期の純粋な物質２．６８ｇが得られた。
【００７６】
Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ／ＴＥＡ（９０／１０））＝０．５８（ＳｉＯ₂Ｆ₂₅₄（Merck）上）。
ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）
Ｃ＝Ｏ １７３３ｃｍ^-1
芳香族Ｃ−Ｈ ２９３６〜２８５９ｃｍ^-1。
【００７７】
工程Ｂ：還元
４−クロル−３−［［ジメチル−（２，２−ジメチル）エチル）シリル］オキシ］−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オール
前の工程で得られたステロイドをメタノール１５ミリリットル中に含有させて氷浴中で冷却した溶液にＮａＢＨ₄１８９ｍｇを添加し、次いで０＋５℃において５分間撹拌し、次いで周囲温度において３０分間撹拌する。この反応混合物を水１００ミリリットル中に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出し、洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させる。所期の物質１．５ｇが得られた。
Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ／ＴＥＡ（９０／１０））＝０．４０（ＳｉＯ₂Ｆ₂₅₄（Merck）上）。
【００７８】
工程Ｃ：弗素化及び続いての脱保護
【００７９】
・弗素化
前の工程で得られたステロイド５９６ｍｇをトルエン５ミリリットル及びＣＨ₂Ｃｌ₂１ミリリットル中に含有させた溶液に窒素下で周囲温度においてＤＢＵ０．９０ミリリットル及びペルフルオルブタンスルホニルフルオリド０．０４ミリリットルを添加し、この反応混合物を２時間撹拌する。水２０ミリリットル中に注いだ後に、ジクロルメタンで抽出を実施し、次いで洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させる。粗製生成物１．２３ｇが得られ、これをシリカゲルを用いたクロマトグラフィーでＡｃＯＥｔ／ＴＥＡ混合物（９８／２）で溶出させることによって精製する。３位を保護された弗素化生成物０．６ｇが単離された。
【００８０】
・脱保護
前記弗素化生成物をＴＨＦ３ミリリットル中に含有させた溶液にＢｕ₄ＮＦ２ミリリットルを添加し、次いで４時間加熱還流し、次いで冷ました後に、水２０ミリリットル中に注ぐ。ジクロルメタンで抽出し、洗浄し、乾燥させた後に、減圧下で蒸発させて乾燥抽出物を得て、これをLichrosorb RP18を用いたクロマトグラフィーでＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＴＥＡ混合物（９０／９／１）で溶出させることによって精製する。所期の化合物６５ｍｇが得られた。
【００８１】
Ｒｆ（ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＴＥＡ（９０／９／１））＝０．２３（LKC18F（Whatman）上）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）
６．９１及び６．６１（４Ｈ、２ｄ、１１位の芳香族Ｈ）；６．８０（１Ｈ、ｄ、Ｈ１）；６．６１（１Ｈ、ｄ、Ｈ２）；４．３４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ及び５５．５Ｈｚ、Ｈ１７）；３．９８（１Ｈ、マスク、Ｈ１１）；３．９８（２Ｈ、ｔ、ＣＨ₂Ｏ）；２．７０（２Ｈ、ｔ、ＣＨ₂Ｎ）；２．４７（４Ｈ、ｍ、ピペリジンの窒素のα位の２ＣＨ₂）；１．５８（４Ｈ、ｍ、ピペリジンの窒素のβ位の２ＣＨ₂）；１．４４（２Ｈ、ｍ、ピペリジンの窒素のγ位の１ＣＨ₂）；０．２２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１８−Ｍｅ）。
ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）
ＯＨ ３５３７ｃｍ^-1
芳香族 １６０８、１５８１、１５１２ｃｍ^-1。
【００８２】
前記の例におけるように操作して、次の物質を調製した。
【００８３】
例６：１７−ヨード−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン−３−オール
Ｒｆ：０．３３（ＡｃＯＥｔ−ＴＥＡ、９０−１０）。
ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）
ＯＨ：３６００ｃｍ^-1；芳香族：１６０９、１５８０、１５１２ｃｍ^-1。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）
０．４６：（ｓ、１８位のＣＨ₃）；３．９５：（ｍ、ＣＨ₂Ｏ及びＨ₁₁）；６．１１：（Ｈ₁₆）；６．３６：（ｄｄ、Ｈ₂）；６．４４：（ｄ、Ｈ₄）；６．７１：（ｄ、Ｈ₁）；約６．５０〜約６．９４：（１１位の芳香族）。
【００８４】
例７：１７α−フルオル−１１β−［４−［２−（４−メチル−１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール
Ｒｆ：０．２２（ＡｃＯＥｔ−ＴＥＡ、９９−１）。
ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）
ＯＨ：３５９９ｃｍ^-1；芳香族：１６１０、１５８１、１５１２（Ｆ）ｃｍ^-1。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）
０．２６：（ｓ、１８位のＣＨ₃）；０．９０：（ｄ、ピペリジニルの４位のＣＨ₃）；約３．９７：（ｍ、ＣＨ₂Ｏ及びＨ₁₁）；４．４３：（ｄｄ、Ｈ₁₇）；６．３８：（ｄｄ、Ｈ₂）；６．４６：（ｄ、Ｈ₄）；６．８０：（ｄ、Ｈ₁）；約６．５０〜約６．９５：（１１位の芳香族）。
【００８５】
例８：１７α−フルオル−１１β−［４−［２−（４−メチル−１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール塩酸塩
融点＝２００℃。
Ｒｆ：０．１５（ＡｃＯＥｔ−ＴＥＡ、９９−１）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）
０．１６：（ｓ、１８位のＣＨ₃）；０．９０：（ｄ、ピペリジニルの４位のＣＨ₃）；３．９８：（ｂｓ、Ｈ₁₁）；４．２５：（ｂｓ、ＣＨ₂Ｏ）；４．４５：（ｄｄ、Ｈ₁₇）；６．３１：（ｄｄ、Ｈ₂）；６．４８：（ｄ、Ｊ＝２、Ｈ₄）；６．７１：（ｄ、Ｈ₁）；６．７１〜７．０２：（１１位の芳香族）；８．９７（ｓ、３位のＯＨ）。
【００８６】
例９：１７α−フルオル−３−メトキシ−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン
Ｒｆ：０．２３（ＭｅＯＨ−Ｈ₂Ｏ−ＴＥＡ、９４−５−１）。
ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）
ＯＨ：なし；芳香族：１６１０、１５７８、１５１２、１５０１ｃｍ^-1。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）
０．２２：（ｓ、１８位のＣＨ₃）；１．５８：（ｍ）及び２．４７（ｍ）：ピペリジン；２．７０：（ｔ、ＣＨ₂−Ｎ）；３．７３：（ｓ、ＣＨ₃−Ｏ）；３．９８：（ｔ、ＣＨ₂Ｏ）；４．４３：（ｄｄ、Ｈ₁₇）；６．５０：（ｄｄ、Ｈ₂）；６．６４：（ｂｓ、Ｈ₄）；６．８８：（ｄ、Ｈ₁）；約６．６２〜約６．９７：（１１位の芳香族）。
【００８７】
例１０：１７α−フルオル−３−メトキシ−１１β−［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン
融点＝１３２℃。
Ｒｆ：０．２１（ＭｅＯＨ−Ｈ₂Ｏ−ＴＥＡ、９４−５−１）。
ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）
芳香族：１６１０、１５７８、１５１２、１５０１ｃｍ^-1。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）
０．２２：（ｓ、１８位のＣＨ₃）；１．７８：（ｍ）及び２．５８（ｍ）：ピロリジン；２．８３：（ｔ、ＣＨ₂−Ｎ）；３．７３：（ｓ、ＣＨ₃−Ｏ）；３．９９：（ｔ、ＣＨ₂Ｏ）；４．４３：（ｄｄ、Ｈ₁₇）；６．５０：（ｄｄ、Ｈ₂）；約６．６５：（Ｈ₄）；６．８９：（ｄ、Ｈ₁）；約６．６４〜約６．９７：（１１位の芳香族）。
【００８８】
例１１：１７α−フルオル−３−メトキシ−１１β−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン
Ｒｆ：０．２０（ＭｅＯＨ−Ｈ₂Ｏ−ＴＥＡ、９４−５−１）。
ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）
