EA021946B1 - (11β,17β)-17-ГИДРОКСИ-11-[4-(МЕТИЛСУЛЬФОНИЛ)ФЕНИЛ]-17-(ПЕНТАФТОРЭТИЛ)ЭСТРА-4,9-ДИЕН-3-ОН И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ЕГО СОДЕРЖАЩЕЕ - Google Patents

(11β,17β)-17-ГИДРОКСИ-11-[4-(МЕТИЛСУЛЬФОНИЛ)ФЕНИЛ]-17-(ПЕНТАФТОРЭТИЛ)ЭСТРА-4,9-ДИЕН-3-ОН И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ЕГО СОДЕРЖАЩЕЕ Download PDF

Info

Publication number
EA021946B1
EA021946B1 EA201200121A EA201200121A EA021946B1 EA 021946 B1 EA021946 B1 EA 021946B1 EA 201200121 A EA201200121 A EA 201200121A EA 201200121 A EA201200121 A EA 201200121A EA 021946 B1 EA021946 B1 EA 021946B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
hydroxy
dien
estra
compounds
Prior art date
Application number
EA201200121A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201200121A1 (ru
Inventor
Вольфганг Шведе
Ульрих Карл
Карстен Мёллер
Андреа Ротгери
Вильхельм Боне
Original Assignee
Байер Интеллекчуал Проперти Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43383964&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA021946(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Байер Интеллекчуал Проперти Гмбх filed Critical Байер Интеллекчуал Проперти Гмбх
Publication of EA201200121A1 publication Critical patent/EA201200121A1/ru
Publication of EA021946B1 publication Critical patent/EA021946B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/36—Antigestagens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
    • C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к (11β,17β)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-ону формулыили его фармацевтически приемлемой соли, а также к лекарственному средству, обладающему прогестерон-антагонизирующим действием, для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности фибром матки (миомы, лейомиома матки), эндометриоза, обильных менструальных кровотечений, менингиом, гормонозависимого рака молочной железы и недомоганий, связанных с менопаузой, или для регулирования рождаемости и экстренной контрацепции.

