TW550077B

TW550077B - New 17-halogeno-l9-nor-steroids, a process and intermediates for their preparation, their use as medicaments and pharmaceutical compositions comprising them

Info

Publication number: TW550077B
Application number: TW088109436A
Authority: TW
Inventors: Yamina Bouali; Jacques Mauger; Francois Nique; De Velde Patrick Van
Original assignee: Hoechst Marion Roussel Inc
Priority date: 1998-06-23
Filing date: 1999-06-07
Publication date: 2003-09-01
Also published as: US6566542B2; ID27410A; PT1090027E; HUP0103194A3; CN1313862A; SK19492000A3; MY118101A; AP1579A; BR9912206A; US20030022874A1; YU80700A; FR2780060B1; AR018916A1; DE69906972T2; UA66867C2; CZ20004834A3; NO318381B1; NO20006573L; PL345073A1; WO1999067274A1

Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 550077 A7 - B7 五、發明說明（1 ) 本發明是關於1 7 —鹵代一 1 9 一去甲基—類固醇化合物’其製法及中間產物，其用於藥物中之用途，及含有彼之藥學組成物。骨質疏鬆症的特徵在於病人骨組織的量和品質降低到足以引起自發性的脊椎及周邊骨折或是產生輕微外傷。雖然產生這種情況的原因很多，但是在婦女中，停經是骨質流失或骨質減少的主要因素。骨質減少會反映在海綿骨的結構稀薄化及產生改變而這種情形會使骨骼的脆弱性及骨折的機率增加。停經後，骨骼流失大量增加的原因是由於卵巢功能受到壓抑，每年降低達3 - 5 %而6 5歲以後便減慢下來。在治療的目標中，停經後的荷爾蒙缺乏情形可以荷爾蒙替代治療來補償。在這種治療中，雌激素在骨骼儲存的維護上扮演一個主要的角色。然而，在長期的雌激素治療中有時會伴隨著在生殖器官（子宮內膜增殖，乳房腫瘤… …）上的壞影響，這是此種治療的主要缺點，且因此而限制了它的用途。因此，尋找除了雌二醇外之具有分離的雌激素活性的化合物是有需要的，也就是說這類化合物有雌激素的活性作用在骨骼上但卻僅有很少或沒有內膜增殖活性，也沒有乳房腫瘤增生的活性。本發明關於通式（I )所示的化合物以及式（I )所示之化合物的鹼加成鹽或酸加成鹽，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ

-4- 1550077 A7 B7 五、發明說明（2 3 4 R R W Η2 Ν——c——γ η

〇 1 R

X z

H c /l\ 或子原氫個一表 :代中 1 其 R

A

〇〇 c C

衍個1 表代 2 R 包不或和飽的 2 1 H，有團 C 團含基 { 基自的，k生烴 r 1 衍和 A A彳或 k 型鏈側或型鏈直之子原碳個 6 至 t 丁 • 1_| ϋ emt ϋ> ϋ· 1_-丨， ϋ ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

〇 S 或〇 S S Η 子 Ν 原，，鹵子 ο 或原，子素鍵原鹵單氫 fafifiI 1 ! 表表表代代代 X Y Z 2 R 於是I 等者I η或| 5 或 4 3 R 和線#

Η C

A 表代且異1 相 2 或Η 同 C 目 ( 丰爲， Η 個1 或子原氫個是I 1 者I Α 或基 k 代取經 Η C /IV 或 t 6 未芳個 ’ 一的成和衫包 flyAm11 起不一或子和原飽氮，的的結環鍵多所或們環它單與的 , 代 1* 取經或 R 的 R 及釐公 97 2 X 一 ο 121|i - S) N (C 準標家國 I國 |中 I用 j適度張紙 I本 5 550077 A7 B7 五、發明說明（3 ) 香族的或非芳香族的3 -至1 5 -員雜環基團，此基團隨意地含有1至3個選自氧、硫及氮的外加雜原子， A r代表一個含有6至1 8個碳原子的碳環芳基團，

He t代表一個含有1至9個碳原子及1至5個雜原子的飽和或不飽和雜環基團，而此1至5個雜原子係選自如下之群體：氧、氮或硫原子， A 1 k代表一個含有1至1 2個碳原子之非芳香族的，直鏈型的、側鏈型的或環狀的，飽和的或不飽和的烴基團， A r ，H e t或A 1 k基團可爲經取代或未經取代的基團，m&m> 代表〇，1，2 或 3，虛線代表一個第二隨意鍵。鹵素意指：碘、溴、氯或氟。在位置4中，以氯或溴較佳。在位置1 7中，以氟較佳。 (CH2) m或（CH2) m ‘的意義如下：在m等於0 時爲單鍵，CH2，（CH2)2 及（CH2)3。代表含有6至1 8個碳原子之碳環芳基團的'' A r 〃一詞是指一種芳香族羥的衍生物，如：苯基、萘基或菲基，或一種衍生自含有一個苯環的稠和的雙環烴基團或三環烴基團，如：茚滿基、茚基、二氫萘基、四氫萘基或芴基。接合點是在苯環，且此種基團以苯基較佳。 (He t ) —詞所代表的是一種含有1至9個碳原子及1至5個雜原子的芳香族或非芳香族的、飽和或非飽和的雜環基團（該雜原子係選自：氧、氮及硫原子），此（ H e t )特別是指：本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------1T---------^^^1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -6- 550077 A7 B7 五、發明說明（5 ) 乙烯基、丙儲基、異丙烯基、烯丙基、2-甲基嫌丙基、丁烯基或異丁烯基或炔基團如：乙炔基、丙炔基、丁炔基及異丁炔基，②在環狀基團的情況中是指：環烷基團，如 :環丙基、環丁基、環戊基、環己基或金剛基。較佳的爲甲基和乙基。'' C ◦一 A 1 k 〃以意指 C〇CH3及COEt較爲合適，、、C〇一Ar 〃以意指苯甲醯基較爲合適，且當m不是〇時，（CH2)m—Ar以意指苄基團較佳。如果R 3和R 4與它們所鍵結的氮原子一起形成一個雜環基，則它們，特別是指隨意地含有另一個選自氧及氮之雜原子的單環或雙環雜環基，例如，下列之未飽和的雜環基：吡咯基、咪唑基、吲哚基、吡啶基、吡畊基、嘧啶基、嗒哄基、噻唑基、噁唑基、呋唑啉基、吡唑啉基或噻唑啉基，或，更特別地是指下列飽和的雜環基·’ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------tr-丨