芳香族：１６１０、１５７８、１５１２、１５０１ｃｍ^-1。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）
０．２２：（ｓ、１８位のＣＨ₃）；１．０４：（ｔ）及び２．６１（ｑ）：Ｎ−Ｅｔ₂；２．８２：（ｔ、ＣＨ₂−Ｎ）；３．７３：（ｓ、ＣＨ₃−Ｏ）；３．９４：（ｔ、ＣＨ₂Ｏ）；４．４３：（ｄｄ、Ｈ₁₇）；６．４９：（ｄｄ、Ｈ₂）；６．６４：（ｄ、Ｈ₄）；６．８８：（ｄ、Ｈ₁）；約６．６２〜約６．９６：（１１位の芳香族）。
【００８９】
例１２：（１１β）−１７−クロル−１１−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン−３−オール
Ｒｆ：０．２５（ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ−ＮＨ₄ＯＨ、９５−５−０．５）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）
０．６０：（ｓ、１８位のＣＨ₃）；約４．０１：（ｍ、ＣＨ₂Ｏ及びＨ₁₁）；５．６０：（ｂｄ、Ｈ₁₆）；６．３８：（ｄｄ、Ｈ₂）；６．４５：（ｄ、Ｈ₄）；６．７０：（ｄ、Ｈ₁）；約６．５０〜約６．９３：（１１位の芳香族）。
【００９０】
例１３：１７α−クロル−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール
Ｒｆ：０．１０（ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ−ＮＨ₄ＯＨ、９４−５−０．１）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）
０．４１：（ｓ、１８位のＣＨ₃）；約３．９８：（ｍ、ＣＨ₂Ｏ及びＨ₁₁及びＨ₁₇）；６．３９：（ｄｄ、Ｈ₂）；６．４８：（Ｈ₄）；６．７９：（ｄ、Ｈ₁）；約６．４８〜約６．９４：（１１位の芳香族）。
【００９１】
例１４：１７−ヨード−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン−３−オール塩酸塩
融点＝２６０℃。
Ｒｆ：０．３３（ＡｃＯＥｔ−ＴＥＡ、９０−１０）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）
０．２９：（ｓ、１８位のＣＨ₃）；４．０２：（ｂｔ、Ｈ₁₁）；４．２５：（ｂｓ、ＣＨ₂Ｏ）；６．１５：（ｂｓ、Ｈ₁₆）；６．２９：（ｄｄ、Ｈ₂）；６．４８：（ｄ、Ｈ₄）；６．６４：（ｄ、Ｈ₁）；約６．７３〜約７．０１：（１１位の芳香族）；８．９４〜９．７８：移動性Ｈ。
【００９２】
例１５：１７α−フルオル−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール乳酸塩
融点＝１３８℃。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）
０．２２：（ｄ、１８位のＣＨ₃）；約３．１５：（ＣＨ₂Ｎ）；約３．９４（ｍ、ＣＨ₂Ｏ）；約３．９８：（ｍ、Ｈ₁₁）；４．４３：（ｄｄ、Ｈ₁₇）；６．４２：（ｄｄ、Ｈ₂）；６．７８：（ｄ、Ｈ₁）；約６．４８〜約６．９７：（１１位の芳香族）；１．３６（ｄ）及び４．０９（ｍ）：乳酸塩。
【００９３】
薬理学的試験
【００９４】
乳細胞の増殖に対する効果
培地中でＭＣＦ−７ヒト乳細胞に対する分子（本発明の化合物）の増殖活性をエストラジオールのものと比較して研究する。
【００９５】
エストラジオール及び（又は）被験分子の作動薬効果を示すために、細胞維持培地（成長因子及びステロイドに富んだもの）をやせた培地、特にステロイドを含有しない培地（ステロイドを含有しない血清５％を補給されたＤＭＥＭで、フェノールレッドなし）に置き換える。試験開始の２日前に細胞をこの隔離に付す。
【００９６】
培地を研究すべき物質の存在下に置いて７日後に、ＤＮＡを測定することによって細胞増殖を評価する。各試験において、１０^-10Ｍにおけるエストラジオールの効果（エストラジオールの存在下における細胞成長から溶媒の存在下における細胞成長を差し引いたもの）を１００％作働薬活性とする。この内部対照と比較して分子の活性を評価する。溶媒単独について観察されたものと同じ細胞成長をもたらす分子は「不活性」と分類され、溶媒について観察されたものより低い細胞成長をもたらすものは「阻害薬」と分類される。
【００９７】
【表１】

