KR20010034919A - 신규한 17-할로겐화 19-노르 스테로이드, 제조 방법 및중간체, 의약으로서의 용도 및 이들을 함유하는 제약 조성물 - Google Patents
신규한 17-할로겐화 19-노르 스테로이드, 제조 방법 및중간체, 의약으로서의 용도 및 이들을 함유하는 제약 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 특히 X가 할로겐이고, Y가 단일 결합, O, NH, S, SO, 또는 SO2이고, Z가 수소 또는 할로겐이고, n, R1, R2, R3및 R4가 상세한 설명에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법 및 중간체, 의약으로서의 이들의 용도 및 이들을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
Description
골다공증 (osteoporosis)은 자발적인 방식으로 또는 최소한의 외상으로, 척추 또는 말초 골절을 일으키기에 충분한, 골 조직의 양적 및 질적 감소에 의해 특징화되는 병변이다. 이 질병이 다인성이기는 하나, 여성에서 폐경은 골 손실 또는 골 감소증을 일으키는 지배적인 인자이다.
이 골 감소증은 골격 파멸성 및 골절 위험을 강화시키는 결과를 갖는 해면상 골의 구조의 희박화 및 변형에 의해 자체적으로 나타난다. 골 손실은 자궁 기능의 억제 때문에 폐경기 이후에 대단히 강화되고 65세 이후에는 1년에 3 내지 5%씩 감소하게 된다.
치료 목적을 위해, 폐경기 이후의 홀몬 결핍은 에스트로겐이 골 질량을 보존하는 데 중요한 역할을 하는 것인 홀몬 대체 요법에 의해 보완될 수 있다. 그러나 장기간의 에스트로겐 요법은 때때로 생식 기관에 바람직하지 않은 효과 (자궁 내막 증식, 유방 종양 등)를 수반하고, 이것이 이 응용의 결점이고 한계이다.
그래서 약간 자궁 내막 증식 활성을 갖거나 갖지 않고, 유방 종양 증식 활성을 갖지 않으면서, 분리된 에스트로겐 활성, 즉 골 수준에서의 에스트로겐 활성을 갖는 에스트라디올 외 다른 화합물을 찾는 것이 편리하다.
본 발명은 17-할로겐화 19-노르 스테로이드 화합물, 이들의 제조 방법 및 중간체, 의약으로서의 이들의 용도 및 이들을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 그리하여 목적으로서 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 염기 또는 산 부가 염을 갖는다:
상기식에서:
R1은 수소 원자, (CH2)m-Ar, (CO)-Ar, (CH2)m-Alk 또는 (CO)-Alk 라디칼을 나타내고,
R2는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 탄화수소로부터 유도된 라디칼을 나타내고,
X는 할로겐 원자를 나타내고,
Y는 단일 결합, O, NH, S, SO 또는 SO2를 나타내고,
Z는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
n은 2, 3, 4 또는 5이고,
R3및 R4는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, (CH2)m'-Ar, (CH2)m'-Het 또는 (CH2)m'-Alk 기를 나타내거나,
또는 R3및 R4는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 비치환되거나 치환된, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유할 수 있는 3 내지 15개의 원자를 갖는, 방향족 또는 비방향족, 포화 또는 불포화 모노 또는 폴리시클릭 헤테로사이클을 형성하고,
Ar은 6 내지 18개의 탄소 원자를 함유하는 카보시클릭 아릴기를 나타내고, Het는 1 내지 9개의 탄소 원자 및 산소, 질소, 또는 황 원자로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로 원자를 함유하는, 포화 또는 불포화 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클을 나타내고, Alk은 포화 또는 불포화, 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭, 비방향족 탄화수소로부터 유도되고 1 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 라디칼을 나타내고, Ar, Het 또는 Alk 라디칼은 치환되거나 비치환될 수 있고, m 및 m'은 0, 1, 2 또는 3을 나타내고,
점선은 임의적인 두번째 결합을 나타낸다.
할로겐은 요오드, 브롬, 염소 또는 불소를 의미한다.
4번 위치에는, 염소 또는 브롬이 바람직하다.
17번 위치에는, 불소가 바람직하다.
(CH2)m또는 (CH2)m'은 하기 값을 의미하고: m이 0인 것에서의 단일 결합, CH2, (CH2)2및 (CH2)3.
6 내지 18개의 탄소 원자를 함유하는 카보시클릭 아릴기를 나타내는 용어 Ar은, 페닐, 나프틸, 페난트레닐 라디칼 또는 인다닐, 인데닐, 디히드로나프틸, 테트라히드로나프틸 또는 플루오레닐과 같이 벤젠 고리를 포함하는 응축된 비시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소 유도체와 같은 방향족 시클릭 탄화수소 유도체를 의미한다. 커플링은 벤젠 고리에서 이루어진다. 바람직하게는 페닐에 관한 것이다.
용어 (Het)는 포화 또는 불포화, 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클을 나타내고, 1 내지 9개의 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황 원자로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로 원자를 함유하고, 구체적으로 하기에:
- 헤테로시클릭 모노시클릭 라디칼, 예를 들면 티에닐, 퓨릴, 피라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 퓨라자닐, 피롤리닐, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 티아졸리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴 라디칼,
- 응축된 헤테로시클릭 고리, 예를 들면 벤조퓨라닐, 벤조티에닐, 벤지미다졸릴, 벤조티아졸릴, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 이소벤조퓨라닐, 크로메닐, 잔테닐, 페녹산티닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 시놀리닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 베타-카볼리닐, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이미다조피리딜, 이미다조피리미디닐 라디칼 또는 예를 들면 퓨로 [2,3-b] 피롤 또는 티에노 [2,3-b] 퓨란과 같이 상기 정의된 것들과 같은 헤테로시클릭 모노시클릭으로 구성된, 응축된 폴리시클릭 시스템,
- 또는 피롤리딘, 피페리딘 및 몰폴린과 같은 포화 헤테로사이클로 표시된다.
포화 또는 불포화, 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭, 비방향족 탄화수소로부터 유도된 라디칼을 나타내는 용어 (Alk)는, 비시클릭 (acyclic) 탄화수소의 경우에, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, 2-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸 헥실, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 3-메틸-3-에틸펜틸, 노닐, 2,4-디메틸헵틸 또는 n-데실과 같은 알킬 라디칼, 비닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 알릴, 2-메틸알릴, 부테닐 또는 이소부테닐과 같은 알케닐 라디칼 또는 에티닐, 프로피닐, 프로파질, 부티닐 또는 이소부티닐과 같은 알키닐 라디칼, 및 시클릭 라디칼의 경우에, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 아다만틸과 같은, 시클로알킬 라디칼로 표시된다.
바람직하게는 메틸 및 에틸 라디칼일 것이다.
CO-Alk는 바람직하게는 COCH3및 COEt를 의미하고, CO-Ar은 바람직하게는 벤조일 라디칼을 의미하고, m이 0이 아닐 때, (CH2)m-Ar은 바람직하게는 벤질기가 될 것이다.
