HRP20000893A2 - Novel 17-halogenated 19-nor steroids, method and intermediates for preparing same, use as medicines and pharmaceutical compositions containing same - Google Patents

Novel 17-halogenated 19-nor steroids, method and intermediates for preparing same, use as medicines and pharmaceutical compositions containing same Download PDF

Info

Publication number
HRP20000893A2
HRP20000893A2 HR20000893A HRP20000893A HRP20000893A2 HR P20000893 A2 HRP20000893 A2 HR P20000893A2 HR 20000893 A HR20000893 A HR 20000893A HR P20000893 A HRP20000893 A HR P20000893A HR P20000893 A2 HRP20000893 A2 HR P20000893A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
beta
phenyl
estra
ethoxy
alpha
Prior art date
Application number
HR20000893A
Other languages
English (en)
Inventor
Yasmina Bouali
Jacques Mauger
Francois Nique
Patrick Van De Velde
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Marion Roussel Inc filed Critical Hoechst Marion Roussel Inc
Publication of HRP20000893A2 publication Critical patent/HRP20000893A2/hr

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J41/00Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J41/00Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0077Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
    • C07J41/0083Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06Antihyperlipidemics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Ovaj izum se odnosi na nove 17-halogenirane 19-nor steroidne spojeve, postupak njihove priprave i međuprodukte, njihovu upotrebu kao lijekova, te farmaceutske kompozicije koje ih sadrže.
Osteoporoza je patologija koju karakterizira kvantitativna i kvalitativna redukcija koštane tvari, dovoljna da bi na spontan način ili u slučajevima s minimalnom traumom dovela do kralježnične ili periferne frakture. Premda je pojava te bolesti rezultat brojnih faktora, menopauza kod žena čini dominantni faktor gubitka kosti ili osteopenije.
Ta osteopenija se manifestira prorjeđivanjem i modifikacijom spužvaste građe kostiju, posljedica čega je porast krtosti kostura i rizik frakture. Gubitak kosti se jako povećava nakon menopauze zbog supresije funkcije jajnika i prije nego li uspori nakon navršenih 65 godina starosti doseže 3 do 5% godišnje.
Za terapeutske svrhe, hormonalni manjak nakon menopauze se može kompenzirati primjenom terapije hormonske zamjene, pri čemu estrogen ima glavnu ulogu u očuvanju koštane mase. Međutim, dugotrajna estrogenska terapija je ponekad povezana s neželjenim efektima na genitalnom aparatu (endometrijalna hiperplazija, tumor dojke ...), što čini glavni razlog unazađenju i ograničava njenu upotrebu.
Zbog toga je poželjno naći spojeve različite od estradiola koji posjeduju razdvojenu estrogensku aktivnost, naime kod kojih se javlja estrogenska aktivnost na nivou kostiju, ali koji ne pokazuju ili imaju malu aktivnost endometrijalne hiperplazije, a također nisu aktivni u proliferaciji tumora dojke.
Zbog toga su predmet ovog izuma spojevi prikazani općom formulom (I):
[image]
kod kojih:
R1 predstavlja vodikov atom, (CH2)m-Ar, (CO)-Ar, (CH2)m-Alk ili (CO)-Alk radikal,
R2 predstavlja radikal dobiven od ravnog ili razgranatog, zasićenog ili nezasićenog ugljikovodika koji sadrži 1 do 6 ugljikovih atoma
X predstavlja atom halogena,
Y predstavlja jednostruku vezu, O, NH, S, SO, ili SO2,
Z predstavlja vodikov atom ili halogeni atom,
n je jednak brojevima 2, 3, 4 ili 5,
R3 i R4, identični ili različiti, predstavljaju vodikov atom, (CH2)m’-Ar, (CH2)m’-Het ili (CH2)m’-Alk skupinu, ili R3 i R4 tvore zajedno s dušikovim atomom, s kojim su povezani, aromatski ili nearomatski, zasićeni ili nezasićeni mono- ili policiklički heterocikl s 3 do 15 članova koji po volji sadrže 1 do 3 dodatna hetero atoma izabrana između kisika, sumpora i dušika, nesupstituirani ili supstituirani,
Ar predstavlja karbocikličku arilnu skupinu koja sadrži 6 do 18 ugljikovih atoma, Het predstavlja zasićeni ili nezasićeni aromatski ili nearomatski heterocikl koji sadrži od 1 do 9 ugljikovih atoma i od 1 do 5 heteroatoma odabranih između atoma kisika, dušika ili sumpora, Alk predstavlja radikal dobiven iz zasićenog ili nezasićenog, linearnog, razgranatog ili cikličkog, nearomatskog ugljikovodika i sadrži od 1 do 12 uglikovih atoma, radikali Ar, Het ili Alk mogu biti supstituirani ili nesupstituirani, m i m’ predstavljaju brojeve 0, 1, 2 ili 3, crtkane linije predstavljaju moguću dvostruku vezu, kao i njihove soli s dodanim bazama ili kiselinama.
Pod halogenom se podrazumijeva: jod, brom, klor ili fluor.
Na položaju 4 je preferirano klor ili brom.
Na položaju 17 je preferirano fluor.
Pod (CH2)m, (CH2)m’ se podrazumijevaju slijedeće vrijednosti: jednostruka veza u slučaju kada je m jednak 0, CH2, (CH2)2 i (CH2)3.
Pod pojmom Ar koji predstavlja karbocikličku arilnu skupinu s od 6 do 18 ugljikovih atoma se podrazumijeva derivat aromatskog cikličkog ugljikovodika kao što su fenilni, naftilni, fenantrenilni radikal ili derivat kondenziranog, bicikličkog ili tricikličkog ugljikovodika koji sadrži benzenski prsten kao što je indanil, indenil, dihidronaftil, tetrahidronaftil ili fluorenil. Spajanje je provedeno ne nivou benzenskog prstena. Fenil je bio preferiran.
Pod pojmom (Het), koji predstavlja zasićene ili nezasićene, aromatske ili nearomatske heterocikle s od 1 do 9 ugljikovih atoma i od 1 do 5 heteroatoma odabranih između atoma kisika, dušika i sumpora, naročito su odabrani slijedeći:
- heterociklički monociklički radikali, na primjer tienil, furil, piranil, pirolil, imidazolil, pirazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, tiazolil, oksazolil, furazonil, pirolinil, imidazolinil, pirazolinil, tiazolinil, triazolil, tetrazolil radikali,
- kondenzirani heterociklički prstenovi, na primjer benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benzotiazolil, nafto[2,3-b]-tienil, tiantrenil, izobenzofuranil, kromenil, ksantenil, fenoksatiinil, indolizinil, izoindolil, 3H-indolil, indolil, indazolil, purinil, kvinolizinil, izokvinolil, kvinolil, ftalazinil, naftiridinil, kvinoksalinil, kvinazolinil, kinolinil, pteridinil, karbazolil, beta-karbolinil, akridinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil, indolinil, izoindolinil, imidazopiridil, imidazopirimidinil ili također kondenzirani policiklički sustavi koji se sastoje od ranije definiranih heterocikličkih monocikla kao što su na primjer furo[2,3-b]pirol ili tieno[2,3-b]-furan,
- ili zasićeni heterocikli kao što su pirolidin, piperidin i morfolin.
Pod pojmom (Alk), koji predstavlja radikale dobivene iz zasićenih ili nezasićenih, linearnih, razgranatih ili cikličkih nearomatskih ugljikovodika, su u slučaju necikličkih ugljikovodika odabrani alkilni radikali kao što su: metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, terc-butil, n-pentil, n-heksil, 2-metil-pentil, 2,3-dimetil-butil, n-heptil, 2-metilheksil, 2,2-dimetilpentil, 3,3-dimetil-pentil, 3-etilpentil, n-oktil, 2,2-dimetilheksil, 3,3-dimetilheksil, 3-metil-3-etilpentil, nonil, 2,4-dimetilheptil ili n-decil, alkenilni radikali kao što su: vinil, propenil, izopropenil, alil, 2-metilalil, butenil, ili izobutenil, ili alkinil radikali kao što su: etinil, propinil, propargil, butinil ili izobutinil, te u slučajevima cikličkih radikala, cikloalkil radikali kao što su: ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili adamantil.