Description

Изобретение относится к (11в,17в)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-ону или его фармацевтически приемлемой соли с прогестерон-антагонизирующим действием и лекарственному средству для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности фибром матки (миомы, лейомиома матки), эндометриоза, обильных менструальных кровотечений, менингиом, гормонозависимого рака молочной железы и недомоганий, связанных с менопаузой, или для регулирования рождаемости и экстренной контрацепции. Это соединение является важным фармацевтически активным веществом. В частности, его можно использовать для изготовления лекарственных средств для лечения фибром матки или эндометриоза, обильных менструальных кровотечений, менингиом, гормонозависимого рака молочной железы и недомоганий, связанных с менопаузой, или для регулирования рождаемости и экстренной контрацепции. Для лечения фибром матки и эндометриоза соединение согласно изобретению можно также назначать последовательно в комбинации с гестагенами. В такой схеме лечения соединение согласно изобретению можно назначать в течение 1-6 месяцев с последующим перерывом в лечении, или последующим лечением гестагеном в течение 2-6 недель, или последующим лечением пероральным контрацептивом (ПК-комбинации) в течение такого же периода.
Эффективность соединения согласно изобретению в качестве антагонистов прогестероновых рецепторов была продемонстрирована ίη νίΐτο в исследованиях трансактивации и ίη νίνο у крыс (прерывание беременности на раннем сроке). Впервые соединения с антагонистическим действием на прогестероновый рецептор (конкурентные антагонисты прогестероновых рецепторов) стали известны в 1982 (КИ 486; ЕР57115) и с тех пор многие из них были описаны. Антагонисты прогестероновых рецепторов с фторированной 17а-боковой цепью были опубликованы в \УО 98/34947 и Рийгтапп с1 а1., 1. Мей. Сйет. 43, 5010-5016 (2000).
Соединения с фторированной 17а-боковой цепью, описанные в \УО 98/34947, как правило, обладают очень сильной антагонистической активностью в отношении прогестеронового рецептора. Соединения являются очень сильнодействующими и поэтому предпочтительными в \УО 98/34947 являются 11β(4-ацетилфенил)-20,20,21,21,21-пентафтор-17-гидрокси-19-нор-17а-прегна-4,9-диен-3-он, 11β-(4ацетилфенил)-20,20,21,21,21-пентафтор-17-гидрокси-19-нор-17а-прегна-4-ен-3-он и 6'-ацетил-9,11вдигидро-17в-гидрокси-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-4'Н-нафт[3',2',1':10,9,11]естер-4-ен-3-он. Эти соединения в значительной степени трансформируются ίη νίνο в различные метаболиты, некоторые с сильной, а другие со сниженной фармакологической активностью. Метаболизм происходит в основном по 4заместителю 11-фенильного остатка. Соединения, описанные в \УО 2008/058767, являются, по крайней мере, частично метаболитами соединений, описанных в \УО 98/34947.
Задачей настоящего изобретения является обеспечить доступные сильнодействующие конкурентные антагонисты прогестероновых рецепторов и таким образом создать альтернативы для лечения гинекологических заболеваний.
Было обнаружено, что соединение согласно изобретению являются особенно подходящим для решения этой задачи. В частности, соединение с метилсульфонильной группой проявляют очень высокую антагонистическую активность в отношении прогестеронового рецептора, то есть оно ингибирует действие прогестерона на его рецептор.
Также было обнаружено, что соединение с метилсульфонильной группой по сравнению, например, с алканоильными группами имеют намного более высокую метаболическую, а также химическую стабильность к температуре, свету и окислительному стрессу. Например, соединение (11β,17β)-17гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он (пример 4) демонстрирует по сравнению с соответствующим аналогом с алканоильной или гидроксиалканоильной группой (11β-(4-ацетилфенил)-20,20,21,21,21-пентафтор-17-гидрокси-19-нор-17α-прегна-4,9-диен-3-он или
20,20,21,21,21-пентафтор-17-гидрокси-11β-[4-(гидроксиацетил)фенил]-19-нор-17β-прегна-4,9-диен-3-он), неожиданно высокую стабильность при тепловой нагрузке под влиянием УФ-света и неожиданно низкую чуствительность к окислению.
Также является неожиданным, что указанные соединения с метилсульфонильной группой имеют низкий ингибирующий потенциал в отношении исследуемых СУР-изоферментов СУР1А2, СУР2С8, СУР2С9, СУР2Э6 и СУР3Л4, и вплоть до максимальной концентрации, растворимой или используемой в анализе (минимум 10 мкМ, максимум 20 мкМ), не достигалось 50% ингибирование в любом исследуемом случае.
Эти ίη νίΐτο полученные данные предполагают для исследуемого вещества особенно низкий риск взаимодействий с совместно вводимыми лекарственными средствами относительно СУР-ингибирования.
Кроме того, для (11β,17β)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра4,9-диен-3-она особенно благоприятный профиль безопасности (в кратковременных и постоянных исследованиях) был обнаружен в преклинических исследованиях на грызунах и негрызунах.
- 1 021946
Настоящее изобретение относится к производным 17-гидрокси-17-пентафторэтил-эстра-4,9(10)диен-11-арила, а именно к (11в,17в)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-ону формулы
или его фармацевтически приемлемой соли.
Физиологически безвредные соли соединений согласно изобретению являются предпочтительными как соли в рамках настоящего изобретения. Однако соли, которые не являются сами по себе подхлодящими в фармацевтических целях, но могут, например, быть использованы для выделения или очистки соединений согласно изобретению, также включены.
Физиологически безвредные соли соединений согласно изобретению включают, когда они имеют основную функцию, соли с неорганическими или органическими кислотами, в частности минеральные кислоты, карбоновые кислоты и сульфоновые кислоты, например соли хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, нафталиндисульфоновой кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, пропионовой кислоты, молочной кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты и бензойной кислоты.
Физиологически безвредные соли соединений согласно изобретению включают, когда они имеют кислотную функцию, соли щелочных металлов, соли щелочно-земельных металлов или аммониевые соли, такие как те, которые можно получить путем реакции с соответствующими неорганическими или органическими основаниями. Можно упомянуть в качестве примера и предпочтительно соли щелочных металлов (например, натриевые и калиевые соли), соли щелочно-земельных металлов (например, кальциевые и магниевые соли) и аммониевые соли, происходящие от аммиака или органических аминов с 116 атомами углерода, такие как, например и предпочтительно, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, бицикло-гексиламин, диметиламино-этанол, прокаин, дибензиламин, Ν-метилморфолин, аргинин, лизин, этилендиамин, Νметилпиперидин, Ν-метилглукамин, Ό-метилглукамин, этидглукамин, 1,6-гексадиамин, глюкозамин, Νметилглицин, 2-амино-1,3-пропандиол, трис-гидроксиметил-аминометан и 1-амино-2,3,4-бутантриол.
В рамках настоящего изобретения, если не указанно иначе, заместители имеют следующие значения.
Алкил представляет собой линейные или разветвленные алкильные группы с 1-6 атомами углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, сек-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил, октил, нонил и децил.
Арил представляет собой монотрициклический ароматический, замещенный или незамещенный карбоциклический остаток, например фенил, нафтил, который может быть замещен один или несколько раз галогеном (Р, С1, Вг, I), ОН, О-алкилом, СО2Н, СО2-алкилом, ΝΗ2, ЫННфСн-алкилом). Ы(С1-С10алкилом)2, в частности Ы(СН3)2, ΝΟ2, Ν3, СЫ, С-С^-алкилом, С-Сю-перфторалкилом, С-Сю-ацилом, С-Сю-ацилокси группами.
Гетероарил представляет собой ароматический, моно- или бициклический остаток, как правило, с 510, предпочтительно 5-6 атомами в кольце, и до 5, предпочтительно до 4 гетероатомов из серий 3, О и Ν, например и предпочтительно, для бензофуранила, бензотиофенила, хинолинила, фурила, имидазолила, индазолила, индолила, изохинолинила, оксазолила, пиридазинила, пиридила, пиримидила, пирролила, тиазолила, тиенила, пиразолила, изоксазолила, пиразинила, хинолила или тетразолила.
Аралкил представляет собой аралкильные группы, которые могут содержать до 14 атомов углерода, предпочтительно 6-10 атомов углерода в кольце, и 1-8, предпочтительно 1-4 атома углерода в алкильной цепи. Аралкильными остатками, которые могут быть рассмотрены, являются, например, бензил, фенилэтил, нафтилметил, нафтилэтил, фурилметил, тиенилэтил, пиридилпропил. Кольца могут быть замещены один или несколько раз галогеном, ОН, О-алкилом, СО2Н, СО2-алкилом, ΝΗ2, НЩф-Сю-алкилом), ^С-Сю-алкиломф ΝΟ2, Ν3, СН С1-С20-алкилом, С-С^-перфторалкилом, С1-С20-ацилом, С1-С20ацилокси группами.