R3및 R4가 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성할 때, 이들은 특히 하기 불포화 헤테로사이클: 피롤릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 퓨라졸리닐, 피라졸리닐, 티아졸리닐, 또는 더욱 특별히, 하기 포화 헤테로사이클:
과 같은 산소 및 질소로부터 선택된 또다른 헤테로 원자를 임의로 함유하는 모노 또는 비시클릭 헤테로사이클이다.
상이한 Alk, Ar, Het 기 및 R3및 R4의 질소 원자로 형성된 헤테로사이클이 치환될 때, 이들은 특히 하기 라디칼:
- 할로겐, 즉 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시와 같은 알콕시, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오와 같은 알킬티오, 아미노, 메틸아미노 또는 에틸아미노와 같은 알킬아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노와 같은 디알킬아미노 (이들 각각의 디알킬아미노 라디칼은 임의로 산화된 형태로 존재함), 아미노메틸 또는 아미노에틸과 같은 아미노 알킬, 디메틸아미노 메틸 또는 에틸과 같은 디알킬아미노알킬, 디메틸아미노 에틸옥시과 같은 디알킬아미노알킬옥시, 임의로 아실레이티드 히드록실, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일과 같은 아실, 유리 카복시, 에스테르화된 알콕시 카보닐 예를 들면 메톡시 카보닐 또는 에톡시 카보닐, 시아노, 트리플루오로메틸, 페닐과 같은 아릴, 벤질과 같은 아랄킬, 알킬, 알케닐 또는 알키닐에 의해 치환되고, 이들 라디칼은 자체로 상기 나타낸 할로겐, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 라디칼에 의해 임의로 치환된다.
물론, "치환된" 이란 표현은 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기가, 존재할 수 있음을 나타내 준다. 예로서, 알킬기가 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 메틸 라디칼일 때, 이는 특히 CH2Cl, CH2F, CHF2및 CF3일 수 있다.
(Het)의 경우에, 치환기는 NH 또는 탄소 원자에 있을 수 있다.
물론, R1, R2, R3및 R4와 n, m 및 m'의 값은 서로 독립적이다.
본 발명은 예를 들면 아민에 대해 무기 또는 유기 산으로 형성된 염과 같은, 화학식 (I)의 화합물의 염도 자연적으로 포함한다. 그리하여 이는 하기 산: 클로로히드릭, 브로모히드릭, 니트릭, 설푸릭, 포스포릭, 아세틱, 포르믹, 프로피오닉, 벤조익, 말레익, 푸마릭, 석시닉, 타르트릭, 시트릭, 글리옥실릭, 아스파틱, 메탄 또는 에탄, 설폰과 같은 알칸 설폰산, 설폰 및 아릴카르복실릭 벤젠과 같은, 아릴설폰산 또는 파라톨루엔산 중 하나일 수 있다. 화학식 (I)의 화합물이 산 기능을 가질 때, 본 발명은 임의로 치환된, 알칼리성 금속, 알칼리성 토금속 또는 암모늄 염을 포함한다.
본 발명은 더욱 구체적인 목적으로서 상기 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 부가염을 갖고, 여기서 X는 알파 위치에 있는 불소 원자이고, 점선은 두번째 결합 (포화 스테로이드의 고리 D)을 나타내지 않는다.
본 발명은 더욱 구체적인 목적으로서 상기 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 부가염을 갖고, 여기서 R1은 수소 원자이고, R2는 메틸 라디칼이고 Z는 수소 원자 또는 염소 원자이고, Y는 산소 원자를 나타내고 점선은 두번째 결합을 나타내지 않는다.
본 발명은 상당히 구체적인 목적으로서 상기 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 부가염을 갖고, 여기서:
동일하거나 상이한 R3및 R4는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼을 나타내거나,
또는 R3및 R4는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 하기 포화 헤테로사이클 중 하나를 형성한다:
본 발명은 상당히 구체적인 목적으로서 또한 상기 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 부가염을 갖고, 여기서 X는 알파 위치에 있는 불소이고, R1는 수소 원자이고, R2는 메틸 라디칼이고, Y는 산소 원자이고, Z는 수소 원자 또는 염소 원자이고, n은 2 또는 3이고,
동일하거나 상이한 R3및 R4는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼을 나타내거나,
또는 R3및 R4는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 하기 포화 헤테로사이클 중 하나를 형성하고:
점선은 두번째 결합을 나타내지 않는다.
마지막으로 본 발명은 목적으로서 그의 명칭이 하기와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 산과의 부가염을 갖는다:
17-알파-플루오로-11-베타-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올,
17-알파-플루오로-11-베타-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올 히드로클로라이드,
17-알파-플루오로-11-베타-[4-[2-(1-디에틸아미노)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올,
17-알파-플루오로-11-베타-[4-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올,
4-클로로-17-알파-플루오로-11-베타-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올,
17-요오도-11-베타-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-올,
17-알파-플루오로-11-베타-[4-[2-(4-메틸-1-피페리디닐)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올,
17-알파-플루오로-11-베타-[4-[2-(4-메틸-1-피페리디닐)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올 히드로클로라이드
17-알파-플루오로-3-메톡시-11-베타-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔,
17-알파-플루오로-3-메톡시-11-베타-[4-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔,
17-알파-플루오로-3-메톡시-11-베타-[4-[2-(디에틸아미노)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔,
(11-베타)-17-클로로-11-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-올,
17-알파-클로로-11-베타-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올,
17-요오도-11-베타-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-올 히드로클로라이드, 또는
17-알파-플루오로-11-베타-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올 락테이트.
본 발명은 또한 목적으로서 화학식 (II)의 화합물을, RA가 -Ph-Y-(CH2)n-NR3R4를 나타낼 때,
a) 하기 화학식 (IIIa)의 화합물을 얻기 위해 17번 위치의 케토를 환원제로 처리하고:
b) 이후 화학식 (I)의 특정한 화합물에 상응하는 하기 화학식 (I'a)의 화합물을 얻기 위해 할로겐화제로 처리하거나:
또는 RA가 -Ph-Y-(CH2)n-NR3R4를 나타낼 때,
a) 하기 화학식 (IIIb)의 화합물을 얻기 위해 히드라진으로 처리하고:
b) 이후 화학식 (I)의 특정한 화합물에 상응하는 하기 화학식 (I'b)의 화합물을 얻기 위해 할로겐화제로 처리하고,
보호되거나 보호되지 않은 화학식 (II), (IIIa), (IIIb), (I'a) 또는 (I'b)의 화합물에 대해 원하거나 필요하다면, 하기 반응 중 하나 이상이 이루어지는 것을 특징으로 하는 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 갖는다:
- 보호된 OH 기 또는 기들의 탈보호,
- OH 기 또는 기들의 아실화/알킬화,
- RA가 -Ph-Y-(CH2)n-Hal 또는 활성화된 -Ph-Y-(CH2)n-OH 기를 나타낼 때, 염의 형태로 존재할 수도 있는 HNR3R4로 처리,
- 염 형성.
