BR112012001344B1 - Derivados de 17hidróxi-17-pentaflúoretil-estra-4,9(10)-dieno-11-arila, seus usos, e produto medicinal - Google Patents
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Abstract
derivados de 17hidróxi-17-pentafluoroetilestra- 4,9(10)-dieno-11-arila, método de produção destes e uso destes para o tratamento de doenças. a presente invenção refere-se a derivados de 17-hidróxi-17-pentafluoroetil-estra-4,9(10)-dieno-11-arila da formula i com ação antagonizante do progesterona e a um método de produção destes, ao seu uso para o tratamento e/ou profilaxia de doenças e ao seu uso para a produção de produtos medicinais para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, particularmente de fibroides, particularmente de fibroides uterinos (miomas, leiomioma uterino), endometriose, sangramentos intensos menstruais, meningiomas, cânceres de mama hormônio-dependentes e queixas associadas à menopausa ou para controle de fertilidade e contracepção de emergência.
Description
[001] A presente invenção se refere a derivados de 17-hidróxi-17-pentaflúoretil-estra-4,9(10)-dieno-11-arila da Fórmula I com ação antagonizante do progesterona e a um método de produção destes, ao seu uso para o tratamento e/ou profilaxia de doenças e ao seu uso para a produção de produtos medicinais para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, particularmente de fibróides, particularmente de fibroides uterinos (miomas, leiomioma uterino), endometriose, sangramentos intensos menstruais, meningiomas, cânceres de mama hormônio-dependentes e queixas associadas à menopausa ou para controle de fertilidade e contracepção de emergência.
[002] Esses compostos são substâncias de ação farmacêutica valiosas. Eles podem ser usados, entre outras coisas, para a produção de preparações farmacêuticas para o tratamento de fibroides do útero ou endometriose, sangramentos intensos menstruais, meningiomas, cânceres de mama hormônio-dependentes e de queixas associadas à menopausa ou para controle de fertilidade e contracepção de emergência. Para o tratamento de fibroides uterinas e endometriose, os compostos de acordo com a invenção também podem ser administrados sequencialmente em combinação com gestágenos. Em um regime desse de tratamento os compostos de acordo com a invenção podem ser administrados por um período de 1 a 6 meses, seguidos por uma pausa no tratamento ou tratamento sequencial com um gestágeno por um período de 2 a 6 semanas ou seguidos pelo tratamento com um contraceptivo oral (combinações OC) pelo mesmo período.
[003] A eficácia dos compostos, de acordo com a invenção, como antagonista do receptor progesterona foi demonstrada em testes de transativação e in vivo no rato (terminação de gravidez precoce).
[004] Compostos com ação antagonística sobre o receptor de progesterona (antagonistas de receptor de progesterona competitivos) tornaram-se conhecidos pela primeira vez em 1982 (RU 486; EP57115) e muitos deles foram descritos desde então. Antagonistas de receptor de progesterona com uma cadeia lateral 17α fluorada foram publicados no WO 98/34947 e Fuhrmann et al., J. Med. Chem. 43, 5010 - 5016 (2000).
[005] Os compostos com cadeia lateral 17α fluorada descritos no WO 98/34947 em geral apresentam uma atividade antagonística muito forte sobre o receptor de progesterona. Compostos que são muito potentes e por isso preferidos no WO 98/34947 são 11β-(4-acetilfenil)-20,20,21,21,21-pentaflúor-17-hidróxi-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-ona, 11β-(4-acetilfenil)-20,20,21,21,21-pentaflúor-17-hidróxi-19-nor-17a-pregna-4-en-3-ona e 6'-acetil-9,11 β-dihidro-17β-hidróxi-17α- (1,1,2,2,2-pentaflúoretil)-4'H-naft[3',2',1':10,9,11 ]ester-4-en-3-ona. Esses compostos são transformados em grande parte in vivo em vários metabólitos, alguns com atividade farmacológica intensa e outros com atividade farmacológica reduzida. O metabolismo ocorre principalmente no substituente 4 do radical 11 -fenila. Compostos são descritos no documento WO 2008/058767 que são, pelo menos parcialmente, metabólitos dos compostos descritos no W98/34947.