Когда остатки в соединениях согласно изобретению замещены, если не указано иначе, остатки могут быть замещены один или несколько раз. В рамках настоящего изобретения для всех остатков, которые имеют место более одного раза, их значение является независимым друг от друга. Замещение одним, двумя или тремя идентичными или разными заместителями является предпочтительным. Замещение одним заместителем является особенно предпочтительным. Было обнаружено, что соединение согласно
- 2 021946 изобретению и/или производные демонстрируют хорошее прогестерон-антагонизирующее действие. В нескольких клинических исследованиях было обнаружено, что лечение антагонистами прогестероновых рецепторов (мифепристон, асоприснил, Проэллекс) может привести к значительному уменьшению фибром матки и значительному сокращению симптомов, связанных с указанными фибромами матки. Кроме того, клинические исследования показали, что во время лечения указанным антагонистом прогестероновых рецепторов симптомы, вызванные эндометриозом (особенно боли), могут также значительно сократиться.
В вышеприведенной формуле А и В имеют следующее значение: =0; -ОН/-Н или -ОН/-С2Р5. Принцип получения соединения показан в вышеприведенной схеме.
Соединения получают, начиная с (5К,8'§,10'К,13'§,14'§,17'§)-5,5,13'-триметил-1',2',7',8',12',13',14',15',1б',17'декагидро-6Н-спиро[1,3-диоксан-2,3'-[5,10]эпоксициклопента[а]фенантрен]-17'-ола (для изготовления см. Те1гайебгои Ьей. 26, 2069-2072 (1985) аналогично способу, описанному в \УО 98/34947 и в \УО 2008/058767. После окисления гидроксильной группы в положении 17 стероидного скелета введение 17а-пентафторэтильной боковой цепи в соответствующие 17-кето соединения проводят согласно способам, описанным в \УО 98/34947 и в \УО 2008/058767. Введение Πβ-фенильных заместителей проводят путем сопряженного присоединения реагентов - арильных реактивов Гриньяра или ариллития при катализе медью. Получают соединения общей формулы II, где К8 может представляет собой остаток Υ или фенильное кольцо, замещенное один или два раза остатком Υ, где Υ выбран из группы, которая включает 8К2, 8(О)К3, §(О)2К3, 8(О)(МН)К3, §(О)(МК4)К3, 8(О)2МК9К10, К2 представляет собой водород или С1-С6-алкил или С--С]0аралкил или арил, К3 представляет собой С1-С6-алкил или арил, К4 представляет собой группу §(О)2К6, К6 представляет собой фенил или 4-метилфенил, а К9, К10 независимо друг от друга выбраны из группы, которая включает водород, С1-С10-алкил или арил или в качестве альтернативы представляют собой вместе с атомом азота 3- - 8-членное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо и дополнительно может быть гидрокси, С1-Сю-алкокси, бензилокси, С^Сю-алканоилокси, бензоилокси, силилоксил, алкоксиалкилокси группой С1, Вг, I или группой СтРт+1§О3 с т=1-4 и А и/или В означает карбонильную группу или 17β-ΟΗ/17α-Η группу или 17в-ОН/17в-С2Р5 группу. Затем из соединений общей формулы II можно получить (11в,17в)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он. Для этого функциональные группы необязательно дополнительно модифицируют. Можно упомянуть, в частности, окисление сульфидов до сульфоксидов или сульфонов с помощью способов, известных специалисту в данной области техники, и образование сульфоксиминов из сульфидов путем добавления Хлорамин-Т-Тригидрат® и последующего окисления до соответствующего защищенного сульфоксимина, который потом выделяют, например, путем кислотного расщепления. Однако в качестве альтернативы также можно использовать способы, известные специалисту в данной области техники, начиная с соответствующих сульфоксидов. Для соединений, в которых есть бифенильный остаток в положении 11 β стероидного скелета, это можно провести либо непосредственно путем сопряженного присоединения реагентов - диарильных реактивов Гриньяра или диариллития при катализе медью или в качестве альтернативы, например, с помощью катализируемых палладием реакций сочетания соответствующих функционализированных Πβ-фенильных производных, например, с фенилтрифлатом или фенилнонафлатом. Как правило, вначале можно вводить как Πβ-фенильный остаток, так и 17βпентафторэтильную боковую цепь. Функциональные группы, особенно 3-кетогруппа, тем временем являются необязательно защищенными, например, в виде кеталя. В качестве кетальной защитной группы можно, например, упомянуть этилендиокси или 2,2-диметилпропилен-1,2-диоксигруппу. Гидроксильные группы являются, например, защищенными в виде метоксиметилового, метоксиэтиловых, тетрагидропираниловых, бензиловых или силил эфиров.
Затем на подходящей стадии защитные группы отщепляют с помощью способов, известных специалисту в данной области техники. Во время расщепления 3-кетальной на 3-кетогруппу стероидного скелета, необязательно все еще присутствующую 5а-гидроксильную группу удаляют, так что образуется заявленное соединение.
Если получение исходных соединений не описано в данном изобретении, способы их получения являются известными специалисту в данной области техники или их можно получить аналогично известным соединениям или способам, описанным в данном изобретении. Смеси изомеров можно разде- 3 021946 лить на отдельные соединения обычными способами, например путем кристаллизации, хроматографии или образования солей.
Получение солей осуществляют обычным способом путем добавления эквивалентного количества или чрезмерного количества основания или кислоты, необязательно в растворе, к раствору заявленного соединения, с необязательным отделением осадка или обработки раствора обычным способом.
Общие определения вышеуказанных остатков или указанных в предпочтительных диапазонах применяют для исходных веществ или промежуточных соединений, необходимых в каждом случае для получения.
Соединение согласно изобретению демонстрирует непредвидимый, ценный фармакологический, фармакокинетический и фармакодинамический профиль действия.
Поэтому оно является подходящим для применения в качестве лекарственных средства для лечения и/или профилактики заболеваний у людей и животных.
Фармацевтическую эффективность соединения согласно изобретению можно объяснить его действием в качестве антагонистов прогестероновых рецепторов и таким образом их антагонизирующим действием на прогестероновый рецептор. Другой объект настоящего изобретения включает лекарственное средство, которое содержит вышеуказанное соединение, в комбинации с инертным, нетоксичным, фармацевтически пригодным наполнителем и дополнительно необязательно по крайней мере одно или несколько других активных веществ, в частности, для лечения и/или профилактики вышеуказанных заболеваний. Для лечения заболеваний, связанных с новообразованиями, можно вводить либо одновременно, либо последовательно, например, следующие активные вещества/классы активных веществ: СМЭР, СДЭР8, антиэстрогены, ингибиторы ароматазы, ингибиторы киназы, ингибиторы ангиогенеза и/или цитостатики. Для лечения фибром матки или эндометриоза соединение согласно изобретению можно объединить одновременно или последовательно с гестагенами или комбинациями эстрогенов и гестагенов.
Режимы применения антагонистов прогестероновых рецепторов/гестагена описаны в \УО 96/15794 (8р1еет с1 а1., Ва1апсе РЬатт. 1пс.), \УО 96/03130 (§1бскетаии с1 а1., 8сЬегш§ АО) и РСТ/ЕР2009/003249 (Мо11ег е1 а1., Вауег 8сЬегш§ РЬатта АО). Режимы - необязательно повторяющиеся - где антагонист прогестероновых рецепторов вводят в течение 2-4 месяцев с последующим введением гестагена в течение 1-4 недель, являются очень подходящими для лечения фибром матки и эндометриоза. Введение антагониста прогестероновых рецепторов в течение 84 дней с последующим введением гестагена в течение 14 дней - необязательно повторяющееся - является особенно подходящим. Одновременное или последовательное введение соединения согласно изобретению, например, с СМЭР, СДЭРк и эстрогенами можно рассматривать для лечения недомоганий, связанных с менопаузой.
СМЭР (селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов) представляют собой соединения, которые являются тканеселективными и обладают антиэстрогенным или эстрогенным действием, например, в матке они ингибируют действие эстрогена, но в костях они имеют нейтральное или подобное эстрогену действие. Примерами являются кломифен, ралоксифен, тамоксифен, торимифен, базедоксифен, ласофоксифен и ормелоксифен.
Селективные дестабилизаторы эстрогеновых рецепторов (СДЭР) представляют собой фармацевтические препараты, которые полностью антагонизируют эстрогеновый рецептор (чистые антиэстрогены без эстрогенного активного компонента) и приводят к понижающей регуляции рецептора (например, фулвестрант, ΖΚ-703 и ΖΚ-253 (НоГГтапп 1. е1 а1., 1. Ν;·ιΐ1. Саисег Ιηδΐ. 2004, 96:210-218) и соединения, описанные в \УО 98/007740, \УО 99/33855 и \УО 03/045972). Антиэстрогенами являются соединения, которые полностью антагонизируют эстрогеновый рецептор, например фулвестрант.
Ингибиторы ароматазы ингибируют фермент ароматазу и поэтому ароматизацию андрогенов до эстрогенов. Они включают, среди прочего, анастрозол, летрозол, эксеместан, ворозол, форместанс и фадрозол.