상기 식에서 R2및 Z는 상기 정의된 바와 같고, RA는 하기 기 중 하나를 나타내고,
Y, n, R3및 R4는 상기 정의한 바와 같고 Hal은 할로겐 원자를 나타낸다.
17-케토의 알콜로의 환원은 표준 방법, 특히 메탄올 또는 에탄올 중 소듐 보로히드리드와 같은 알칼리성 보로히드리드 또는 알루미늄 및 리튬 테트라히드리드의 작용에 의해 수행된다.
이 환원은 특히 17-베타 위치에 알콜이 얻어지게 한다.
이어지는 할로겐화 반응은 바람직하게는 DBU (디아자비시클로운데센)과 같은 입체 차단된 염기 존재하에서 XSO2C4F9과 같은 시약으로 수행되고, X는 바람직하게는 불소이다. 당업자에게 공지된 다른 할로겐화 방법이 또한 사용될 수 있다.
출발 생성물의 히드록시 기는 베타 위치에 있고, 이 형태의 반전은 친핵성 치환 중에 관찰되고 이 반응 (할로겐화제: 퍼플루오로-1-부탄 설포닐 플루오라이드 (FSO2C4F9))에 의해 특히 화학식 (I) 또는 (I'a)의 화합물은 17-알파 위치에 불소를 갖는 것으로 얻어진다.
히드라진의 작용은 바람직하게는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 수행되고 이어지는 할로겐화는 특히 염기성 매질 중에서 X2특히 I2로 수행된다.
알콜의 활성화는 R3가 -Ph-Y-(CH2)n-OH 기를 나타내는 화학식 (II), (IIIa), (IIIb), (I'a), (I'b)의 화합물에 대한 아민 HNR3R4의 친핵성 치환을 촉진시키는 특히 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트의 도입을 의미한다.
상응하는 알콜로부터의 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트의 형성은 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 수행된다. 통상적인 방법에 의한 알콜의 할로겐에 의한 치환은 또한 미리 상상될 수 있다.
보호 및 탈보호 반응은 당업자에게 공지된 통상적인 방법이다. 상당히 완벽한 고찰이 하기 문헌에 함유되어 있다: Protective groups in organic synthesis, T.W. Greene, John Wiley ＆ Sons (1981).
보호기 P (OHOP)는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 벤질기, 테트라히드로피라닐기, RC, RD및 RE는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적이고, 각각은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼을 나타내는 것인 RCRDRESi기 또는 페닐기를 나타낼 수 있다. 이는 특히 Si(Me)2CMe3또는 -Si(Ph)2CMe3또는 -SiMe3기이다.
예로서, 탈보호 반응 (3번 위치에서 OPOH)은, P가 tert-부틸디페닐실릴기일 때, 테트라히드로퓨란 용액 중 테트라부틸 암모늄 플루오라이드의 작용에 의해 수행될 수 있다. P가 SO2C4F9하기 플루오로화 반응을 나타낼 때 동일하다.
P가 테트라히드로피라닐기일 때, 탈보호는 알콜 용매 중 수성 산의 존재하에서 수행되고 바람직하게는 메탄올 중 염산의 작용에 의해 수행된다.
R3가 -Ph-Y-(CH2)n-OH 기 또는 -Ph-Y-(CH2)n-Hal 기를 나타내는 화학식 (II), (IIIa), (IIIb), (I'a), (I'b)의 화합물에 대한 아민 HNR3R4의 작용은 친핵성 치환을 위한 표준 조건하에서 특히, 테트라히드로퓨란과 같은 비양자성 용매 존재하에서 수행된다. OH가 활성화될 때, 특히 OSO2CH3, OSO2-Ph-pMe, OSO2CPh3이다.
3번 위치의 알킬화 또는 아실화 반응 및 염화 반응은 당업자에게 공지된 표준 방법에 의해 수행된다.
화학식 (I)의 화합물 및 제약학적으로 허용 가능한 산과의 이들의 부가염은 특히 에스트로겐, 항-에스트로겐 및 항증식 활성을 갖는다.
그러므로, 화학식 (I)의 화합물은 저난포증에 연결된 질병, 예를 들면 무월경, 월경 불순, 반복적 유산, 생리전 증후의 치료, 전립선 선종 또는 암, 유방 암 및 이의 전이와 같은 특정한 에스트로겐 의존 병변의 치료 또는 양성 유방 종양의 치료, 및 폐경 또는 폐경 전후증의 홀몬 대체 치료에서 항-자궁향성제로서 사용될 수 있다.
폐경과 연결된 증후 및 결과들 중, 더욱 구체적으로 홍조, 땀, 질 위축증 및 건조, 요로 적응증 및 장기간에 걸친 골 질량의 감소 및 골절 위험의 증가, 및 에스트로겐에 의해 제공된 심혈관 보호의 손실을 의미한다.
특히, 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기와의 부가염은 그리하여 골다공증의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기와의 부가염은, 남성에서의 골다공증의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
이들은 또한 2차적 골다공증 (예를 들면 코르티손 또는 부동화와 연결되어)의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기와의 부가염은 특히 분리된 에스트로겐 활성을 갖는다.
분리된 에스트로겐 활성은, 자궁 수준에서 최소의 활성을 명백히 하고 이것이 자궁 내막 증식 (하기 에스트라디올의 활성보다 훨씬 낮은)이 나타나지 않게 하는 동안의 골 수준에서의 에스트로겐 활성을 의미한다.
더욱이, 본 발명에 따른 화합물은 하기 잇점을 갖는다:
이들은 유방에서 항-에스트로겐 및/또는 항증식성 활성을 나타낸다. 에스트라디올과는 다르게 이들은 인간 유방 종양 세포의 성장을 자극하지 않고 심지어 이들의 성장을 억제할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 그리하여 유방암의 위험 (이전 가족력)에 처해 대체 에스트라디올 치료로부터 배제된 여성의 폐경 치료에 특히 유익하다.
이들은 또한 유방암의 치료에 사용될 수 있다.
이들은 에스트라디올에 의해 유도되는 것과 적어도 동등한 수준으로 혈청 콜레스테롤의 수준을 낮춘다. 이들은 그리하여 심혈관 보호를 강화한다.
결국 본 발명에 따른 이들 화합물은 자궁 수준에서 에스트로겐 활성을 나타내지 않으므로, 프로제스토미메틱 (progestomimetic) 화합물과 관련되어 투여될 필요가 없다.
그러므로 본 발명은 목적으로서 의약으로서의, 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기와의 부가염을 갖는다.
본 발명은 목적으로서 더욱 구체적으로 골다공증의 예방 또는 치료를 위해 계획된 의약으로서, 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기와의 부가염을 갖는다.