Preferirani će biti metil i etil radikali. Pod CO-Alk se preferirano misli na COCH3 i COEt, pod CO-Ar se preferirano misli na benzolil radikal, u slučaju kad je m različit od nule, (CH2)m-Ar će preferirano biti benzilna skupina.
Kada R3 i R4 zajedno s dušikovim atomom s kojim su povezani tvore heterocikl, to su osobito mono- ili biciklički heterocikli koji po volji sadrže i drugi heteroatom, odabran između kisika i dušika, a u koje spadaju slijedeći nezasićeni heterocikli: pirolil, imidazolil, indolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, tiazolil, oksazolil, furazolinil, pirazolinil, tiazolinil ili konkretnije, slijedeći zasićeni heterocikli:
[image]
U slučaju kada su različite Alk, Ar, Het skupine, kao i heterocikli dobiveni od R3 i R4 vezanih na dušik, supstituirane, biti će naročito supstituirane sa slijedećim radikalima:
- halogen, naime fluorom, klorom, bromom ili jodom, alkoksi kao što je: metoksi, etoksi, propiloksi, izopropiloksi, butiloksi, alkiltio kao što je metiltio, etiltio, propiltio, izopropiltio, butiltio, amino, alkilamino, kao što je metilamino ili etilamino, dialkilamino kao što je dimetilamino, dietilamino, metiletilamino, pri čemu je svaki od tih dialkilamino radikala po volji u oksidiranom obliku, aminoalkil kao što je aminometil ili aminoetil, dialkilaminoalkil kao što je dimetilamino-metil ili etil, dialkilaminoalkiloksi kao što je dimetilaminoetiloksi, hidroksil po volji aciliran, acil kao što je acetil, propionil, butiril, benzoil, esterificiran karboksi kao što je alkoksi-karbonil na primjer metoksi-karbonil ili etoksi-karbonil, ciano, trifluorometil, aril kao što je fenil, aralkil kao što je benzil, alkil, alkenil ili alkinil, pri čemu su sami radikali po volji supstituirani s halogenom, alkil, alkoksi, alkiltio, amino, alkilamino ili dialkilamino radikalima naznačenim u ranijem tekstu.
Naravno, izraz "supstituiran" ukazuje na to da može biti prisutan jedan ili više identičnih ili različitih supstituenata. Na primjer, kada je alkilna skupina metil radikal supstiturian s jednim ili više halogenih atoma, to osobito mogu biti: CH2Cl, CH2F, CHF2 i CF3.
U slučaju (Het)-a, supstitucija se može odvijati na NH ili ugljikovom atomu.
Naravno vrijednosti R1, R2, R3 i R4, kao i n, m i m’ su neovisne jedna od druge.
Izum se prirodno odnosi i na soli spojeva prikazanih formulom (I), kao što su na primjer soli dobivene djelovanjem mineralnih ili organskih kiselina na amin. To mogu biti slijedeće kiseline: kloridna, bromidna, nitratna, sulfatna, fosfatna, octena, mravlja, propionska, benzojeva, maleinska, fumarna, sukcinska, tartarna, limunska, oksalna, glioksilna, aspartatna, alkan sulfonska, kao što su metan ili etan sulfonske kiseline, arilsulfonske, kao što su benzen ili paratoluen sulfonske kiseline i arilkarboksilne. Kada spojevi prikazani formulom (I) sadrže kiselinsku skupinu izum se proširuje na soli alkalijskih metala, zemnoalkalijskih metala ili amonijaka, po volji supstituiranih.
Predmet izuma su naočito spojevi prikazani općom formulom (I), kao što je definirano ranije, kao i njihove soli, kod kojih je X atom fluora u alfa položaju, a crtkana linija ne predstavlja dvostruku vezu (prsten D zasićenog steroida).
Predmet izuma su također naročito spojevi prikazani općom formulom (I), kao što je definirano u ranijem tekstu, kao i njihove soli, kod kojih je R1 atom vodika, R2 je metil radikal, Z je bilo atom vodika ili atom klora, Y predstavlja atom kisika, a crtkane linije ne predstavljaju dvostruku vezu.
Posebno naglašen predmet izuma su spojevi s općom formulom (I), kao što je definirano u ranijem tekstu, kao i njihove soli, kod kojih R3 i R4, bilo identični ili različiti, predstavljaju alkil radikal s od 1 do 6 ugljikovih atoma, ili R3 i R4 zajedno s atomom dušika na koji su vezani tvore jedan od slijedećih zasićenih heterocikla:
[image]
Posebno naglašen predmet izuma su također i spojevi prikazani općom formulom (I), kao što je definirano u ranijem tekstu, kao i njihove soli, kod kojih je X atom fluora na alfa položaju, R1 je atom vodika, R2 je metil radikal, Y je atom kisika, Z je atom vodika ili atom klora, n je jednak brojevima 2 ili 3, R3 i R4, bilo identični ili različiti, predstavljaju alkil radikal koji sadrži od 1 do 6 ugljikovih atoma, ili R3 i R4 zajedno s atomom dušika na koji su vezani tvore jedan od slijedećih zasićenih heterocikla:
[image]
i crtkana linija ne predstavlja dvostruku vezu.
Konačno predmet izuma su spojevi prikazani formulom (I) kao i njihove soli s kiselinama, imena kojih su slijedeća:
- 17-alfa-fluoro-11-beta-[4-[2-(1-piperidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
- 17-alfa-fluoro-11-beta-[4-[2-(1-piperidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-hidroklorid
- 17-alfa-fluoro-11-beta-[4-[2-(1-dietilamino)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
- 17-alfa-fluoro-11-beta-[4-[2-(1-pirolidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
- 4-kloro-17-alfa-fluoro-11-beta-[4-[2-(1-piperidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
- 17-jodo-11-beta-[4-[2-(1-piperidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol
- 17-alfa-fluoro-11-beta-[4-[2-(4-metil-1-piperidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-hidroklorid
- 17-alfa-fluoro-3-metoksi-11-beta-[4-[2-(1-piperidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10)-trien
- 17-alfa-fluoro-3-metoksi-11-beta-[4-[2-(1-pirolidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10)-trien
- 17-alfa-fluoro-3-metoksi-11-beta-[4-[2-(dietilamino)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10)-trien
- (11-beta)-17-kloro-11-[4-[2-(1-piperidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol
- 17-alfa-kloro-11-beta-[4-[2-(1-piperidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
- 17-alfa-jodo-11-beta-[4-[2-(1-piperidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol-hidroklorid
- 17-alfa-fluoro-11-beta-[4-[2-(1-piperidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-laktat.
Predmet izuma je također postupak priprave spojeva prikazanih formulom (I), kao što je definirano ranije, u kojem je spoj prikazan formulom (II)
[image]
u kojem su R2 i Z definirani ranije, RA predstavlja jednu od slijedećih skupina:
[image]
u kojim su Y, n, R3 i R4 definirani ranije, a Hal predstavlja atom halogena, je predmet djelovanja, ako je pogodno nakon zaštite i/ili aktivacije OH skupine,
bilo a) redukcijskog sredstva keto skupine na položaju 17, sa svrhom postizanja spoja prikazanog formulom (IIIa):
[image]
b) i nakon toga sredstva za halogeniranje u svrhu dobivanja spoja prikazanog formulom (I’a):
[image]
koja odgovara određenim spojevima prikazanim formulom (I), kada RA predstavlja -Ph-Y-(CH2)n-NR3R4,