[006] O problema a ser solucionado pela presente invenção é tornar antagonistas do receptor de progesterona competitivos altamente potentes disponíveis e assim criar alternativas para o tratamento de doenças ginecológicas.
[007] Verificou-se que os compostos de acordo com a invenção são especialmente adequados para solucionar este problema. Particularmente, compostos com grupos alquilsulfanila e alquilsulfonila mostram atividade antagonística muito forte sobre o receptor de progesterona, i.e., eles inibem a ação do progesterona em seu receptor.
[008] Verificou-se também que os compostos com grupos alquilsul-fonila, comparados por exemplo com grupos alcanoíla, apresentam um me-tabólico muito superior assim como estabilidade contra carga térmica, sob interferência de luz UV e mínima sensibilidade à oxidação. Por exemplo o composto (11β,17β)-17-hidróxi-11 -[4-(metilsulfonil)fenil]-17-(pentaflúoretil)-estra-4,9-dien-3-ona (exemplo 4) mostra, em comparação com os respectivos análogos com um grupo alcanoíla ou um grupo hidroxialcanoila (11β-(4-acetilfenil)-20,20,21,21,21-pentaflúor-17-hidróxM9-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona ou 20,20,21,21,21-pentaflúor-17-hidróxi-1β-[4-(hidroxiacatil)fenil]-19-nor-17β-pregna-4,9-dien-3-ona), uma estabilidade surpreendentemente elevada sob carga térmica, sob interferência de luz UV e sensibilidade surpreendentemente baixa à oxidação.
[009] Compostos com um grupo alquilsulfonimidoíla na posição 4 do anel 11 -fenila, apesar da atividade in vitro algumas vezes mais baixa, apresentam uma ação muito forte in vivo. Esses compostos são pelo menos parcialmente profármacos das sulfonas correspondentes, e os compostos com um grupo alquilsulfonimidoíla apresentam uma solubilidade em água marcadamente melhor.
[0010] É, portanto, surpreendente que tanto compostos com um grupo alquilsulfonila, como compostos com grupos alquilsulfonimidoíla, especialmente os compostos de metila correspondentes apresentam um baixo potencial de inibição com relação às isoenzimas CYP investigadas CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 e CYP3A4, e até uma concentração máxima que é solúvel ou usada no teste (mínimo 10 μΜ, máximo 20 μΜ), 50% de inibição em nenhum dos casos investigados.
[0011] Essas constatações in vitro sugerem em relação às substâncias testadas, um risco especialmente baixo de interações com produtos medicinais coadministrados com relação à inibição CYP.
[0012] Além disso, para (11β,17β)-17-hidróxi-11-[4-(metilsulfon-il)fenil]-17-(pentaflúoretil)estra-4,9-dien-3-ona, constatou-se perfis especialmente favoráveis de segurança (em testes agudos e crônicos) em testes pré-clínicos em roedores e não roedores.
[0013] A presente invenção se refere a derivados de 17-hidróxi-17-pentaflúoretil-estra-4,9(10)-dien-11-arila com a fórmula química geral I:
[0014] em que
[0015] R1 substitui um radical Y ou um anel fenila substituído uma ou duas vezes com um radical Y,
[0016] Y é selecionados do grupo consistindo em SR2, S(O)R3, S(O)2R3, S(O)(NH)R3, S(O)(NR4)R3, S(O)2NR9R10,
[0017] R2 representa hidrogênio ou C1-C6-alquila ou C7-C10-aralquila ou arila,
[0018] R3 C1-C6-alquila ou arila,
[0019] R4 um grupo S(O)2R6,
[0020] R6 fenila ou 4-metilfenila
[0021] X um átomo de oxigênio, NOR7 ou NNHSO2R7 e
[0022] R7 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C10-alquila, arila
[0023] R9, R10 independentemente entre si são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C10-alquila ou arila ou representam alternativamente, juntos com o átomo de nitrogênio, um anel heterocíclico saturado ou insaturado de 3 a 8 membros
[0024] e seus sais, solvatos ou solvatos dos sais, incluindo todas as modificações de cristal.
