HRP20000893A2 - Novel 17-halogenated 19-nor steroids, method and intermediates for preparing same, use as medicines and pharmaceutical compositions containing same - Google Patents
Novel 17-halogenated 19-nor steroids, method and intermediates for preparing same, use as medicines and pharmaceutical compositions containing same Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20000893A2 HRP20000893A2 HR20000893A HRP20000893A HRP20000893A2 HR P20000893 A2 HRP20000893 A2 HR P20000893A2 HR 20000893 A HR20000893 A HR 20000893A HR P20000893 A HRP20000893 A HR P20000893A HR P20000893 A2 HRP20000893 A2 HR P20000893A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- beta
- phenyl
- estra
- ethoxy
- alpha
- Prior art date
Links
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 72
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 53
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 39
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000003870 2-(1-piperidinyl)ethoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 14
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 230000009245 menopause Effects 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical group [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- LUYQYZLEHLTPBH-UHFFFAOYSA-N perfluorobutanesulfonyl fluoride Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)S(F)(=O)=O LUYQYZLEHLTPBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 3
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004585 polycyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 16
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 13
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 10
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- VZAWCLCJGSBATP-UHFFFAOYSA-N 1-cycloundecyl-1,2-diazacycloundecane Chemical compound C1CCCCCCCCCC1N1NCCCCCCCCC1 VZAWCLCJGSBATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 4
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 4
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 3
- IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N azane;piperidine Chemical group N.C1CCNCC1 IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000004334 fluoridation Methods 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 2
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 2
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 2
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 2
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 2
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N azanium;dichloromethane;methanol;hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-].OC.ClCCl CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 201000006828 endometrial hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003562 2,2-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004336 3,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LGHBWDKMGOIZKH-CBZIJGRNSA-N 3-Deoxyestrone Chemical compound C1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 LGHBWDKMGOIZKH-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 125000004337 3-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IKQPRERWRHGEKA-UHFFFAOYSA-N 6h-furo[2,3-b]pyrrole Chemical compound C1=COC2=C1C=CN2 IKQPRERWRHGEKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N F[CH]F Chemical compound F[CH]F JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 108010081348 HRT1 protein Hairy Proteins 0.000 description 1
- 208000008899 Habitual abortion Diseases 0.000 description 1
- 102100021881 Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000001395 anti-uterotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 201000007295 breast benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 125000005046 dihydronaphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009547 dual-energy X-ray absorptiometry Methods 0.000 description 1
- 230000004821 effect on bone Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound F[CH2] VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005945 imidazopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000005954 phenoxathiinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000962 progestomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 210000005000 reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-N sodium;hydron;carbonate Chemical compound [Na+].OC(O)=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000004627 thianthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3SC12)* 0.000 description 1
- IWVMCIAPBOORJL-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-b]furan Chemical compound C1=CSC2=C1C=CO2 IWVMCIAPBOORJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 125000004933 β-carbolinyl group Chemical group C1(=NC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
- C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Ovaj izum se odnosi na nove 17-halogenirane 19-nor steroidne spojeve, postupak njihove priprave i međuprodukte, njihovu upotrebu kao lijekova, te farmaceutske kompozicije koje ih sadrže.
Osteoporoza je patologija koju karakterizira kvantitativna i kvalitativna redukcija koštane tvari, dovoljna da bi na spontan način ili u slučajevima s minimalnom traumom dovela do kralježnične ili periferne frakture. Premda je pojava te bolesti rezultat brojnih faktora, menopauza kod žena čini dominantni faktor gubitka kosti ili osteopenije.
Ta osteopenija se manifestira prorjeđivanjem i modifikacijom spužvaste građe kostiju, posljedica čega je porast krtosti kostura i rizik frakture. Gubitak kosti se jako povećava nakon menopauze zbog supresije funkcije jajnika i prije nego li uspori nakon navršenih 65 godina starosti doseže 3 do 5% godišnje.
Za terapeutske svrhe, hormonalni manjak nakon menopauze se može kompenzirati primjenom terapije hormonske zamjene, pri čemu estrogen ima glavnu ulogu u očuvanju koštane mase. Međutim, dugotrajna estrogenska terapija je ponekad povezana s neželjenim efektima na genitalnom aparatu (endometrijalna hiperplazija, tumor dojke ...), što čini glavni razlog unazađenju i ograničava njenu upotrebu.
Zbog toga je poželjno naći spojeve različite od estradiola koji posjeduju razdvojenu estrogensku aktivnost, naime kod kojih se javlja estrogenska aktivnost na nivou kostiju, ali koji ne pokazuju ili imaju malu aktivnost endometrijalne hiperplazije, a također nisu aktivni u proliferaciji tumora dojke.
Zbog toga su predmet ovog izuma spojevi prikazani općom formulom (I):
[image]
kod kojih:
R1 predstavlja vodikov atom, (CH2)m-Ar, (CO)-Ar, (CH2)m-Alk ili (CO)-Alk radikal,
R2 predstavlja radikal dobiven od ravnog ili razgranatog, zasićenog ili nezasićenog ugljikovodika koji sadrži 1 do 6 ugljikovih atoma
X predstavlja atom halogena,
Y predstavlja jednostruku vezu, O, NH, S, SO, ili SO2,
Z predstavlja vodikov atom ili halogeni atom,
n je jednak brojevima 2, 3, 4 ili 5,
R3 i R4, identični ili različiti, predstavljaju vodikov atom, (CH2)m’-Ar, (CH2)m’-Het ili (CH2)m’-Alk skupinu, ili R3 i R4 tvore zajedno s dušikovim atomom, s kojim su povezani, aromatski ili nearomatski, zasićeni ili nezasićeni mono- ili policiklički heterocikl s 3 do 15 članova koji po volji sadrže 1 do 3 dodatna hetero atoma izabrana između kisika, sumpora i dušika, nesupstituirani ili supstituirani,
Ar predstavlja karbocikličku arilnu skupinu koja sadrži 6 do 18 ugljikovih atoma, Het predstavlja zasićeni ili nezasićeni aromatski ili nearomatski heterocikl koji sadrži od 1 do 9 ugljikovih atoma i od 1 do 5 heteroatoma odabranih između atoma kisika, dušika ili sumpora, Alk predstavlja radikal dobiven iz zasićenog ili nezasićenog, linearnog, razgranatog ili cikličkog, nearomatskog ugljikovodika i sadrži od 1 do 12 uglikovih atoma, radikali Ar, Het ili Alk mogu biti supstituirani ili nesupstituirani, m i m’ predstavljaju brojeve 0, 1, 2 ili 3, crtkane linije predstavljaju moguću dvostruku vezu, kao i njihove soli s dodanim bazama ili kiselinama.
Pod halogenom se podrazumijeva: jod, brom, klor ili fluor.
Na položaju 4 je preferirano klor ili brom.
Na položaju 17 je preferirano fluor.
Pod (CH2)m, (CH2)m’ se podrazumijevaju slijedeće vrijednosti: jednostruka veza u slučaju kada je m jednak 0, CH2, (CH2)2 i (CH2)3.
Pod pojmom Ar koji predstavlja karbocikličku arilnu skupinu s od 6 do 18 ugljikovih atoma se podrazumijeva derivat aromatskog cikličkog ugljikovodika kao što su fenilni, naftilni, fenantrenilni radikal ili derivat kondenziranog, bicikličkog ili tricikličkog ugljikovodika koji sadrži benzenski prsten kao što je indanil, indenil, dihidronaftil, tetrahidronaftil ili fluorenil. Spajanje je provedeno ne nivou benzenskog prstena. Fenil je bio preferiran.
Pod pojmom (Het), koji predstavlja zasićene ili nezasićene, aromatske ili nearomatske heterocikle s od 1 do 9 ugljikovih atoma i od 1 do 5 heteroatoma odabranih između atoma kisika, dušika i sumpora, naročito su odabrani slijedeći:
- heterociklički monociklički radikali, na primjer tienil, furil, piranil, pirolil, imidazolil, pirazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, tiazolil, oksazolil, furazonil, pirolinil, imidazolinil, pirazolinil, tiazolinil, triazolil, tetrazolil radikali,
- kondenzirani heterociklički prstenovi, na primjer benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benzotiazolil, nafto[2,3-b]-tienil, tiantrenil, izobenzofuranil, kromenil, ksantenil, fenoksatiinil, indolizinil, izoindolil, 3H-indolil, indolil, indazolil, purinil, kvinolizinil, izokvinolil, kvinolil, ftalazinil, naftiridinil, kvinoksalinil, kvinazolinil, kinolinil, pteridinil, karbazolil, beta-karbolinil, akridinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil, indolinil, izoindolinil, imidazopiridil, imidazopirimidinil ili također kondenzirani policiklički sustavi koji se sastoje od ranije definiranih heterocikličkih monocikla kao što su na primjer furo[2,3-b]pirol ili tieno[2,3-b]-furan,
- ili zasićeni heterocikli kao što su pirolidin, piperidin i morfolin.