如果不同的A 1 k，A r及He t基團以及由R3、線# 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 4和帶著它們的氮原子所形成的雜環基被取代了，則它們可被，特別是下列基團所取代：一鹵素（也就是氟、氯、漠或碘：）’院氧基，如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或丁氧基，烷硫基，如：甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基或丁硫基’胺基、院胺基，如：甲胺基或乙胺基，二烷胺基，如：二甲胺基、本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -8- 550077 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（6 ) 二乙胺基或甲基乙胺基，這些二烷胺基團各自隨意地爲被氧化的形式，胺烷基’如：胺甲基或胺乙基，二烷基胺院基，如：二甲基一胺甲基或二甲基一胺乙基，二烷胺基烷氧基，如··二甲胺基乙氧基，隨意地經醯化的羥基，醯基，如：乙醯基、丙醯基、丁醯基或苯甲醯基，游離的或酯化的羧基，如：烷氧基羰基，如：甲氧基羰基或乙氧基羰基，氰基，三氟甲基，如：苯基，芳院基，如：；基，或烷基、烯基或炔基，這些基團它們本身隨意地被上述之鹵素、烷基、烷氧基、烷硫基、胺基、烷胺基或二烷胺基所取代。 >經取代的〃一詞，當然是表示可有一或多個相同或相異的取代基存在。如：如果院基團是一^個經由一*或多個鹵素原子所取代的甲基時，它可以爲，特別是，C H 2 C 1 ，CH2F，CHF2 及 CF3。在（H e t )的情況中，取代基可以在N Η或一個碳原子上。當然，Ri，R_2，R3及R4和η，m及m /的値係各自獨立的。當然，本發明也關於式（I )所示之化合物的鹽類’ 如：與胺上之礦物酸或有機酸形成的鹽類。因此，這些酸可爲氫氯酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、醋酸、甲酸、丙酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、草酸、水合乙醛酸、門冬胺酸、烷磺酸，如：甲磺酸或乙磺酸，芳磺酸，如：苯磺酸或對甲苯磺酸，及芳羧酸本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） tr _1 ·ϋ I ϋ ϋ I i i_l a—· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線參- -9 - 550077 A7 ______Β7____ 五、發明說明（7 )

°如果式（I )所示之化合物含有一個酸性的官能基，貝!J 本1發明還關係到鹼金屬、鹼土金屬或隨意地被取代的銨鹽〇特別是本發明，關於上述所定義之通式（I )所示的化合物及它們的加成鹽，其中之X是一個在α -位置上的氟原子且該虛線不代表一個第二鍵（飽和類固醇的D環）〇更特別的是，本發明也關於上述所定義之通式（I ) 所示的化合物及它們的加成鹽，其中之R i係爲一個氫原子 ’ R2爲一個甲基團且z若不是一個氫原子就是氯原子，Y 代表一個氧原子且該虛線不代表一個第二鍵。更特別的是，本發明關於上述所定義之通式（I )所示的化合物及它們的加成鹽，其中：或者是R 3和R 4爲相同或相異且代表一個含有1至6個碳原子的烷基團，或者是R 3和R 4與它們所鍵結的氮原子一起形成下列之飽和雜環基團中的一個： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • ^1 ϋ I ·ϋ I ϋ ϋ · ^1 I ϋ -----線

N 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

及原原物氟氧合的個化上一的置是 > 位 Y 一—I | ， C ^ 團式在基通個甲之一個義是一定X是所之：述中上其與 ’ 別關特有也鹽明成發加本的 R 0J ffu ，它子子原氧 IEII1 是或子原 .. 氨R 個和一 3 是 R Z 是，者子或 R 原，氯子 Π 於等或碳個 6 至 IX 有含個1 表代且異相或同相爲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -10- 550077 A7 B7 五、發明説明（9 ) 一 17 — ί典基一1 1 — /3 — !、4 — l2 — (1— 7\ 氯口比陡基）乙氧基〕苯基〕—雌—1，3 ，5 —（10)， 1 6 —四烯一3 —醇， — 17 — α —氟基一1 1 — /3 — 〔4 — 〔2 — (4 —甲基一 1 一六氫吡啶基）乙氧基〕苯基〕一雌一 1 ，3 ，5 (1〇）一三烯一3 —醇， — 17 — α —氟基一11—泠一〔4 — 〔2 — (4 —曱基一 1—六氫吡啶基）乙氧基〕苯基〕一雌一 1 ，3 ，5 (1 0 ) —三烯—3 —醇氫氯酸鹽， — 17 — α —氟基一3 —甲氧基一11—沒一〔4 —〔 2 - （ 1 一六氫吡啶基）乙氧基〕苯基〕一雌—1 ，3 ， 5 ( 1〇）一三烯， — 17 — α —氟基一3 —甲氧基一11— /3 — 〔4 —〔 2 —吡咯啶基〕乙氧基〕苯基〕一雌一 1 ，3 ，5 (1〇 )—三烯， — 17 — α —氟基一3 —甲氧基一1 1 — /3 — 〔4 —〔 2—(二乙胺基）—乙氧基」一苯基〕—雌一 1 ，3 ，5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1 0 )—三烯， — (11 — /S)— 17 —氯基一11 〔4 — 〔2— (1 一六氫啦π定基）一乙氧基〕—苯基〕一雌基一 1 ，3 ，5 (1〇），16 —四烯一3 —醇， — 17 — α —氯基一1 1 —沒一〔4 — 〔2 — (1—六氫^比卩定基）一乙氧基〕一苯基〕一雌一 1 ，3 ，5 (10 )—三烯一 3 —醇，本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） ~ ~ ~ ^12=™ 550077 A7 B7 五、發明說明（10) — 17 —碘基一11 — /3 — 〔4 — 〔2— (1—六氫吼口定基）一乙氧基〕—苯基〕—雌一 1 ，3，5 (10)， 1 6 —四烯一 3 -醇氫氯酸鹽， — 17 — α —氟基一11 — /3 — 〔4 — 〔2— (1—六氫吡啶基）—乙氧基〕一苯基〕一雌—1 ，3，5 (10 )一三烯一 3 -醇乳酸鹽。本發明也關於一種用來製備如上述所定義之式（I ) 所示的化合物，其中式（Π )所示的一種化合物：

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中： R 2和Ζ如上述所定義， R Α代表下列基團中的一個： Y — (CH2)n——Hal <〇><〇)<〇) /R3 丫一 (CH2)n——N R4

V —(CH2)n——〇H 本紙張尺度適用中國國家標準靡娜(2㈣7公餐）- .--------訂---------線"^^丨 550077 A7 B7 五、發明說明（11 ) 其中Y，n，R3和R4如上述所定義且Ha 1代表一個鹵素原子，如適當時，此式（Π )所示之化合物在〇η官會g 基受到保護及/或活化之後，霞省是a )若R A代表P h —Y — ( C Η 2 ) η — N R 3 R 4，則式（π )所示之化合物與一種可還原在、、1 7 〃之酮基的試劑作用以產生一種式 (Μ a )所示之化合物：

0H (πυ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) b )然後，再與鹵化作用的試劑作用以產生式示的化合物： )所

X 訂---------線

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與 I -物丨h合式P化些表之某代示於 A 所當 R } 相若 Π 物> C 合 a 式化是則此者，，或時物} 合 2 化 Η 之 C 示C 所-)Υ R 一 Ν生 I 產 η以 } 用纟作肼一一Bl 一種

R 式 \一3一一種物合化之示所本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 14- 550077 Α7 Β7 五、發明說明（12 )