[0025] Dependendo de sua estrutura, os compostos de acordo com a invenção da Fórmula Geral I podem estar presentes em formas estereosiméricas (enantiômeros, diastereômeros). A invenção, portanto, compreende os enantiômeros ou diastereômeros e suas respectivas misturas incluindo racematos. Os constituintes estereosiomericamente uniformes podem ser isolados de maneira conhecida a partir de ditas misturas de enantiômeros e/ou diastereômeros.
[0026] Cada um dos substituintes indicados na cadeia principal esteroide pode estar em uma posição α como também em uma posição β. Além disso, os substituintes na cadeia principal esteroide, que contém uma ligação dupla e na qual a ligação dupla em cada átomo porta pelo menos um substituinte que não é hidrogênio, podem estar presentes configurados tanto E como Z.
[0027] Na medida em que os compostos de acordo com a invenção possam estar presentes na forma tautomérica, a presente invenção compreende todas as formas tautoméricas.
[0028] Fisiologicamente inócuos dos compostos de acordo com a invenção são preferidos como sais dentro do escopo da presente invenção. Porém, também são abrangidos sais que não são adequados por si só para usos farmacêuticos, mas podem por exemplo ser usados para o isolamento ou purificação dos compostos de acordo com a invenção.
[0029] Sais fisiologicamente inócuos dos compostos de acordo com a invenção compreendem - se eles contém uma função de base -sais com ácidos inorgânicos ou orgânicos, particularmente de ácidos minerais, ácidos carboxílicos e ácidos sulfônicos, p.ex. sais de ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfônico, ácido etanosulfônico, ácido toluenosulfônico, ácido benzenosulfônico, ácido naftaleno-disulfônico, ácido acético, ácido triflúoracético, ácido propiônico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico e ácido benzoico.
[0030] Sais fisiologicamente inócuos dos compostos de acordo com a invenção compreendem - se eles contiverem uma função de ácido- tal como podem ser obtidos mediante reação com bases inorgânicas ou orgânicas correspondentes. Podemos mencionar por exemplo e preferivelmente sais metálicos alcalinos (p.ex. sais de sódio e de potássio), sais metálicos alcalino-terrosos (por exemplo, sais de cálcio e de magnésio) e sais de amônio, derivados de amônia ou aminas orgânicas com 1 a 16 átomos de carbono, tal como, por exemplo e preferivelmente, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, biciclo-hexilamina, dimetilamino-etanol, procaina, dibenzilamina, N-me-tilmorfolina, arginina, lisina, etilenodiamina, N-metil piperidina, N-metil glucamina, D-metil glucamina, etil glucamina, 1,6-hexadiamina, glucosamina, N-metilglicina, 2-amino-1,3-propandiol, tris-hidroximetil-aminometano e 1-amino-2,3,4-butanotriol.
[0031] Aquelas formas dos compostos de acordo com a invenção que mostram, no estado sólido ou líquido, formação de aduto com moléculas de solvente, são chamadas de solvatos dentro do escopo da invenção. O solvente pode estar presente em razões estequiométricas ou até mesmo não estequiométricas. No caso de solvatos estequiométricos, eles também podem ser chamados hemi-, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta-, etc.-solvatos. Hidratos são uma forma especial de solvatos, nos quais a coordenação ocorre com água.
[0032] Além disso, a presente invenção também compreende profármacos de acordo com a invenção. O termo "profármacos" compreende compostos que enquanto estão no corpo, são convertidos em compostos de acordo com a invenção, por exemplo por processos enzimáticos ou hidrolíticos.
[0033] Dentro do escopo da presente invenção, a menos que haja especificação diferente, os substituintes apresentam o seguinte significado:
[0034] Alquila representa grupos alquila lineares ou ramificados com 1-6 átomos de carbono, por exemplo metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec.-butila, isobutila, ter.-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, hexila, heptila, octila, nonila e decila.
[0035] Arila representa radical carbocíclico substituído ou não substituído, mono- a tricíclico aromático, por exemplo fenila, naftila, que podem ser substituídos uma ou mais vezes com halogênio (F, Cl, Br, I), OH, O-alquila, CO2H, CO2-alquila, NH2, NH(C1-C10-alquila), N(C1-C10-alquilal)2, particularmente N(CH3)2, NO2, N3, CN, C1-C10-alquila, C1-C10-perflúor-alquila, C1-C10-acila, grupos C1-C10-acilóxi.