본 발명은 활성 성분으로서 상기 정의된 적어도 1개 이상의 의약을 함유하는 제약 조성물을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 소화기, 비경구 또는 국소 경로, 예를 들면 경피 경로에 의해 사용된다. 이들은 단순한 정제 또는 당의정, 젤라틴 캡슐, 좌제, 주사 가능한 제제, 연고, 크림, 젤, 마이크로스피어, 이식, 질내 고리, 패취의 형태로 처방될 수 있고, 이는 통상적인 방법에 따라 제조된다.
활성 성분(들)은 탈크, 아라빅 검, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 코코아 버터, 수성 또는 비수성 매체, 동물 또는 식물 유래 지방체, 파라핀 유도체, 글리콜, 다양한 습윤제, 분산제 또는 에멀젼화제, 보존제와 같은, 이들 제약학적 조성물에 통상적으로 사용되는 부형제로 혼입될 수 있다.
유용한 투약량은 치료되어야 할 질병 및 투여 경로에 따라 다르고; 예를 들면 성인을 기준으로 경구 투여에 의해 하루에 1 내지 1000 mg으로 다를 수 있다.
본 발명의 목적은 또한 자궁에서 활성이 거의 없거나 전혀 없는, 폐경 또는 폐경 전후증의 호르몬 대체 요법을 위해 계획된 의약의 제조를 위한, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물의 용도, 및 특히 그 의약품이 골다공증의 예방 또는 치료를 위해 계획된 것이 특징인 용도이다.
화학식 (II) 또는 (IIIa)의 화합물은 당업자에게 알려졌거나 용이하게 얻을 수 있는 화합물이다. 특히, Z=H, R2=Me 및 RA=-Ph-Y-(CH2)n-Hal인 화학식 (II)의 화합물은 국제 출원 WO 93/13123 (화학식 II의 화합물)에 기술되고; Z=H, R2=Me 및 RA=-Ph-Y-(CH2)n-OH인 화학식 (II)의 화합물은 유럽 특허 제0305242호 B1 (화학식 III의 화합물)에 기술되고, Z=H, R2=Me 및 RA=-Ph-Y-(CH2)n-NR3R4인 화학식 (II)의 화합물은 유럽 특허 제0097572호, 프랑스 첨가 증명서 제2640977호 또는 유럽 특허 제0305242호에 기술된다.
Z가 할로겐 원자를 나타내는 화학식 (II)의 화합물은 국제 특허 WO 9845316에 기술되고 하기 화학식 (IV)의 화합물:
을 하기 화학식 (V)의 화합물을 얻기 위해 할로겐화제로 반응시킴으로써 제조된다:
상기 화합물 (V)는 고리 A의 방향족화제와 반응시키고, 이후 Z가 할로겐 원자를 나타내는 화학식 (II)의 화합물을 얻기 위해 염기와 반응시킨다.
화학식 (IV)의 화합물에 대한 N-브로모석시니미드 또는 N-클로로석시니미드와 같은 할로겐화제의 반응은 특히디메틸포름아미드와 같은 양극성 비양자성 용매의 존재하에서 수행된다.
비누화 반응 (염기의 작용)이 이어지는 방향족화 반응은 유럽 특허 제0097572호에 기술된 표준 방법에 의해 수행된다. 바람직하게는 아세트산 무수물 및 아세틸 브로마이드 혼합물이 방향족화제로서 사용되고 이후 메탄올 중 소다와 같은 염기가 비누화제로서 사용된다.
본 발명은 목적으로서 또한 중간 생성물로서 화학식 (I'a), (IIIb) 및 (I'b)의 화합물을 갖는다.
하기 실시예는 본 발명을 제한함이 없이 설명한다.
실시예에 기재된 용매는: AcOEt (에틸 아세테이트), TEA (트리에틸아민), CH2Cl2(디클로로메탄), CHCl3(클로로폼), MeOH (메탄올), NH4OH (암모늄 히드록시드), iPrOH (이소프로필 알콜)이다.
실시예 1: 11알파-플루오로-11베타-[4-2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올
단계 A: 환원
11베타-[4-(2-요오도에톡시)페닐]에스트라-1,3,5(10-트리엔-3,17베타-디올
소듐 보로히드리드 76 mg을 0oC에서 메탄올 5 mL 및 THF 5 mL 중 WO 93/13123에 기술된 방법에 따라 제조된 3-히드록시-11베타-[4-(2-요오도에톡시)페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 용액에 가하고, 이 온도에서 5분 동안 이후 주위 온도에서 1시간 30분 동안 교반한다. 이후 0.1N 염산을 하가고 결정화를 관찰한다. 기대하는 화합물 460 mg을 얻는다.
Rf (AcOEt/TEA 95/5): 0.67
NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.01 및 6.61 (4H, 2d, 11번 위치의 방향족 H), 6.79 (1H, d, H1), 6.68 (1H, d, H4), 6.51 (1H, dd, H2), 4.11 (2H, t, CH2O), 3.94 (1H, bt, H11), 3.72 (1H, bt, H17), 3.33 (2H, t, CH2I), 0.37 (3H, s, 18-Me).
단계 B: 플루오로화
17알파-플루오로-11베타-[4-(2-요오도에톡시)페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올 노나플루오로부탄설포네이트
DBU 0.45 mL 및 퍼플루오로-1-부탄 설포닐 플루오라이드 (FSO2C4F9)을 질소하 0oC에서 톨루엔 5 mL 및 디클로로메탄 1 mL 중 단계 A에서 제조된 스테로이드 518 mg 현탁액에 가하고, 얻어진 용액을 30분 동안 주위 온도에서 유지시킨다. 반응 매질을 이후 물 20 mL에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하고, 세척, 건조 및 감압하에서 증발하여 조생성물 565 mg을 얻고 리크로소브 RP18상에서 아세토니트릴/물 (85/15) 혼합물로 용출시킴으로써 크로마토그래피하여 정제한다. 기대하는 생성물 350 mg을 얻는다.
Rf (CH3CN/H2O 85/15): LKC18F (왓트만) 상에서 0.47
M.P.: 110oC
NMR (CDCl3, 250 MHz) 7.00 (2H, m, H1 및 H4), 6.93 및 6.63 (4H, 2d, AA'BB', 11번 위치의 방향족 H), 6.82 (1H, dd, H2), 4.44 (1H, dd, J1=55.5 Hz, J2=5Hz, H17), 4.14 (2H, t, CH2O), 4.03 (1H, m, H11), 3.35 (2H, t, CH2I), 0.23 (3H, d, J=2Hz, CH3).