ili a) hidrazina u svrhu dobivanja spoja prikazanog formulom (IIIb):
[image]
b) i nakon toga od sredstva za halogeniranje u svrhu dobivanja spoja prikazanog formulom (I’b):
[image]
koji odgovara određenim spojevima prikazanim formulom (I), kada RA predstavlja -Ph-Y-(CH2)n-NR3R4,
spojevi prikazani formulama (II), (IIIa), (IIIb), (I’a) ili (I’b), u zaštićenom ili nezaštićenom obliku su bili podvrgnuti, ukoliko je to bilo poželjno ili nužno, jednoj ili više od slijedećih reakcija:
- uklanjanju zaštite sa zaštićene OH skupine ili skupina,
- acilaciji/alkilaciji OH skupine ili skupina,
- djelovanju HNR3R4, po volji u obliku soli, kada RA predstavlja -Ph-Y-(CH2)n-Hal ili aktiviranu skupinu -Ph-Y-(CH2)n-OH.
- salifikaciji.
Redukcija 17-keto skupine u alkohol je provedena prema standardnom postupku, osobito djelovanjem alkalijskog borhidrida kao što je natrijev borhidrid u metanolu ili etanolu ili djelovanjem aluminijevog ili litijevog tetrahidrida.
Ta redukcija omogućuje preferirano dobivanje alkohola na položaju 17-beta.
Reakcija halogeniranja, koja slijedi, se preferirano provodi pomoću reagensa kao što je XSO2C4F9 u prisutnosti baze kao što je DBU (diazabicikloundekan), X je preferirano fluor. Drugi postupci halogeniranja, poznati osobama vještim u struci, mogu također biti korišteni.
Kada je hidroksi skupina polaznog produkta u beta položaju, opažena je inverzija konfiguracije za vrijeme nukleofilne supstitucije i tim procesom se (reagens za halogeniranje: perfluoro-1-butan-sulfonilfluorid (FSO2C4F9)) sasvim pouzdano dobivaju spojevi prikazani formulom (I) ili (I’a) s fluorom na položaju 17-alfa.
Djelovanje s hidrazinom se preferirano provodi u prisutnosti baze kao što je trietilamin, a halogeniranje koje slijedi se provodi pomoću X2 u bazičnom mediju, a osobito s I2.
Pod aktivacijom alkohola se osobito misli na uvođenje mesilata, tosilata ili triflata koji podstiću nukleofilnu supstituciju amina HNR3R4 kod spojeva prikazanih formulama (II), (IIIa), (IIIb), (I’a), (I’b) kod kojih R3 predstavlja -Ph-Y-(CH2)n-OH skupinu.
Formiranje mesilata, tosilata i triflata iz odgovarajućih alkohola se provodi u prisutnosti baze kao što je trietilamin. Zamjena alkohola s halogenim atomom, prema za to uobičajenim postupcima, može također biti prethodno razmatrana.
Reakcije zaštićivanja i uklanjanja zaštite su provođene standardnim postupcima poznatim onima koji su vješti u struci. Njihov kompletan pregled je sadržan u slijedećoj publikaciji: Protective groups in organic synthesis, T.W. Greene, John Wiley & sons (1981).
Zaštitna skupina P (OH → OP) može biti alkilni radikal koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma, benzilna skupina, tetrahidropiranilna skupina, RCRDRESi skupina u kojoj RC, RD i RE, bilo identični ili različiti, svaki neovisno jedan od drugoga predstavlja alkil radikal koji sadrži od 1 do 4 ugljikova atoma ili fenilna skupina. To su osobito Si(Me)2CMe3 ili -Si(Ph)2CMe3 ili -SiMe3 skupine.
Kao primjer, reakcija uklanjanja zaštite (OP → OH na položaju 3) kada je P tetrabutildifenilsililna skupina se može provesti aktiviranjem tetrabutilamonijevog fluorida u otopini s tetrahidrofuranom. Isto je i u slučaju kad P predstavlja SO2C4F9 praćenu s reakcijom fluoridacije.
Kada je P tetrahidropiranilna skupina, uklanjanje zaštite se provodi u prisutnosti kiseline u alkoholnom otapalu, a preferirano djelovanjem kloridne kiseline u metanolu.
Djelovanje spoja prikazanog formulom R3R4NH na spojeve prikazane formulama (II), (IIIa), (IIIb), (I’a), (I’b), kod kojih R2 predstavlja -Ph-Y-(CH2)n-OH ili -Ph-Y-(CH2)n-Hal skupine, je provedeno pod standardnim uvjetima za nukleofilnu supstituciju, a naročito u prisutnosti aprotičnog otapala kao što je tetrahidrofuran. Kada je OH aktiviran to su naročito: OSO2CH3, OSO2-Ph-pMe, OS2CPh3.
Reakcije alkilacije ili acilacije OH skupine na položaju 3 kao i reakcije salifikacije su provođene standardnim postupcima, poznatim osobama koje su vješte u struci.
Spojevi opće formule (I) kao i njihove soli s farmaceutski prihvatljivim kiselinama imaju naročito estrogensku, anti-estrogensku i proliferativnu aktivnost.
Zbog toga spojevi prikazani formulom (I) mogu biti korišteni u tretmanu poremećaja povezanih s hipofolikulinijom, na primjer odsutnost menstruacije, bolna menstruacija, ponavljani pobačaji, premenstrualni poremećaji, kod tretmana određenih o estrogenu ovisnih patologija kao što su adenoma ili rak prostate, rak dojke i njihove metastaze ili u tretmanu benignih tumora dojke, kao antiuterotrofik kao i u tretmanu zamjene kod menopauze ili perimenopauze.
Pod simptomima i posljedicama povezanim s menopauzom određenije se misli na: vrućice, znojenje, vaginalnu atrofiju i suhoću, urinarne simptome, a u duljem periodu redukciju mase kostiju i povećani rizik od fraktura, te gubitak kardiovaskularne zaštite koju pružaju estrogeni.
Spojevi prikazani formulom (I) kao i njihove soli s farmaceutski prihvatljivim kiselinama ili bazama mogu naročito biti korištene u prevenciji ili tretmanu osteoporoze.
Spojevi prikazani formulom (I) kao i njihove soli s farmaceutski prihvatljivim kiselinama ili bazama mogu također biti korištene u prevenciji ili tretmanu osteoporoze kod čovjeka.
Oni također mogu biti korišteni za prevenciju ili tretman sekundarne osteoporoze (na primjer kortizonalne ili povezane s imobilizacijom).
Spojevi prikazani formulom (I) kao i njihove soli s farmaceutski prihvatljivim kiselinama ili bazama pokazuju osobito razdvojenu estrogensku aktivnost.
Pod razdvojenom estrogenskom aktivnošću se misli na estrogensku aktivnost na nivou kostiju uz pokazivanje samo minimalne aktivnosti na nivou maternice, zbog čega ne dolazi do endometrijske proliferacije (puno manja aktivnost u odnosu na estradiol).
Pored toga, spojevi iz izuma imaju slijedeće prednosti:
- Oni posjeduju anti-estrogensku i/ili anti-proliferacijsku aktivnost na nivou dojke. Za razliku od estradiola, oni ne stimuliraju rast ljudskih tumorskih stanica dojke i mogu čak i inhibirati njihov rast. Zbog toga, spojevi iz izuma imaju naročitu prednost kod tretmana menopauze u žena s rizikom od raka dojke (ranije u obitelji), a koji su zbog toga isključeni iz tretmana zamjene korištenjem estradiola.
Oni se također mogu koristiti u tretmanu raka dojke.
- Oni mogu dovesti do smanjenja nivoa kolesterola do razine ekvivalentne onoj pobuđenoj djelovanjem estradiola. Zbog toga, oni pojačavaju kardiovaskularnu zaštitu.
- Konačno, budući da spojevi iz izuma ne posjeduju estrogensku aktivnost na nivou maternice, oni ne zahtijevaju davanje u kombinaciji s progestomimetičkim spojem.
Zbog toga su predmet izuma lijekovi dobiveni iz spojeva prikazanih formulom (I) kao i njihovih soli s farmaceutski prihvatljivim kiselinama ili bazama.
Konkretniji predmet izuma su spojevi prikazani formulom (I) kao i njihove soli s farmaceutski prihvatljivim kiselinama ili bazama namijenjeni prevenciji ili tretmanu osteoporoze.
Izum se odnosi i na farmaceutske kompozicije koje sadrže najmanje jedan od ranije definiranih lijekova kao aktivni sastojak.