[0036] Heteroarila representa um radical aromático, mono- ou bicíclico com em geral 5 a 10, preferivelmente 5 a 6 átomos de anel e até 5, preferivelmente até 4 heteroátomos das séries S, O e N, por exemplo e preferivelmente benzofuranila, benzotiofenila, quinolinila, furila, imidazolila, indazolila, indolila, isoquinolinila, oxazolila, piridazinila, piridila, pirimidila, pirrolila, tiazolila, tienila, pirazolila, isoxazolila, pirazinila, quinolila ou tetrazolila.
[0037] Aralquila representa grupos aralquila que podem conter até 14 átomos de carbono, preferivelmente 6-10 átomos de carbono, no anel, e 1-8, preferivelmente 1-4 átomos de carbono na cadeia alquila. Radicais aralquila que podem ser considerados por exemplo benzila, feniletila, naftilmetila, naftiletila, furilmetila, tieniletila, piridilpropil. Os anéis podem ser substituídos uma ou mais vezes com halogênio, OH, O-alcila, CO2H, CO2-alcila, NH2, NH(C1-C10-alcil), N(C1-C10-alcil)2, NO2, N3, CN, C1-C20-alcila, C1-C10-perflúor-alcila, C1-C20-acila, grupos C1-C20-acilóxi.
[0038] Se os radicais nos compostos de acordo com a invenção forem substituídos, a menos que conste especificação diferente, os radicais poderão ser substituídos uma ou mais vezes. Dentro do escopo da presente invenção, para todos os radicais que ocorrem mais de uma vez, seu significado é independente entre si. Uma substituição com um, dois ou três substituintes iguais ou diferentes é preferida. A substituição com um substituinte é totalmente especialmente preferida.
[0040] em que
[0041] R1 representa um radical Y ou um anel fenila substituído uma vez com um radical Y e Y é selecionado do grupo F compreendendo SR2, S(O)R3, S(O)2R3, S(O)(NH)R3, S(O)(NR4)R3, S(O)2NR9R10 e
[0042] R2 representa C1-C6-alquila, hidrogênio ou C7-C8-aralquila, especialmente preferivelmente hidrogênio, metila, etila ou benzila,
[0043] R3 representa C1-C6-alquila, preferivelmente metila ou etila,
[0044] R4 representa um grupo S(O)2R6 e
[0045] X representa oxigênio,
[0046] R6 representa fenila ou 4-metilfenila e
[0047] R9, R10 independentemente entre si representam hidrogênio ou C1-C6-alquila ou fenila
[0048] e seus sais, solvatos ou solvatos dos sais.
[0049] Compostos da formula I são especialmente preferidos, em que R1: S(O)2R3, X: O e R3: C1-C6-alquila, particularmente aqueles em que R3 significa metila.
[0050] Compostos da Fórmula I também são especialmente preferidos nos quais R1: S(O)(NH)R3, X: O e R3: C1-C6-alquila, particularmente aquele em que R3 significa metila. O radical preferido R1 pode estar presente tanto na configuração R como S, de em qualquer razão de mistura.