단계 C: 아민의 도입 및 탈보호
피페리딘 0.4 mL를 THF 3 mL 중 이전 단계에서 제조된 스테로이드 용액에 가하고, 반응 매질을 2시간 동안 환류시키고 이후, 냉각한 후, 물 10 mL에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하고, 세척, 건조 및 감압하에서 증발하여 기대하는 조생성물 320 mg을 얻는다. THF 30 mL에 용해시킨 후, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 2 mL를 가하고 7시간 동안 환류 가열한다. 냉각한 후, 반응 매질을 중탄산 나트륨으로 포화시킨 물 20 ml에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하고, 세척, 건조 및 감압하에서 증발시킨다. 얻어진 조생성물 405 mg을 실리카겔상에서 AcOEt/TEA (95/5) 혼합물로 용출시킴으로써 크로마토그래피하여 정제한다. 기대하는 생성물 160 mg을 얻는다.
Rf (AcOEt/TEA 95/5): SiO2F254머크상에서 5.31
NMR (CDCl3, 300 MHz) 6.95 및 6.48 (4H, 2d, AA'BB', 11번 위치의 방향족 Q), 6.79 (1H, d, H1), 6.48 (1H, d, H4), 6.39 (1H, dd, H2), 4.44 (1H. dd. J=56Hz 및 5Hz, H17), 3.99 (1H, bt, H11), 4.26 및 3.99 (2H, 2m, CH2O), 1.65 및 1.46 (6H, m, 피페리딘의 γ및 β 위치의 CH2), 1.20 내지 3.20 (20H, m 골격 H + 피페리딘의 α 위치의 CH2), 0.22 (3H, d, J=2Hz, CH3).
IR (CHCl3)
-OH 3597 cm-1associated
-방향족 1608, 1582, 1512, 1503 cm-1
실시예 2: 17알파-플루오로-11베타-[4-(2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올 히드로클로라이드
에틸아세테이트 중 4N 염산 2 mL를 0 내지 5oC에서 에틸아세테이트 10 mL 중 실시예 1의 플루오로화 화합물 용액에 가하고, 결정화를 관찰한다. 백색 결정 1.6 g을 얻는다.
Rf (AcOEt/TEA 95/5): SiO2F254머크상에서 0.21
M.P.: 216oC
NMR (CDCl3, 300 MHz) 6.95 및 6.43 (4H, 2d, AA'BB', 11번 위치의 방향족 H), 6.79 (1H ,d, H1), 6.66 (1H, d, H4), 6.59 (1H, dd, H2), 4.43 (1H ,dd, J=56Hz 및 5Hz, H17), 3.99 (1H ,bt, H11), 4.26 및 3.87 (2H, 2m, CH2O), 3.48 (mobile 1H, NH+), 2.8 내지 3.25 (2H, m, CH2N+), 0.22 (3H, d, J=2Hz, CH3).
IR (CHCl3)
- OH 3598 cm-1associated
- NH+ 흡수
- 방향족 1610, 1582, 1512 cm-1
실시예 3: 17알파-플루오로-11베타-[4-(2-(1-디에틸아미노)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10-트리엔-3-올
조작은 단계 C 중 피페리딘 대신 디에틸아민을 사용하는 것을 제외하면 실시예 1과 동일하게 수행되고, 기대하는 생성물 0.141 g을 얻는다.
Rf (AcOEt/TEA 99/1): SiO2F254머크상에서 0.15
NMR (CDCl3, 300 MHz): 1.05 (t, CH3CH2CN), 2.64 (q, CH3CH2N), 2.83 (t, OCH2CH2N), 3.95 (t, CH2O), 4.00 (bt, H11), 4.44 (dd, J=56Hz 및 5Hz, H17), 6.32 (d, H1), 6.38 (dd, H2), 6.53 (d, H4), 6.57 및 6.96 (AA'BB', 11번 위치의 방향족 H).
실시예 4: 17알파-플루오로-11베타-[4-(2-(1-피롤리디닐)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올
조작은 단계 C 중 피페리딘 대신 피롤리딘을 사용하는 것을 제외하면 실시예 1과 동일하게 수행된다, 기대하는 생성물 0.149 g을 얻는다.
Rf (AcOEt/TEA 95/5): SiO2F254머크상에서 0.18
NMR (CDCl3, 300 MHz): 0.28 (d, 18번 위치의 CH3), 2.70 (m, 피롤리딘), 3.03 (t, CH2N), 3.98 (t, CH2O), 4.45 (dd, H17), 6.37 (dd, H2), 6.41 (d, H4), 6.50 및 6.96 (AA'BB', 11번 위치의 방향족 H), 6.78 (d, H1).
실시예 5: 4-클로로-17알파-플루오로-11베타-[4-(2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올
단계 A: 3-히드록시-4-클로로-3-[[디메틸(2,2-디메틸)에틸)실릴]옥시]-11베타-[4-(2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3온
t-부틸디메틸실릴 클로라이드 1.3 g을 상응하는 △4-5 9-10, 3-온 유도체에 대한 NCS의 작용 이후 CH2Cl230 mL 중 고리 A의 방향족화 반응에 의해 제조된 4-클로로-3-히드록시-11베타-[4-(2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-온 용액에 가하고, 반응 혼합물을 0oC로 냉각하고 이후 TEA 1.13 mL를 적가한다. 0oC에서 5분 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고 3시간 동안 유지한 후 물 100 mL에 붓는다. 건조한 후, 유기 상을 감압하에서 증발시켜 조생성물 4.55 g을 얻고, 실리카겔상에서 AcOEt/TEA (98/2) 혼합물로 용출시킴으로써 크로마토그래피하여 정제한다. 기대하는 생성물 2.68 g을 어든다.
Rf (AcOEt/TEA 90/10): SiO2F254머크상에서 0.58
IR (CHCl3)
C=O 1733 cm-1
방향족 C-H 2936 - 2859 cm-1
단계 B: 환원
4-클로로-3-[[디메틸-(2,2-디메틸에틸)실릴)옥시)-11베타-[4-(2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17베타-올
NaBH4 0.90 mL를 빙욕 중 냉각된 메탄올 15 mL 중 이전 단계에서 얻어진 스테로이드 용액에 가하고, 0 내지 5oC에서 5분 동안 이후 주위 온도에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물 100 mL에 붓고 에틸아세테이트로 추출하고, 세척, 건조 및 감압하에서 증발시킨다. 기대하는 화합물 1.5 g을 얻는다.
Rf (AcOEt/TEA 90/10): SiO2F254머크상에서 0.40
단계 C: 플루오로화 및 탈보호
-플루오로화
DBU 0.90 mL, 퍼플루오로부탄 설포닐 플루오라이드 0.04 mL를 질소하 주위 온도에서 톨루엔 5 mL 및 CH2Cl21 mL 중 이전 단계에서 얻어진 스테로이드 596 mg 용액에 가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 물 20 mL에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하고, 세척, 건조 및 감압하 증발시킨다. 조생성물 1.23 g을 얻고 실리카겔 상에서 AcOEt/TEA (98/2) 혼합물로 용출시킴으로써 크로마토그래피하여 정제한다. 3번 위치가 보호된 플루오로화 생성물 0.6 g을 분리한다.