Spojevi prikazani formulom (I) koriste se probavnim, parenteralnim ili lokalnim putem, na primjer kroz kožu. Oni mogu biti pripisani u obliku običnih ili prevučenih tableta, želatinoznih kapsula, granula, supozitorija, pesara, preparata za ubrizgavanje, masti, krema, gelova, mikrosfera, implantata, intravaginalnih prstenova, flastera, koji su priređeni prema uobičajenim postupcima.
Aktivni sastojak ili sastojci mogu biti inkorporirani s eksipijentima koji se obično koriste u tim farmaceutskim kompozicijama, kao što je talk, gumiarabika, laktoza, brašno, magnezijev stearat, kokosov maslac, vodeni ili nevodeni prijenosnici, masne tvari životinjskog ili biljnog podrijetla, parafinski derivati, glikoli, različita vlažeća, dispergirajuća ili emulzirajuća sredstva, konzervansi.
Uobičajene doze variraju u ovisnosti o bolesti koju treba tretirati i načinu davanja; mogu na primjer kod oralnog davanja odraslim osobama varirati od 1 do 1000 mg po danu.
Predmet izuma je također upotreba spojeva prikazanih formulom (I), kao što su ranije definirani, za pripravu lijekova koji posjeduju malu ili nikakvu aktivnost na nivou maternice, namijenjenih za tretman zamijene hormona kod menopauze ili perimenopauze, a naročito za upotrebu, karakteriziranu s time da su lijekovi namijenjeni prevenciji ili tretmanu osteoporoze.
Spojevi prikazani formulom (II) ili (IIIa) su spojevi poznati ili lako dostupni osobi koja je vješta u struci. Konkretnije, spojevi prikazani formulom (II) kod kojih je Z=H, R2=Me i RA=-Ph-Y-(CH2)n-Hal su opisani u međunarodnoj aplikaciji WO 93/13123 (spojevi prikazani formulom II); spojevi prikazani formulom (II) kod kojih je Z=H, R2=Me i RA=-Ph-Y-(CH2)n-OH su opisani u Europskom patentu 0305242 B1 (spojevi prikazani formulom (III)), spojevi prikazani formulom (II) kod kojih je Z=H, R2=Me i RA=-Ph-Y-(CH2)n-NR3R4 su opisani u europskom patentu 0097572, certifikat Francuske adicije 2640977 ili europski patent 0305242.
Spojevi prikazani formulom (II) u kojim Z predstavlja atom halogena su opisani u međunarodnoj aplikaciji WO 9845316, a pripravljeni su iz spoja prikazanog formulom (IV):
[image]
djelovanjem halogenirajućeg reagensa s ciljem dobivanja spoja prikazanog formulom (V):
[image]
Spoj (V) je podvrgnut djelovanju aromatizirajućeg reagensa s prstenom A, a nakon toga djelovanju baze u svrhu dobivanja spoja prikazanog formulom (II) kod kojeg Z predstavlja atom halogena.
Djelovanje halogenirajućeg reagensa, kao što je N-bromosukcinimid ili N-kloromosukcinimid na spojeve prikazane formulom (IV) je konkretno provedeno u prisutnosti dipolarnog aprotičnog otapala kao što je dimetilformamid.
Reakcija aromatizacije praćena reakcijom saponifikacije (djelovanje baze) je provedena prema standardnim postupcima opisanim u europskom patentu 0097572. Kao sredstvo za aromatizaciju je preferirano korištena smjesa anhidrida octene kiseline i acetil bromida, nakon čega je baza kao što je soda u metanolu korištena kao sredstvo za saponifikaciju.
Predmet izuma su također spojevi prikazani formulama (I’a), (IIIb) i (I’b) kao međuprodukti.
Primjeri navedeni u daljnjem tekstu ilustriraju izum, ali ga ne ograničavaju.
Otapala opisana u primjerima: AcOEt (etilni acetat), TEA (trietilamin), CH2Cl2 (diklormetan), CHCl3 (kloroform), MeOH (metanol), NH4OH (amonijev hidroksid), iPrOH (izopropilni alkohol).
PRIMJER 1: 17-alfa-fluoro-11-beta-[4-[2-(1-piperidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
Etapa A: Redukcija
11-beta-[4-(jodoetoksi)fenil]estra-1,3,5(10)-trien-3,17-beta-diol
76 mg natrijevog borhidrida je dodano pri 0°C u otopinu 516 mg 3-hidroksi-11-beta-[4-(2-jodoetoksi)fenil]estra-1,3,5(10)-trien-17-ona pripravljenog prema postupku opisanom u WO 93/13123 u 5 ml MeOH i 5 ml THF-a, te je tijekom 5 minuta provođeno miješanje na toj temperaturi, a nakon toga tijekom 1 sata i 30 minuta pri ambijentnoj temperaturi. 20 ml 0,1 N HCl je nakon toga dodano, te je opažena kristalizacija. Dobiveno je 460 mg očekivanog produkta.
Rf AcOEt /TEA 95/5 = 0,67
NMR (CDCl3, 300 MHz)
7,01 i 6,61 (4H, 2d, aromatski H na položaju 11); 6,79 (1H, d, H1); 6,68 (1H, d, H4); 6,51 (1H, dd, H2); 4,11 (2H, t, CH2O); 3,94 (1H, bt, H11); 3,72 (1H, bt, H17); 3,33 (2H, t, CH2I); 0,37 (3H, s, 18-Me).
Etapa B: Fluoriranje
17-alfa-fluoro-11-beta-[4-(2-jodoetoksi)fenil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-nonanfluorobutansulfonat.
0,45 ml DBU-a, te nakon toga 0,20 ml perfluoro-1-butan-sulfonil-fluorida (FSO2C4F9) je pri 0°C dodano pod dušikom u suspenziju 518 mg steroida pripravljenog u etapi A u 5 ml toluena i 1 ml diklormetana, te je dobivena otopina održavana na ambijentnoj temperaturi tijekom 30 minuta. Reakcijski medij je nakon toga uliven u 20 ml vode, ekstrahiran s etilnim acetatom, ispiran, sušen i uparavan pod smanjenim tlakom, čime je dobiveno 565 mg sirovog produkta koji je pročišćavan kromatografijom na Lichrosorb RP18, uz eluiranje pomoću smjese acetonitrila i vode u omjeru 85/15. Dobiveno je 350 mg očekivanog produkta.
Rf CH3CN/H2O 85/15 = 0,47 na LKC18F (Whatman)
Točka taljenja = 110°C
NMR (CDCl3, 250 MHz)
7,00 (2H, m, H1 i H4); 6,93 i 6,63 (4H, 2d, AA ́BB ́, aromatski H na položaju 11); 6,82 (1H, dd, H2); 4,44 (1H, dd, J1 = 55,5 Hz J2 =5 Hz, H17); 4,14 (2H, t, CH2O); 4,03 (1H, m, H11); 3,35 (2H, t, CH2I); 0,23 (3H, d, J = 2 Hz, CH3).
Etapa C: Uvođenje amina praćeno s uklanjanjem zaštite.
0,4 ml piperidina je dodano u otopinu steroida pripravljenu u ranijoj etapi u 3 ml THF-a, reakcijski medij je refluksiran tijekom 2 sata nakon čega je, poslije hlađenja, uliven u 10 ml vode, ekstrahiran pomoću etilnog acetata, ispran, sušen i uparen pod sniženim tlakom, čime je dobiveno 320 mg očekivanog sirovog produkta. Nakon otapanja u 30 ml THF-a, 2 ml tetrabutilamonijevog fluorida je dodano, što je praćeno grijanjem tijekom 7 sati na temperaturi refluksiranja. Nakon što je ohlađen reakcijski medij je uliven u 20 ml vode zasićene s natrijevim bikarbonatom, ekstrahiran s etilnim acetatom, ispran, sušen i uparen pod sniženim tlakom. Dobivenih 405 mg sirovog produkta je pročišćeno kromatografijom na silika gelu uz eluiranje smjesom AcOEt i TEA u omjeru 95/5. Dobiveno je 160 mg očekivanog čistog produkta.
Rf AcOEt/TEA 95/5 0,31 na SiO2F254 Merck.
Točka taljenja = 216°C
NMR (CDCl3 300 MHz)
6,95 i 6,48 (4H, 2d, AA ́BB ́, aromatski H na položaju 11); 6,79 (1H, d, H1); 6,48 (1H, d, H4); 6,39 (1H, dd, H2); 4,44 (1H, dd, J = 56 Hz i 5 Hz, H17); 3,99 (1H, bt, H11); 4,26 i 3,99 (2H, 2m, CH2O), 1,65 i 1,46 (6H, m, CH2 na γ i β položaju piperidina); 1,20 do 3,20 (20H, m kostur H + CH2N i CH2 na α položaju piperidina); 0,22 (3H, d, J = 2 Hz, CH3).
IR (CHCl3)
- OH 3597 cm-1 + pridružene
- aromatske 1608, 1582, 1512, 1503 cm-1
PRIMJER 2: 17-alfa-fluoro-11-beta-[4-[2-(1-piperidinil)etoksi)fenil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-hidroklorid
2 ml 4 N otopine HCl-a u etilnom acetatu je dodano u otopinu fluoriranog spoja iz primjera 1 u 10 ml etilnog acetata pri 0 do 5°C, te je došlo do kristalizacije. Dobiveno je 1,6 g bijelih kristala.