N —NH 2 (工I工b) b )然後，與一種鹵化作用的試劑作用以產生一種式 (I > b )所示之化合物：

X (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (I'b) 此化合物相當於某些式（I )所示之化合物，如需要時或想要時，式（Π ) ，( m a ) ，( m b )，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (I / a )或（I / b )所示之受保護或未受保護型式的化合物還可進行下列一或多種反應： - 將受保護的〇Η基或基群去保護’ — 將Ο Η基或基群進行醯化/烷基化作用， —如 RA 代表一種—P h - Y— (CH2) n — Ha 1 或活化的一P h — Y —（ c Η 2 ) η —〇Η基群時， Η N R 3 R 4可隨意地以鹽的形式作用。一成鹽作用。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •15- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 550077 A7 B7 五、發明說明（13 ) 將1 7 -酮基還原成醇的反應是以傳統的方法來進行的特別是，可藉著鹼金屬之氫硼化物的作用（如：氫硼化鈉）來進行，此反應是在甲醇或乙醇中進行或者是藉著四 '氫化鋁鋰的作用來進行。特別是，此還原反應是在1 7 - /3的位置上產生醇。接下去的鹵化反應最好在有大量鹼，如：D B U (二氮雜雙環十一碳烯）的存在下，與如：X S〇2 C 2 F 9之類的試劑進行反應，而X以氟較佳。其它內行人士所熟知的鹵化方法也可使用。如果起始物質的羥基團是在A位置上時則在進行親核性的取代作用時會有結構反轉的情形，且此方法會較容易產生（鹵化作用劑：過氟基一 1 一丁磺醯氟（ FS〇4C4F9)其氟是在17—α位置上的式（I)或 (I / a )所示的化合物。肼的作用以在有一種鹼（如：三乙胺）的存在下較佳，而接下去的鹵化作用則是以在一種鹼性介質中，使用X 2 來進行較佳，且此X 2以I 2最好。醇的活化作用意指：引入一種，特別是甲磺醯酸酯，甲苯磺醯酸酯三氟甲烷磺酸酯的化合物，此化合物可促成在式（Π) ， ( m a ) ， (Mb) ’ （I^a)或（I>b) 所示之化合物（其中R3代表一個—Ph — Y -（CH2) η 一〇Η基團）上的胺Η N R 3 R 4的親核性取代作用。自相對應的醇來形成甲磺醯酸酯，甲苯磺醯酸酯，三氟甲烷磺酸酯的反應是在有一種鹼（如：三乙胺）的存在本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------11^--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 16- 550077 Α7 Β7 五、發明說明（14 ) 下進行。利用一般方法來以鹵素原子取代醇的作用也是可預期的。保護反應和去保護反應爲內行人士所熟知之傳統方法 ’。在下列文章中可找到很完整的說明：有機合成中的保護基團，T · W ·格林，約翰•威利父子（1 9 8 1 )。保護基團P (OH->〇P)可代表一種含有1至4個碳原子的烷基團，苄基團，四氫吡喃基團或 RcRdReS i基團，其中Rc，Rd及Re爲相同或相異且各自獨立地代表一個含有1至4個碳原子的烷基或苯基團。特別是指S i ( M e ) 2 C M e 3或 —Si (Ph)2CMe3 或—SiMe3 基團。例如，如果P是一個特- 丁基二苯基甲矽烷基，去保護反應位置3中的（〇P ->〇Η )可在四氫呋喃溶液中經由四丁基氟化銨的作用來進行。如果Ρ代表S〇2 C 4 F 9 時，可依相同方法接著氟化反應來進行。如果Ρ是一個四氫吡喃基團，則去保護反應是在有水溶性酸的存在下於一種醇類溶劑中進行的，以經由在甲醇中的鹽酸來作用較佳。式R 3 R 4 Ν Η所示之化合物是在傳統的親核性取代反應的條件下作用在式（Π )，（瓜a ) ，（ m b )，所示之化合物（其R 2代表一個一 —〇H 或一Ph — Y — (CH2) n - H a 1基團上，特別是有非質子性溶劑（如：四氫呋喃 )存在的情況下。若Ο Η被活化了，則是特別指本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

1 閱 I 之注意 !· 頁I I 訂

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -17- 550077 Α7 Β7 五、發明說明（15) 〇S〇2CH3 ，〇S〇2— Ph — pMe 或 0 s 〇 2 c P h 3。在位置3之◦ H基團的烷基化或醯化反應及成鹽作用胃經由內行人士所知之傳統方法來進行的。通式（I )所示之化合物及它們與藥學上可接受的酸所形成的加成鹽具有，特別是，雌激素，抗雌激素及抗增殖活性。以此觀點，式（I )所示之化合物可用來治療①與低 ί慮泡激素相關之疾病，如：無月經症，月經困難，重覆性流產，經前障礙，②某些由雌激素決定的疾病，如：腺瘤 ’或攝護腺癌，乳房腫瘤及它們的轉移症狀，或③如果爲抗-趨子宮性的，則可用於治療良性的乳房腫瘤④用於停經或停經前後的替代治療。與停經有關之症狀及由此所引起的結果有：熱潮紅、大量出汗、陰道萎縮及乾燥還有泌尿症狀，在長期影響方面有：骨質流失並增加骨折的危險性和失去由雌激素所提供之心血管保護作用。式（I )所示之化合物及它們與藥學上可接受之酸或鹼所形成的加成鹽可以用來預防或治療男人之骨質疏鬆症〇這些化合物也可用於治療或預防續發性的骨質疏鬆症 (如：可體松的或與制動相關的病症）通式（I )所示之化合物及它們與藥學上可接受之酸或鹼所形成的加成鹽具有，特別是，游離的雌激素活性。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

請先閱讀背之注意事項 im 本· 頁I I 訂

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -18- 550077 A7 _______ B7 五、發明說明（16) 請先閱讀背面之注意事項寫本頁游離的雌激素活性意指一種骨骼的雌激素活性，但它僅有最基本的子宮活性，因此不會發生內膜增生的情形（較雌二醇所具有的此種活性低很多）。 ’還有，根據本發明的化合物還具有下列優點： - 它們具有在乳房部位之抗-雌激素及/或抗增生活性。相對於雌二醇，它們不會刺激人類胸部腫瘤細胞的生長並且甚至可抑制它們的生長。因此，根據本發明的化合物具有一個特殊優點，即：它可用來治療胸部腫瘤高危險群之婦女（家族病史）的停經症候群，因爲這些婦女不能使用雌二醇的替代治療。它們也可用來治療胸部腫瘤。 - 它們可將血淸膽固醇濃度降低到至少與由雌二醇所造成的情況相同。因此，它們可加強心血管的保護作用 - 最後，根據本發明的化合物並不具有子宮雌激素活性且給予時不必合倂給予類孕酮的化合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製因此，本發明與由式（I )所示之化合物及它們與藥學上可接受的酸或鹼形成的加成鹽所做成的藥品有關。本發明與含有至少一種如上述所定義之藥品爲其主要成分之藥學組成物有關。式（I )所示之化合物是經由消化，腸胃道外或局部使用等途徑來給予，例如：經由皮膚給予。它們可以利用傳統方法來製成未包膜或包膜的錠片，膠囊，顆粒，懸浮液，小九，注射製劑，油膏，乳膏，凝膠，小珠子，植入本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -19- 550077 A7 _______B7__ 五、發明說明（17 ) 物，陰道內環或貼布等形式。該活性的主要成分可以與傳統中用於這些藥學組成物中的賦形劑（如：滑石粉、阿拉伯膠、乳糖、澱粉、硬脂 _酸鎂、可可奶油、水溶性或非水溶性的載媒，動物或植物來源的油脂，石蠟衍生物，二醇類，不同的濕潤劑，分散劑或乳化劑或保存劑）倂入藥學組成物中。所使用的劑量是根據所要治療的情況及給予途徑而有所不同；成人每天的口服劑量可有1至1 0 〇〇毫克的不同變化。本發明也關於利用上述所定義之式（I )化合物來製備用於停經或停經前後之荷爾蒙替代治療的藥品。這些藥品僅有很少或沒有子宮雌激素活性，且更特別的是，其用途的特徵在於這些藥品是用來預防或治療骨質疏鬆症。式（π )或（m a )所示之化合物是內行人士所熟知且容易取得的化合物，特別是在國際專利申請號 W 0 9 3 / 1 3 1 2 3中所描述之式（η )所示的化合物（此處 Z = H，R2 = Me 且 RA = — Ph— Y— (CH2)n — 請先閱讀背之注意事項再毒ϋ 頁 I I 訂