Ингибиторы киназы представляют собой ферменты, которые переносят фосфатный остаток из АТР в другие субстраты и, в частности, в гидроксильные группы, такие как, например, сорафениб (Нексавар) или иматиниб (Гливек). Ингибиторы ангиогенеза, например авастин, уменьшают или блокируют снабжение сосудов и поэтому и поступление крови в новообразование. Цитостатики, например цисплатин, таксол, Таксотер, являются натуральными или синтетическими веществами, которые ингибируют(подавляют) рост клеток или деление клеток.
Гестагены представляют собой в контексте настоящего изобретения либо натуральный прогестерон сам по себе, либо синтетические производные, которые подобно прогестерону связываются с прогестероновым рецептором и, при дозировке выше ингибирующей овуляцию дозы, ингибируют овуляцию. В качестве примеров синтетических производных можно упомянуть дроспиренон, гестоден, левоноргестрел, ципротерон ацетат, десогестрел и 3-кетодесогестрел, норэтистерон, норэтистерон ацетат и диеногест.
Комбинации гестагенов и эстрогенов представляют собой комбинации активных веществ, которые содержатся в пероральных контрацептивах, которые являются известными рег 8е, например Ясмин, Фемован, Триквилар, Марвелон, ДЖАЗ и т.д. Соединение согласно изобретению может действовать систематично и/или локально. С этой целью его можно применять подходящим способом, например перо- 4 021946 ральным, внутриматочным, интравагинальным, парентеральным, пульмональным, назальным, сублингвальным, лингвальным, буккальным, ректальным, дермальным, трансдермальным, конъюнктивальным, или ушным путем или в виде имплантанта или стента.
Внутриматочно означает, в частности, применение с помощью ВМС (внутриматочная система) или ВМК (внутриматочный контрацептив). Интравагинальное применение можно осуществлять, среди прочего, с помощью ИВК/ВКС (интравагинальоем кольцо/вагинальная кольцевая система). Формы для внутриматочного или интравагинального применения (ср., например, \УО 01/47490, особенно с. 1, строка 10 - строка 5, строка 13 и строка 7, строка 19 - строка 58, строка 6, или для вагинальных колец: \УО 06/010097, особенно с. 10, строка 22 - с. 14, строка 28) могут содержать соединение согласно изобретению и несиликоновые и/или силиконовые полимеры, в частности также эластомеры на основе силоксана (ср. \УО 01/47490, особенно с. 7, строка 19 - с. 15, строка 15).
Для этих путей введения соединение согласно изобретению можно вводить в пригодных лекарственных формах.
Лекарственные формы быстрого высвобождения и/или замедленного высвобождения, функционирующие в соответствии с предыдущим уровнем техники, являются пригодными для перорального введения, которые содержат соединение согласно изобретению в кристаллической, и/или аморфной, и/или расстворенной форме, например таблетки (таблетки, не покрытые оболочкой или таблетки, покрытые оболочкой, например, с энтеросолюбильными покрытием или покрытием замедленного растворения или нерастворимым покрытием, которые контролируют высвобождение соединений согласно изобретению), таблетки или пленки/пластинки, которые быстро распадаются в ротовой полости, пленки/ лиофилизаты, капсулы (например, твердые желатиновые или мягкие желатиновые капсулы), таблетки, покрытые оболочкой, гранулы, пеллеты, порошки, эмульсии, суспензии, аэрозоли или растворы.
Парентеральное применение можно осуществлять при избежании стадии абсорбции (например, внутривенно, внутриартериально, интракардиально, интраспинально или интралюмбарно) или с включением абсорбции (например, внутримышечно, подкожно, интрадермально, перкутанно или интраперитонеально). Инъекционные и инфузионные препараты в форме растворов, суспензий, эмульсий, лиофилизатов или стерильных порошков, среди прочего, являются пригодными в качестве лекарственных форм для парентерального введения.
Для других путей введения пригодными являются, например, ингаляционные лекарственные формы (включая порошковые ингаляторы, распылители), назальные капли, растворы и спреи; таблетки для сублингвального, сублингвального или буккального введения, пленки/пластинки или капсулы, суппозитории, ушные или глазные препараты, вагинальные капсулы, водные суспензии (лосьоны, взбалтываемые смеси), липофильные суспензии, мази, крема, трансдермальные терапевтические системы (например, пластыри), молочко, пасты, пены, присыпки, имплантанты или стенты.
Соединение согласно изобретению можно преобразовать в вышеуказанные лекарственные формы. Это можно осуществить способом, известным рег 8е, путем смешивания с инертными, нетоксичными, фармацевтически пригодными наполнителями. Эти наполнители включают, среди прочего, веществаносители (например, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, маннит), растворители (например, жидкие полиэтиленгликоли), эмульгаторы и диспергирующие веществи или смачивающие агенты (например, додецилсульфат натрия, полиоксисорбитанолеат), связывающие агенты (например, поливинилпирролидон), синтетические и натуральные полимеры (например, альбумин), стабилизаторы (например, антиоксиданты, например аскорбиновая кислота), красители (например, неорганические пигменты, например оксиды железа) и вкусовые добавки и/или ароматизаторы.
Тем не менее, необязательно может быть необходимо отклониться от указанных количеств, а именно в зависимости от веса тела, пути введения, индивидуальной реакции на активное вещество, типа препарата и точки времени или интервала, когда осуществляется применение. Таким образом, в некоторых случаях может быть достаточно применять меньше, чем вышеуказанное минимальное количество, тогда как в других случаях указанный высший предел должен быть превышен. В случае введения большего количества можно порекомендовать распределить его по несколько индивидуальных доз на протяжении дня. Процентные соотношения в следующих исследованиях и примерах представляют собой, если не указано иначе, процентные соотношения по массе; части представляют собой массовые части. Пропорции растворителей, соотношения разбавления и показатели концентрации для жидкостей/жидких растворов всегда относятся к объему.
Следующие примеры служат для того, чтобы раскрыть изобретение, никоим образом не ограничивая его.
- 5 021946
Пример 1. (11в,17в)-17-Гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9диен-3-он
а) (5'К,8'3,10'К,13'3,14'3,17'3)-5,5,13'-Триметил-17'-(пентафторэтил)-1',2',7',8',12',13',14,15',16',17'декагидро-6'Н-спиро[1,3-диоксан-2,3'-[5,10]эпоксициклопента[а]фенантрен]-17'-ол
г (5'К,8'3,10'К,13'3,14'3)-5,5,13'-триметил-1',2',6',7',8',12',13',14',15',16'-декагидро-17'Н-спиро[1,3диоксан-2,3'-[5,10]эпоксициклопента[а]фенантрен]-17'-он (для получения см. Тс1гаНсбгоп ЬеР. 26, 20692072 (1985) добавляли к 116 г конденсированного пентафторйодэтана в 500 мл абсолютного толуола при -70°С. 290 мл 1,5-молярного раствора комплекса метиллитий-бромид лития в диэтиловом эфире добавляли к смеси при такой же температуре. Затем смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Затем реакционную смесь добавляли к насыщенному водному раствору хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт растворяли в 200 мл ацетона и добавляли 450 мл воды. Осажденный продукт отфильтровывали и сушили в вакууме.
Выход 61,6 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 6.04 1ж1 (1Η); 3.60 ά (1Η); 3.35-3.50 т (3Η); 2.51 с1Ьг (1Η); 1.06 5 (3Н); 0.93 5 (3Н); 0.85 5 (3Н).
Ь) (5К,83,11К,133,143,173)-5',5',13-Триметил-11-[4-(метилсульфанил)фенил]-17-(пентафторэтил)1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-додекагидроспиро[циклопента[а]фенантрен]-3,2'-[1,3]диоксан]-5,17(4Н)диол
1,23 г магния стружки суспендировали в 5 мл ТГФ и добавляли 50 мкл дибромэтана при перемешивании. Раствор 10,31 г 1-бром-4-(метилтиофенил)бензол в 60 мл ТГФ добавляли к суспензии таким образом, чтобы температура реакции не поднималась выше 55°С. Затем смесь перемешивали в течение дополнительного часа. Затем полученный раствор охлаждали до 0°С. Добавляли 151 мг СиС1 и смесь перемешивали в течение дополнительных 15 мин при 0°С. Затем добавляли раствор 5 г вещества, описанного в примере 1а) в 50 мл ТГФ. Затем реакционной смеси позволяли достичь 23°С в течение приблизительно 3 ч с перемешиванием и затем ее перемешивали при этой температуре в течение дополнительных 10 ч. Затем насыщенный водный раствор ΝΗ4Ο добавляли к реакционной смеси с внешним охлаждением. Перемешивание продолжали в течение 30 мин и затем смесь экстрагировали несколько раз этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с последующей кристаллизацией из смеси дихлорметана и диизопропилового эфира. В результате получали 5,72 г указанного в заглавии соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7.50 ά (2Н); 7.30 ά (2Н); 4.41 5 (1Η); 4.28 бЬг (1Η); 3.40-3.60 т (4Η); 2.51 5 (3Η); 1.05 5 (3Η); 0.87 5 (3Η); 0.53 5 (3Η).
с)