【００９８】
生後３か月の卵巣切除した雌ラットにおける物質の骨衝撃研究
生後３か月の卵巣切除したラットのモデルにおける骨質量並びに形成及び吸収活性に対する影響を測定するために、化合物を試験する。動物を予防的に処置する。
【００９９】
動物：
【表２】

【０１００】
物質：
１−被験物質：例１の化合物
・ビヒクル：トウモロコシ油、０．５％メチルセルロース
・投与回数：１日１回；週５日で４週間
・投与経路：化合物については経口
・容量：５ミリリットル／ｋｇ（p.o.）
・最後の注入と犠牲（殺すこと）との間の期間：２４時間
・投与の回数：２０回。
【０１０１】
２−参照用物質：１７β−エストラジオールをトウモロコシ油−ベンジルアルコールの混合物（９９：１、ｖ／ｖ）中の溶液状で０．２ミリリットル／ｋｇの容量で０．１又は０．０１ｍｇ／ｋｇ／日の薬量で皮下経路で投与する。
【０１０２】
実験プロトコル
【０１０３】
動物
生後３か月で卵巣切除した雌ラットを用いて研究を実施する。動物を空調された室内（２０℃±２℃の温度）に保ち、４匹ずつのグループに分けて箱に入れる。これらの動物には、脱イオン水及び圧縮食物（ペレット：AO4CR-10 UAR）を与えた。
【０１０４】
外科手術
生後３か月の体重約２５０ｇの雌ラットを、Imalgene 1000を腹腔内経路（i.p.）で１ミリリットル／ｋｇの容量で１００ｍｇ／ｋｇの薬量で用いて麻酔下で卵巣切除する。これらラットにはネンブタール（Nembutal）も与えた（３ｍｇ／ｋｇ、i.p.、容量０．３ミリリットル／ｋｇ）。
【０１０５】
側部を切った後に、皮膚及び筋肉断面を開く。卵管を結紮した後に各卵巣の切除を実施する。
【０１０６】
「ＳＨＡＭ（擬似手術された）」対照用ラットに同じ条件下で麻酔をかける。皮膚及び筋肉断面がでるように切断した後に、各卵巣を露わにしてその場で元に戻す。
【０１０７】
処置
予防的処置における物質の効果を測定する。卵巣切除の直後に物質を投与する。動物を８つのグループに分配する。
グループ１：ビヒクルを与えた「ＳＨＡＭ」対照用ラット
グループ２：ビヒクルを与えた「ＯＶＸ（卵巣切除された）」対照用ラット
グループＸ：被験物質をそれぞれ規定された薬量で与えた「ＯＶＸ」ラット。
【０１０８】
血液採取
（研究期間の）４週間の終わりに、断頭台で動物の首を切り落とす。遠心分離後に集められた血清を−２０℃において保存する。
【０１０９】
５００マイクロリットルの血清のアリコートに対する全コレステロール、トリグリセリド及び燐脂質の血中測定から、脂質収支が明らかにされるだろう。血中コレステロールレベルは、溶媒のみを与えた卵巣切除動物が示したレベルに対する増減率（％）で表わされる。
【０１１０】
器官採取
動物を犠牲にした後に、次の器官を取り出す：
・生殖器路
子宮を取り出す。これを計量する。溶媒のみを与えた卵巣切除動物の子宮の重量に対する百分率として、重量の増加が表わされる。
【０１１１】
・骨レベルにおいて：
骨質量（ＢＭＤ又は骨塩（bone mineral）密度）は、二重光子二重エネルギーＸ線吸光光度分析法（ＤＥＸＡ）によって測定される。この測定は、切除されてすべての軟組織を取り除かれた骨に対して実施される。ＢＭＤ（骨塩密度）は、骨全体に対して及び左脛骨についての近位端の付近の骨端線部分に対して測定する。この帯域は柱状骨（海綿質）に最も富み、その結果、骨容量及び骨塩密度の変化に対して最も敏感な領域であると規定される。
【０１１２】
その結果は次の式に従って％で表わされる。
【数１】