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Η 2 4 2 5 ο 3 ο 號利專洲歐在述描所中物 2 合 Η 化 C 之C 示 -所Υ ) I Π h ( P 式| 的一一處匕 Η

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RA 〇 (IV) 此式（IV )所示之化合物先經由一種鹵化劑的作用來產生式（V )所示之化合物：

〇 (V) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製該化合物（V )再經過一種可將環A芳構化之試劑的作用後，再以一種鹼來處理便可產生一種由式（Π )所示之化合物，其中Z代表一種鹵素原子。鹵化劑（如：N -溴基琥珀醯亞胺或N -氯基琥珀醯亞胺）是在一種偶極非質子性溶劑的存在下（如：二甲基甲醯胺）作用在式（IV )所示之化合物上。接續皂化反應（鹼的作用）的芳構化反應是以傳統方本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -21 - 550077 Α7 Β7 五、發明說明（19 ) 法（如：在歐洲專利0 〇 9 7 5 7 2中所說明的方法）來進行的。醋酸酐及乙醯溴的混合物較適合用來做爲芳構化試劑，而在甲醇中的鹼（如：蘇打）則較適合做爲皂化劑 •〇本發明也關於使用式（I / a ) ，（ m b )及（I / b )所示之化合物來做爲中間產物。下列實施例可用來說明本發明，但並不限制本發明。在實施例中所說明的溶劑有：A c〇E t (醋酸乙酯 )，TEA (三乙胺），CH2C12(二氯甲院）， CHCls(氯仿），“6〇11(甲醇），NH4〇H (氫氧化銨）及i P r〇Η (異丙醇）。實施例 1 : 17 — α —氟基一11 — /3 — 〔4一〔2 —(

閱讀背面之注意事項再頁I I I 訂 /\ 氫吼卩定基）乙氧基〕苯基〕雌〇）一三烯一 3 —醇步驟A :還原反應

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1— Θ -〔4一（2 —碘乙氧基）苯基〕雌一 1 ，3 ， (1〇）一三烯一3 ，17 — /3 —二醇將7 6毫克氫硼化鈉加入一種0 °C的溶液中，此溶液是根據W〇 3 / 1 3 1 2 3中所說明的方法來製備的 :將3 —經基一 1 1 — /3 —〔4 — (2 —碘乙氧基）苯基雌〇）烯—17 —酮516毫克加入5毫升]VI e Ο Η和5毫升T H F中。將混合物在此溫本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -22- 550077 A7 B7 i、發明說明（20 ) 度下攪拌5分鐘，然後，再於室溫下攪拌1小時3 0分鐘。接著，將20毫升〇·IN HC1加入其中，此時可以看見有結晶形成，如此，可得到4 6 0毫克的期望產物 0

AcOEt/TEA 95/5 = 0.67 (CDC13，300MHz) 7 ·〇1及6 · 61 (4H，2d ，芳香族的H在11中 );6.79(lH，d，Hl); 6.68(lH，d，H4); 6.51(lH，dd，H2); 4.11(2H，t，CH2〇）； 3.94(lH，tl，Hll)； 3.72(lH，tl，H17)； 3.33(2H，t，CH2I); 0.37(3H，s，18— Me)。步驟B :鹵化反應 17 — α —氟基一11— /5 — 〔4 — (2 —碘乙氧基）苯基〕—雌一 1 ，3 ，5 (10) -三烯一 3 —醇壬氟基丁磺酸酯在0°C，氮氣下，將DBU 〇 · 45毫升加入一懸浮液中，此懸浮液是將步驟A中所製備的類固醇5 1 8毫克加入5毫升甲苯及1毫升一氯甲院中所製備而得的。接著，加入0 · 2毫升的全氟基一 1 一丁擴醯氟（本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -23- 550077 A7 B7 五、發明說明（21 ) F S 0 2 C 4 F 9 )，並將所得之溶液置於室溫下3 0分鐘。然後，將反應混合物倒入2 0毫升水中，以醋酸乙酯萃取之，淸洗、乾燥後在減壓環境下加以蒸發直到取得 • 5 6 5毫克的粗產物。將此粗產物於 ''林克舒R ρ Ί 々 (Lichrosorb RP18 )上，以乙腈/水物爲洗堤液進行色層分析來加以純化，的期望產物。 R f C H a C N / Η 2 0 8 5 / 1 5 8 5 / 1 5的混合可得到3 5 〇毫克〇閱言Ϊ 背面之注經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 LKC18F上（瓦特曼） Μ · Ρ · ~ 1 1 0 C Γ^Μ R (CDC13，250MHz) 7.〇〇（2H，m，Hl&H4); 6.93 及 6.63(4H，2d，AA>BB 族的H在1 1中）； 6.82(lH，dd，H2); 4-44 (1H，dd，11=55 · 5 H 2， j2=5Hz，H17)； 4.14(2H，t，CH2〇）； 4.〇3(lH，m，Hll)； 3.35(2H，t，CH2I); ◦ •23(3H，d，J = 2Hz 芳香

項再頁I 訂線

C H 步驟C :引入胺，然後再進行去保護作用將0 · 4毫升的六氫吡D定加入一溶液中，此溶液是將 -24- 550077 A7 __B7_______ 五、發明說明（22 ) 步驟3所製備的類固醇溶於3毫升之T H F中所製備而得的。將此混合物回流2小時後再加以冷卻，然後將之倒入 1 ◦毫升水中，再以醋酸乙酯萃取之，淸洗、乾燥後再於 '減壓環境下加以蒸發直到產生3 2 0毫克之期望粗產物。將此粗產物溶於3 0毫升的T H F後，加入2毫升四丁基氟化銨，再將混合物在回流下加熱7小時。冷卻後，將混合物倒入2 0毫升之飽和碳酸氫鈉水溶液並以醋酸乙酯萃取之，淸洗、乾燥後在減壓環境下加以蒸發。如此，可產生4 0 5毫克的粗產物，此粗產物在矽膠分析柱上以A c〇E t / T E A 9 5 / 5的混合物加以洗堤以進行色層分析，純化此粗產物，結果可得到1 6 0 毫克之期望的純化產物。 R f AcOET/TEA 95/5 0.31 (於默

F

c D 2 c o ( iR s M 克 N 上 Z Η Μ ο ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ) ， . 中 H 6 11 及 1 c 5 在 8 9H4 .的 · 6 族 6 9 3 Β Β \ A A d 2 Η 4 /IV 8 4 香芳