Pod pojmom (Alk), koji predstavlja radikale dobivene iz zasićenih ili nezasićenih, linearnih, razgranatih ili cikličkih nearomatskih ugljikovodika, su u slučaju necikličkih ugljikovodika odabrani alkilni radikali kao što su: metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, terc-butil, n-pentil, n-heksil, 2-metil-pentil, 2,3-dimetil-butil, n-heptil, 2-metilheksil, 2,2-dimetilpentil, 3,3-dimetil-pentil, 3-etilpentil, n-oktil, 2,2-dimetilheksil, 3,3-dimetilheksil, 3-metil-3-etilpentil, nonil, 2,4-dimetilheptil ili n-decil, alkenilni radikali kao što su: vinil, propenil, izopropenil, alil, 2-metilalil, butenil, ili izobutenil, ili alkinil radikali kao što su: etinil, propinil, propargil, butinil ili izobutinil, te u slučajevima cikličkih radikala, cikloalkil radikali kao što su: ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili adamantil.
Preferirani će biti metil i etil radikali. Pod CO-Alk se preferirano misli na COCH3 i COEt, pod CO-Ar se preferirano misli na benzolil radikal, u slučaju kad je m različit od nule, (CH2)m-Ar će preferirano biti benzilna skupina.
Kada R3 i R4 zajedno s dušikovim atomom s kojim su povezani tvore heterocikl, to su osobito mono- ili biciklički heterocikli koji po volji sadrže i drugi heteroatom, odabran između kisika i dušika, a u koje spadaju slijedeći nezasićeni heterocikli: pirolil, imidazolil, indolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, tiazolil, oksazolil, furazolinil, pirazolinil, tiazolinil ili konkretnije, slijedeći zasićeni heterocikli:
[image]
U slučaju kada su različite Alk, Ar, Het skupine, kao i heterocikli dobiveni od R3 i R4 vezanih na dušik, supstituirane, biti će naročito supstituirane sa slijedećim radikalima:
- halogen, naime fluorom, klorom, bromom ili jodom, alkoksi kao što je: metoksi, etoksi, propiloksi, izopropiloksi, butiloksi, alkiltio kao što je metiltio, etiltio, propiltio, izopropiltio, butiltio, amino, alkilamino, kao što je metilamino ili etilamino, dialkilamino kao što je dimetilamino, dietilamino, metiletilamino, pri čemu je svaki od tih dialkilamino radikala po volji u oksidiranom obliku, aminoalkil kao što je aminometil ili aminoetil, dialkilaminoalkil kao što je dimetilamino-metil ili etil, dialkilaminoalkiloksi kao što je dimetilaminoetiloksi, hidroksil po volji aciliran, acil kao što je acetil, propionil, butiril, benzoil, esterificiran karboksi kao što je alkoksi-karbonil na primjer metoksi-karbonil ili etoksi-karbonil, ciano, trifluorometil, aril kao što je fenil, aralkil kao što je benzil, alkil, alkenil ili alkinil, pri čemu su sami radikali po volji supstituirani s halogenom, alkil, alkoksi, alkiltio, amino, alkilamino ili dialkilamino radikalima naznačenim u ranijem tekstu.
Naravno, izraz "supstituiran" ukazuje na to da može biti prisutan jedan ili više identičnih ili različitih supstituenata. Na primjer, kada je alkilna skupina metil radikal supstiturian s jednim ili više halogenih atoma, to osobito mogu biti: CH2Cl, CH2F, CHF2 i CF3.
U slučaju (Het)-a, supstitucija se može odvijati na NH ili ugljikovom atomu.
Naravno vrijednosti R1, R2, R3 i R4, kao i n, m i m’ su neovisne jedna od druge.
Izum se prirodno odnosi i na soli spojeva prikazanih formulom (I), kao što su na primjer soli dobivene djelovanjem mineralnih ili organskih kiselina na amin. To mogu biti slijedeće kiseline: kloridna, bromidna, nitratna, sulfatna, fosfatna, octena, mravlja, propionska, benzojeva, maleinska, fumarna, sukcinska, tartarna, limunska, oksalna, glioksilna, aspartatna, alkan sulfonska, kao što su metan ili etan sulfonske kiseline, arilsulfonske, kao što su benzen ili paratoluen sulfonske kiseline i arilkarboksilne. Kada spojevi prikazani formulom (I) sadrže kiselinsku skupinu izum se proširuje na soli alkalijskih metala, zemnoalkalijskih metala ili amonijaka, po volji supstituiranih.
Predmet izuma su naočito spojevi prikazani općom formulom (I), kao što je definirano ranije, kao i njihove soli, kod kojih je X atom fluora u alfa položaju, a crtkana linija ne predstavlja dvostruku vezu (prsten D zasićenog steroida).
Predmet izuma su također naročito spojevi prikazani općom formulom (I), kao što je definirano u ranijem tekstu, kao i njihove soli, kod kojih je R1 atom vodika, R2 je metil radikal, Z je bilo atom vodika ili atom klora, Y predstavlja atom kisika, a crtkane linije ne predstavljaju dvostruku vezu.
Posebno naglašen predmet izuma su spojevi s općom formulom (I), kao što je definirano u ranijem tekstu, kao i njihove soli, kod kojih R3 i R4, bilo identični ili različiti, predstavljaju alkil radikal s od 1 do 6 ugljikovih atoma, ili R3 i R4 zajedno s atomom dušika na koji su vezani tvore jedan od slijedećih zasićenih heterocikla:
[image]
Posebno naglašen predmet izuma su također i spojevi prikazani općom formulom (I), kao što je definirano u ranijem tekstu, kao i njihove soli, kod kojih je X atom fluora na alfa položaju, R1 je atom vodika, R2 je metil radikal, Y je atom kisika, Z je atom vodika ili atom klora, n je jednak brojevima 2 ili 3, R3 i R4, bilo identični ili različiti, predstavljaju alkil radikal koji sadrži od 1 do 6 ugljikovih atoma, ili R3 i R4 zajedno s atomom dušika na koji su vezani tvore jedan od slijedećih zasićenih heterocikla:
[image]
i crtkana linija ne predstavlja dvostruku vezu.
Konačno predmet izuma su spojevi prikazani formulom (I) kao i njihove soli s kiselinama, imena kojih su slijedeća:
- 17-alfa-fluoro-11-beta-[4-[2-(1-piperidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
- 17-alfa-fluoro-11-beta-[4-[2-(1-piperidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-hidroklorid
- 17-alfa-fluoro-11-beta-[4-[2-(1-dietilamino)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
- 17-alfa-fluoro-11-beta-[4-[2-(1-pirolidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
- 4-kloro-17-alfa-fluoro-11-beta-[4-[2-(1-piperidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
- 17-jodo-11-beta-[4-[2-(1-piperidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol
- 17-alfa-fluoro-11-beta-[4-[2-(4-metil-1-piperidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-hidroklorid
- 17-alfa-fluoro-3-metoksi-11-beta-[4-[2-(1-piperidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10)-trien
- 17-alfa-fluoro-3-metoksi-11-beta-[4-[2-(1-pirolidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10)-trien
- 17-alfa-fluoro-3-metoksi-11-beta-[4-[2-(dietilamino)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10)-trien
- (11-beta)-17-kloro-11-[4-[2-(1-piperidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol
- 17-alfa-kloro-11-beta-[4-[2-(1-piperidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
- 17-alfa-jodo-11-beta-[4-[2-(1-piperidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol-hidroklorid
- 17-alfa-fluoro-11-beta-[4-[2-(1-piperidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-laktat.
Predmet izuma je također postupak priprave spojeva prikazanih formulom (I), kao što je definirano ranije, u kojem je spoj prikazan formulom (II)
[image]
u kojem su R2 i Z definirani ranije, RA predstavlja jednu od slijedećih skupina:
[image]
u kojim su Y, n, R3 i R4 definirani ranije, a Hal predstavlja atom halogena, je predmet djelovanja, ako je pogodno nakon zaštite i/ili aktivacije OH skupine,
bilo a) redukcijskog sredstva keto skupine na položaju 17, sa svrhom postizanja spoja prikazanog formulom (IIIa):
[image]
b) i nakon toga sredstva za halogeniranje u svrhu dobivanja spoja prikazanog formulom (I’a):
[image]
koja odgovara određenim spojevima prikazanim formulom (I), kada RA predstavlja -Ph-Y-(CH2)n-NR3R4,
ili a) hidrazina u svrhu dobivanja spoja prikazanog formulom (IIIb):
[image]
b) i nakon toga od sredstva za halogeniranje u svrhu dobivanja spoja prikazanog formulom (I’b):
[image]
koji odgovara određenim spojevima prikazanim formulom (I), kada RA predstavlja -Ph-Y-(CH2)n-NR3R4,
spojevi prikazani formulama (II), (IIIa), (IIIb), (I’a) ili (I’b), u zaštićenom ili nezaštićenom obliku su bili podvrgnuti, ukoliko je to bilo poželjno ili nužno, jednoj ili više od slijedećih reakcija:
- uklanjanju zaštite sa zaštićene OH skupine ili skupina,
- acilaciji/alkilaciji OH skupine ili skupina,
- djelovanju HNR3R4, po volji u obliku soli, kada RA predstavlja -Ph-Y-(CH2)n-Hal ili aktiviranu skupinu -Ph-Y-(CH2)n-OH.