Rf ACOEt/TEA 95/5 = 0,21 na SiO2F254 Merck.
Točka taljenja = 216°C
NMR (CDCl3 300 MHz)
6,95 i 6,43 (4H, 2d, AA ́BB ́, aromatski H na položaju 11); 6,79 (1H, d, H1); 6,66 (1H, d, H4); 6,59 (1H, dd, H2); 4,43 (1H, dd, J = 56 Hz i 5 Hz, H17); 3,99 (1H, bt, H11); 4,26 i 3,87 (2H, 2m, CH2O); 3,48 (pokretni 1H, NH+); 2,8 do 3,25 (2H, m, CH2N+); 0,22 (3H, d, J = 2 Hz, CH3).
IR (CHCl3)
- OH 3598 cm-1 + pridruženi
- NH+ apsorpcije
- aromatski 1610, 1582, 1512 cm-1
PRIMJER 3: 17-alfa-fluoro-11-beta-[4-[2-(1-dietilamino)etoksi)fenil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
Postupak je proveden kao i kod primjera 1, no uz korištenje dietilamina umjesto piperidina za vrijeme provedbe etape C, dobiven je 0,141 g očekivanog produkta.
Rf AcOEt/Et3N 99/1 = 0,15 na SiO2F254 Merck.
NMR (CDCl3 300 MHz)
0,24 (d, CH3 na položaju 18); 1,05 (t, CH3CH2N); 2,64 (q, CH3CH2N); 2,83 (t, O-CH2-CH2N); 3,95 (t, CH2O); 4,00 (bt, H11); 4,44 (dd, J = 56 Hz i 5 Hz, H17); 6,32 (d, H1), 6,38 (dd, H2); 6,53 (d, H4); 6,57 i 6,96 (AA ́BB ́, aromatski H na položaju 11);
PRIMJER 4: 17-alfa-fluoro-11-beta-[4-[2-(1-pirolidinil)etoksi)fenil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
Postupak je proveden kao i kod primjera 1, no uz korištenje pirolidina umjesto piperidina za vrijeme provedbe etape C. Dobiveno je 0,049 g očekivanog produkta.
Rf AcOEt/Et3N 95/5 = 0,18 na SiO2F254 Merck.
NMR (CDCl3 300 MHz)
0,28 (d, CH3 na položaju 18); 2,70 (m, piroidin); 3,03 (t, CH2N); 3,98 (t, CH2O); 4,45 (dd, H17): 6,37 (dd, H2); 6,41 (d, H4); 6,50 i 6,96 (AA ́BB ́, aromatski H na položaju 11); 6,78 (d, H1)
PRIMJER 5: 4-kloro-17-alfa-fluoro-11-beta-[4-[2-(1-piperidinil)etoksi)fenil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
Etapa A: Zaštita 3-hidroksi-4-kloro-3-[[dimetil(2,2-dimetil)etil)silil]oksi]-11-beta-[4-[2-(1-piperidinil)etoksi)fenil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ona.
1,3 g t-butildimetilsilil klorida je dodano u otopinu 4-kloro-3-hidroksi-11-beta-[4-[2-(1-piperidinil)etoksi)fenil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ona pripravljenog djelovanjem NCS-a na odgovarajući Δ 4-5 9-10, 3-on derivat, što je praćeno uz reakciju aromatizacije prstena A u 30 ml CH2Cl2. Reakcijska smjesa je ohlađena do 0°C, te je nakon toga dokapavanjem dodano 1,13 ml TEA. Nakon 5 minuta pri 0°C, reakcijska smjesa je dovedena na ambijentnu temperaturu i održavana na njoj 3 sata, što je praćeno ulijevanjem u 100 ml vode. Nakon sušenja, organska faza je uparena pod sniženim tlakom čime je dobiveno 4,55 g sirovog produkta koji je pročišćen kromatografijom na silika gelu, uz eluiranje smjesom AcOEt i
TEA u omjeru 98/2. Dobiveno je 2,68 g očekivanog čistog produkta.
Rf AcOEt/TEA 90/10 = 0,58 na SiO2F254 Merck.
IR (CHCl3)
C=O 1733 cm-1
aromatski C-H 2936 - 2859 cm-1
Etapa B: Redukcija
4-kloro-3-[[dimetil-(2,2-dimetiletil)silil)oksi)-11-beta-[4-[2-(1-piperidinil)etoksi)fenil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol.
189 mg NaBH4 je dodano u otopinu steroida, dobivenog u prijašnjoj etapi, u 15 ml metanola, smjesa je ohlađena pomoću ledene kupelji i miješana tijekom 5 minuta pri temperaturi od 0 do 5°C, te nakon toga još 30 minuta na ambijentnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je ulivena u 100 ml vode, te je ekstrahirana pomoću etilnog acetata, isprana, sušena i uparena pod sniženim tlakom. Dobiveno je 1,5 g očekivanog produkta.
Rf AcOEt/TEA 90/10 = 0,40 na SiO2F254 Merck.
Etapa C: Fluoriranje i nakon toga uklanjanje zaštite
- Fluoriranje
0,90 ml DBU-a i 0,04 ml perfluorobutan-sulfonil-fluorida je dodano pri ambijentnoj temperaturi i u atmosferi dušika u otopinu 596 mg steroida, dobivenog u prijašnjoj etapi, u 5 ml toluena i 1 ml CH2Cl2, te je reakcijska smjesa miješana tijekom 2 sata. Nakon ulijevanja u 20 ml vode, ekstrakcija je provedena pomoću diklormetana, praćena s ispiranjem, sušenjem i uparavanjem pod sniženim tlakom. Dobiveno je 1,23 g sirovog produkta koji je pročišćen kromatografijom na silika gelu, uz eluiranje smjesom AcOEt i TEA u omjeru 98/2. Izolirano je 0,6 g fluoriranog produkta zaštićenog na položaju 3.
- Uklanjanje zaštite
2 ml Bu4NF-a je dodano u otopinu fluoriranog produkta u 3 ml THF-a, te je smjesa grijana na temperaturi refluksa tijekom 4 sata, nakon čega je ohlađena i ulivena u 20 ml vode. Nakon ekstrakcije pomoću diklormetana, ispiranja i sušenja, uparavanje je provedeno pod smanjenim tlakom, sve dok nije dobiven suhi ekstrakt koji je pročišćen kromatografijom na Lichrosorb RP18, uz eluiranje smjesom MeOH/H2O/TEA u omjeru 90/9/1. Dobiveno je 65 mg očekivanog produkta.
Rf MeOH H2O/TEA 90/9/1 = 0,23 na LKC18F (Whatman)
NMR (CDCl3 300 MHz)
6,91 i 6,61 (4H, 2d, AA ́BB ́, aromatski H na položaju 11); 6,80 (1H, d, H1); 6,61 (1H, d, H2); 4,34 (1H, dd, J = 5 Hz i 55,5 Hz, H17); 3,98 (1H, maskirani, H11); 3,98 (2H, t, CH2O); 2,70 (2H, t, CH2N); 2,47 (4H, m, 2CH2 na α položaju dušika u piperidinu); 1,58 (4H, m, 2CH2 na β položaju dušika u piperidinu); 1,44 (2H, m, 1CH2 na γ položaju dušika u piperidinu); 0,22 (3H, d, J = 2,5 Hz, 18-Me).
IR (CHCl3)
OH 3537 cm-1
Aromatski 1608, 1581, 1512 cm-1
Za upotrebu kao i u prijašnjim primjerima, pripravljeni su slijedeći produkti:
PRIMJER 6: 17-jodo-11-beta-[4-[2-(1-piperidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol.
Rf: 0,33 (AcOEt-TEA 90-10).
IR (CHCl3)
OH: 3600 cm-1; aromatski: 1609, 1580, 1512 cm-1.
NMR (CDCl3, 300 MHz)
0,46: (s, CH3 na položaju 18); 3,95: (m, CH2O i H11); 6,11: (H16); 6,36: (dd, H2); 6,44: (d, H4); 6,71: (d, H1); ≈6,50 do ≈6,94: (aromatski na položaju 11).
PRIMJER 7: 17-alfa-fluoro-11-beta-[4-[2-(4-metil-1-piperidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol.
Rf: 0,22 (AcOEt-TEA 99-1).
IR (CHCl3)
OH: 3599 cm-1; aromatski: 1610, 1581, 1512 (F) cm-1
NMR (CDCl3, 300 MHz)
0,26: (s, CH3 na položaju 18); 0,90: (d, CH3 na položaju 4 pipiridinila); ≈3,97: (m, CH2O i H11); 4,43: (dd, H17); 6,38: (dd, H2); 6,46: (d, H4); 6,80: (d, H1); ≈6,50 do ≈6,95: (aromatski na položaju 11).
PRIMJER 8: 17-alfa-fluoro-11-beta-[4-[2-(4-metil-1-piperidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-hidroklorid.
Točka taljenja = 200°C
Rf: 0,15 (AcOEt-TEA 99-1).
NMR (CDCl3, 300 MHz)
0,16: (s, CH3 na položaju 18); 0,90: (d, CH3 na položaju 4 pipiridinila); 3,98: (bs, H11); 4,25: (bs, CH2O); 4,45: (dd, H17); 6,31: (dd, H2); 6,48: (d, J=2 H4); 6,71: (d, H1); 6,71 do 7,02: (aromatski na položaju 11); 8,97 (s, OH na položaju 3).
PRIMJER 9: 17-alfa-fluoro-3-metoksi-11-beta-[4-[2-(4-metil-1-piperidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10)-trien.
Rf: 0,23 (MeOH-H2O-TEA 94-5-1).
IR (CHCl3)
odsutnost OH; aromatski: 1610, 1578, 1512, 1501 cm-1
NMR (CDCl3, 300 MHz)
0,22: (s, CH3 na položaju 18); 1,58: (m) i 2,47 (m): piperidin; 2,70: (t, CH2-N): 3,73: (s, CH3-O); 3,98: (t, CH2O); 4,43: (dd, H17); 6,50: (dd, H2); 6,64: (bs, H4); 6,88: (d, H1); ≈6,62 do ≈6,97: (aromatski na položaju 11).