[0051] Os compostos seguintes também são preferidos:
(11 β,17β)-17-didróxi-11 -[4-(metilsulfanil)fenil]-17-(pentaflúoretil)estra-4,9-dien-3-ona (Ex. 1)
(11β,17β)-11 -[4-(etilsulfanil)fenil]-17-hidróxi-17-(pentaflúoretil)estra-4,9-dien-3-ona (Ex. 2)
(11 β,17β)-17-hidróxi-11 -{4-[(RS)-metilsulfinil]fenil}-17-(pentaflúoretil)estra-4,9-dien-3-ona (Ex. 3)
(11 β,17β)-17-hidróxi-11 -[4-(metilsulfonil)fenil]-17-(pentaflúoretil)estra-4,9-dien-3-ona (Ex. 4)
(11 β,17β)-11 -[4-(etilsulfonil)fenil]-17-hidróxi-17-(pentaflúoretil)estra-4,9-dien-3-ona (Ex. 5)
(11 β,17β)-11 -[4-(benzilsulfanil)fenil]-17-hidróxi-17-(pentaflúoretil)estra-4,9-dien-3-ona (Ex. 6)
N-[{4-[(11 β, 17β))-17-hidróxi-3-oxo-17-(pentaflúoretil)estra-4,9-dieno-11 -il]fenil}(RS)(metil) oxido-λ6-sulfanilideno]-4-metilbenzeno sulfonamida (Ex. 7)
(11 β,17β)-17-hidróxi-11 -[4-(RS-metilsulfonimidoil)fenil]-17-(pentaflúoretil)estra-4,9-dien-3-ona (Ex. 8)
(11 β,17β)-17-hidróxi-11 -[4'-(metilsulfanil)bifenil-4-il]-17-(pentaflúoretil)estra-4,9-dien-3-ona (Ex. 9)
(11 β,17β)-17-hidróxi-11 -[4'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-17-(pentaflúoretil)estra-4,9-dien-3-ona (Ex. 10)
N-[{4'-[(11 β, 17β)-17-hidróxi-3-oxo-17-(pentaflúoretil)estra-4,9-dieno-11 -il]bifenil-4-il}(RS)(metil) oxido-λ6-sulfanilideno]-4-metilben-zeno sulfonamida (Ex. 11)
(11 β,17β)-17-hidróxi-11 -[4'-(RS-metilsulfonimidoil)bifenil-4-il]-17-(pentaflúoretil)estra-4,9-dien-3-ona (Ex. 12)
(11 β,17β)-17-hidróxi-17-(pentaflúoretil)-11 -(4'-sulfanilbifenil-4-il)estra-4,9-dien-3-ona (Ex. 13)
4'-[(11 β,17β)-17-hidróxi-3-oxo-17-(pentaflúoretil)estra-4,9-dieno-11-il]-N,N-dimetilbifenil-4-sulfonamida (Ex. 14)
4-[(11 β,17β)-17-hidróxi-3-oxo-17-(pentaflúoretil)estra-4,9-dieno-11-il]-N,N-dimetilbenzeno sulfonamida (Ex. 15)
(11 β,17β)-17-didróxi-11 -[4-(metilsulfanil)fenil]-17-(pentaflúoretil)estra-4,9-dien-3-ona (Ex. 1)
(11β,17β)-11 -[4-(etilsulfanil)fenil]-17-hidróxi-17-(pentaflúoretil)estra-4,9-dien-3-ona (Ex. 2)
(11 β,17β)-17-hidróxi-11 -{4-[(RS)-metilsulfinil]fenil}-17-(pentaflúoretil)estra-4,9-dien-3-ona (Ex. 3)
(11 β,17β)-17-hidróxi-11 -[4-(metilsulfonil)fenil]-17-(pentaflúoretil)estra-4,9-dien-3-ona (Ex. 4)
(11 β,17β)-11 -[4-(etilsulfonil)fenil]-17-hidróxi-17-(pentaflúoretil)estra-4,9-dien-3-ona (Ex. 5)
(11 β,17β)-11 -[4-(benzilsulfanil)fenil]-17-hidróxi-17-(pentaflúoretil)estra-4,9-dien-3-ona (Ex. 6)
N-[{4-[(11 β, 17β))-17-hidróxi-3-oxo-17-(pentaflúoretil)estra-4,9-dieno-11 -il]fenil}(RS)(metil) oxido-λ6-sulfanilideno]-4-metilbenzeno sulfonamida (Ex. 7)
(11 β,17β)-17-hidróxi-11 -[4-(RS-metilsulfonimidoil)fenil]-17-(pentaflúoretil)estra-4,9-dien-3-ona (Ex. 8)
(11 β,17β)-17-hidróxi-11 -[4'-(metilsulfanil)bifenil-4-il]-17-(pentaflúoretil)estra-4,9-dien-3-ona (Ex. 9)
(11 β,17β)-17-hidróxi-11 -[4'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-17-(pentaflúoretil)estra-4,9-dien-3-ona (Ex. 10)
N-[{4'-[(11 β, 17β)-17-hidróxi-3-oxo-17-(pentaflúoretil)estra-4,9-dieno-11 -il]bifenil-4-il}(RS)(metil) oxido-λ6-sulfanilideno]-4-metilben-zeno sulfonamida (Ex. 11)
(11 β,17β)-17-hidróxi-11 -[4'-(RS-metilsulfonimidoil)bifenil-4-il]-17-(pentaflúoretil)estra-4,9-dien-3-ona (Ex. 12)
(11 β,17β)-17-hidróxi-17-(pentaflúoretil)-11 -(4'-sulfanilbifenil-4-il)estra-4,9-dien-3-ona (Ex. 13)
4'-[(11 β,17β)-17-hidróxi-3-oxo-17-(pentaflúoretil)estra-4,9-dieno-11-il]-N,N-dimetilbifenil-4-sulfonamida (Ex. 14)
4-[(11 β,17β)-17-hidróxi-3-oxo-17-(pentaflúoretil)estra-4,9-dieno-11-il]-N,N-dimetilbenzeno sulfonamida (Ex. 15)
[0052] As definições individualmente indicadas de radicais nas respectivas combinações ou combinações preferidas de radicais também são substituídas por quaisquer definições de radicais de alguma outra combinação independentemente das combinações inidcadas respectivas dos radicais.