\)y 7 4 • Η 6 ， •， IQ 2 Η d d Η d d Η r—l /\ 4 4 4 4 及及中 Η d Η 7 τ—I Η z Η 5 及 ζ Η 6 5 9 Η Η 2 Γν 9 6 4 至 ο Η Η 〇 2 〇 2 Η Cm 2 Η cm Η 〇和 τ 的+ 啶Η 吡的氫架六骨在m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -25- 550077 A7 _B7_五、發明說明（23 ) C Η 2 N及C Η 2在六氫吡啶的）； 0.22(3H，d，J = 2Hz，CH3) I R ( C H C 1 3 ) 〇Η 3 5 9 7 c m 相關的芳香族的1 6〇8 8 2 〇 c m 實施例 2 : 17 — α —氟基一11 — /3 — 〔4 一〔2 —( 1 一六氫吡啶基）乙氧基〕苯基〕一雌一 1 ，3，5 ( 1〇）一三烯一醇氫氯酸鹽，在0 + 5 °C下，將2毫升之4 N H C 1的醋酸乙酯溶液加入來自實施例1之氟化的化合物的醋酸乙酯溶液 1〇毫升中並使之結晶化。結果，可得到1 · 6克之白色結晶。 R f AcOE t/TEA 95/5 = 0 · 21 (在默克Si〇2F254上）。 p

請先閱讀背面之注意事項再頁I I I訂線

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R .M M N 6 9 Ρ C 6 1 1 C . 2 D 6 II C 及 . ( 5 3 4 ¢6 9 3 H 6 5 4 £ · · · 族 6 6 4 1-1 lx

中 Η Η H 6 ， d d d Ζ Η Μ 〇〇 3 d d H T—I rv 9 9 3 Β Β A A d 2 Η 4 Η d Η τ—I ·， ( ; ) \)y CXI 7 4 Η . Η ， ζ Η 5 及 ζ Η 6 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）香芳 -26- 550077 A7 _B7_五、發明說明（24) 4·26 及 3.87(2H，2m，CH2〇）； 3 · 4 8 ( 1 Η 流動的，N Η + ); 2.8 至 3.25(2H，m，CH2N + )； •〇.22(3H，d，J=2Hz，CH3)。 I R ( C H C 1 3 ) - 〇H 3 5 9 8 c m — 1十相關的 - N Η 1吸收 —芳香族的 1610，1582，1512cm — 1 實施例 3 : 17 — α —氟基一11 — /3 — 〔4 — 〔2 —( 1—二乙胺基）乙氧基〕苯基〕一雌一1 ，3 ，5 (1〇 )—三烯一 3 -醇依實施例1的步驟進行，但是利用二乙胺來代替步驟 C的六氫吡啶以產生0 · 1 4 1克之期望產物。 R f A c Ο E t / E t a N 99/1 = 0 · 15 ，在默請先閱讀背面之注 !· 頁 I I I I I 訂上 4 5 2 F 2〇 • 1 S克

cDc /(VRM N ζ ΗΜ 〇〇 3

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製〇 2 2 3 4 6 中 N N c 4 00 2 2 I ·， lHH2 ) 在 c c H 〇 3 3 3 2 Η- Η H - H c c c 〇 c d t Q t t /(V .V .^V Γ\ /(V 4 5 4 3 5 2 0 6 8 9 d d /(V44 H d r\ 2 3 λ)/ \)/ 2 Η Ν ο ο 一―Η Η z H 5及 z H 6 5 d d /(V 8 3 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） \ly7 τ—Η Η 2 Η -27- 550077 A7 B7 五、發明說明（26 ) 〕甲矽烷基〕氧基〕—1 1 — /3 -〔4 —〔2 — (1—六氫吡卩定基）乙氧基〕苯基〕一雌一 1 ，3 ，5 (1〇) - 三嫌—3 -酮。 _ 將1 · 3克特一丁基二甲基甲矽烷基化氯加入4 一氯基一3 —經基一1 1 一；5 — 〔4一〔2 — （1 一六氫口比口定基）乙氧基〕苯基〕一雌一 1 ，3 ，5 (10) —三烯一 3 -酮的C H 2 C 1 2溶液3 0毫升中（此化合物是經由下述方法來製備的：使N C S作用在相對應的△ 4 一 5， 9 一 1 0，3 -酮衍生物上，再於環Α上進行芳環化作用

)。將此混合物冷卻至0 °C，再一滴滴地加入T E A 1 · 1 3毫升。在0 °C下5分鐘後，將混合物回暖至室溫並維持在此溫度3小時，然後再將之倒入1 〇〇毫升的水中。乾燥後，在減壓下將有機相蒸發掉直至取得4 · 5 5 克的粗產物。將此粗產物在矽膠上，以A c〇E t / TEA 9 8 / 2的混合物爲洗堤液來進行色層分析’如此可得2 . 6 8克的期望純產物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R f AcOE t/TEA 90/10 = 0 · 58 在默克S i〇2 F 2 5 4上。 I R ( C H C 1 3 ) C =〇 1733cm- 1 芳香族的 C — H 2936 — 2859cm — 1 步驟B :還原反應 4 一氯基一3— [ [ ~•甲基一（2 ’ 2 — 一^甲基乙基）甲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -29- 550077 Α7 Β7 五、發明說明（27 ) 砂院基〕氧基〕一 11 —〔4 一〔2 —（1—六氫吡陡基）乙氧基〕苯基〕一雌一 1 ，3，5 (10) —三烯 —1 7 — /3 —醇。將1 8 9毫克N a B Η 4加入一個於冰浴中冷卻的類固醇溶液中，此類固醇溶液是經由將前述步驟所得的類固醇溶於1 5毫升甲醇中所製得的。將此混合物在〇 + 5 t：下攪拌5分鐘，然後再於室溫下攪拌3分鐘。將所得混合物倒入1 0 0毫升水中以醋酸乙酯萃取之再洗淸、乾燥並於減壓下蒸發之，最後可得1 · 5克的期望產物。 [f . AcOE t/TEA 9〇/1〇 = 〇·4〇在默克S i〇2F25 4上。步驟C :進行氟化作用再進行去保護作用 - 氟化作用在室溫，氮氣下，將0·90毫升DBU和〇.04 毫升全氟基丁磺醯氟加入一種類固醇溶液中（此溶液是將前述步驟中所得之類固醇5 9 6毫克溶於5毫升甲苯和1 毫升C H 2 C 1 2中所製得的），並將此混合物攪拌2小時。將之倒入2 0毫升水中，以二氯甲烷萃取該混合物，淸洗、乾燥並於減壓下蒸發之，如此可得1 . 2 3克之粗產物。然後，將此粗產物於矽膠上，以A c〇E t / T E A 9 8 / 2的混合物爲洗堤液在該分析柱上進行色層分析以加以純化，最後可分離出0 · 6克之氟化的產物，此產物在位置3處受保護。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

請先閱讀背面之注意事項再頁 I I I 訂

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -30- 550077 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（28 ) - 去保護作用將2毫升B U4NF加入3毫升之該氟化產物的THF 溶液中並將此混合物在回流下加熱4小時。然後，在冷卻後再將之倒入2 0毫升水中。以二氯甲烷萃取、淸洗並乾燥後，將混合物在減壓下加以蒸發直到取得一乾燥的萃取物’再於、、林克舒〃 R P 1 8 ( Linchrosorb RP18 )上以 M e〇Η / Η 2〇/ T E A 9 0 / 9 / 1的混合物爲洗堤液進行色層分析將之純化，最後可得6 5毫克的期望產物〇 R_L. M e 0 Η Η 2 0 / T E A 90/91 = 0.23 在LKC18F上（瓦特曼） N M R (CDCI3， 3〇〇ΜΗζ) 6 . 91及6 · 61 (4Η，2d，芳香族的Η在11中 );6.8〇（lH，d，Hl)； 6.61(lH，d，H2); 4 · 34 (1H ’ dd，j = 5Hz 及 5 · 55Hz， H 1 7 ) ;3·98(1Η，蒸蔽的，Hll)； 3.98(2H，t，CH2〇）； 2.70(2H，t，CH2N); 2 · 4 7 ( 4 H，m，2 C H 2在六氫吡啶之氮的α中）； 1 . 5 8 ( 4 Η，m，2 C Η 2在六氫吡啶的氮的/3中）； 1 . 4 4 ( 2 Η，m，1 c Η 2在六氫吡啶的氮的r上）；〇.22(3H，d，j=2.5Hz，18— Me)。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公" -31 - 請先閱讀背面之注意事項再頁 I w I I I I I I 訂