-탈보호
Bu4NF 2 mL를 THF 3 mL 중 플루오로화 생성물 용액에 가하고, 4시간 동안 환류 가열하고, 냉각한 후, 물 20 mL에 붓는다. 디클로로메탄으로 추출한 후, 세척 및 건조, 감압하에서 건조 추출물이 얻어질 때까지 증발시키고, 리크로소브 RP18상에서 MeOH/H2O/TEA (90/9/1) 혼합물로 용출시킴으로써 크로마토그래피하여 정제한다. 기대하는 생성물 65 mg을 얻는다.
Rf (MeOH/H2O/TEA 90/9/1): LKC18F (왓트만)상에서 0.23
NMR (CDCl3, 300 MHz) 6.91 및 6.61 (4H, 2d, 11번 위치의 방향족 H), 6.80 (1H, d, H1), 6.61 (1H, d, H2), 4.34 (1H, dd, J=5Hz 및 55.5Hz, H17), 3.98 (1H, masked, H11), 3.98 (2H, t, CH2O), 2.70 (2H, t, CH2N), 2.47 (4H, m, 피페리딘 질소의 β 위치에 있는 2CH2), 1.44 (2H, m, 피페리딘 질소의 γ 위치에 있는 1CH2), 0.22 (3H, d, J=2.5Hz, 18-Me).
IR (CHCl3)
OH 3537 cm-1
방향족 1608, 1581, 1512 cm-1
이전 실시예에서와 같이 조작함으로써, 하기 생성물을 조제하였다:
실시예6: 17-요오도-11베타-[4-(2-(1-피페리디닐)-에톡시]-페닐]-에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-올
RF (AcOEt/TEA 90/10): 0.33
IR (CHCl3)
OH 3600 cm-1
방향족 1609, 1580, 1512 cm-1
NMR (CDCl3, 300 MHz) 0.46 (s, 18번 위치의 CH3), 3.95 (m, CH2O 및 H11), 6.11 (H16), 6.36 (dd, H2), 6.44 (d, H4), 6.71 (d, H1),6.50-6.94 (11번 위치의 방향족).
실시예 7: 17알파-플루오로-11베타-[4-[2-(4-메틸-1-피페리디닐)-에톡시]-페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올
Rf (AcOEt/TEA 99/1): 0.22
IR (CHCl3)
OH 3599 cm-1
방향족 1610, 1581, 1512 (F) cm-1
NMR (CDCl3, 300 MHz) 0.26 (s, 18번 위치의 CH3), 0.90 (d, 피페리디닐의 4번 위치의 CH3),3.97 (m, CH2O 및 H11), 4.43 (dd, H17), 6.38 (dd, H2), 6.46 (d, H4), 6.80 (d, H1),6.50-6.95 (11번 위치의 방향족).
실시예 8: 17알파-플루오로-11베타-[4-(2-(4-메틸-1-피페리디닐)-에톡시]-페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올 히드로클로라이드
M.P.= 200oC
Rf (AcOEt/TEA 99/1): 0.15
NMR (DMSO, 300 MHz) 0.16 (s, 18번 위치의 CH3), 0.90 (d, 피페리디닐의 4번 위치의 CH3), 3.98 (bs, H11), 4.25 (bs, CH2O), 4.45 (dd, H17), 6.31 (dd, H2), 6.48 (d, J=2Hz, H4), 6.71 (d, H1), 6.71-7.02 (11번 위치의 방향족), 8.97 (s, 3번 위치의 OH).
실시예 9: 17알파-플루오로-3-메톡시-11베타-[4-(2-(1-피페리디닐)-에톡시]-페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔
Rf (MeOH/H2O/TEA 94/5/1): 0.23
IR (CHCl3)
OH 없음
방향족 1610, 1578, 1512 cm-1
NMR (CDCl3, 300 MHz) 0.22 (s, 18번 위치의 CH3), 1.58 (m) 및 2.47 (m):피페리딘, 2.70 (t, CH2-N), 3.73 (s, CH3-O), 3.98 (t, CH2O), 4.43 (dd, H17), 6.50 (dd, H2), 6.64 (bs, H4), 6.88 (d, H1),6.62-6.97 (11번 위치의 방향족).
실시예 10: 17알파-플루오로-3-메톡시-11베타-[4-[2-(1-피롤리디닐)-에톡시]-
페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔
M.P. = 132oC
Rf (MeOH/H2O/TEA 94/5/1): 0.21
IR (CHCl3)
방향족 1610, 1578, 1512, 1501 cm-1
NMR (CDCl3, 300 MHz) 0.22 (s, 18번 위치의 CH3), 1.78 (m) 및 2.58 (m): 피롤리딘, 2.83 (t, CH2-N), 3.73 (s, CH3-O), 3.99 (t, CH2O), 4.43 (dd, H17), 6.50 (dd, H2),6.65 (H4), 6.89 (d, H1),6.64-6.97 (11번 위치의 방향족).
실시예 11: 17알파-플루오로-3-메톡시-11베타-[4-(2-(디에틸아미노)-에톡시]-
페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔
Rf (MeOH/H2O/TEA 94/5/1): 0.20
IR (CHCl3)
방향족 1610, 1578, 1512 cm-1
NMR (CDCl3, 300 MHz) 0.22 (s, 18번 위치의 CH3), 1.04 (t) 및 2.61 (q): N-Et2, 2.82 (t, CH2-N), 3.73 (s, CH3-O), 3.99 (t, CH2O), 4.43 (dd, H17), 6.49 (dd, H2), 6.64 (d, H4), 6.88 (d, H1),6.62-6.96 (11번 위치의 방향족).
실시예 12: (11베타)-17-클로로-11-[4-(2-(1-피페리디닐)-에톡시]-페닐]-에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-올
Rf (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/5/0.5): 0.25
NMR (CDCl3, 300 MHz) 0.60 (s, 18번 위치의 CH3),4.01 (m, CH2O 및 H11), 5.60 (bd, H16), 6.38 (dd, H2), 6.45 (d, H4), 6.70 (d, H1),6.50-6.93 (11번 위치의 방향족).
실시예 13: 17알파-클로로-11베타-[4-(2-(1-피페리디닐)-에톡시]-페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올
Rf (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 94/5/0.1)
NMR (CDCl3, 300 MHz) 0.41 (s, 18번 위치의 CH3),3.98 (m, CH2O 및 H11 및 H17), 6.39 (dd, H2), 6.48 (H4), 6.79 (d, H1),6.48-6.94 (11번 위치의 방향족).
실시예 14: 17요오도-11베타-[4-(2-(1-피페리디닐)-에톡시]-페닐]-에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-올 히드로클로라이드
M.P. = 260oC
Rf (AcOEt/TEA 90/10): 0.33
NMR (DMSO, 300 MHz) 0.29 (s, 18번 위치의 CH3), 4.02 (bt, H11), 4.25 (bs, CH2O), 6.15 (bs, H16), 6.29 (dd, H2), 6.48 (d, H4), 6.64 (d, H1),6.73-7.01 (11번 위치의 방향족), 8.94-9.78 (mobile H).