- salifikaciji.
Redukcija 17-keto skupine u alkohol je provedena prema standardnom postupku, osobito djelovanjem alkalijskog borhidrida kao što je natrijev borhidrid u metanolu ili etanolu ili djelovanjem aluminijevog ili litijevog tetrahidrida.
Ta redukcija omogućuje preferirano dobivanje alkohola na položaju 17-beta.
Reakcija halogeniranja, koja slijedi, se preferirano provodi pomoću reagensa kao što je XSO2C4F9 u prisutnosti baze kao što je DBU (diazabicikloundekan), X je preferirano fluor. Drugi postupci halogeniranja, poznati osobama vještim u struci, mogu također biti korišteni.
Kada je hidroksi skupina polaznog produkta u beta položaju, opažena je inverzija konfiguracije za vrijeme nukleofilne supstitucije i tim procesom se (reagens za halogeniranje: perfluoro-1-butan-sulfonilfluorid (FSO2C4F9)) sasvim pouzdano dobivaju spojevi prikazani formulom (I) ili (I’a) s fluorom na položaju 17-alfa.
Djelovanje s hidrazinom se preferirano provodi u prisutnosti baze kao što je trietilamin, a halogeniranje koje slijedi se provodi pomoću X2 u bazičnom mediju, a osobito s I2.
Pod aktivacijom alkohola se osobito misli na uvođenje mesilata, tosilata ili triflata koji podstiću nukleofilnu supstituciju amina HNR3R4 kod spojeva prikazanih formulama (II), (IIIa), (IIIb), (I’a), (I’b) kod kojih R3 predstavlja -Ph-Y-(CH2)n-OH skupinu.
Formiranje mesilata, tosilata i triflata iz odgovarajućih alkohola se provodi u prisutnosti baze kao što je trietilamin. Zamjena alkohola s halogenim atomom, prema za to uobičajenim postupcima, može također biti prethodno razmatrana.
Reakcije zaštićivanja i uklanjanja zaštite su provođene standardnim postupcima poznatim onima koji su vješti u struci. Njihov kompletan pregled je sadržan u slijedećoj publikaciji: Protective groups in organic synthesis, T.W. Greene, John Wiley & sons (1981).
Zaštitna skupina P (OH → OP) može biti alkilni radikal koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma, benzilna skupina, tetrahidropiranilna skupina, RCRDRESi skupina u kojoj RC, RD i RE, bilo identični ili različiti, svaki neovisno jedan od drugoga predstavlja alkil radikal koji sadrži od 1 do 4 ugljikova atoma ili fenilna skupina. To su osobito Si(Me)2CMe3 ili -Si(Ph)2CMe3 ili -SiMe3 skupine.
Kao primjer, reakcija uklanjanja zaštite (OP → OH na položaju 3) kada je P tetrabutildifenilsililna skupina se može provesti aktiviranjem tetrabutilamonijevog fluorida u otopini s tetrahidrofuranom. Isto je i u slučaju kad P predstavlja SO2C4F9 praćenu s reakcijom fluoridacije.
Kada je P tetrahidropiranilna skupina, uklanjanje zaštite se provodi u prisutnosti kiseline u alkoholnom otapalu, a preferirano djelovanjem kloridne kiseline u metanolu.
Djelovanje spoja prikazanog formulom R3R4NH na spojeve prikazane formulama (II), (IIIa), (IIIb), (I’a), (I’b), kod kojih R2 predstavlja -Ph-Y-(CH2)n-OH ili -Ph-Y-(CH2)n-Hal skupine, je provedeno pod standardnim uvjetima za nukleofilnu supstituciju, a naročito u prisutnosti aprotičnog otapala kao što je tetrahidrofuran. Kada je OH aktiviran to su naročito: OSO2CH3, OSO2-Ph-pMe, OS2CPh3.
Reakcije alkilacije ili acilacije OH skupine na položaju 3 kao i reakcije salifikacije su provođene standardnim postupcima, poznatim osobama koje su vješte u struci.
Spojevi opće formule (I) kao i njihove soli s farmaceutski prihvatljivim kiselinama imaju naročito estrogensku, anti-estrogensku i proliferativnu aktivnost.
Zbog toga spojevi prikazani formulom (I) mogu biti korišteni u tretmanu poremećaja povezanih s hipofolikulinijom, na primjer odsutnost menstruacije, bolna menstruacija, ponavljani pobačaji, premenstrualni poremećaji, kod tretmana određenih o estrogenu ovisnih patologija kao što su adenoma ili rak prostate, rak dojke i njihove metastaze ili u tretmanu benignih tumora dojke, kao antiuterotrofik kao i u tretmanu zamjene kod menopauze ili perimenopauze.
Pod simptomima i posljedicama povezanim s menopauzom određenije se misli na: vrućice, znojenje, vaginalnu atrofiju i suhoću, urinarne simptome, a u duljem periodu redukciju mase kostiju i povećani rizik od fraktura, te gubitak kardiovaskularne zaštite koju pružaju estrogeni.
Spojevi prikazani formulom (I) kao i njihove soli s farmaceutski prihvatljivim kiselinama ili bazama mogu naročito biti korištene u prevenciji ili tretmanu osteoporoze.
Spojevi prikazani formulom (I) kao i njihove soli s farmaceutski prihvatljivim kiselinama ili bazama mogu također biti korištene u prevenciji ili tretmanu osteoporoze kod čovjeka.
Oni također mogu biti korišteni za prevenciju ili tretman sekundarne osteoporoze (na primjer kortizonalne ili povezane s imobilizacijom).
Spojevi prikazani formulom (I) kao i njihove soli s farmaceutski prihvatljivim kiselinama ili bazama pokazuju osobito razdvojenu estrogensku aktivnost.
Pod razdvojenom estrogenskom aktivnošću se misli na estrogensku aktivnost na nivou kostiju uz pokazivanje samo minimalne aktivnosti na nivou maternice, zbog čega ne dolazi do endometrijske proliferacije (puno manja aktivnost u odnosu na estradiol).
Pored toga, spojevi iz izuma imaju slijedeće prednosti:
- Oni posjeduju anti-estrogensku i/ili anti-proliferacijsku aktivnost na nivou dojke. Za razliku od estradiola, oni ne stimuliraju rast ljudskih tumorskih stanica dojke i mogu čak i inhibirati njihov rast. Zbog toga, spojevi iz izuma imaju naročitu prednost kod tretmana menopauze u žena s rizikom od raka dojke (ranije u obitelji), a koji su zbog toga isključeni iz tretmana zamjene korištenjem estradiola.
Oni se također mogu koristiti u tretmanu raka dojke.
- Oni mogu dovesti do smanjenja nivoa kolesterola do razine ekvivalentne onoj pobuđenoj djelovanjem estradiola. Zbog toga, oni pojačavaju kardiovaskularnu zaštitu.
- Konačno, budući da spojevi iz izuma ne posjeduju estrogensku aktivnost na nivou maternice, oni ne zahtijevaju davanje u kombinaciji s progestomimetičkim spojem.
Zbog toga su predmet izuma lijekovi dobiveni iz spojeva prikazanih formulom (I) kao i njihovih soli s farmaceutski prihvatljivim kiselinama ili bazama.
Konkretniji predmet izuma su spojevi prikazani formulom (I) kao i njihove soli s farmaceutski prihvatljivim kiselinama ili bazama namijenjeni prevenciji ili tretmanu osteoporoze.
Izum se odnosi i na farmaceutske kompozicije koje sadrže najmanje jedan od ranije definiranih lijekova kao aktivni sastojak.
Spojevi prikazani formulom (I) koriste se probavnim, parenteralnim ili lokalnim putem, na primjer kroz kožu. Oni mogu biti pripisani u obliku običnih ili prevučenih tableta, želatinoznih kapsula, granula, supozitorija, pesara, preparata za ubrizgavanje, masti, krema, gelova, mikrosfera, implantata, intravaginalnih prstenova, flastera, koji su priređeni prema uobičajenim postupcima.
Aktivni sastojak ili sastojci mogu biti inkorporirani s eksipijentima koji se obično koriste u tim farmaceutskim kompozicijama, kao što je talk, gumiarabika, laktoza, brašno, magnezijev stearat, kokosov maslac, vodeni ili nevodeni prijenosnici, masne tvari životinjskog ili biljnog podrijetla, parafinski derivati, glikoli, različita vlažeća, dispergirajuća ili emulzirajuća sredstva, konzervansi.
Uobičajene doze variraju u ovisnosti o bolesti koju treba tretirati i načinu davanja; mogu na primjer kod oralnog davanja odraslim osobama varirati od 1 do 1000 mg po danu.
Predmet izuma je također upotreba spojeva prikazanih formulom (I), kao što su ranije definirani, za pripravu lijekova koji posjeduju malu ili nikakvu aktivnost na nivou maternice, namijenjenih za tretman zamijene hormona kod menopauze ili perimenopauze, a naročito za upotrebu, karakteriziranu s time da su lijekovi namijenjeni prevenciji ili tretmanu osteoporoze.