550077 A7 _B7_ 五、發明說明（29 ) I R ( C H C 1 3 ) Ο H 3537cm- 1 芳香族的 1608 ，1581 ，1512cm — 1 • 經由前述實施例所說明的步驟可製備下列產物：實施例 6 : 17 —碘基一11— /3 — 〔4 — 〔2 — (1 — 六氫吡啶基）一乙氧基〕一苯基〕—雌一 1 ，3，5 ( 1〇），16 —四烯一3 —醇。 R f ： 0 . 3 3 (AcOEt-TEA 9 0-10)。 m c ο 3 一―I 1 〇 ~com Η 6 c c 3 2 ( 1 R Η 5 τι ο 1—_ 〇 8 5 r—I 9 〇 6 Ί-1 的族香芳 c s D ( c : ( 6 R 4 M . N o ζ ΗΜ 〇〇 3 \)y 中 8 IX 在 3 Η c 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 6 6 6 5 9 14 0 14 5

/IV /(V

m H 6 H 及〇 2 H c 6 d d 9 Η : ， 4 d 1 d 7 /(\ · 6 6 3 ; IX 在的族香芳基氟 I α I 7 IX 7 例施實 0(3 112 1 1 ( 2 c I 5 · Η 基，o c 甲 3 : c I f R 4 1—- R _~~_ 基烯Ε 陡三ο .二氫六基氧乙

I C \iy A 3

〇 A 醇 E I T Η Η > ο d ) d 中二一 4 2 基苯雌 9 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -32- 550077 A7 B7 五、發明說明（30 ) 〇H: 3599cm — \ 芳香的：1610 ，1581 ， 15 12 ( F ) cm — 1。 N Μ R ( CD C 1 3 ，3 〇〇 MHz) 〇· 2 6 ：( S ，c Η 3 在 1 8中）； 0 · 9 0 :( d ，c Η 3 在 r . /\ 氫吼陡） =3 . 9 7 : (m，CH2〇&Hii); 4.43: ( d d ^ Η 1 7 ) ； 6 . 3 8 · (dd，H2) ;6 . 4 6 · (dd，H4) ； 6 . 8 0 · ( d ^ Η i )； -6.50~-6.95··(芳香族的在11中）。

實施例 8 : 17 — α —氟基一11 一沒一〔4 — 〔2 —( 4 一甲基一 1 一六氯吼D定基）一乙氧基〕一苯基〕—雌— 1，3，5 (10) -三烯一 3 —醇氫氯酸鹽 Μ · ρ ·二 2 0 〇〇C R f ：〇 . 15 (AcOEt-TEA 99 一 1) NMR (DMS〇，300MHz) 〇.16:(3，〇113在18中）； 0.90： (d，CH3在六氫吡啶基的4中）； 3.98: (sl，Hii); 4.25· (sl，CH2〇）； 4.45· ( d d ^ H i 7 ) ;6.31(dd，H2)； 6.48: (d，J = 2 H 4 ); 6.71: ( d ^ H i ) ;6·71 — 7·〇2:(芳香族的在11中）；8 · 97 (s ，〇H在3中）。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

請先閱讀背面之注意事項再頁I I I 訂

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -33- 550077

A7 _B7_ 五、發明說明（33 ) NM(CDC13，30 0 MHz) 〇.22:(3，0113在18中）； 1.04(t)及 2.61(q) :N

E 2 8 2 7 3 9 4

4 4 3 : ( d d ，H 1 7 ); 4 9 : ( d d ，H 2 ) ; 6 • 6 2 ( d d 8 8 : ( d H i 1 ) ； ) 6 2 ~ = 6 H (芳請先閱讀背面之注項再填寫本頁香族的在1 1中）

實施例 12: (11 — /3) — 17 —氯基一11— 〔4 — 〔2 -（1 一六氫吡啶基）一乙氧基〕一苯基〕一雌一 1 ，3，5(1〇），16 —四烯一 3 —醇 R f :0.25 (CH2C l2-MeOH-NH4〇H 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ζ Η Μ 〇 ο在 3 。3 η ),3 c 5 1 ， . c 〇 D I c 5 ( I R 5 m · 9 N o 〇 6 s

中 8 IX 4 m 5 H •，， )d 1 d /IK H 及：〇 2 H c 8 3 6 H ， o d ) c 中 • . ΊΧ 〇 t—I 7 在 •的 6 族 H r—I d /(\ o 6 H d d rv 5 4 6 6 = 〇 5 6 = 3 9 香芳 4 \_一 I op- r—I r—I- 基氯- α I 7 r—I 3 IX 例施實 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -36- 550077 A7 _B7_ 五、發明說明（34 ) (1 一六氫吡啶基）一乙氧基〕一苯基〕一雌一 1 ，3 ， 5 (10)—二烯—3 —醇 R f 0.10 (CH2C l2-MeOH-NH4〇H _ 9 4 - 5 - 〇· 1 )。 NMR(CDC13，3〇〇MHz) 〇·41: (s，CH3 在 18 中）；三4.〇1: (m， CH2〇及 Hh 及 H!7) ； 6 . 3 9 · (dd，H2)； 6.48· ( H 4 ) ; 6 · 7 9 ·· ( d > H i )；- 6.48-=6.94^ (芳香族的在11中）。實施例 14 : 17 —碘基一11 —冷一〔4 — 〔2 — (1 一六氫吡啶基）一乙氧基〕一苯基〕一雌一 1 ，3 ，5 (

1〇），16—四烯一3—醇氫氯酸鹽 M . ρ . = 2 6 0 °C R f ：〇 . 3 3 (AcOEt-TEA 9 0 — 10) NMR (DMS〇，300MHz) 0 . 2 9 : ( s ，C H 3 在 1 8 中）；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ) ) 4 2 } } ; 1 6 1 Η 12 4 \)/ H C Η Η Η . ，，，，， Iιj 00 ι—- 1 1 d d ， t s s d d d ) Γ\ /IV xfv /(V /(\ /(V ώ— ····· ·_ ····J { 2 5 5 9 8 4 1 〇 2 1 2 4 6 在......s 4 4 6 6 6 6 族 \17 〇 6 7 3

9 二 I 8 7 1 Η ο的 •動 7流 ~|| 香芳本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -37- 實施例 550077 A7 _ B7 五、發明說明（35 ) :17 — α —氟基一 1 1 — /3 — 〔4 — 〔2 .5 ( Μ . Ν Μ 〇· (C Η 2 Ν 六氫哦卩定基）一乙氧基〕一苯基〕—雌一 1 ，3 1〇）一三烯一 3 —醇乳酸鹽 P . = 1 3 8 °C R (CDC13，300MHz) 22: (d，CH3 在 18 中）；〇）；請先閱讀背面之注