PRIMJER 10: 17-alfa-fluoro-3-metoksi-11-beta-[4-[2-(4-metil-1-piperidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10)-trien.
Točka taljenja = 132°C.
Rf: 0,21 (MeOH-H2O-TEA 94-5-1).
IR (CHCl3)
aromatski: 1610, 1578, 1512, 1501 cm-1
NMR (CDCl3, 300 MHz)
0,22: (s, CH3 na položaju 18); 1,78: (m) i 2,58 (m): pirolidin; 2,83: (t, CH2-N): 3,73: (s, CH3-O); 3,99: (t, CH2O); 4,43: (dd, H17); 6,50: (dd, H2); ≈6,65: (H4); 6,89: (d, H1); ≈6,62 do ≈6,97: (aromatski na položaju 11).
PRIMJER 11: 17-alfa-fluoro-3-metoksi-11-beta-[4-[2-(dietilamino)-etoksi]-fenil]-estra-1,3,5(10)-trien.
Rf: 0,20 (MeOH-H2O-TEA 94-5-1).
IR (CHCl3)
aromatski: 1610, 1578, 1512, 1501 cm-1
NMR (CDCl3, 300 MHz)
0,22: (s, CH3 na položaju 18); 1,04: (t) i 2,61 (q): N-Et2; 2,82: (t, CH2-N): 3,73: (s, CH3-O); 3,94: (t, CH2O); 4,43: (dd, H17); 6,49: (dd, H2); 6,64: (d, H4); 6,88: (d, H1); ≈6,62 do ≈6,96: (aromatski na položaju 11).
m kostur H + CH2N i CH2 na α položaju piperidina); 0,22 (3H, d, J = 2 Hz, CH3).
PRIMJER 12: (11-beta)-17-kloro-11-[4-[2-(1-piperidinil)-etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol.
Rf: 0,25 (CH2Cl2-MeOH-NH4OH 95-5-0,5).
NMR (CDCl3, 300 MHz)
0,60: (s, CH3 na položaju 18); ≈4,01: (m, CH2O i H11): 5,60: (bd, H16); 6,38: (dd, H2); 6,45: (d, H4); 6,70: (d, H1); ≈6,50 do ≈6,93: (aromatski na položaju 11).
PRIMJER 13: 17-kloro-11-beta-[4-[2-(1-piperidinil)-etoksi]-fenil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol.
Rf: 0,10 (CH2Cl2-MeOH-NH4OH 94-5-0,5).
NMR (CDCl3, 300 MHz)
0,41: (s, CH3 na položaju 18); ≈3,98: (m, CH2O i H11 i H17): 6,39: (dd, H2); 6,48: (H4); 6,79: (d, H1); ≈6,48 do ≈6,94: (aromatski na položaju 11).
PRIMJER 14: 17-jodo-11-beta-[4-[2-(4-metil-1-piperidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol-hidroklorid.
Točka taljenja = 260°C.
Rf: 0,33 (AcOEt-TEA 90-10).
NMR (DMSO, 300 MHz)
0,29: (s, CH3 na položaju 18); 4,02: (bt, H11); 4,25: (bs, CH2O): 6,15: (bs, H16); 6,29: (dd, H2); 6,48: (d, H4); 6,64: (d, H1); ≈6,73 do ≈7,01: (aromatski na položaju 11); 8,94 do ≈9,78: mobilni H.
PRIMJER 15: 17-alfa-fluoro-11-beta-[4-[2-(4-metil-1-piperidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-laktat.
Točka taljenja = 138°C.
Rf: 0,22 (AcOEt-TEA 99-1).
NMR (CDCl3, 300 MHz)
0,22: (d, CH3 na položaju 18); ≈3,15: (CH2N); ≈3,94: (m, CH2-O); ≈3,98: (m, H11); 4,43: (dd, H17); 6,42: (dd, H2); 6,78: (d, H1); ≈6,48 do ≈6,97: (aromatski na položaju 11); 1,36 (d) i 4,09 (m): laktat.
Farmakološki testovi
Efekt na proliferaciju stanica grudi
Proliferativna aktivnost molekula je studirana u odnosu na aktivnost estradiola u kulturi ljudskih MCF-7 stanica grudi.
Da bi se pokazao efekt pobude kod estradiola i/ili kod testiranih molekula, medij održavane stanične kulture (bogat u faktoru rasta i steroidima) je zamijenjen s osiromašenim medijem, koji između ostalog ne sadrži steroide (DMEM s 5% serumom bez steroida i bez fenol crvenila). Stanice su tijekom 2 dana bile podvrgnute tom tretmanu prije početka testa. Nakon što je studirani produkt bio 7 dana prisutan u kulturi, stanična proliferacija je procijenjena iz određivanja DNA. Kod svakog testa, efekt estradiola kod 10-10 M (stanični rast u prisutnosti estradiola umanjen za stanični rast u prisutnosti otapala) određuje 100%-tnu aktivnost pobude. Aktivnost molekula je procijenjena iz usporedbe s tom unutarnjom kontrolom. Molekule koje su pobuđivale identičan rast stanica kao i onaj opažen kod samog otapala su klasificirane kao “neaktivne”, one koje su pobuđivale manji rast stanica u odnosu na rast opažen kod otapala su klasificirane kao “inhibitori”.
[image]
Studija utjecaja produkta na kosti ovariektomizirane ženke štakora u dobi od 3 mjeseci
Spojevi su testirani u svrhu određivanja njihovog efekta na masu kostiju, te na formiranje i resorpcijsku aktivnost u modelu ovariektomiziranog štakora u dobi od 3 mjeseca. Životinje su tretirane na preventivan način.
Životinje:
[image]
Produkti:
1 - Produkt za testiranje: produkt iz primjera 1.
* prijenosnik (prijenosnici): kukuruzno ulje, 0,5% metilceluloze
* broj davanja: jednom/dan; 5 dana/tjedan za 4 tjedna
* način davanja: oralni način za produkt
* volumeni: 5 ml/kg (p.o.)
* period između zadnjeg ubrizgavanja i žrtvovanja: 24 sata
* broj davanja: 20
2 - Preporučeni produkt: 17β-estradiol je davan potkožnim putem u dozi od 0,1 ili 0,01 mg/kg/d u otopini smjese kukuruznog ulja i benzilnog alkohola (99:1, v/v) s volumenom od 0,2 ml/kg.
Eksperimentalni protokol
Životinje
Studija je provedena s ovariektomiziranim ženkama štakora u dobi od 3 mjeseca. Životinje su držane u klimatiziranoj prostoriji (temperatura 20°C ± 2°C) i razvrstane u kaveze u grupama od po 4. Životinje su primile libitum, demineraliziranu vodu i komprimiranu hranu (tablete: AO4CR-10 UAR).
Kirurgija
Tri mjeseca stare ženke štakora približne težine od 250 g su ovariektomizirane pod anestezijom pomoću Imalgene 1000 davanog intraperitonealnim putem (i.p.) u dozi od 100 mg/kg i ispod volumena od 1 ml/kg. One su također primile i Nembutal (3 mg/kg i.p. ispod volumena od 0,3 ml/kg).
Nakon lateralnog zarezivanja, razdvojeni su koža i mišići. Uklanjanje jajnika je provedeno nakon podvezivanja jajovoda.
"SHAM" kontrolni štakori su anestetizirani pod istim uvjetima. Nakon zarezivanja kože i mišića svaki jajnik je iznjet i nakon toga zamjenjen in situ.
Tretman
Djelovanja produkata su određena preventivnim tretmanom. Oni su davani odmah nakon ovariektomije. Životinje su raspoređene u skupine od po 8.
Skupina 1: "SHAM" kontrolni štakori su primili prijenosnik ili prijenosnike.
Skupina 2 "OVX" kontrolni štakori su primili prijenosnik ili prijenosnike.
Skupine X: "OVX" štakori su primili pojedinačno definirane doze produkta ili produkata koji se testiraju.
Uzorci krvi
Nakon 4 tjedna (trajanje studije), životinjama je odrubljena glava pomoću giljotine. Serumi prikupljeni nakon centrifugiranja su čuvani na -20°C.
Ravnoteža lipida u serumima će biti uspostavljena iz određivanja ukupne količine kolesterola, triglicerida i fosfolipida u alikvotu od 500 �l seruma. Smanjenje nivoa kolesterola u serumima je izraženo u relativnom % u odnosu na nivo dobiven kod ovariektomiziranih životinja koje su primile samo otapalo.
Uzorci organa
Nakon žrtvovanja životinja, slijedeći organi su uklonjeni:
- genitalni trakt
Uklonjene su maternice. Izvagane su. Porast težine je izražen u % težine uterusa ovariektomiziranih životinja koje su primile samo otapalo.
- na nivou kostiju:
Masa kostiju (BMD ili mineralna gustoća kostiju) je mjerena pomoću dvofotonska dualno energijska apsorpciometrija rendgenskih (DEXA). Mjerenja su vršena na odrezanim kostima očišćenim od svega mekog tkiva. BMD (mineralna gustoća kostiju) je mjerena na cijeloj kosti kao i na metafisealnom dijelu na nivou proksimalnog kraja lijeve tibije. Ta zona je definirana kao područje najbogatije u trabekularnim kostima; i kao posljedica toga, je najosjetljivija na variranja volumena kostiju i mineralne gustoće kostiju.
Rezultat je izražen u % prema slijedećoj formuli:
Testirani produkt BMD -OVX BMD × 100
SHAM BMD - OVX BMD
[image]