Spojevi prikazani formulom (II) ili (IIIa) su spojevi poznati ili lako dostupni osobi koja je vješta u struci. Konkretnije, spojevi prikazani formulom (II) kod kojih je Z=H, R2=Me i RA=-Ph-Y-(CH2)n-Hal su opisani u međunarodnoj aplikaciji WO 93/13123 (spojevi prikazani formulom II); spojevi prikazani formulom (II) kod kojih je Z=H, R2=Me i RA=-Ph-Y-(CH2)n-OH su opisani u Europskom patentu 0305242 B1 (spojevi prikazani formulom (III)), spojevi prikazani formulom (II) kod kojih je Z=H, R2=Me i RA=-Ph-Y-(CH2)n-NR3R4 su opisani u europskom patentu 0097572, certifikat Francuske adicije 2640977 ili europski patent 0305242.
Spojevi prikazani formulom (II) u kojim Z predstavlja atom halogena su opisani u međunarodnoj aplikaciji WO 9845316, a pripravljeni su iz spoja prikazanog formulom (IV):
[image]
djelovanjem halogenirajućeg reagensa s ciljem dobivanja spoja prikazanog formulom (V):
[image]
Spoj (V) je podvrgnut djelovanju aromatizirajućeg reagensa s prstenom A, a nakon toga djelovanju baze u svrhu dobivanja spoja prikazanog formulom (II) kod kojeg Z predstavlja atom halogena.
Djelovanje halogenirajućeg reagensa, kao što je N-bromosukcinimid ili N-kloromosukcinimid na spojeve prikazane formulom (IV) je konkretno provedeno u prisutnosti dipolarnog aprotičnog otapala kao što je dimetilformamid.
Reakcija aromatizacije praćena reakcijom saponifikacije (djelovanje baze) je provedena prema standardnim postupcima opisanim u europskom patentu 0097572. Kao sredstvo za aromatizaciju je preferirano korištena smjesa anhidrida octene kiseline i acetil bromida, nakon čega je baza kao što je soda u metanolu korištena kao sredstvo za saponifikaciju.
Predmet izuma su također spojevi prikazani formulama (I’a), (IIIb) i (I’b) kao međuprodukti.
Primjeri navedeni u daljnjem tekstu ilustriraju izum, ali ga ne ograničavaju.
Otapala opisana u primjerima: AcOEt (etilni acetat), TEA (trietilamin), CH2Cl2 (diklormetan), CHCl3 (kloroform), MeOH (metanol), NH4OH (amonijev hidroksid), iPrOH (izopropilni alkohol).
PRIMJER 1: 17-alfa-fluoro-11-beta-[4-[2-(1-piperidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
Etapa A: Redukcija
11-beta-[4-(jodoetoksi)fenil]estra-1,3,5(10)-trien-3,17-beta-diol
76 mg natrijevog borhidrida je dodano pri 0°C u otopinu 516 mg 3-hidroksi-11-beta-[4-(2-jodoetoksi)fenil]estra-1,3,5(10)-trien-17-ona pripravljenog prema postupku opisanom u WO 93/13123 u 5 ml MeOH i 5 ml THF-a, te je tijekom 5 minuta provođeno miješanje na toj temperaturi, a nakon toga tijekom 1 sata i 30 minuta pri ambijentnoj temperaturi. 20 ml 0,1 N HCl je nakon toga dodano, te je opažena kristalizacija. Dobiveno je 460 mg očekivanog produkta.
Rf AcOEt /TEA 95/5 = 0,67
NMR (CDCl3, 300 MHz)
7,01 i 6,61 (4H, 2d, aromatski H na položaju 11); 6,79 (1H, d, H1); 6,68 (1H, d, H4); 6,51 (1H, dd, H2); 4,11 (2H, t, CH2O); 3,94 (1H, bt, H11); 3,72 (1H, bt, H17); 3,33 (2H, t, CH2I); 0,37 (3H, s, 18-Me).
Etapa B: Fluoriranje
17-alfa-fluoro-11-beta-[4-(2-jodoetoksi)fenil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-nonanfluorobutansulfonat.
0,45 ml DBU-a, te nakon toga 0,20 ml perfluoro-1-butan-sulfonil-fluorida (FSO2C4F9) je pri 0°C dodano pod dušikom u suspenziju 518 mg steroida pripravljenog u etapi A u 5 ml toluena i 1 ml diklormetana, te je dobivena otopina održavana na ambijentnoj temperaturi tijekom 30 minuta. Reakcijski medij je nakon toga uliven u 20 ml vode, ekstrahiran s etilnim acetatom, ispiran, sušen i uparavan pod smanjenim tlakom, čime je dobiveno 565 mg sirovog produkta koji je pročišćavan kromatografijom na Lichrosorb RP18, uz eluiranje pomoću smjese acetonitrila i vode u omjeru 85/15. Dobiveno je 350 mg očekivanog produkta.
Rf CH3CN/H2O 85/15 = 0,47 na LKC18F (Whatman)
Točka taljenja = 110°C
NMR (CDCl3, 250 MHz)
7,00 (2H, m, H1 i H4); 6,93 i 6,63 (4H, 2d, AA ́BB ́, aromatski H na položaju 11); 6,82 (1H, dd, H2); 4,44 (1H, dd, J1 = 55,5 Hz J2 =5 Hz, H17); 4,14 (2H, t, CH2O); 4,03 (1H, m, H11); 3,35 (2H, t, CH2I); 0,23 (3H, d, J = 2 Hz, CH3).
Etapa C: Uvođenje amina praćeno s uklanjanjem zaštite.
0,4 ml piperidina je dodano u otopinu steroida pripravljenu u ranijoj etapi u 3 ml THF-a, reakcijski medij je refluksiran tijekom 2 sata nakon čega je, poslije hlađenja, uliven u 10 ml vode, ekstrahiran pomoću etilnog acetata, ispran, sušen i uparen pod sniženim tlakom, čime je dobiveno 320 mg očekivanog sirovog produkta. Nakon otapanja u 30 ml THF-a, 2 ml tetrabutilamonijevog fluorida je dodano, što je praćeno grijanjem tijekom 7 sati na temperaturi refluksiranja. Nakon što je ohlađen reakcijski medij je uliven u 20 ml vode zasićene s natrijevim bikarbonatom, ekstrahiran s etilnim acetatom, ispran, sušen i uparen pod sniženim tlakom. Dobivenih 405 mg sirovog produkta je pročišćeno kromatografijom na silika gelu uz eluiranje smjesom AcOEt i TEA u omjeru 95/5. Dobiveno je 160 mg očekivanog čistog produkta.
Rf AcOEt/TEA 95/5 0,31 na SiO2F254 Merck.
Točka taljenja = 216°C
NMR (CDCl3 300 MHz)
6,95 i 6,48 (4H, 2d, AA ́BB ́, aromatski H na položaju 11); 6,79 (1H, d, H1); 6,48 (1H, d, H4); 6,39 (1H, dd, H2); 4,44 (1H, dd, J = 56 Hz i 5 Hz, H17); 3,99 (1H, bt, H11); 4,26 i 3,99 (2H, 2m, CH2O), 1,65 i 1,46 (6H, m, CH2 na γ i β položaju piperidina); 1,20 do 3,20 (20H, m kostur H + CH2N i CH2 na α položaju piperidina); 0,22 (3H, d, J = 2 Hz, CH3).
IR (CHCl3)
- OH 3597 cm-1 + pridružene
- aromatske 1608, 1582, 1512, 1503 cm-1
PRIMJER 2: 17-alfa-fluoro-11-beta-[4-[2-(1-piperidinil)etoksi)fenil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-hidroklorid
2 ml 4 N otopine HCl-a u etilnom acetatu je dodano u otopinu fluoriranog spoja iz primjera 1 u 10 ml etilnog acetata pri 0 do 5°C, te je došlo do kristalizacije. Dobiveno je 1,6 g bijelih kristala.
Rf ACOEt/TEA 95/5 = 0,21 na SiO2F254 Merck.
Točka taljenja = 216°C
NMR (CDCl3 300 MHz)
6,95 i 6,43 (4H, 2d, AA ́BB ́, aromatski H na položaju 11); 6,79 (1H, d, H1); 6,66 (1H, d, H4); 6,59 (1H, dd, H2); 4,43 (1H, dd, J = 56 Hz i 5 Hz, H17); 3,99 (1H, bt, H11); 4,26 i 3,87 (2H, 2m, CH2O); 3,48 (pokretni 1H, NH+); 2,8 do 3,25 (2H, m, CH2N+); 0,22 (3H, d, J = 2 Hz, CH3).
IR (CHCl3)
- OH 3598 cm-1 + pridruženi
- NH+ apsorpcije
- aromatski 1610, 1582, 1512 cm-1
PRIMJER 3: 17-alfa-fluoro-11-beta-[4-[2-(1-dietilamino)etoksi)fenil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
Postupak je proveden kao i kod primjera 1, no uz korištenje dietilamina umjesto piperidina za vrijeme provedbe etape C, dobiven je 0,141 g očekivanog produkta.
Rf AcOEt/Et3N 99/1 = 0,15 na SiO2F254 Merck.