г соединения со стадии Ь) растворяли в смеси 140 мл ТГФ и 140 мл метанола. Раствор 20 г Оксон® в 94 мл воды добавляли медленно по каплям при 0°С. Затем смесь перемешивали в течение дополнительных 3,5 ч при 0°С. Затем смесь воды и дихлорметана добавляли к реакционной смеси. Фазы
- 6 021946 разделяли и водную фазу экстрагировали несколько раз дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле. В результате получали 3,8 г указанного в заглавии соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИСЬ): δ 7.86 ά (2Н); 7.40 ά (2Н); 5.81 5Ьг (1Н); 4.50 бЬг (1Н); 3.07 5 (3Н); 0.51 5 (3Н).
Пример 2. Антагонистическое действие относительно прогестероновых рецепторов в стабильных трансфектантах человеческих клеток нейробластомы (клетки δΚ-Ν-МС) с человеческим прогестероновым рецептором А или прогестероновым рецептором В и репортерной конструкцией МТУ-ЬИС.
Клетки δΚ-Ν-МС (человеческие клетки нейробластомы), которые были стабильно трансфектированы плазмидами, которые экспрессируют человеческий прогестероновый рецептор В (рКСЬРК-В-иео) или человеческий прогестероновый рецептор А (рКСЬРК-А-иео) и репортерную конструкцию (рММТУЬИС), инкубировали в течение 24 ч в отсутствии (отрицательный контроль) или в присутствии увеличивающихся количеств соответстветствующего исследуемого соединения (0,01, 0,1, 1, 10, 100 нмоль/л и 1 мкмоль/л) для определения агонистической эффективности. В качестве положительного контроля генрепортерной индукции клетки обрабатывали синтетическим гестагеном промегестоном (0,01, 0,1, 1, 10, 100 нмоль/л и 1 мкмоль/л). Для определения антагонистической активности клетки обрабатывали 0,1 нмоль/л промегестона и дополнительно увеличивающимися количествами соответствующего исследуемого соединения (0,01, 0,1, 1, 10, 100 нмоль/л и 1 мкмоль/л). Активность ген-репортера ЬИС (ЬИС=люцифераза) определяли в клеточных лизатах и измеряли как ОСЕ (относительная световая единица). Все измеренные величины представлены в виде процентной эффективности и в виде концентраций ЕС50 или ГС50.
11β-(4-Ацетилфенил)-20,20,21,21,21-пентафтор-17-гидрокси-19-нор-17α-прегна-4,9-диен-3-он и
20,20,21,21,21-пентафтор-17-гидрокси-11β-[4-(гидроксиацетил)фенил]-19-нор-17α-прегна-4,9-диен-3-он, очень сильнодействующие и поэтому предпочтительные примеры из \УО 98/34947 и \УО 2008/058767, были протестированы в качестве сравнительных соединений вместе с исследуемым соединением.
a) Агонистическая активность: ни одно из указанных соединений не демонстрирует агонистической активности.
b) Антагонистическая активность.
Все указанные соединения демонстрируют 100% антагонистическую эффективность.
Антагонистическая эффективность соединений представлена в табл. 1.
Таблица 1
Соединение Прогестероновы й рецептор А (РК-А) Прогестероновый рецептор В(РК-В)
Действен- ность 1С50 [нмоль/л] Эффек- тивность [%] Действен- ность 1С;„ [нмоль/л] Эффек- тивность [%]
11 р-(4-Ацетилфенил)· 20,20,21,21,21 -пентафтор-17гидрокси-19-нор-17а-прегна-4,9диен-3-он 0.014 100 0.02 100
20,20,21,21,21 -Пентафтор-17гидрокси-11β-(4<гидроксиацетил)фенил]-19-нор17а-прегна-4,9-диен-3-он 0.18 100 0.28 100
Пример 1 0.096 100 0.087 100
Пример 3. Исследование на преждевременное прекращение беременности на самках крыс.
Действие прогестерона и прогестеронового рецептора является основным предварительным условием для удачной беременности или гестации у млекопитающих. Прогестерон-антагонистическое действие соединения согласно изобретению исследовали на беременных крысах (6 крыс на группу) на 5-7 день после совокупления в обычных жилищных и кормовых условиях. После успешного ручного спаривания беременных животных (наличие спермы в вагинальном мазке на 1 день беременности=1 д.п.с.) рандомизировали и делили на эксперементальную группу и контрольную группу. Затем каждое животное получало подкожно или перорально 0,15, 0,5, 1,5 или 5 мг/кг исследуемого соединения или 1,0 мл/кг носителя (бензилбензоат/касторовое масло: 1+4 [об./об.]) в сутки с 5 по 7 день (5 д.-7 д.п.с.).
Аутопсию осуществляли на 9 день (9 д.п.с.). В качестве характеристики антагонистического действия в отношении прогестероновых рецепторов матку исследовали на наличие сайтов нидации. Полное отсутствие или также наличие патологических, геморрагических или других анормальных сайтов нидации на 9 день (9 д.п.с.) оценивали как аборт. Результаты исследований представлены в табл. 3.
- 7 021946
Таблица 3
Результаты для крыс (прерывание беременности на раннем сроке)
Исследуемое соединение согласно: Суточная доза Гмг/кг1 п/к или п/о Коэффициент абортов [%]
Носитель 0
Пример 1 (11 β, 17β)-17-гидрокси-11 [4- (метилсульфонил)фенил]17-(пентафторэтил)эстра4,9-диен-З-он 0.15 40
0.5 100
1.5 100
5.0 100
5.0 100
Пример 4.
Метаболическая стабильность (11 β ,17 β)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил] -17(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-она в микросомах печени человека (МПЧ).
Для оценки метаболической стабильности соединения использовали выделенные микросомы печени человека (МПЧ).
Инкубирования осуществляли с помощью 2,4 мл раствора МПЧ (0,5 мг/мл содержание белка), 30 мкл исследуемого соединения (конечная концентрация 1 мкМ) и 0,6 мл смеси-кофактора (=НАЭРНгенерирующая система 3 ΐυ глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы, 14,6 мг глюкоза-6-фосфата, 1,2 мг ЫЛОР) при 37°С в 100 мМ фосфатном буфере при рН значении 7,4. Образцы вносили в 6 моментах времени (260 мин), осаждали с равным объемом метанола и восстановление исследуемых веществ, используемых в супернатанте, определяли с помощью анализа ЖХ-МС/МС. Присущий клиренс вещества в препарате микросом печени можно подсчитать на основании времени полужизни, установленного для распада вещества. На основании этого, вместе с различными физиологическими характеристиками по тщательно перемешанной модели, потом можно установить (метаболический) ίη νίνο клиренс в отношении реакций фазы I. ΐη νίνο клиренс (метаболический) у человека, установленный соответственно для исследуемого соединения (11β,17β)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3она, был очень низким: 0,1 Л/ч/кг.
Пример 5. Проникновение (11β,17β)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-она в Сасо-2 клетки.
Для исследований на проникновения Сасо-2 клетки с количеством клеток 300000 клеток/мл подсчитывали на фильтрующих вкладках Тгаг15\уе11 С1еаг (полиэстер; размер пор 0,4 мкМ) в 12-луночных клеточных культуральных планшетах в течение по крайней мере 14 дней в клеточной культуральной среде (1,5 мл) при 37°С, 5% СО2 и 95% атмосферной влажности. Перед исследованием для проверки плотности клеточного монослоя определяли трансэпителиальную стойкость (ТЕЕК значение), которая должна быть больше 300 Ом/см2. Затем клеточную культуральную среду заменяли горячим буфером для переноса (апикальный 0,5 мл, базолатеральный 1,5 мл) и клетки уравновешивали в нем в течение 5 мин. Исследование на проникновение осуществляли в двух повторностях при концентрации вещества 2 мкМ. В начале эксперимента 100 мкл (Ап0 мин) вносили из апикальной части и сразу к нему добавляли 100 мкл ледяного останавливающего раствора. Затем фильтры инкубировали при 37°С со слабым взбалтыванием в течение 90 мин, затем 100 мкл снова вносили из апикальной части (Ап90 мин) и 400 мкл из базолатеральной части (Баз90 мин) и в каждом случае добавляли одинаковый объем останавливающего раствора. После дополнительного разбавления образцы с 4-кратным объемом останавливающего раствора/транспортирующего буфера (1+1) осаждали в течение ночи при -20°С и супернатант анализировали с помощью ЖХМС/МС. Величину Рарр веществ подсчитывали по следующей формуле:
где У|е - объем буфера в рецепторной части;
А - площадь фильтра=1 см2;
Со, ποη - концентрация вещества а донорской части;
АСге:,/А1 - изменение в концентрации вещества через время в рецептороной части.
(11β,17β)-17-Гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он продемонстрировал очень высокое проникновение 104 нм/с в этом исследовании.
Пример 6. Исследование действия на сердечно-сосудистую систему (вкл. ЭКГ) собак породы бигль под анестезией.
(11β,17β)-17-Гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он, растворенный в смеси РЕО 400 и НР^-СЭ (60% РЕО 400, 40% ΗΡ-β-СЭ 30%), вводили внутривенно самкам собак породы бигль под анестезией. Масса тела собак была > 9 кг. Было испытано 3 собаки на группу и дополнительно 3 собаки в контрольной группе. 0,1, 0,33 и 1 мг/кг вещества вводили в 3 последовательных инфузиях в каждом случае в течение 30 мин.
- 8 021946
Максимальное количество носителя составляло 0,4 мл на 1 кг в течение 30 мин.
Образцы крови животных брали в разные моменты времени. Наивысшим уровнем плазмы (средним для 3 животных) был 1650 нг/мл по завершении третьей инфузии.
В исследуемом диапазоне доз по сравнению с контролем не наблюдалось никакого биологически значимого действия на сердечно-сосудистую систему (давление в легочной артерии, системное артериальное кровяное давление, частота сердцебиений, ЭКГ).