[0053] Combinações de duas ou mais faixas preferidas acima referidas são totalmente especialmente preferidas.
[0054] Verificou-se que os compostos de acordo com a invenção e/ou derivados mostram boa ação antagonizante de progesterona. Verificou-se em diversos estudos clínicos que o tratamento com antagonistas de receptor de progesterona (mifepristona, asoprisnil, Proellex) pode levar a um encolhimento significativo de fibróides uterinos e uma importante redução dos sintomas associados a ditos fibróides uterinos. Além disso, estudos clinicos mostraram que durante o tratamento com antagonistas de recpetor de progesterona indicados, os sintomas causados por endometriose (especialmente dores) também podem ser consideravelmente reduzidos.(Na fórmula acima A e B apresentam o seguinte significado: =O; -OH/- H ou -OH/-C2F5)
[0055] Um contorno da produção de compostos da Fórmula Geral I é apresentado no esquema 1.
[0056] Os compostos com a fórmula química geral I são preparados a partir de (5'R,8'S,10'R,13'S,14'S,17'S)-5,5,13'-trimetil-1',2',7',8',12',13',14', 15',16',17'-decahidro-6'H-espiro[1,3-dioxano-2,3'- [5,10]epoxiciclopenta[a]fenantren]-17'-ol (para produção vide Tetrahedron Lett. 26, 2069-2072 (1985) por analogia ao método descrito no WO 98/34947 e no WO 2008/058767. Após oxidação do grupo hidroxila na posição 17 da cadeia principal esteróide, introdução da cadeia lateral 17a-pentaflúoretila nos compostos 17-ceto correspondentes é feita de acordo com os métodos descritos no WO 98/34947 e no WO 2008/058767. Introdução dos substituintes 11 β-fenila é feita por adição conjugada de reagentes de arilgrignard ou arillítio sob catálise de cobre. Compostos da formula geral II são obtidos, nos quais R8 pode apresentar todos os significados já indicados para R1 e adicionalmente pode ser um grupo hidroxi, C1-C10-alcoxi, benzilóxi, C1-C10-alcanoilóxi, benzoilóxi, sililoxil, alco-xialquilóxi um Cl, Br, I ou um grupo CmFm+1SO3 com m=1-4 e A e/ou B representa ou um grupo carbonila ou um grupo 17β-OH/17a-H ou um grupo 17β-OH/17a-C2F5. A partir de compostos da formula geral II é então possível obter os compostos da Fórmula Geral I. Para tanto, grupos funcionais são opcionalmente ainda modificados. Podemos mencionar particularmente a oxidação de sulfetos formando sulfóxidos ou sulfonas através de métodos conhecidos pelo versado na técnica e a formação das sulfoximinas a partir de sulfetos mediante adição de Chloramine-T-Trihydrate® e subsequente oxidação formando a sulfoximina protegida correspondente,que é então liberada por exemplo pela clivagem de ácido. Como alternativa, porém, também é possível usar métodos conhecidos pelo versado na técnica a partir de sulfóxidos correspondentes. Para compostos nos quais existe um radical bifenila na posição 11 β da cadeia principal esteroide, isso pode ocorrer tanto diretamente por adição conjugada do reagente de diarilgrignard ou reagente de diarillítio sob catálise de cobre ou alternativamente e.g.através de reações de acoplamento paládio-catalisadas nos derivados de 11 β-fenila funcionaliados correspondentes, por exemplo triflato de fenila ou nonaflato de fenila. Em geral, tanto o radical 11 β-fenila como a cadeia lateral 17β-pentaflúoretila podem ser introduzidos primeiro. Grupos funcionais, especialmente o grupo 3-ceto, são opcionalmente protegidos na meantima, por exemplo como cetal. Como grupos protetores cetal, podemos mencionar por exemplo o grupo etilenodióxi ou 2,2-dimetilpropileno-1,2-dióxi. Grupos hidroxila são protegidos por exemplo na forma de éteres de metoximetila, metoxietila, tetrahidropiranila, benzila, ou silila.