NMR (CDCl3 300 MHz)
0,24 (d, CH3 na položaju 18); 1,05 (t, CH3CH2N); 2,64 (q, CH3CH2N); 2,83 (t, O-CH2-CH2N); 3,95 (t, CH2O); 4,00 (bt, H11); 4,44 (dd, J = 56 Hz i 5 Hz, H17); 6,32 (d, H1), 6,38 (dd, H2); 6,53 (d, H4); 6,57 i 6,96 (AA ́BB ́, aromatski H na položaju 11);
PRIMJER 4: 17-alfa-fluoro-11-beta-[4-[2-(1-pirolidinil)etoksi)fenil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
Postupak je proveden kao i kod primjera 1, no uz korištenje pirolidina umjesto piperidina za vrijeme provedbe etape C. Dobiveno je 0,049 g očekivanog produkta.
Rf AcOEt/Et3N 95/5 = 0,18 na SiO2F254 Merck.
NMR (CDCl3 300 MHz)
0,28 (d, CH3 na položaju 18); 2,70 (m, piroidin); 3,03 (t, CH2N); 3,98 (t, CH2O); 4,45 (dd, H17): 6,37 (dd, H2); 6,41 (d, H4); 6,50 i 6,96 (AA ́BB ́, aromatski H na položaju 11); 6,78 (d, H1)
PRIMJER 5: 4-kloro-17-alfa-fluoro-11-beta-[4-[2-(1-piperidinil)etoksi)fenil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
Etapa A: Zaštita 3-hidroksi-4-kloro-3-[[dimetil(2,2-dimetil)etil)silil]oksi]-11-beta-[4-[2-(1-piperidinil)etoksi)fenil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ona.
1,3 g t-butildimetilsilil klorida je dodano u otopinu 4-kloro-3-hidroksi-11-beta-[4-[2-(1-piperidinil)etoksi)fenil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ona pripravljenog djelovanjem NCS-a na odgovarajući Δ 4-5 9-10, 3-on derivat, što je praćeno uz reakciju aromatizacije prstena A u 30 ml CH2Cl2. Reakcijska smjesa je ohlađena do 0°C, te je nakon toga dokapavanjem dodano 1,13 ml TEA. Nakon 5 minuta pri 0°C, reakcijska smjesa je dovedena na ambijentnu temperaturu i održavana na njoj 3 sata, što je praćeno ulijevanjem u 100 ml vode. Nakon sušenja, organska faza je uparena pod sniženim tlakom čime je dobiveno 4,55 g sirovog produkta koji je pročišćen kromatografijom na silika gelu, uz eluiranje smjesom AcOEt i
TEA u omjeru 98/2. Dobiveno je 2,68 g očekivanog čistog produkta.
Rf AcOEt/TEA 90/10 = 0,58 na SiO2F254 Merck.
IR (CHCl3)
C=O 1733 cm-1
aromatski C-H 2936 - 2859 cm-1
Etapa B: Redukcija
4-kloro-3-[[dimetil-(2,2-dimetiletil)silil)oksi)-11-beta-[4-[2-(1-piperidinil)etoksi)fenil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol.
189 mg NaBH4 je dodano u otopinu steroida, dobivenog u prijašnjoj etapi, u 15 ml metanola, smjesa je ohlađena pomoću ledene kupelji i miješana tijekom 5 minuta pri temperaturi od 0 do 5°C, te nakon toga još 30 minuta na ambijentnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je ulivena u 100 ml vode, te je ekstrahirana pomoću etilnog acetata, isprana, sušena i uparena pod sniženim tlakom. Dobiveno je 1,5 g očekivanog produkta.
Rf AcOEt/TEA 90/10 = 0,40 na SiO2F254 Merck.
Etapa C: Fluoriranje i nakon toga uklanjanje zaštite
- Fluoriranje
0,90 ml DBU-a i 0,04 ml perfluorobutan-sulfonil-fluorida je dodano pri ambijentnoj temperaturi i u atmosferi dušika u otopinu 596 mg steroida, dobivenog u prijašnjoj etapi, u 5 ml toluena i 1 ml CH2Cl2, te je reakcijska smjesa miješana tijekom 2 sata. Nakon ulijevanja u 20 ml vode, ekstrakcija je provedena pomoću diklormetana, praćena s ispiranjem, sušenjem i uparavanjem pod sniženim tlakom. Dobiveno je 1,23 g sirovog produkta koji je pročišćen kromatografijom na silika gelu, uz eluiranje smjesom AcOEt i TEA u omjeru 98/2. Izolirano je 0,6 g fluoriranog produkta zaštićenog na položaju 3.
- Uklanjanje zaštite
2 ml Bu4NF-a je dodano u otopinu fluoriranog produkta u 3 ml THF-a, te je smjesa grijana na temperaturi refluksa tijekom 4 sata, nakon čega je ohlađena i ulivena u 20 ml vode. Nakon ekstrakcije pomoću diklormetana, ispiranja i sušenja, uparavanje je provedeno pod smanjenim tlakom, sve dok nije dobiven suhi ekstrakt koji je pročišćen kromatografijom na Lichrosorb RP18, uz eluiranje smjesom MeOH/H2O/TEA u omjeru 90/9/1. Dobiveno je 65 mg očekivanog produkta.
Rf MeOH H2O/TEA 90/9/1 = 0,23 na LKC18F (Whatman)
NMR (CDCl3 300 MHz)
6,91 i 6,61 (4H, 2d, AA ́BB ́, aromatski H na položaju 11); 6,80 (1H, d, H1); 6,61 (1H, d, H2); 4,34 (1H, dd, J = 5 Hz i 55,5 Hz, H17); 3,98 (1H, maskirani, H11); 3,98 (2H, t, CH2O); 2,70 (2H, t, CH2N); 2,47 (4H, m, 2CH2 na α položaju dušika u piperidinu); 1,58 (4H, m, 2CH2 na β položaju dušika u piperidinu); 1,44 (2H, m, 1CH2 na γ položaju dušika u piperidinu); 0,22 (3H, d, J = 2,5 Hz, 18-Me).
IR (CHCl3)
OH 3537 cm-1
Aromatski 1608, 1581, 1512 cm-1
Za upotrebu kao i u prijašnjim primjerima, pripravljeni su slijedeći produkti:
PRIMJER 6: 17-jodo-11-beta-[4-[2-(1-piperidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol.
Rf: 0,33 (AcOEt-TEA 90-10).
IR (CHCl3)
OH: 3600 cm-1; aromatski: 1609, 1580, 1512 cm-1.
NMR (CDCl3, 300 MHz)
0,46: (s, CH3 na položaju 18); 3,95: (m, CH2O i H11); 6,11: (H16); 6,36: (dd, H2); 6,44: (d, H4); 6,71: (d, H1); ≈6,50 do ≈6,94: (aromatski na položaju 11).
PRIMJER 7: 17-alfa-fluoro-11-beta-[4-[2-(4-metil-1-piperidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol.
Rf: 0,22 (AcOEt-TEA 99-1).
IR (CHCl3)
OH: 3599 cm-1; aromatski: 1610, 1581, 1512 (F) cm-1
NMR (CDCl3, 300 MHz)
0,26: (s, CH3 na položaju 18); 0,90: (d, CH3 na položaju 4 pipiridinila); ≈3,97: (m, CH2O i H11); 4,43: (dd, H17); 6,38: (dd, H2); 6,46: (d, H4); 6,80: (d, H1); ≈6,50 do ≈6,95: (aromatski na položaju 11).
PRIMJER 8: 17-alfa-fluoro-11-beta-[4-[2-(4-metil-1-piperidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-hidroklorid.
Točka taljenja = 200°C
Rf: 0,15 (AcOEt-TEA 99-1).
NMR (CDCl3, 300 MHz)
0,16: (s, CH3 na položaju 18); 0,90: (d, CH3 na položaju 4 pipiridinila); 3,98: (bs, H11); 4,25: (bs, CH2O); 4,45: (dd, H17); 6,31: (dd, H2); 6,48: (d, J=2 H4); 6,71: (d, H1); 6,71 do 7,02: (aromatski na položaju 11); 8,97 (s, OH na položaju 3).
PRIMJER 9: 17-alfa-fluoro-3-metoksi-11-beta-[4-[2-(4-metil-1-piperidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10)-trien.
Rf: 0,23 (MeOH-H2O-TEA 94-5-1).
IR (CHCl3)
odsutnost OH; aromatski: 1610, 1578, 1512, 1501 cm-1
NMR (CDCl3, 300 MHz)
0,22: (s, CH3 na položaju 18); 1,58: (m) i 2,47 (m): piperidin; 2,70: (t, CH2-N): 3,73: (s, CH3-O); 3,98: (t, CH2O); 4,43: (dd, H17); 6,50: (dd, H2); 6,64: (bs, H4); 6,88: (d, H1); ≈6,62 do ≈6,97: (aromatski na položaju 11).
PRIMJER 10: 17-alfa-fluoro-3-metoksi-11-beta-[4-[2-(4-metil-1-piperidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10)-trien.
Točka taljenja = 132°C.
Rf: 0,21 (MeOH-H2O-TEA 94-5-1).