Claims (2)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. (11в,17в)-17-Гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он формулы или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Лекарственное средство, обладающее прогестерон-антагонизирующим действием, содержащее соединение или его соль по п.1, в комбинации с инертным, нетоксичным, фармацевтически пригодным наполнителем.
EA201200121A 2009-07-20 2010-07-07 (11β,17β)-17-ГИДРОКСИ-11-[4-(МЕТИЛСУЛЬФОНИЛ)ФЕНИЛ]-17-(ПЕНТАФТОРЭТИЛ)ЭСТРА-4,9-ДИЕН-3-ОН И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ЕГО СОДЕРЖАЩЕЕ EA021946B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102009034362A DE102009034362A1 (de) 2009-07-20 2009-07-20 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
PCT/EP2010/004149 WO2011009531A2 (de) 2009-07-20 2010-07-07 17-hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur behandlung von krankheiten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201200121A1 EA201200121A1 (ru) 2012-07-30
EA021946B1 true EA021946B1 (ru) 2015-10-30

Family

ID=43383964

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201301263A EA025150B1 (ru) 2009-07-20 2010-07-07 Производные 17-гидрокси-17-пентафторэтил-эстра-4,9(10)-диен-11-арила, способ их получения и их применение для лечения заболеваний
EA201200121A EA021946B1 (ru) 2009-07-20 2010-07-07 (11β,17β)-17-ГИДРОКСИ-11-[4-(МЕТИЛСУЛЬФОНИЛ)ФЕНИЛ]-17-(ПЕНТАФТОРЭТИЛ)ЭСТРА-4,9-ДИЕН-3-ОН И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ЕГО СОДЕРЖАЩЕЕ

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201301263A EA025150B1 (ru) 2009-07-20 2010-07-07 Производные 17-гидрокси-17-пентафторэтил-эстра-4,9(10)-диен-11-арила, способ их получения и их применение для лечения заболеваний

Country Status (48)

Country Link
US (4) US20120149670A1 (ru)
EP (4) EP2432798B1 (ru)
JP (3) JP5795312B2 (ru)
KR (2) KR101687853B1 (ru)
CN (1) CN102482317B (ru)
AR (1) AR077491A1 (ru)
AU (1) AU2010275849B2 (ru)
BR (1) BR112012001344B8 (ru)
CA (1) CA2768407C (ru)
CL (1) CL2012000166A1 (ru)
CO (1) CO6491067A2 (ru)
CR (2) CR20170091A (ru)
CU (1) CU20120012A7 (ru)
CY (3) CY1114260T1 (ru)
DE (1) DE102009034362A1 (ru)
DK (3) DK2623510T3 (ru)
DO (2) DOP2012000015A (ru)
EA (2) EA025150B1 (ru)
EC (2) ECSP12011616A (ru)
ES (3) ES2730209T3 (ru)
GT (1) GT201200012A (ru)
HK (1) HK1171456A1 (ru)
HN (1) HN2012000137A (ru)
HR (3) HRP20130558T1 (ru)
HU (2) HUE043757T2 (ru)
IL (1) IL216967B (ru)
IN (1) IN2012DN00598A (ru)
JO (2) JO3009B1 (ru)
LT (2) LT3252069T (ru)
MA (1) MA33445B1 (ru)
ME (2) ME03400B (ru)
MX (2) MX2012000930A (ru)
MY (1) MY179447A (ru)
NO (1) NO2623510T3 (ru)
NZ (2) NZ623417A (ru)
PE (2) PE20170084A1 (ru)
PL (3) PL2432798T3 (ru)
PT (3) PT3252069T (ru)
RS (1) RS52811B (ru)
SG (3) SG177519A1 (ru)
SI (3) SI2432798T1 (ru)
TN (1) TN2012000028A1 (ru)
TR (1) TR201908600T4 (ru)
TW (1) TWI505830B (ru)
UA (1) UA106502C2 (ru)
UY (1) UY32791A (ru)
WO (1) WO2011009531A2 (ru)
ZA (1) ZA201201222B (ru)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102009034367A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-benzyliden-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034366A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-methylenoxyalkylenaryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034362A1 (de) * 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034368A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-acyloxyalkylenphenyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034525A1 (de) 2009-07-21 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034526A1 (de) 2009-07-21 2011-02-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-ethinylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102010007719A1 (de) 2010-02-10 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Progesteronrezeptorantagonisten
DE102010007722A1 (de) 2010-02-10 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Progesteronrezeptorantagonisten
DE102011088270A1 (de) 2011-12-12 2013-06-13 Bayer Intellectual Property Gmbh (11ß ,17ß)-17-hydroxy-11-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-17-(pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on zur Behandlung von Morbus Charcot Marie Toot
EP2983671B1 (en) * 2013-04-11 2018-10-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Progesterone receptor antagonist dosage form
US9096641B2 (en) 2013-06-05 2015-08-04 Evestra, Inc. Imidazolyl progesterone antagonists
JP2018515551A (ja) * 2015-05-18 2018-06-14 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト 選択的プロゲステロン受容体モジュレーター（ｓｐｒｍ）レジメン
EP3214092A1 (en) 2016-03-04 2017-09-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Prodrugs of the selective progesterone receptor modulator (sprm) (11.beta.,17.beta.)-17-hydroxy-11-[4-(methylsulphonyl)phenyl]-17-(pentafluoroethyl)estra-4,9-dien-3-one
EP3384913A1 (en) * 2017-04-03 2018-10-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selective progesterone receptor modulators and stabilized estrogen level in patient
EP3701951A4 (en) * 2017-10-26 2020-09-16 Crystal Pharmaceutical (Suzhou) Co., Ltd. CRYSTAL SHAPE OF SELECTIVE PROGESTERONE RECEPTOR MODULATORS AND PROCESS FOR THEIR PRODUCTION
WO2023167878A1 (en) 2022-03-01 2023-09-07 Altin Biosciences Corporation Crila® and egcg compositions for treatment of fibroids