I 9 8: ( m ，Η d d

H

頁I 4 2 : ( d d

H ;6 · 7 8 :

d ， H 4 8 7 :(芳香族的在1 1中）； d )及4 · 0 9 ( m ):乳酸酯 I 訂藥學上的試驗對乳房細胞增生作用的效果分子對培養中之人類乳房細胞M C F - 7的增生活性的硏究是將之與雌二醇的作用相比較。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製爲了證明雌二醇及/或測試分子之加強效果，細胞之維持培養介質（含豐富之生長因子及類固醇）是以一種養分耗盡的介質，尤其是缺乏類固醇者來取代（補充以5 % 去類固醇血淸並缺乏酚紅的D Μ Ε Μ )。細胞需在此種介質中培養二天才開始進行試驗。在欲測試之產物的存在下培養7天後，以D Ν Α分析來評估細胞的增生結果。在各個測試中，IQ - 1Q]y[雌二本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -38- 550077 A7 ___ B7 五、發明說明（36 ) 醇的效果（在雌二醇存在下的細胞生長減去在溶劑存在下之細胞生長）決定了該1 〇〇 %的激動劑活性。分子活性的評估是與內部控制相比較來進行的。由分子所誘發的細 ’胞生長若與單獨使用溶劑所誘發之細胞生長相同，則此分子被歸類爲 ''無活性〃，而那些由其所誘發之細胞生長較溶劑所誘發之細胞生長更差者則被歸類爲 ''抑制劑〃。活性雌二醇激動劑實施例1 無活性的實施例2 無活性的在3個月大之卵巢切除母鼠中，硏究產品對骨質的影響在3個月大之卵巢切除的老鼠模型內測試化合物，以決定它們對骨質及骨形成的影響以及它們的吸附活性。這些動物需先經過預防處理。

請先閱讀背面之注意事項頁I I 丽訂

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製動物：種類老鼠品種史布列克-杜利性別女性重量 250克至280克動物的數目/ / 8組產品：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -39- 550077 A7

五 '發明說明（37 ) 1 —欲測試的產品：實施例1的產品。 * 載媒：玉蜀黍油，甲基纖維素0 . 5 % * 給予的次數：一次/天；5天/週共4週 * 給予途徑：產品所需的口服途徑 *體積：5毫升/公斤（p · 〇 ·) * 介於最後一次注射和宰殺之間的時間：2 4小日寺 * 給予次數·· 2 0 2 -參考產品：將1 7 /3 -雌二醇製成溶於玉蜀黎胚芽油一苄基醇（9 9 ·· 1 ’ v / v )之混合溶液中的劑型，其劑量是0·1或0·01毫克/公斤/天，體積爲〇.2 毫升/公斤，給予途徑爲經皮下給予。實驗計劃動物：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在3個月大之卵巢切除母鼠身上進行硏究。將動物分成4組置於一個氣候受控制的房間（溫度2 0 °C 土 2 °C ) 內的盒子裏。讓這些物物隨意接受去除礦物質的水和食物錠片（塞子：A〇4CR— 10 UAR)。手術：將3個月大，重約2 5 0克的母鼠以劑量爲1 〇〇毫克/公斤的伊馬金1 0 0 0 ( I m a 1 g e n e 1 0 〇〇 )經由腹Θ旲腔內（1 · p ·)的途徑注射1毫升/公斤來進行麻醉°同時，它們也接受、、南布托"（Nembutal ，爲一種鎭靜催眠本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -40- 550077 A7 B7 五、發明說明（38 ) 藥）（3毫克/公斤，即：〇·3毫升/公斤的體積）。請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁在從旁邊切開後，將皮層和肌肉層切開。先將輸卵管結紮後再將各個卵巢切除。 '將'' S H A Μ 〃對照組老鼠也在相同狀況下進行麻醉 °將皮層和肌肉層切開後，使各個卵巢暴露出來再歸回原位。治療產的效果是以預防治療來決定的。在進行卵巢切除術後便立刻給予這些產品。這些動物被區分爲8組。第1組：接受載體之、、S H A Μ 〃對照組老鼠第2組：接受載體之、、〇ν X 〃對照組老鼠第X組：接受欲測試之產品的各個規定劑量的、、0 V X " 老鼠血液樣品經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在第4週結束時（4週是整個硏究的期間），將動物以切除器來將頭部切除。血液樣品經離心後收集其血淸並保存在一 2 0 t。取一份爲5 0 0微升的血淸進行血淸分析，再根據全部的膽固醇、三酸甘油酯及磷脂質量來建立液態平衡。血淸膽固醇濃度所降低的量是以僅接受溶劑之卵巢切除老鼠體內，其血淸中之膽固醇濃度的相對百分比來表示。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -41 - 550077 A7 _ ___B7_____ 五、發明說明（39 ) 器官樣品將動物宰殺後’移出下列器官： ’- 生殖管移除子宮。將它們稱重。所增加的重量是以僅接受溶劑之卵巢切除老鼠的子宮重的百分比來表示。一骨頭骨質（B M D或骨礦物密度）是以雙倍能量X射線雙光子溶氣計量法（D Ε X A )來測量的。所測量的是切下來且去除所有軟組織的骨頭。B M D (骨礦物質密度）是在全部的骨頭和左脛骨最末端之幹骺端部分上面進行測量的。此區被認爲是骨小梁質最多的區域；也因此它對骨量和骨礦物質密度的改變最爲敏感。結果根據下列方程式以％來表示： X 1〇0 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁

B M D測試產品一B M D OVX BMD~SHAM-BMD~0 VX 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -42- 550077 A7 B7 五、發明說明（40 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製劑量途徑〇S脛骨子宮膽固醇毫克/公斤 B M D % 重量％ % 0 V X 〇 SHAM 1〇〇雌二醇 0 . 1 s c 13 9 2 2 0 一 3 E X . 1 〇· 3 p 〇 7 3 4 1 -5 1 雌二醇〇·〇1 s c 9 5 3 17 —1 6 E X . 1 〇.1 P〇 5 7 6 7 -4 9 〇· 3 ρ 〇 7 1 7 0 一 5 9 1 ·〇 ρ 〇 7 2 9 3 -6 1 請先閱讀背面之注項

再填本f 頁I I I訂

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 43 -

Claims

550077 A8 C8 92. 2/2? D8

申請專利範圍附件2 第88 1 09436號專利申請案中文申請專利範圍無劃線替換本民國92年2月27日修正成形酸或鹼與其或物合化之示所， } 鹽 I 成加式的通受種接一可 ,上 1 學藥的 N ——(C.