IR (CHCl3)
aromatski: 1610, 1578, 1512, 1501 cm-1
NMR (CDCl3, 300 MHz)
0,22: (s, CH3 na položaju 18); 1,78: (m) i 2,58 (m): pirolidin; 2,83: (t, CH2-N): 3,73: (s, CH3-O); 3,99: (t, CH2O); 4,43: (dd, H17); 6,50: (dd, H2); ≈6,65: (H4); 6,89: (d, H1); ≈6,62 do ≈6,97: (aromatski na položaju 11).
PRIMJER 11: 17-alfa-fluoro-3-metoksi-11-beta-[4-[2-(dietilamino)-etoksi]-fenil]-estra-1,3,5(10)-trien.
Rf: 0,20 (MeOH-H2O-TEA 94-5-1).
IR (CHCl3)
aromatski: 1610, 1578, 1512, 1501 cm-1
NMR (CDCl3, 300 MHz)
0,22: (s, CH3 na položaju 18); 1,04: (t) i 2,61 (q): N-Et2; 2,82: (t, CH2-N): 3,73: (s, CH3-O); 3,94: (t, CH2O); 4,43: (dd, H17); 6,49: (dd, H2); 6,64: (d, H4); 6,88: (d, H1); ≈6,62 do ≈6,96: (aromatski na položaju 11).
m kostur H + CH2N i CH2 na α položaju piperidina); 0,22 (3H, d, J = 2 Hz, CH3).
PRIMJER 12: (11-beta)-17-kloro-11-[4-[2-(1-piperidinil)-etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol.
Rf: 0,25 (CH2Cl2-MeOH-NH4OH 95-5-0,5).
NMR (CDCl3, 300 MHz)
0,60: (s, CH3 na položaju 18); ≈4,01: (m, CH2O i H11): 5,60: (bd, H16); 6,38: (dd, H2); 6,45: (d, H4); 6,70: (d, H1); ≈6,50 do ≈6,93: (aromatski na položaju 11).
PRIMJER 13: 17-kloro-11-beta-[4-[2-(1-piperidinil)-etoksi]-fenil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol.
Rf: 0,10 (CH2Cl2-MeOH-NH4OH 94-5-0,5).
NMR (CDCl3, 300 MHz)
0,41: (s, CH3 na položaju 18); ≈3,98: (m, CH2O i H11 i H17): 6,39: (dd, H2); 6,48: (H4); 6,79: (d, H1); ≈6,48 do ≈6,94: (aromatski na položaju 11).
PRIMJER 14: 17-jodo-11-beta-[4-[2-(4-metil-1-piperidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol-hidroklorid.
Točka taljenja = 260°C.
Rf: 0,33 (AcOEt-TEA 90-10).
NMR (DMSO, 300 MHz)
0,29: (s, CH3 na položaju 18); 4,02: (bt, H11); 4,25: (bs, CH2O): 6,15: (bs, H16); 6,29: (dd, H2); 6,48: (d, H4); 6,64: (d, H1); ≈6,73 do ≈7,01: (aromatski na položaju 11); 8,94 do ≈9,78: mobilni H.
PRIMJER 15: 17-alfa-fluoro-11-beta-[4-[2-(4-metil-1-piperidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-laktat.
Točka taljenja = 138°C.
Rf: 0,22 (AcOEt-TEA 99-1).
NMR (CDCl3, 300 MHz)
0,22: (d, CH3 na položaju 18); ≈3,15: (CH2N); ≈3,94: (m, CH2-O); ≈3,98: (m, H11); 4,43: (dd, H17); 6,42: (dd, H2); 6,78: (d, H1); ≈6,48 do ≈6,97: (aromatski na položaju 11); 1,36 (d) i 4,09 (m): laktat.
Farmakološki testovi
Efekt na proliferaciju stanica grudi
Proliferativna aktivnost molekula je studirana u odnosu na aktivnost estradiola u kulturi ljudskih MCF-7 stanica grudi.
Da bi se pokazao efekt pobude kod estradiola i/ili kod testiranih molekula, medij održavane stanične kulture (bogat u faktoru rasta i steroidima) je zamijenjen s osiromašenim medijem, koji između ostalog ne sadrži steroide (DMEM s 5% serumom bez steroida i bez fenol crvenila). Stanice su tijekom 2 dana bile podvrgnute tom tretmanu prije početka testa. Nakon što je studirani produkt bio 7 dana prisutan u kulturi, stanična proliferacija je procijenjena iz određivanja DNA. Kod svakog testa, efekt estradiola kod 10-10 M (stanični rast u prisutnosti estradiola umanjen za stanični rast u prisutnosti otapala) određuje 100%-tnu aktivnost pobude. Aktivnost molekula je procijenjena iz usporedbe s tom unutarnjom kontrolom. Molekule koje su pobuđivale identičan rast stanica kao i onaj opažen kod samog otapala su klasificirane kao “neaktivne”, one koje su pobuđivale manji rast stanica u odnosu na rast opažen kod otapala su klasificirane kao “inhibitori”.
[image]
Studija utjecaja produkta na kosti ovariektomizirane ženke štakora u dobi od 3 mjeseci
Spojevi su testirani u svrhu određivanja njihovog efekta na masu kostiju, te na formiranje i resorpcijsku aktivnost u modelu ovariektomiziranog štakora u dobi od 3 mjeseca. Životinje su tretirane na preventivan način.
Životinje:
[image]
Produkti:
1 - Produkt za testiranje: produkt iz primjera 1.
* prijenosnik (prijenosnici): kukuruzno ulje, 0,5% metilceluloze
* broj davanja: jednom/dan; 5 dana/tjedan za 4 tjedna
* način davanja: oralni način za produkt
* volumeni: 5 ml/kg (p.o.)
* period između zadnjeg ubrizgavanja i žrtvovanja: 24 sata
* broj davanja: 20
2 - Preporučeni produkt: 17β-estradiol je davan potkožnim putem u dozi od 0,1 ili 0,01 mg/kg/d u otopini smjese kukuruznog ulja i benzilnog alkohola (99:1, v/v) s volumenom od 0,2 ml/kg.
Eksperimentalni protokol
Životinje
Studija je provedena s ovariektomiziranim ženkama štakora u dobi od 3 mjeseca. Životinje su držane u klimatiziranoj prostoriji (temperatura 20°C ± 2°C) i razvrstane u kaveze u grupama od po 4. Životinje su primile libitum, demineraliziranu vodu i komprimiranu hranu (tablete: AO4CR-10 UAR).
Kirurgija
Tri mjeseca stare ženke štakora približne težine od 250 g su ovariektomizirane pod anestezijom pomoću Imalgene 1000 davanog intraperitonealnim putem (i.p.) u dozi od 100 mg/kg i ispod volumena od 1 ml/kg. One su također primile i Nembutal (3 mg/kg i.p. ispod volumena od 0,3 ml/kg).
Nakon lateralnog zarezivanja, razdvojeni su koža i mišići. Uklanjanje jajnika je provedeno nakon podvezivanja jajovoda.
"SHAM" kontrolni štakori su anestetizirani pod istim uvjetima. Nakon zarezivanja kože i mišića svaki jajnik je iznjet i nakon toga zamjenjen in situ.
Tretman
Djelovanja produkata su određena preventivnim tretmanom. Oni su davani odmah nakon ovariektomije. Životinje su raspoređene u skupine od po 8.
Skupina 1: "SHAM" kontrolni štakori su primili prijenosnik ili prijenosnike.
Skupina 2 "OVX" kontrolni štakori su primili prijenosnik ili prijenosnike.
Skupine X: "OVX" štakori su primili pojedinačno definirane doze produkta ili produkata koji se testiraju.
Uzorci krvi
Nakon 4 tjedna (trajanje studije), životinjama je odrubljena glava pomoću giljotine. Serumi prikupljeni nakon centrifugiranja su čuvani na -20°C.
Ravnoteža lipida u serumima će biti uspostavljena iz određivanja ukupne količine kolesterola, triglicerida i fosfolipida u alikvotu od 500 �l seruma. Smanjenje nivoa kolesterola u serumima je izraženo u relativnom % u odnosu na nivo dobiven kod ovariektomiziranih životinja koje su primile samo otapalo.
Uzorci organa
Nakon žrtvovanja životinja, slijedeći organi su uklonjeni:
- genitalni trakt
Uklonjene su maternice. Izvagane su. Porast težine je izražen u % težine uterusa ovariektomiziranih životinja koje su primile samo otapalo.
- na nivou kostiju:
Masa kostiju (BMD ili mineralna gustoća kostiju) je mjerena pomoću dvofotonska dualno energijska apsorpciometrija rendgenskih (DEXA). Mjerenja su vršena na odrezanim kostima očišćenim od svega mekog tkiva. BMD (mineralna gustoća kostiju) je mjerena na cijeloj kosti kao i na metafisealnom dijelu na nivou proksimalnog kraja lijeve tibije. Ta zona je definirana kao područje najbogatije u trabekularnim kostima; i kao posljedica toga, je najosjetljivija na variranja volumena kostiju i mineralne gustoće kostiju.