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4609651A (en) * 1983-12-22 1986-09-02 Schering Aktiengesellschaft 11β-arylestradienes, their production, and pharmaceutical preparations containing same
US4900725A (en) * 1986-03-26 1990-02-13 Roussel Uclaf Steroids including a spiro ring in position 17, the process for their preparation and their use
US5712264A (en) * 1992-07-29 1998-01-27 Akzo Nobel N.V. 17-spiromethylene steroids
WO1998034947A1 (de) * 1997-02-07 1998-08-13 Schering Aktiengesellschaft ANTIGESTAGEN WIRKSAME STEROIDE MIT FLUORIERTER 17α-ALKYLKETTE
US20020143000A1 (en) * 2001-01-09 2002-10-03 Christa Hegele-Hartung Use of antigestagens for inhibiting accelerated endometrial maturation during infertility treatment

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA8231B (en) 1981-01-09 1982-11-24 Roussel Uclaf New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained
US5272140A (en) 1987-01-23 1993-12-21 Akzo N.V. 11-aryl steroid derivatives
FR2620707B1 (fr) 1987-09-18 1989-12-08 Roussel Uclaf Nouveaux steroides comportant un cycle spirannique a 3, 4 ou 6 chainons en position 17, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4954490A (en) 1988-06-23 1990-09-04 Research Triangle Institute 11 β-substituted progesterone analogs
FR2644789B1 (fr) 1989-03-22 1995-02-03 Roussel Uclaf Nouveaux steroides 19-nor, 3-ceto comportant une chaine en 17 aminosubstituee, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
DK0411733T3 (da) 1989-08-04 1999-06-28 Schering Ag 11-beta-aryl-gona-4,9-dien-3-oner
US5407928A (en) 1990-08-15 1995-04-18 Schering Aktiengesellschaft 11β-aryl-gona-4,9-dien-3-ones
FR2718354B1 (fr) 1994-04-08 1996-05-03 Roussel Uclaf Application des composés antiglucocorticoïde pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement des manifestations liées au syndrome de sevrage des narcotiques et les compositions les renfermant.
DE4426601A1 (de) 1994-07-27 1996-02-01 Schering Ag Verwendung eines Kombinationsproduktes enthaltend einen kompetitiven Progesteronantagonisten und ein Gestagen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Endometriose oder des Leiomyomata uteri
ES2218556T3 (es) 1994-11-22 2004-11-16 Balance Pharmaceuticals, Inc. Metodos de contracepcion.
HU230492B1 (hu) 1996-05-01 2016-08-29 The Government Of The United States Of America Új progesztációt gátló szerként használható 21-helyzetben szubsztituált progeszteron-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, alkalmazásuk
WO1998005679A2 (en) 1996-08-05 1998-02-12 Duke University Mixed agonists of the progesterone receptor and assays therefor
DE19635525A1 (de) 1996-08-20 1998-02-26 Schering Ag 7alpha-(xi-Aminoalkyl)-estratriene, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese 7alpha(xi-Aminoalkyl-estratriene enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
FR2757400B1 (fr) 1996-12-19 1999-12-17 Hoechst Marion Roussel Inc Application des composes antiglucocorticoides dans le traitement des psychoses ou des comportements addictifs
US20010016578A1 (en) 1997-06-18 2001-08-23 Balance Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for contraception and for treatment of benign gynecological disorders
JPH11171774A (ja) 1997-12-05 1999-06-29 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 血球増多剤
PE20000129A1 (es) 1997-12-23 2000-03-11 Schering Ag 11 beta-halogeno-estratrienos sustituidos en 7 alfa, asi como el procedimiento para elaborar preparados farmaceuticos que contienen tales 11 beta-halogeno-estratrienos sustituidos en 7 alfa
US6020328A (en) 1998-03-06 2000-02-01 Research Triangle Institute 20-keto-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties
WO1999053924A1 (fr) 1998-04-17 1999-10-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Agent analgesique
US6172052B1 (en) * 1998-12-04 2001-01-09 Research Triangle Institute 17β-acyl-17α-propynyl-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties
US6476079B1 (en) 1999-12-23 2002-11-05 Leiras Oy Devices for the delivery of drugs having antiprogestinic properties
EP1157996A1 (de) 2000-05-23 2001-11-28 JENAPHARM GmbH Neue Festkörperformen des Mesoprogestins 11Beta-[4E-(Hydroxyiminomethyl)-phenyl]-17Alpha-methoxymethyl-17Beta-methoxy-estra-4,9-dien-3-on
JP2004509131A (ja) 2000-09-18 2004-03-25 アプライド　リサーチ　システムズ　エーアールエス　ホールディング　ナームロゼ　フェンノートシャップ ２１−ヒドロキシ−６，１９−オキシドプロゲステロン（２１ｏｈ−６ｏｐ）の製造方法
DE10051609A1 (de) 2000-10-18 2002-05-02 Schering Ag Hemmung der Wachstumsfaktorabhängigkeit von Tumorzellen
ES2272561T3 (es) 2000-10-18 2007-05-01 Schering Aktiengesellschaft Inhibicion de dependencia de factores de crecimiento de la celulas tumorales.
US7378406B2 (en) 2000-10-18 2008-05-27 Schering Ag Use of antiprogestins for prophylaxis and treatment of hormone-dependent diseases
CN1244329C (zh) * 2001-01-09 2006-03-08 舍林股份公司 抗促孕素在制备用于抑制雌性哺乳动物中发生子宫内膜加速成熟的药物中的应用
DE10159217A1 (de) 2001-11-27 2003-06-05 Schering Ag 17alpha-Alkyl-17ß-oxy-estratriene und Zwischenprodukte zu deren Herstellung, Verwendung der 17alpha-Alkyl-17ß-oxy-estratriene zur Herstellung von Arzneimitteln sowie pharmazeutische Präparate
DE50301507D1 (de) 2002-05-03 2005-12-01 Schering Ag 17a-FLUORALKYL-11BETA-BENZALDOXIM-STEROIDE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG, DIESE STEROIDE ENTHALTENDE PHARMAZEUTISCHE PRÄPARATE SOWIE DEREN VERWENDUNG ZUR HERSTELLUNG VON ARZNEIMITTELN
DE10221034A1 (de) 2002-05-03 2003-11-20 Schering Ag 17alpha-Fluoralkyl-11ß-benzaldoxim-Steroide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Steroide enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
MX2007000273A (es) 2004-07-09 2007-05-21 Population Council Inc Composiciones de liberacion sostenida que contiene moduladores del receptor de progesterona.
WO2006101009A1 (ja) 2005-03-18 2006-09-28 Hirose Engineering Co., Ltd. ナイルレッド系赤色発光化合物、及び発光素子
US20070105828A1 (en) 2005-08-19 2007-05-10 Glenmark Pharmaceuticals Limited Novel polymorph form M of mifepristone and process for its preparation
EP1862468A1 (de) 2006-06-02 2007-12-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Kristallines 11beta-(4-Acetylphenyl)-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17alpha-pregna-4,9-dien-3-on
DE102006054535A1 (de) 2006-11-15 2008-05-21 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Progesteronrezeptorantagonisten
US20090075989A1 (en) * 2006-12-21 2009-03-19 Wolfgang Schwede Non-steroidal progesterone receptor modulators
WO2008105876A1 (en) 2007-03-01 2008-09-04 Prs Mediterranean Ltd. Uv resistant multilayered cellular confinement system
EP2123279A1 (de) 2008-05-14 2009-11-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sequentielle Verabreichung von 20,20,21,21,21-Pentafluor-17-hydroxy-1 1beta-[4-(hydroxyacetyl) phenyl]-19-nor-17alpha-pregna-4,9-dien-3-on und einem oder mehreren Gestagenen zur Behandlung gynäkologischer Erkrankungen
DE102009034362A1 (de) * 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4609651A (en) * 1983-12-22 1986-09-02 Schering Aktiengesellschaft 11β-arylestradienes, their production, and pharmaceutical preparations containing same
US4900725A (en) * 1986-03-26 1990-02-13 Roussel Uclaf Steroids including a spiro ring in position 17, the process for their preparation and their use
US5712264A (en) * 1992-07-29 1998-01-27 Akzo Nobel N.V. 17-spiromethylene steroids
WO1998034947A1 (de) * 1997-02-07 1998-08-13 Schering Aktiengesellschaft ANTIGESTAGEN WIRKSAME STEROIDE MIT FLUORIERTER 17α-ALKYLKETTE
US20020143000A1 (en) * 2001-01-09 2002-10-03 Christa Hegele-Hartung Use of antigestagens for inhibiting accelerated endometrial maturation during infertility treatment