실시예 15: 17알파-플루오로-11베타-[4-(2-(1-피페리디닐)-에톡시]-페닐]-
에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올 락테이트
M.P. = 138oC
NMR (CDCl3, 300 MHz) 0.22 (d, 18번 위치의 CH3),3.15 (CH2N),3.94 (m, CH2-O),3.98 (m, H11), 4.43 (dd, H17), 6.42 (dd, H2), 6.78 (d, H1),6.48-6.97 (11번 위치의 방향족), 1.36 (d) 및 4.09 (m): 락테이트.
약리학적 시험
1-유방 세포의 증식에 대한 효과
분자의 증식 활성이 배양에서 인간 유방 세포 MCF-7에 대한 에스트라디올의 효과와 비교하여 연구된다.
시험되는 에스트라디올 및/또는 분자의 아고니스트 활성을 설명하기 위해, 세포의 보존을 위한 배양 배지 (성장 인자 및 스테로이드 풍부)는 스테로이드가 없는 다른 것들 중에서 (스테로이드가 제거되고 페놀 레드가 없는 5% 혈청에 의해 보완된 DMEM), 더욱 고갈된 배지에 의해 대체된다. 세포는 시험 시작 2일 전에 이러한 고갈 과정을 겪는다.
연구되는 생성물의 존재하에서 배양 7일 후에, 세포 증식이 DNA의 양적 결정에 의해 평가된다. 각 시험에서, 10-10M에서 에스트라디올의 효과 (에스트라디올 존재하에서 세포 성장은 용매 존재하에서 세포 성장보다 적다)는 100%의 아고니스트 활성을 결정한다. 분자의 활성은 이 내부 대조용 샘플 비교하여 평가된다. 용매 단독일 때 관찰된 것과 동일한 세포 성장을 유도하는 분자는 "불활성화"로 분류되고, 이들은 "억제제"로 분류되는 용매로 관찰되는 것 보다 더 낮은 세포 성장을 유도한다.
| 활성 | |
| 에스트라디올 | 아고니스트 |
| 실시예 1 | 불활성 |
| 실시예 2 | 불활성 |
석달된 난소 절제된 암쥐에서의 생성물 골충격 연구
화합물을 석달된 난소 절제된 쥐 모델에서의 골 질량, 형성 및 재흡수에 대한 이들의 효과를 결정하기 위해 시험한다. 동물을 보호 형태로 처리한다.
동물:
종 쥐
스트레인 스프라그-달리
성 여성
무게 250 내지 280 g
동물 수/군 8
생성물:
1 - 시험될 생성물: 실시예 1의 생성물
*부형제(들): 옥수수유, 0.5% 메틸셀룰로즈
*투여 횟수: 1회/1일; 5일/1주, 4주 동안
*투여 경로: 생성물을 경구 투여
*용량: 5 mL/kg (p.o.)
*마지막 주사와 사망간 기간: 24시간
*투여 횟수: 20회.
2 - 참조용 생성물: 17β에스트라디올이 0.2 ml/kg 용량하에서 옥수수유-벤질 알콜 (99:1, v/v) 혼합물 중 용액 0.1 또는 0.01 mg/kg/d 투약량으로 피하 경로로 투여된다.
실험 프로토콜
동물
이 연구는 석달된 난소 절제된 암쥐로 수행된다. 동물을 공기 조절된 방 (20±2oC)에 두고 4마리씩 박스에 담아 군을 만든다. 동물은 임의로 탈미네랄수 및 압축 음식 (펠렛: AO4CR-10 UAR)을 먹는다.
수술
약 250 g 무게의 석달된 암쥐를 1 ml/kg의 용량하에서 복강내로 100 mg/kg 투약량의 이말젠 1000으로 마취하 난소 절제한다. 이들은 또한 넴부탈 (0.3 ml/kg 용량하에서 3 mg/kg 을 복강내로)을 투여 받는다.
측면 절개후, 피부 및 근육 플레인이 단면화된다. 각 난소의 절제는 난관의 연결 후 수행된다.
"SHAM" 대조용 쥐를 동일한 조건하에서 마취시킨다. 피부 및 근육 플레인의 절개후, 각각의 난소를 노출시키고 이후 그 자리에서 대체시킨다.
처리
생성물의 효과는 보호 형태로 결정된다. 이들을 난소 절제후 즉시 투여한다. 동물은 8개 군으로 나뉜다.
제1군: "SHAM" 대조용 쥐는 부형제(들)을 투여 받는다.
제2군: "OVX" 대조용 쥐는 부형제(들)를 투여 받는다.
제X군: "OVX" 쥐는 각각 시험될 생성물의 정해진 양을 투여 받는다.
혈액 샘플
4주 (연구 기간) 이후에 동물을 구일로틴에 의해 참수시킨다. 원심분리 이후 모아진 혈청은 -20oC에서 보존시킨다.
지방 균형은 혈청의 500 ㎕ 분획의 총 콜레스테롤, 트리글리세라이드 및 포스포리피드의 장액 결저으로부터 이루어질 것이다. 장액 콜레스테롤 수준 저하는 오직 용매만을 투여 받은 난소 절제 동물에 의해 나타나는 수준에 대해 %로 표현된다.
기관 샘플
동물을 죽인 후, 하기 기관이 제거된다:
- 생식색
자궁이 제거된다. 후자를 측량한다. 무게 증가는 오직 용매만을 투여 받은 난소 절제 동물의 자궁 무게의 %로 표현된다.
- 골 수준에서
골 질량 (BMD 또는 골 미네랄 밀도)은 바이포토닉 이중 에너지 X-선 흡수계에 의해 측정된다. 측정은 골이 절제되고 세정된 모든 연질 조직에 대해 이루어진다. BMD (골 물질 밀도)는 전체 골에 대해 그리고 좌측 경골의 근위 선단 수준의 메타피실 부분에 대해 측정된다. 이 대역은 결체 조직 섬유주가 있는 골에 가장 풍부한 부분으로 정의되고, 결과적으로, 골 용량 및 골 미네랄 밀도 변화에 가장 민감하다.