Rezultat je izražen u % prema slijedećoj formuli:
Testirani produkt BMD -OVX BMD × 100
SHAM BMD - OVX BMD
[image]
Claims (17)
1. Spojevi prikazani općom formulom (I):
[image]
naznačeni time, da:
R1 predstavlja vodikov atom, (CH2)m-Ar, (CO)-Ar, (CH2)m-Alk ili (CO)-Alk radikal,
R2 predstavlja radikal dobiven od ravnog ili razgranatog, zasićenog ili nezasićenog ugljikovodika koji sadrži 1 do 6 ugljikovih atoma
X predstavlja atom halogena,
Y predstavlja jednostruku vezu, O, NH, S, SO, ili SO2,
Z predstavlja vodikov atom ili halogeni atom,
n je jednak brojevima 2, 3, 4 ili 5,
ili R3 i R4, identični ili različiti, predstavljaju vodikov atom, (CH2)m’-Ar, (CH2)m’-Het ili (CH2)m’-Alk skupinu, ili R3 i R4 tvore zajedno s dušikovim atomom, s kojim su povezani, aromatski ili nearomatski, zasićeni ili nezasićeni mono- ili policiklički heterocikl s 3 do 15 članova koji po volji sadrže 1 do 3 dodatna hetero atoma izabrana između kisika, sumpora i dušika, nesupstituirani ili supstituirani,
Ar predstavlja karbocikličku arilnu skupinu koja sadrži 6 do 18 ugljikovih atoma, Het predstavlja zasićeni ili nezasićeni aromatski ili nearomatski heterocikl koji sadrži od 1 do 9 ugljikovih atoma i od 1 do 5 heteroatoma odabranih između atoma kisika, dušika ili sumpor, Alk predstavlja radikal dobiven iz zasićenog ili nezasićenog, linearnog, razgranatog ili cikličkog, nearomatskog ugljikovodika i sadrži od 1 do 12 uglikovih atoma, radikali Ar, Het ili Alk mogu biti supstituirani ili nesupstituirani, m i m’ predstavljaju brojeve 0, 1, 2 ili 3, crtkane linije predstavljaju moguću dvostruku vezu, kao i njihove soli s dodanim bazama ili kiselinama.
2. Spojevi prikazani općom formulom (I) kao što je definirano u zahtjevu 1, kao i njihove soli, naznačeni time, da je X atom fluora na alfa položaju, a crtkana linija ne predstavlja dvostruku vezu.
3. Spojevi prikazani općom formulom (I) kao što je definirano u zahtjevu 1 ili 2, kao i njihove soli, naznačeni time, da R1 predstavlja atom vodika, R2 je metil radikal, a Z je atom vodika ili atom klora, Y predstavlja atom kisika, a crtkana linija ne predstavlja dvostruku vezu.
4. Spojevi prikazani općom formulom (I) kao što je definirano u bilo kojem od zahtjeva 1 do 3, kao i njihove soli, naznačeni time da:
ili R3 i R4, identični ili različiti, predstavljaju alkilni radikal s 1 do 6 atoma ugljika, vodikov atom,
ili R3 i R4 tvore zajedno s dušikovim atomom, na koji su vezani, jedan od slijedećih zasićenih heterocikla:
[image]
5. Spojevi prikazani općom formulom (I) kao što je definirano u bilo kojem od zahtjeva 1 do 4, kao i njihove soli, naznačeni time, da je X atom fluora na alfa položaju, R1 je atom vodika, R2 je metil radikal, Y je atom kisika, Z je atom vodika ili atom klora, n je jednak brojevima 2 ili 3,
ili R3 i R4, bilo identični ili različiti, predstavljaju alkil radikal koji sadrži od 1 do 6 ugljikovih atoma,
ili R3 i R4 zajedno s atomom dušika na koji su vezani tvore jedan od slijedećih zasićenih heterocikla:
[image]
i crtkana linija ne predstavlja dvostruku vezu.
6. Spojevi prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 5, naznačeni time, da su:
- 17-alfa-fluoro-11-beta-[4-[2-(1-piperidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
- 17-alfa-fluoro-11-beta-[4-[2-(1-piperidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-hidroklorid
- 17-alfa-fluoro-11-beta-[4-[2-(1-dietilamino)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
- 17-alfa-fluoro-11-beta-[4-[2-(1-pirolidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
- 4-kloro-17-alfa-fluoro-11-beta-[4-[2-(1-piperidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
- 17-jodo-11-beta-[4-[2-(1-piperidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol
- 17-alfa-fluoro-11-beta-[4-[2-(4-metil-1-piperidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-hidroklorid
- 17-alfa-fluoro-3-metoksi-11-beta-[4-[2-(1-piperidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10)-trien
- 17-alfa-fluoro-3-metoksi-11-beta-[4-[2-(1-pirolidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10)-trien
- 17-alfa-fluoro-3-metoksi-11-beta-[4-[2-(dietilamino)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10)-trien
- (11-beta)-17-kloro-11-[4-[2-(1-piperidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol
- 17-alfa-kloro-11-beta-[4-[2-(1-piperidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
- 17-jodo-11-beta-[4-[2-(1-piperidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol-hidroklorid
- 17-alfa-fluoro-11-beta-[4-[2-(1-piperidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol.
7. Postupak priprave spojeva prikazanih formulom (I), kao što je definirano u zahtjevu 1, naznačen time da je spoj prikazan formulom (II)
[image]
u kojem su R2 i Z definirani ranije, RA predstavlja jednu od slijedećih skupina:
[image]
u kojim su Y, n, R3 i R4 definirani ranije, a Hal predstavlja atom halogena, podvrgnut djelovanju, ako je pogodno nakon zaštite i/ili aktivacije OH skupine,
bilo a) redukcijskog sredstva keto skupine na položaju 17 u svrhu postizanja spoja prikazanog formulom (IIIa):
[image]
b) i nakon toga sredstva za halogeniranje u svrhu dobivanja spoja prikazanog formulom (I’a):
[image]
koji odgovara određenim spojevima prikazanim formulom (I), kada RA predstavlja -Ph-Y-(CH2)n-NR3R4,
ili a) hidrazina u svrhu dobivanja spoja prikazanog formulom (IIIb):
[image]
b) i nakon toga sredstva za halogeniranje u svrhu dobivanja spoja prikazanog formulom (I’b):
[image]
koji odgovara određenim spojevima prikazanim formulom (I), kada RA predstavlja -Ph-Y-(CH2)n-NR3R4,
spojevi prikazani formulama (II), (IIIa), (IIIb), (I’a) ili (I’b), u zaštićenom ili nezaštićenom obliku, su bili podvrgnuti, ukoliko je to bilo poželjno ili nužno, jednoj ili više od slijedećih reakcija:
- uklanjanju zaštite sa zaštićene OH skupine ili skupina,
- acilaciji/alkilaciji OH skupine ili skupina,
- djelovanju HNR3R4, po volji u obliku soli, kada RA predstavlja -Ph-Y-(CH2)n-Hal ili aktiviranu skupinu -Ph-Y-(CH2)n-OH.
- salifikaciji.
8. Postupak priprave prema zahtjevu 7 spojeva prikazanih općom formulom (I) kao što su definirani u zahtjevu 2 kod kojih X predstavlja atom fluora na položaju 17 alfa i crtkane linije ne predstavljaju dvostruku vezu, naznačen time, da je halogenirajući reagens perfluoro-1-butan-sulfonil-fluorid (FSO2C4F9).
9. Spojevi prikazani općom formulom (I) kao što je definirano u zahtjevu 1, kao i njihove soli s farmaceutski prihvatljivim kiselinama i bazama, naznačeni time, da se koriste kao lijekovi.
10. Spojevi prikazani općom formulom (I) kao što je definirano u bilo kojem od zahtjeva 2 do 3, kao i njihove soli s farmaceutski prihvatljivim kiselinama, naznačeni time, da se koriste kao lijekovi.
11. Spojevi kao što su definirani u zahtjevu 6, kao i njihove soli s farmaceutski prihvatljivim kiselinama, naznačeni time, da se koriste kao lijekovi.
12. Farmaceutske kompozicije, naznačene time, da obuhvaćaju jedan ili više lijekova kao što su definirani u zahtjevima 9, 10 ili 11.
13. Spojevi kao novi međuprodukti, naznačeni time, da su prikazani općim formulama (I’a), (IIIb) i (I’b) kao u zahtjevima 7 ili 8.
14. Upotreba spojeva prikazanih općom formulom (I) kao što je definirano u zahtjevima 1 do 6, naznačena time, da je namijenjena pripravi lijekova za tretman hormonske zamjene kod menopauze ili perimenopauze, a koji imaju malu ili nikakvu aktivnost na nivou maternice.