Also Published As

Publication number Publication date
EP2432798A2 (de) 2012-03-28
CO6491067A2 (es) 2012-07-31
IN2012DN00598A (ru) 2015-06-12
CN102482317A (zh) 2012-05-30
TR201908600T4 (tr) 2019-07-22
CN102482317B (zh) 2014-09-17
EP3272763A1 (de) 2018-01-24
JP5795312B2 (ja) 2015-10-14
US20170202857A1 (en) 2017-07-20
BR112012001344B8 (pt) 2021-05-25
CR20170091A (es) 2018-02-06
JP2017105813A (ja) 2017-06-15
CA2768407C (en) 2017-10-24
DK3252069T3 (da) 2019-06-24
SG177519A1 (en) 2012-02-28
JP2012533575A (ja) 2012-12-27
UY32791A (es) 2011-02-28
HN2012000137A (es) 2015-05-04
PE20121085A1 (es) 2012-08-04
MX2012000930A (es) 2012-03-26
PT2432798E (pt) 2013-06-28
SI2623510T1 (sl) 2017-12-29
EP3252069B1 (de) 2019-04-03
ME03400B (me) 2020-01-20
EP3252069A1 (de) 2017-12-06
HRP20171805T1 (hr) 2017-12-29
CA2768407A1 (en) 2011-01-27
CU20120012A7 (es) 2012-07-31
PL2623510T3 (pl) 2018-02-28
BR112012001344B1 (pt) 2020-09-24
SG10201404159VA (en) 2014-10-30
US9717739B2 (en) 2017-08-01
CY1114260T1 (el) 2016-08-31
PL2432798T3 (pl) 2013-08-30
DK2432798T3 (da) 2013-07-01
SI3252069T1 (sl) 2019-06-28
WO2011009531A3 (de) 2011-04-28
PL3252069T3 (pl) 2019-09-30
HUE043757T2 (hu) 2019-09-30
CL2012000166A1 (es) 2012-08-31
CR20120040A (es) 2012-03-12
KR101687853B1 (ko) 2016-12-19
DOP2012000015A (es) 2016-04-15
AU2010275849B2 (en) 2014-12-18
ECSP12011616A (es) 2012-02-29
JO3009B1 (ar) 2016-09-05
US10155004B2 (en) 2018-12-18
HRP20130558T1 (hr) 2013-07-31
PE20170084A1 (es) 2017-03-30
JP6130087B1 (ja) 2017-05-17
CY1119661T1 (el) 2018-04-04
NZ597639A (en) 2014-04-30
DE102009034362A1 (de) 2011-01-27
ECSP18047708A (es) 2018-06-30
EP2623510B1 (de) 2017-08-23
HUE037339T2 (hu) 2018-08-28
GT201200012A (es) 2013-10-15
BR112012001344A2 (pt) 2016-03-15
ES2730209T3 (es) 2019-11-08
JO3732B1 (ar) 2021-01-31
HRP20191049T1 (hr) 2019-09-20
ZA201201222B (en) 2022-11-30
HK1171456A1 (en) 2013-03-28
LT2623510T (lt) 2017-12-11
EP2623510A1 (de) 2013-08-07
US20120149670A1 (en) 2012-06-14
IL216967A0 (en) 2012-02-29
JP2015178522A (ja) 2015-10-08
US8278469B2 (en) 2012-10-02
DK2623510T3 (en) 2017-12-04
PT2623510T (pt) 2017-11-24
AR077491A1 (es) 2011-08-31
UA106502C2 (ru) 2014-09-10
TN2012000028A1 (en) 2013-09-19
ES2648292T3 (es) 2017-12-29
EA201301263A1 (ru) 2014-08-29
US20150342962A1 (en) 2015-12-03
IL216967B (en) 2018-06-28
EA025150B1 (ru) 2016-11-30
NO2623510T3 (ru) 2018-01-20
RS52811B (en) 2013-10-31
TW201105331A (en) 2011-02-16
MX338217B (es) 2016-04-07
KR20160093110A (ko) 2016-08-05
EA201200121A1 (ru) 2012-07-30
KR101854059B1 (ko) 2018-05-02
TWI505830B (zh) 2015-11-01
KR20120046182A (ko) 2012-05-09
CU24080B1 (ru) 2015-03-30
PT3252069T (pt) 2019-06-18
EP2432798B1 (de) 2013-04-03
ME01534B (me) 2014-04-20
CY1121926T1 (el) 2020-10-14
MA33445B1 (fr) 2012-07-03
MY179447A (en) 2020-11-06
LT3252069T (lt) 2019-06-10
WO2011009531A2 (de) 2011-01-27
AU2010275849A1 (en) 2012-02-02
ES2416461T3 (es) 2013-08-01
NZ623417A (en) 2015-10-30
SG10201811830PA (en) 2019-02-27
US20120094969A1 (en) 2012-04-19
DOP2015000276A (es) 2018-04-15
SI2432798T1 (sl) 2013-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA021946B1 (ru) (11β,17β)-17-ГИДРОКСИ-11-[4-(МЕТИЛСУЛЬФОНИЛ)ФЕНИЛ]-17-(ПЕНТАФТОРЭТИЛ)ЭСТРА-4,9-ДИЕН-3-ОН И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ЕГО СОДЕРЖАЩЕЕ
US9085603B2 (en) Progesterone receptor antagonists
US9109004B2 (en) Progesterone receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KG MD TJ