이 결과는 하기 식에 따른 %로 표현된다:
시험 생성물 BMD - OVX BMD x 100
SHAM BMD - OVX BMD
| 투여 경로mg/kg | 경골BMD % | 자궁중량% | 콜레스테롤% | |
| OVX | 0 | |||
| SHAM | 100 | |||
| 에스트라디올 | 0.1 피하 | 139 | 220 | -3 |
| 실시예 1 | 0.3 경구 | 73 | 41 | -51 |
| 에스트리디올 | 0.01 피하 | 95 | 317 | -16 |
| 실시예 1 | 0.1 경구0.3 경구1.0 경구 | 577172 | 677093 | -49-59-61 |
Claims (17)
- 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 염기 또는 산과의 부가염:＜화학식 I＞상기식에서:R1은 수소 원자, (CH2)m-Ar, (CO)-Ar, (CH2)m-Alk 또는 (CO)-Alk 라디칼을 나타내고,R2는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 탄화수소로부터 유도된 라디칼을 나타내고,X는 할로겐 원자를 나타내고,Y는 단일 결합, O, NH, S, SO 또는 SO2를 나타내고,Z는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,n은 2, 3, 4 또는 5이고,R3및 R4는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, (CH2)m'-Ar, (CH2)m'-Het 또는 (CH2)m'-Alk 기를 나타내거나,또는 R3및 R4는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 비치환되거나 치환된, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 3 내지 15개의 원자를 갖는, 방향족 또는 비방향족, 포화 또는 불포화 모노- 또는 폴리시클릭 헤테로사이클을 형성하고,Ar은 6 내지 18개의 탄소 원자를 함유하는 카보시클릭 아릴기를 나타내고, Het는 1 내지 9개의 탄소 원자 및 산소, 질소, 또는 황 원자로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로 원자를 함유하는, 포화 또는 불포화 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클을 나타내고, Alk은 포화 또는 불포화, 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭, 비방향족 탄화수소로부터 유도되고 1 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 라디칼을 나타내고, Ar, Het 또는 Alk 라디칼은 치환되거나 비치환될 수 있고, m 및 m'은 0, 1, 2 또는 3을 나타내고,점선은 임의적인 두번째 결합을 나타낸다.
- 제1항에 있어서, X는 알파 위치에 있는 불소이고 점선은 두번째 결합을 나타내지 않는 것인 화학식 (I)의 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 수소 원자이고, R2는 메틸 라디칼이고 Z는 수소 원자 또는 염소 원자이고, Y는 산소 원자를 나타내고 점선은 두번째 결합을 나타내지 않는 것인 화학식 (I)의 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,R3및 R4는 동일하거나 상이하고, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼을 나타내거나,또는 R3및 R4는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 하기 포화 헤테로사이클:중 하나를 형성하는 것인 화학식 (I)의 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,X는 알파 위치에 있는 불소이고, R1은 수소 원자이고, R2는 메틸 라디칼이고, Y는 산소 원자이고, Z는 수소 원자 또는 염소 원자이고, n은 2 또는 3이고,R3및 R4는 동일하거나 상이하고, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼을 나타내거나,또는 R3및 R4는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 하기 포화 헤테로사이클:중 하나를 형성하고 점선은 두번째 결합을 나타내지 않는 것인 화학식 (I)의 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 명칭이 하기와 같은 것인 화합물:17-알파-플루오로-11-베타-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올,17-알파-플루오로-11-베타-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올 히드로클로라이드,17-알파-플루오로-11-베타-[4-[2-(1-디에틸아미노)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올,17-알파-플루오로-11-베타-[4-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올,4-클로로-17-알파-플루오로-11-베타-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올,17-요오도-11-베타-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-올,17-알파-플루오로-11-베타-[4-[2-(4-메틸-1-피페리디닐)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올,17-알파-플루오로-11-베타-[4-[2-(4-메틸-1-피페리디닐)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올 히드로클로라이드17-알파-플루오로-3-메톡시-11-베타-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔,17-알파-플루오로-3-메톡시-11-베타-[4-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔,17-알파-플루오로-3-메톡시-11-베타-[4-[2-(디에틸아미노)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔,(11-베타)-17-클로로-11-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-올,17-알파-클로로-11-베타-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올,17-요오도-11-베타-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-올 히드로클로라이드, 또는17-알파-플루오로-11-베타-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올.
- 화학식 (II)의 화합물을, RA가 -Ph-Y-(CH2)n-NR3R4를 나타낼 때,a) 하기 화학식 (IIIa)의 화합물을 얻기 위해 17번 위치의 케토를 환원제로 처리하고:b) 이후 화학식 (I)의 특정한 화합물에 상응하는 하기 화학식 (I'a)의 화합물을 얻기 위해 할로겐화제로 처리하거나:또는 RA가 -Ph-Y-(CH2)n-NR3R4를 나타낼 때,a) 하기 화학식 (IIIb)의 화합물을 얻기 위해 히드라진으로 처리하고:b) 이후 화학식 (I)의 특정한 화합물에 상응하는 하기 화학식 (I'b)의 화합물을 얻기 위해 할로겐화제로 처리하고,보호되거나 보호되지 않은 화학식 (II), (IIIa), (IIIb), (I'a) 또는 (I'b)의 화합물에 대해 원하거나 필요하다면, 하기 반응 중 하나 이상이 이루어지는 것을 특징으로 하는 제1항에서 정의된 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법:- 보호된 OH 기 또는 기들의 탈보호,- OH 기 또는 기들의 아실화/알킬화,- RA가 -Ph-Y-(CH2)n-Hal 또는 활성화된 -Ph-Y-(CH2)n-OH 기를 나타낼 때, 염의 형태로 존재할 수도 있는 HNR3R4로 처리,- 염 형성.＜화학식 II＞＜화학식 IIIa＞＜화학식 I'a＞＜화학식 IIIb＞＜화학식 I'b＞상기 식에서, R2및 Z는 제1항에서 정의된 바와 같고, RA는 하기 기들 중 하나를 나타내고,Y, n, R3및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같고 Hal은 할로겐 원자를 나타낸다.
- 제7항에 있어서, 할로겐화제가 퍼플루오로-1-부탄설포닐 플루오라이드 (FSO2C4F9)인 것을 특징으로 하는, X가 17번 위치의 불소 원자를 나타내고 점선이 두번째 결합을 나타내지 않는 제2항에 정의된 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.
- 의약으로서의, 제1항에 정의된 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기와의 부가염.
- 의약으로서의, 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기와의 부가염.
- 의약으로서의, 제6항에 정의된 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기와의 부가염.
- 제9항, 제10항 또는 제11항 중 어느 한 항에 정의된 의약 1종 이상을 함유하는 제약 조성물.
- 신규한 중간 생성물로서의, 제7항 또는 제8항에서 정의된 화학식 (I'a), (IIIb) 및 (I'b)의 화합물.
- 자궁에 대한 활성이 거의 없거나 전혀 없는, 폐경 또는 폐경 전후증의 호르몬 대체 요법을 위한 의약 제조를 위한, 제1항 내지 제6항에 정의된 화학식 (I)의 화합물의 용도.
- 제14항에 있어서, 의약이 골다공증의 예방 또는 치료를 위한 것임을 특징으로 하는 용도.
- 제11항에 있어서, 골다공증 예방 또는 치료를 위한 의약.
- 제11항에 있어서, 심혈관 보호를 위한 의약.
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