【０１１３】
【表３】

Claims (12)

1. 次の一般式（I）の化合物又はその塩基若しくは酸付加塩。
   

   

   （式中、Ｒ₁は水素原子、(ＣＨ₂)_m−Ａｒ、(ＣＯ)−Ａｒ、(ＣＨ₂)_m−Ａｌｋ又は(ＣＯ)−Ａｌｋ基を表わし、
   Ｒ₂は１〜６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状飽和又は不飽和炭化水素から誘導される基を表わし、
   Ｘはハロゲン原子を表わし、
   Ｙは単結合、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ₂を表わし、
   Ｚは水素原子又はハロゲン原子を表わし、
   ｎは２、３、４又は５であり、
   Ｒ₃及びＲ₄は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、(ＣＨ₂)_m'−Ａｒ、(ＣＨ₂)_m'−Ｈｅｔ若しくは(ＣＨ₂)_m'−Ａｌｋ基を表わすか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって３〜１５員の芳香族若しくは非芳香族の飽和若しくは不飽和の単環若しくは多環式ヘテロ環を形成するかのいずれかであり、前記ヘテロ環は、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含有していてもよく、置換されていても置換されていなくてもよく、
   ここで、Ａｒは６〜１８個の炭素原子を有する炭素環式アリール基を表わし、
   Ｈｅｔは１〜９個の炭素原子及び酸素、窒素又は硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和の芳香族又は非芳香族ヘテロ環を表わし、
   Ａｌｋは１〜１２個の炭素原子を有する飽和又は不飽和の直鎖状、分枝鎖状又は環状の非芳香族炭化水素から誘導される基を表わし、
   このＡｒ、Ｈｅｔ又はＡｌｋは置換されていても置換されていなくてもよく、
   ｍ及びｍ’は０、１、２又は３を表わし、
   破線は随意としての第二の結合を表わす。）
2. Ｘがα位の弗素原子であり且つ破線が第二の結合を表わさない、請求項１記載の一般式（I）の化合物又はそれらの付加塩。
3. Ｒ₁が水素原子であり、Ｒ₂がメチル基であり、Ｚが水素原子又は塩素原子であり、Ｙが酸素原子であり且つ破線が第二の結合を表わさない、請求項１又は２記載の一般式（I）の化合物又はそれらの付加塩。
4. Ｒ₃及びＲ₄が、同一であっても異なっていてもよく、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表わすか又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって次の飽和ヘテロ環：
   

   

   の内の１種を形成するかのいずれかである、請求項１〜３のいずれかに記載の一般式（I）の化合物又はそれらの付加塩。
5. Ｘがα位の弗素原子であり、Ｒ₁が水素原子であり、Ｒ₂がメチル基であり、Ｙが酸素原子であり、Ｚが水素原子又は塩素原子であり、ｎが２又は３であり、Ｒ₃及びＲ₄が、同一であっても異なっていてもよく、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表わすか又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって次の飽和ヘテロ環：
   