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中： R!代表一個氫原子或（Ci — c4)烷基， R2代表一個（Cl — C4)焼基， X代表一個鹵素原子， Y代表一個氧原子， z代表一個氫原子或鹵原子， η等於2， 3， 4或5， R3和R4爲相同或相異且代表一個（Ci — Ca)烷基，或者R 3與R 4及它們所鍵結的氮原子〜起形成一個六氫本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 550077 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍吡啶基、吡咯啶基或經（C i 一 C 4 )烷基取代之六氫吡啶基， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 虛線可代表一鍵結或不存在。 2 .如申請專利範圍第1項中所定義之通式（〗）所示之化合物或其與鹼或酸形成的藥學上可接受的加成鹽，其中X是一個在α位置中的氟原子且該虛線不存在。 3 ·如申請專利範圍第1項中所定義之通式（〗）所示之化合物或其與鹼或酸形成的藥學上可接受的加成鹽，其中1^1是一個氫原子，R2是一個甲基團且Ζ或者是一個氫原子或者是一個氯原子，Υ代表一個氧原子且該虛線不存在。 4 ·如申請專利範圍第1項中所定義的通式（I )所示或其與鹼或酸形成的藥學上可接受的加成鹽，其中X是一個在α位置上的氟原子，Ri是一個氫原子，R2是一個甲基團，Y是一個氧原子，Z是一個氫原子或氯原子， η係等於2或3，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 3和R 4係相同或相異且代表一個含有1至4個碳原子的烷基團，或者R 3和R 4與它們所鍵結的氮原子，一起形成一個六氫吡啶基、吡咯啶基或經（C i - C 4 )烷基取代之六氫吡啶基，且該虛線不存在。 5 .如申請專利範圍第1項之化合物或其與鹼或酸形成的藥學上可接受的加成鹽，其名稱如下：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -2 - 550077 Δβ Ά ο Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 — 17 — α —氟基一11— /3 — 〔4 — 〔2— (1—氫 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 吡啶基）乙氧基〕苯基〕—雌一 1，3，5 (10) —三烯—3 —酉#， — 17 — α —氟基一11— /5 — 〔4 — 〔2— (1—六氫吡啶基）乙氧基〕苯基〕一雌—1，3，5(10) — 三烯- 3 -醇氫氯酸鹽， — 17 — α —氟基一11— /3 — 〔4 — 〔2— (1—二乙胺基）乙氧基〕苯基〕—雌—1，3，5 (10) —三烯—3 —醇， — 1 7 — α —氟基一1 1— /3 — 〔4 — 〔 2 — (1—吡咯烷基）乙氧基〕苯基〕—雌—1，3，5 (10) -三烯—3 —醇， — 4 —氯基一17 — α —氟基一11— /3 〔4 —〔2 — (1一六氫吡啶基）乙氧基〕苯基〕一雌一1， 3， 5 ( 10) —三烯一 3 —醇， — 17 —碘基一11 — /5 — 〔4 —〔2 — (1—六氫吡啶基）乙氧基〕苯基〕—雌—1，3，5— (10)，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 τ—I 基基 IX IX 一―H r—I 1 氧，1 氧 1 乙醇 1 乙， - } I - ) 醇基基 3 基基 I 氟啶 I 氟啶 3 I 吡烯 I 吡 I α 氫三 ^ 氫燃一六 I I 六四 7 I } 7 1 基基 4 /—^ 4 /—\ t 基 t 基 I 苯 I 苯 5* ) DP ) 4 鹽酸氯氫醇 I 3 - 烯三雌雌甲 5 4 甲 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 550077 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 — 17 — α —氟基一3 —甲氧基一1 1— /3 — 〔4 —〔 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 -（1 一六氫吡啶基）乙氧基〕苯基〕一雌一 1，3, 5 ( 1 0 )—三烯， — 17 — α —氟基一3 —甲氧基一11— /5 — 〔4 —〔 2 —口比略院基〕乙氧基〕苯基〕一雌—1， 3， 5(10 )—二烯， — 17 — α —氟基一3 —甲氧基一11— /3 — 〔4 —〔 2 — （二乙胺基）一乙氧基〕一苯基〕一雌—1，3， 5 (1 0 )—三烯， — (11 —泠）一17 —氯基一11 〔4 — 〔2— (1 一六氫吡啶基）一乙氧基〕一苯基〕一雌基一1， 3， 5 (10)， 16 —四烯—3 —醇， — 17 — α —氯基一11— /5 — 〔4 — 〔2 — (1—六氫吡啶基）一乙氧基〕一苯基〕—雌一1， 3， 5(10 )一二烯—3 -酉f， — 17 —碘基一11 — /5 — 〔4 —〔2 — (1—六氫吡經濟部智慧財產局員工消費合作社印製啶基）—乙氧基〕一苯基〕一雌一 1，3，5 (10)， 16 —四烯一 3 -醇氫氯酸鹽， — 17 — α —氟基一1 1 — /5 — 〔4 — 〔2 — (1—六氫吡啶基）一乙氧基〕一苯基〕—雌一1， 3， 5(10 )一三烯一 3 -醇乳酸鹽。 6 . —種用於製備如申請專利範圍第1項中所定義之通式（I )所示之化合物或其與鹼或酸形成的藥學上可接受的加成鹽的方法，其特徵在於將一種式（π )所不之化本矣氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) -4- 550077 A8 B8 C8 D8 ^、申請專利範圍合物：

〇 (ID (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中： R 2和Z爲如申請專利範圍第1項中所定義的 R A代表下列基團中的一種：

(CH9)r Hal

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製的，且H a 1代表一個鹵素原子，於適當時，先使其〇Η 官能基受到保護及/或活化，然後，a )若R Α代表P h —Y — (CH2) n — NR3R4，則將式（Π)所不之化合物與一種可還原在> 1 7 〃之酮基的試劑作用以產生一種式（m a )所示之化合物：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 5 550077 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、申請專利範圍

’ (IIIJ b )然後，再與鹵化作用的試劑作用以產生式（I / 所示的化合物：

若 R A 代表 P h - Y -（ C Η 2 ) n — N R 3 R 4，則此化合物相當於某些式（I )所示之化合物，如需要時或想要時，由式（n)，（ma)或（i/a) 所示之受保護或未受保護型式的化合物還可進行下列一或多種反應： - 將受保護的OH基或基群去保護， - 將Ο Η基或基群進行醯化/烷基化作用， - 如果RA是代表一種—P h - Y— (CH2)n — Ha 1時，與HNR3R4反應，該HNR3R4可呈鹽類或非爲鹽類的形式，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-6- 550077 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍一成鹽作用。 7 _如申請專利範圍第6項之方法，它是用來製備如申請專利範圍第2項中所定義之通式（I )所示之化合物或其與鹼或酸形成的藥學上可接受的加成鹽（X代表一個在1 7 - α位置中的氟原子且該虛線不代表一個第二鍵）的方法，其特徵在於該鹵化劑是全氟基- 1 -丁磺醯氟（ F SO2C4F9) 〇 8 · —種用於停經或停經前後荷爾蒙代替治療且僅有很小或沒有子宮雌激素活性、或用於治療或預防骨質'疏鬆症、或用於保護心血管之藥學組成物，含有如申請專利範圍第1項中所定義之式（I )所示之化合物或其與鹼或酸形成的藥學上可接受的加成鹽。 9 .如申請專利範圍第8項之藥學組成物，其中所含之化合物爲如申請專利範圍第2至4項中任一項所定義之式（I )所示之化合物或其與鹼或酸形成的藥學上可接受的加成鹽。 1 〇 .如申請專利範圍第8項之藥學組成物，其中所含之化合物爲如申請專利範圍第5項中所定義之化合物或其與鹼或酸形成的藥學上可接受的加成鹽。 1 1 _ 一種可作爲新穎之中間產物的通式（I / a ) 所示之化合物，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 550077 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

其中R 2與Z爲如申請專利範圍第1項中所定義的，R A 爲如申請專利範圍第6項中所定義的。 1 2 .如申請專利範圍第1 0項之藥學組成物，可用於預防或治療骨質疏鬆症。 1 3 .如申請專利範圍第1 0項之藥學組成物，可用於保護心血管。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -8-