Claims (17)

1. Spojevi prikazani općom formulom (I): [image] naznačeni time, da: R1 predstavlja vodikov atom, (CH2)m-Ar, (CO)-Ar, (CH2)m-Alk ili (CO)-Alk radikal, R2 predstavlja radikal dobiven od ravnog ili razgranatog, zasićenog ili nezasićenog ugljikovodika koji sadrži 1 do 6 ugljikovih atoma X predstavlja atom halogena, Y predstavlja jednostruku vezu, O, NH, S, SO, ili SO2, Z predstavlja vodikov atom ili halogeni atom, n je jednak brojevima 2, 3, 4 ili 5, ili R3 i R4, identični ili različiti, predstavljaju vodikov atom, (CH2)m’-Ar, (CH2)m’-Het ili (CH2)m’-Alk skupinu, ili R3 i R4 tvore zajedno s dušikovim atomom, s kojim su povezani, aromatski ili nearomatski, zasićeni ili nezasićeni mono- ili policiklički heterocikl s 3 do 15 članova koji po volji sadrže 1 do 3 dodatna hetero atoma izabrana između kisika, sumpora i dušika, nesupstituirani ili supstituirani, Ar predstavlja karbocikličku arilnu skupinu koja sadrži 6 do 18 ugljikovih atoma, Het predstavlja zasićeni ili nezasićeni aromatski ili nearomatski heterocikl koji sadrži od 1 do 9 ugljikovih atoma i od 1 do 5 heteroatoma odabranih između atoma kisika, dušika ili sumpor, Alk predstavlja radikal dobiven iz zasićenog ili nezasićenog, linearnog, razgranatog ili cikličkog, nearomatskog ugljikovodika i sadrži od 1 do 12 uglikovih atoma, radikali Ar, Het ili Alk mogu biti supstituirani ili nesupstituirani, m i m’ predstavljaju brojeve 0, 1, 2 ili 3, crtkane linije predstavljaju moguću dvostruku vezu, kao i njihove soli s dodanim bazama ili kiselinama.
2. Spojevi prikazani općom formulom (I) kao što je definirano u zahtjevu 1, kao i njihove soli, naznačeni time, da je X atom fluora na alfa položaju, a crtkana linija ne predstavlja dvostruku vezu.
3. Spojevi prikazani općom formulom (I) kao što je definirano u zahtjevu 1 ili 2, kao i njihove soli, naznačeni time, da R1 predstavlja atom vodika, R2 je metil radikal, a Z je atom vodika ili atom klora, Y predstavlja atom kisika, a crtkana linija ne predstavlja dvostruku vezu.
4. Spojevi prikazani općom formulom (I) kao što je definirano u bilo kojem od zahtjeva 1 do 3, kao i njihove soli, naznačeni time da: ili R3 i R4, identični ili različiti, predstavljaju alkilni radikal s 1 do 6 atoma ugljika, vodikov atom, ili R3 i R4 tvore zajedno s dušikovim atomom, na koji su vezani, jedan od slijedećih zasićenih heterocikla: [image]
5. Spojevi prikazani općom formulom (I) kao što je definirano u bilo kojem od zahtjeva 1 do 4, kao i njihove soli, naznačeni time, da je X atom fluora na alfa položaju, R1 je atom vodika, R2 je metil radikal, Y je atom kisika, Z je atom vodika ili atom klora, n je jednak brojevima 2 ili 3, ili R3 i R4, bilo identični ili različiti, predstavljaju alkil radikal koji sadrži od 1 do 6 ugljikovih atoma, ili R3 i R4 zajedno s atomom dušika na koji su vezani tvore jedan od slijedećih zasićenih heterocikla: [image] i crtkana linija ne predstavlja dvostruku vezu.
6. Spojevi prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 5, naznačeni time, da su: - 17-alfa-fluoro-11-beta-[4-[2-(1-piperidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol - 17-alfa-fluoro-11-beta-[4-[2-(1-piperidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-hidroklorid - 17-alfa-fluoro-11-beta-[4-[2-(1-dietilamino)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol - 17-alfa-fluoro-11-beta-[4-[2-(1-pirolidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol - 4-kloro-17-alfa-fluoro-11-beta-[4-[2-(1-piperidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol - 17-jodo-11-beta-[4-[2-(1-piperidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol - 17-alfa-fluoro-11-beta-[4-[2-(4-metil-1-piperidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-hidroklorid - 17-alfa-fluoro-3-metoksi-11-beta-[4-[2-(1-piperidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10)-trien - 17-alfa-fluoro-3-metoksi-11-beta-[4-[2-(1-pirolidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10)-trien - 17-alfa-fluoro-3-metoksi-11-beta-[4-[2-(dietilamino)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10)-trien - (11-beta)-17-kloro-11-[4-[2-(1-piperidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol - 17-alfa-kloro-11-beta-[4-[2-(1-piperidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol - 17-jodo-11-beta-[4-[2-(1-piperidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol-hidroklorid - 17-alfa-fluoro-11-beta-[4-[2-(1-piperidinil)etoksi]fenil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol.
7. Postupak priprave spojeva prikazanih formulom (I), kao što je definirano u zahtjevu 1, naznačen time da je spoj prikazan formulom (II) [image] u kojem su R2 i Z definirani ranije, RA predstavlja jednu od slijedećih skupina: [image] u kojim su Y, n, R3 i R4 definirani ranije, a Hal predstavlja atom halogena, podvrgnut djelovanju, ako je pogodno nakon zaštite i/ili aktivacije OH skupine, bilo a) redukcijskog sredstva keto skupine na položaju 17 u svrhu postizanja spoja prikazanog formulom (IIIa): [image] b) i nakon toga sredstva za halogeniranje u svrhu dobivanja spoja prikazanog formulom (I’a): [image] koji odgovara određenim spojevima prikazanim formulom (I), kada RA predstavlja -Ph-Y-(CH2)n-NR3R4, ili a) hidrazina u svrhu dobivanja spoja prikazanog formulom (IIIb): [image] b) i nakon toga sredstva za halogeniranje u svrhu dobivanja spoja prikazanog formulom (I’b): [image] koji odgovara određenim spojevima prikazanim formulom (I), kada RA predstavlja -Ph-Y-(CH2)n-NR3R4, spojevi prikazani formulama (II), (IIIa), (IIIb), (I’a) ili (I’b), u zaštićenom ili nezaštićenom obliku, su bili podvrgnuti, ukoliko je to bilo poželjno ili nužno, jednoj ili više od slijedećih reakcija: - uklanjanju zaštite sa zaštićene OH skupine ili skupina, - acilaciji/alkilaciji OH skupine ili skupina, - djelovanju HNR3R4, po volji u obliku soli, kada RA predstavlja -Ph-Y-(CH2)n-Hal ili aktiviranu skupinu -Ph-Y-(CH2)n-OH. - salifikaciji.
8. Postupak priprave prema zahtjevu 7 spojeva prikazanih općom formulom (I) kao što su definirani u zahtjevu 2 kod kojih X predstavlja atom fluora na položaju 17 alfa i crtkane linije ne predstavljaju dvostruku vezu, naznačen time, da je halogenirajući reagens perfluoro-1-butan-sulfonil-fluorid (FSO2C4F9).
9. Spojevi prikazani općom formulom (I) kao što je definirano u zahtjevu 1, kao i njihove soli s farmaceutski prihvatljivim kiselinama i bazama, naznačeni time, da se koriste kao lijekovi.
10. Spojevi prikazani općom formulom (I) kao što je definirano u bilo kojem od zahtjeva 2 do 3, kao i njihove soli s farmaceutski prihvatljivim kiselinama, naznačeni time, da se koriste kao lijekovi.
11. Spojevi kao što su definirani u zahtjevu 6, kao i njihove soli s farmaceutski prihvatljivim kiselinama, naznačeni time, da se koriste kao lijekovi.
12. Farmaceutske kompozicije, naznačene time, da obuhvaćaju jedan ili više lijekova kao što su definirani u zahtjevima 9, 10 ili 11.
13. Spojevi kao novi međuprodukti, naznačeni time, da su prikazani općim formulama (I’a), (IIIb) i (I’b) kao u zahtjevima 7 ili 8.
14. Upotreba spojeva prikazanih općom formulom (I) kao što je definirano u zahtjevima 1 do 6, naznačena time, da je namijenjena pripravi lijekova za tretman hormonske zamjene kod menopauze ili perimenopauze, a koji imaju malu ili nikakvu aktivnost na nivou maternice.
15. Upotreba prema zahtjevu 14, naznačena time, da su lijekovi namijenjeni za prevenciju ili tretman osteoporoze.
16. Lijek, kao što je definiran u zahtjevu 11, naznačen time da je namijenjen za prevenciju ili tretman osteoporoze.
17. Lijek, kao što je definiran u zahtjevu 11, naznačen time da je namijenjen za kardiovaskularnu zaštitu.
HR20000893A 1998-06-23 2000-12-21 Novel 17-halogenated 19-nor steroids, method and intermediates for preparing same, use as medicines and pharmaceutical compositions containing same HRP20000893A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9807898A FR2780060B1 (fr) 1998-06-23 1998-06-23 Nouveaux 19-nor steroides 17-halogenes, procede et intermediaires de preparation, application comme medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
PCT/FR1999/001491 WO1999067274A1 (fr) 1998-06-23 1999-06-22 Nouveaux 19-nor steroides 17-halogenes, procede et intermediaires de preparation, application comme medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20000893A2 true HRP20000893A2 (en) 2001-10-31