   

   の内の１種を形成するかのいずれかであり且つ破線が第二の結合を表わさない、請求項１〜４のいずれかに記載の一般式（I）の化合物又はそれらの付加塩。
6. 名称が
   ・１７α−フルオル−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール、
   ・１７α−フルオル−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール塩酸塩、
   ・１７α−フルオル−１１β−［４−［２−（１−ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール、
   ・１７α−フルオル−１１β−［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール、
   ・４−クロル−１７α−フルオル−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール、
   ・１７−ヨード−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン−３−オール、
   ・１７α−フルオル−１１β−［４−［２−（４−メチル−１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール、
   ・１７α−フルオル−１１β−［４−［２−（４−メチル−１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール塩酸塩、
   ・１７α−フルオル−３−メトキシ−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン、
   ・１７α−フルオル−３−メトキシ−１１β−［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン、
   ・１７α−フルオル−３−メトキシ−１１β−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン、
   ・（１１β）−１７−クロル−１１−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン−３−オール、
   ・１７α−クロル−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール、
   ・１７−ヨード−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン−３−オール塩酸塩
   又は
   ・１７α−フルオル−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール乳酸塩
   である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
7. 請求項１記載の一般式（I）の化合物の製造方法であって、
   次式（II）：
   

   

   ｛式中、Ｒ₂及びＺは前記の通りであり、
   ＲＡは次の基：
   

   

   （ここで、Ｙ、ｎ、Ｒ₃及びＲ₄は前記の通りであり、
   Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）
   の内の１種を表わす｝
   の化合物に、適宜にＯＨ官能基の保護及び（又は）活性化の後に、
   （ａ）１７位のケトの還元剤を作用させて次式（III_a）：
   

   

   の化合物を得て、
   （ｂ）次いでハロゲン化剤を作用させて次式（I'_a）：
   

   

   の、ＲＡが−Ｐｈ−Ｙ−(ＣＨ₂)_n−ＮＲ₃Ｒ₄を表わす場合に式（I）のある種の化合物に相当する化合物を得て、
   式（II）、（III_a）、又は（I'_a ）の保護された又は保護されていない形の化合物を所望ならばそして必要ならば次の反応：
   ・保護されたＯＨ基の脱保護、
   ・ＯＨ基のアシル化／アルキル化、
   ・ＲＡが−Ｐｈ−Ｙ−(ＣＨ₂)_n−Ｈａｌ又は活性化された−Ｐｈ−Ｙ−(ＣＨ₂)_n−ＯＨ基を表わす場合のＨＮＲ₃Ｒ₄（随意に塩の形にあるもの）の作用、
   ・塩形成
   の内の１つ以上に付す
   ことを特徴とする、前記方法。
8. ハロゲン化剤がペルフルオル−１−ブタンスルホニルフルオリド（ＦＳＯ₂Ｃ₄Ｆ₉）であることを特徴とする、Ｘが１７α位の弗素原子を表わし且つ破線が第二の結合を表わさない請求項２記載の一般式（I）の化合物を製造するための請求項７記載の方法。
9. 請求項１〜６のいずれかに記載の式（I）の化合物又はそれらの製薬上許容できる酸若しくは塩基付加塩から成る、子宮レベルにおいて殆ど又は全く活性を持たない、閉経期又は閉経周辺期用のホルモン置換処置のための医薬。
10. 請求項１〜６のいずれかに記載の式（I）の化合物又はそれらの製薬上許容できる酸若しくは塩基付加塩から成る、骨粗鬆症の予防又は処置のための医薬。
11. 請求項１〜６のいずれかに記載の式（I）の化合物又はそれらの製薬上許容できる酸若しくは塩基付加塩から成る、心臓血管保護のための医薬。
12. 請求項７記載又は８記載の一般式（I'_a ）の化合物。