15. Upotreba prema zahtjevu 14, naznačena time, da su lijekovi namijenjeni za prevenciju ili tretman osteoporoze.
16. Lijek, kao što je definiran u zahtjevu 11, naznačen time da je namijenjen za prevenciju ili tretman osteoporoze.
17. Lijek, kao što je definiran u zahtjevu 11, naznačen time da je namijenjen za kardiovaskularnu zaštitu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9807898A FR2780060B1 (fr) | 1998-06-23 | 1998-06-23 | Nouveaux 19-nor steroides 17-halogenes, procede et intermediaires de preparation, application comme medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant |
| PCT/FR1999/001491 WO1999067274A1 (fr) | 1998-06-23 | 1999-06-22 | Nouveaux 19-nor steroides 17-halogenes, procede et intermediaires de preparation, application comme medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20000893A2 true HRP20000893A2 (en) | 2001-10-31 |
Family
ID=9527717
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20000893A HRP20000893A2 (en) | 1998-06-23 | 2000-12-21 | Novel 17-halogenated 19-nor steroids, method and intermediates for preparing same, use as medicines and pharmaceutical compositions containing same |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6423700B1 (hr) |
| EP (1) | EP1090027B1 (hr) |
| JP (1) | JP4509380B2 (hr) |
| KR (1) | KR20010034919A (hr) |
| CN (1) | CN1313862A (hr) |
| AP (1) | AP1579A (hr) |
| AR (1) | AR018916A1 (hr) |
| AT (1) | ATE237628T1 (hr) |
| AU (1) | AU771369B2 (hr) |
| BR (1) | BR9912206A (hr) |
| CA (1) | CA2336167A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ296246B6 (hr) |
| DE (1) | DE69906972T2 (hr) |
| DK (1) | DK1090027T3 (hr) |
| DZ (1) | DZ2827A1 (hr) |
| EA (1) | EA003325B1 (hr) |
| ES (1) | ES2196879T3 (hr) |
| FR (1) | FR2780060B1 (hr) |
| HK (1) | HK1039945A1 (hr) |
| HR (1) | HRP20000893A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0103194A3 (hr) |
| ID (1) | ID27410A (hr) |
| IL (1) | IL140416A (hr) |
| MA (1) | MA26656A1 (hr) |
| MY (1) | MY118101A (hr) |
| NO (1) | NO318381B1 (hr) |
| NZ (1) | NZ508535A (hr) |
| PL (1) | PL345073A1 (hr) |
| PT (1) | PT1090027E (hr) |
| SK (1) | SK19492000A3 (hr) |
| TN (1) | TNSN99130A1 (hr) |
| TR (1) | TR200003857T2 (hr) |
| TW (1) | TW550077B (hr) |
| UA (1) | UA66867C2 (hr) |
| WO (1) | WO1999067274A1 (hr) |
| YU (1) | YU80700A (hr) |
| ZA (1) | ZA200007355B (hr) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3922104B2 (ja) * | 2002-06-07 | 2007-05-30 | 富士通株式会社 | ポイント管理装置、ポイント管理システム、ポイント管理方法、およびポイント管理プログラム |
| FR2854402B1 (fr) * | 2003-04-29 | 2008-07-04 | Aventis Pharma Sa | Nouveau procede et intermediaires de preparation de composes 19-nor-steroides |
| FR2854403B1 (fr) | 2003-04-29 | 2008-07-11 | Aventis Pharma Sa | Nouveau procede et intermediaires de preparation de composes 19-nor-steroides 17-halogenes |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3079408A (en) * | 1963-02-26 | Ig-bisoxygenated iy-haloestra- | ||
| US3264327A (en) * | 1962-07-27 | 1966-08-02 | Syntex Corp | 17alpha-fluoro-, 17beta-chlorofluoroacetoxy- and 17beta-methyl-delta4-and delta5-androstene derivatives |
| US3413321A (en) * | 1966-06-03 | 1968-11-26 | Du Pont | Selected 17-fluoro-delta16 steroids |
| FR2528434B1 (fr) * | 1982-06-11 | 1985-07-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux 19-nor steroides substitues en 11b et eventuellement en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
| FR2640977A2 (en) * | 1982-06-11 | 1990-06-29 | Roussel Uclaf | New position-11 substituted 19-norsteroids and their application as medicinal products. |
| FR2685332A1 (fr) * | 1991-12-20 | 1993-06-25 | Roussel Uclaf | Nouveaux 19-nor sterouides ayant en position 11beta une chaine thiocarbonee, leur procede de preparation et les intermediaires et leur application a titre de medicaments. |
| FR2757519B1 (fr) * | 1996-12-23 | 1999-06-11 | Hoechst Marion Roussel Inc | Steroides substitues en position 11, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| FR2761992B1 (fr) * | 1997-04-09 | 1999-06-11 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux steroides 4-halogenes, leur procede et intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| FR2771096B1 (fr) * | 1997-11-17 | 2000-08-11 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux 19-nor steroides, substitues en position 11beta, procede et intermediaires de preparation, application comme medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant |
-
1998
- 1998-06-23 FR FR9807898A patent/FR2780060B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-06-07 TW TW088109436A patent/TW550077B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-06-21 MA MA25638A patent/MA26656A1/fr unknown
- 1999-06-21 MY MYPI99002542A patent/MY118101A/en unknown
- 1999-06-22 CN CN99809983A patent/CN1313862A/zh active Pending
- 1999-06-22 JP JP2000555925A patent/JP4509380B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-22 WO PCT/FR1999/001491 patent/WO1999067274A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1999-06-22 UA UA2001010468A patent/UA66867C2/uk unknown
- 1999-06-22 EP EP99957166A patent/EP1090027B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-22 US US09/720,565 patent/US6423700B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-22 AU AU42705/99A patent/AU771369B2/en not_active Ceased
- 1999-06-22 BR BR9912206-5A patent/BR9912206A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-06-22 CZ CZ20004834A patent/CZ296246B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-06-22 AT AT99957166T patent/ATE237628T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-06-22 DE DE69906972T patent/DE69906972T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-22 TN TNTNSN99130A patent/TNSN99130A1/fr unknown
- 1999-06-22 EA EA200100069A patent/EA003325B1/ru unknown
- 1999-06-22 SK SK1949-2000A patent/SK19492000A3/sk unknown
- 1999-06-22 ES ES99957166T patent/ES2196879T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-22 PL PL99345073A patent/PL345073A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-06-22 KR KR1020007014649A patent/KR20010034919A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-06-22 AP APAP/P/2000/002007A patent/AP1579A/en active
- 1999-06-22 PT PT99957166T patent/PT1090027E/pt unknown
- 1999-06-22 NZ NZ508535A patent/NZ508535A/xx unknown
- 1999-06-22 DZ DZ990127A patent/DZ2827A1/xx active
- 1999-06-22 CA CA002336167A patent/CA2336167A1/fr not_active Abandoned
- 1999-06-22 YU YU80700A patent/YU80700A/sh unknown
- 1999-06-22 IL IL14041699A patent/IL140416A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-06-22 ID IDW20002721A patent/ID27410A/id unknown
- 1999-06-22 AR ARP990102991A patent/AR018916A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-06-22 HU HU0103194A patent/HUP0103194A3/hu unknown
- 1999-06-22 TR TR2000/03857T patent/TR200003857T2/xx unknown
- 1999-06-22 DK DK99957166T patent/DK1090027T3/da active
-
2000
- 2000-12-11 ZA ZA200007355A patent/ZA200007355B/en unknown
- 2000-12-21 HR HR20000893A patent/HRP20000893A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-12-21 NO NO20006573A patent/NO318381B1/no unknown
-
2002
- 2002-02-28 HK HK02101559.9A patent/HK1039945A1/zh unknown
- 2002-06-18 US US10/173,914 patent/US6566542B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2010120973A (ja) | アゴニスト又はアンタゴニストホルモン特性を有する２０−ケト−１１β−アリールステロイドとその誘導体 | |
| EA021946B1 (ru) | (11β,17β)-17-ГИДРОКСИ-11-[4-(МЕТИЛСУЛЬФОНИЛ)ФЕНИЛ]-17-(ПЕНТАФТОРЭТИЛ)ЭСТРА-4,9-ДИЕН-3-ОН И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ЕГО СОДЕРЖАЩЕЕ | |
| US6239121B1 (en) | 4- Halogenated steroids, preparation method and intermediates, application as medicines and pharmaceutical compositions containing same | |
| US6693090B2 (en) | 19-norsteroids substituted in position 11β, preparation process and intermediates, application as medicines and pharmaceutical compositions containing them | |
| HRP20000893A2 (en) | Novel 17-halogenated 19-nor steroids, method and intermediates for preparing same, use as medicines and pharmaceutical compositions containing same | |
| US6207657B1 (en) | Steroids substituted in position 11, method of preparation, application as medicines and pharmaceutical compositions containing them | |
| MXPA00012483A (en) | Novel 17-halogenated 19-nor steroids, method and intermediates for preparing same, use as medicines and pharmaceutical compositions containing same | |
| CZ353499A3 (cs) | Nové v poloze 4 halogenové steroidy, způsob jejich přípravy a meziprodukty pro tuto přípravu, jejich použití jakožto léčiv a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
| MXPA00004712A (en) | NOVEL 19-NOR STEROIDS SUBSTITUTED IN POSITION 11&bgr;, PREPARATION METHOD AND INTERMEDIATES, APPLICATION AS MEDICINES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20020622 Year of fee payment: 4 |
|
| PNAN | Change of the applicant name, address/residence |
Owner name: AVENTIS PHARMA S.A., FR |
|
| ODBC | Application rejected |