Family

ID=9527717

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20000893A HRP20000893A2 (en) 1998-06-23 2000-12-21 Novel 17-halogenated 19-nor steroids, method and intermediates for preparing same, use as medicines and pharmaceutical compositions containing same

Country Status (37)

Country Link
US (2) US6423700B1 (hr)
EP (1) EP1090027B1 (hr)
JP (1) JP4509380B2 (hr)
KR (1) KR20010034919A (hr)
CN (1) CN1313862A (hr)
AP (1) AP1579A (hr)
AR (1) AR018916A1 (hr)
AT (1) ATE237628T1 (hr)
AU (1) AU771369B2 (hr)
BR (1) BR9912206A (hr)
CA (1) CA2336167A1 (hr)
CZ (1) CZ296246B6 (hr)
DE (1) DE69906972T2 (hr)
DK (1) DK1090027T3 (hr)
DZ (1) DZ2827A1 (hr)
EA (1) EA003325B1 (hr)
ES (1) ES2196879T3 (hr)
FR (1) FR2780060B1 (hr)
HK (1) HK1039945A1 (hr)
HR (1) HRP20000893A2 (hr)
HU (1) HUP0103194A3 (hr)
ID (1) ID27410A (hr)
IL (1) IL140416A (hr)
MA (1) MA26656A1 (hr)
MY (1) MY118101A (hr)
NO (1) NO318381B1 (hr)
NZ (1) NZ508535A (hr)
PL (1) PL345073A1 (hr)
PT (1) PT1090027E (hr)
SK (1) SK19492000A3 (hr)
TN (1) TNSN99130A1 (hr)
TR (1) TR200003857T2 (hr)
TW (1) TW550077B (hr)
UA (1) UA66867C2 (hr)
WO (1) WO1999067274A1 (hr)
YU (1) YU80700A (hr)
ZA (1) ZA200007355B (hr)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3922104B2 (ja) * 2002-06-07 2007-05-30 富士通株式会社 ポイント管理装置、ポイント管理システム、ポイント管理方法、およびポイント管理プログラム
FR2854402B1 (fr) * 2003-04-29 2008-07-04 Aventis Pharma Sa Nouveau procede et intermediaires de preparation de composes 19-nor-steroides
FR2854403B1 (fr) 2003-04-29 2008-07-11 Aventis Pharma Sa Nouveau procede et intermediaires de preparation de composes 19-nor-steroides 17-halogenes

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3079408A (en) * 1963-02-26 Ig-bisoxygenated iy-haloestra-
US3264327A (en) * 1962-07-27 1966-08-02 Syntex Corp 17alpha-fluoro-, 17beta-chlorofluoroacetoxy- and 17beta-methyl-delta4-and delta5-androstene derivatives
US3413321A (en) * 1966-06-03 1968-11-26 Du Pont Selected 17-fluoro-delta16 steroids
FR2528434B1 (fr) * 1982-06-11 1985-07-19 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor steroides substitues en 11b et eventuellement en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2640977A2 (en) * 1982-06-11 1990-06-29 Roussel Uclaf New position-11 substituted 19-norsteroids and their application as medicinal products.
FR2685332A1 (fr) * 1991-12-20 1993-06-25 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor sterouides ayant en position 11beta une chaine thiocarbonee, leur procede de preparation et les intermediaires et leur application a titre de medicaments.
FR2757519B1 (fr) * 1996-12-23 1999-06-11 Hoechst Marion Roussel Inc Steroides substitues en position 11, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2761992B1 (fr) * 1997-04-09 1999-06-11 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux steroides 4-halogenes, leur procede et intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2771096B1 (fr) * 1997-11-17 2000-08-11 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux 19-nor steroides, substitues en position 11beta, procede et intermediaires de preparation, application comme medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant

Also Published As

Publication number Publication date
US6566542B2 (en) 2003-05-20
ID27410A (id) 2001-04-05
PT1090027E (pt) 2003-09-30
HUP0103194A3 (en) 2002-09-30
CN1313862A (zh) 2001-09-19
SK19492000A3 (sk) 2001-09-11
MY118101A (en) 2004-08-30
AP1579A (en) 2006-02-22
BR9912206A (pt) 2001-04-10
US20030022874A1 (en) 2003-01-30
YU80700A (sh) 2003-10-31
FR2780060B1 (fr) 2000-08-04
AR018916A1 (es) 2001-12-12
DE69906972T2 (de) 2004-02-05
UA66867C2 (uk) 2004-06-15
CZ20004834A3 (en) 2001-06-13
NO318381B1 (no) 2005-03-14
NO20006573L (no) 2001-02-22
PL345073A1 (en) 2001-12-03
WO1999067274A1 (fr) 1999-12-29
JP4509380B2 (ja) 2010-07-21
AU771369B2 (en) 2004-03-18
IL140416A (en) 2005-07-25
MA26656A1 (fr) 2004-12-20
DK1090027T3 (da) 2003-08-04
EP1090027A1 (fr) 2001-04-11
DE69906972D1 (de) 2003-05-22
HUP0103194A2 (hu) 2002-01-28
KR20010034919A (ko) 2001-04-25
AU4270599A (en) 2000-01-10
ES2196879T3 (es) 2003-12-16
HK1039945A1 (zh) 2002-05-17
TR200003857T2 (tr) 2001-06-21
ZA200007355B (en) 2001-12-11
JP2002518516A (ja) 2002-06-25
EA200100069A1 (ru) 2001-06-25
IL140416A0 (en) 2002-02-10
ATE237628T1 (de) 2003-05-15
TW550077B (en) 2003-09-01
DZ2827A1 (fr) 2003-12-01
AP2000002007A0 (en) 2000-12-31
FR2780060A1 (fr) 1999-12-24
NO20006573D0 (no) 2000-12-21
NZ508535A (en) 2002-08-28
CA2336167A1 (fr) 1999-12-29
TNSN99130A1 (fr) 2005-11-10
EP1090027B1 (fr) 2003-04-16
EA003325B1 (ru) 2003-04-24
CZ296246B6 (cs) 2006-02-15
US6423700B1 (en) 2002-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2010120973A (ja) アゴニスト又はアンタゴニストホルモン特性を有する20−ケト−11β−アリールステロイドとその誘導体
EA021946B1 (ru) (11β,17β)-17-ГИДРОКСИ-11-[4-(МЕТИЛСУЛЬФОНИЛ)ФЕНИЛ]-17-(ПЕНТАФТОРЭТИЛ)ЭСТРА-4,9-ДИЕН-3-ОН И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ЕГО СОДЕРЖАЩЕЕ
US6239121B1 (en) 4- Halogenated steroids, preparation method and intermediates, application as medicines and pharmaceutical compositions containing same
US6693090B2 (en) 19-norsteroids substituted in position 11β, preparation process and intermediates, application as medicines and pharmaceutical compositions containing them
HRP20000893A2 (en) Novel 17-halogenated 19-nor steroids, method and intermediates for preparing same, use as medicines and pharmaceutical compositions containing same
US6207657B1 (en) Steroids substituted in position 11, method of preparation, application as medicines and pharmaceutical compositions containing them
MXPA00012483A (en) Novel 17-halogenated 19-nor steroids, method and intermediates for preparing same, use as medicines and pharmaceutical compositions containing same
CZ353499A3 (cs) Nové v poloze 4 halogenové steroidy, způsob jejich přípravy a meziprodukty pro tuto přípravu, jejich použití jakožto léčiv a farmaceutické prostředky, které je obsahují
MXPA00004712A (en) NOVEL 19-NOR STEROIDS SUBSTITUTED IN POSITION 11&bgr;, PREPARATION METHOD AND INTERMEDIATES, APPLICATION AS MEDICINES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20020622

Year of fee payment: 4

PNAN Change of the applicant name, address/residence

Owner name: AVENTIS PHARMA S.A., FR

ODBC Application rejected