[0057] Em um estágio adequado, os grupos protetores são então expelidos através de métodos conhecidos pelo versado na técnica. Durante a clivagem do 3-cetal formando o grupo 3-ceto da cadeia principal de esteroide, um grupo 5α-hidroxila ainda opcionalmente presente é eliminado, de forma que compostos da fórmula geral 1 são formados.
[0058] A menos que a produção dos compostos de partida tenha sido aqui descrita, esses são conhecidos pelo versado na técnica ou podem ser produzidos de forma análoga a compostos conhecidos ou método aqui descritos. As misturas de isômeros pode ser separada nos compostos individuais através de métodos usuais, por exemplo cristalização, cromatografia ou formação de sal.
[0059] A produção dos sais ocorre de maneira usual mediante adição da quantidade equivalente ou um excesso de uma base ou ácido, que está opcionalmente em solução, formando uma solução do composto com a fórmula geral química I, que separa opcionalmente o precipitado ou processa a solução de modo usual.
[0060] Os compostos resultantes da fórmula (I) são opcionalmente convertidos, com os solventes correspondentes (i) e/ou bases (ii) ou ácidos formando seus solvatos, sais e/ou solvatos dos sais.
[0061] As definições gerais de radicais acima indicadas ou referidas em faixas preferidas se aplicam tanto aos produtos finais da fórmula (I) e correspondentemente também às substâncias de partida ou intermediários respectivamente necessários para a produção.
[0062] Os compostos de acordo com a invenção mostram um perfil imprevisível, farmacológico, farmacocinético e farmacodinâmico valioso de ação.
[0063] Eles portanto são adequados para o uso como produtos medicinais para o tratamento e/ou profilaxia de doenças em humanos e animais.
[0064] A eficácia farmacêutica dos compostos de acordo com a invenção pode ser explicada pela sua ação como antagonistas do receptor de progesterona, e desse modo pela sua ação antagonizante sobre o receptor de progesterona.
[0065] Outro aspecto da presente invenção é o uso dos compostos de acordo com a invenção para o tratamento e/ou profilaxia de doenças com base em processos hiperproliferativos hormônio-dependentes, preferivelmente de doenças ginecológicas, particularmente de fibroides uterinos, endometriose ou cânceres de mama hormônio-dependentes.
[0066] Outro objeto da presente invenção é o uso dos compostos de acordo com a invenção para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, particularmente das doenças acima mencionadas.
[0067] Outro objeto da presente invenção compreende os compostos de acordo com a invenção para uso em um método de tratamento e/ou profilaxia de fibroides utrerinos, endometriose e cânceres de mama hormônio-dependente.
[0068] Outro objeto da presente invenção é o uso dos compostos de acordo com a invenção para a produção de um produto medicinal para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, particularmente das doenças acima referidas.
[0069] Outro objeto da presente invenção é um método de tratamento e/ou profilaxia de doenças, particularmente das doenças acima referidas, utilizando 0,1-100 mg dos compostos de acordo com a invenção por dia por paciente no tratamento de fibroides uterinos ou endometriose e para uso contraceptivo ou de 0,1-500 mg dos compostos de acordo com a invenção por dia por paciente em doenças tumorais (p.ex. meningioma ou tumores hormônio-dependentes, por exemplo câncer de mama) e para contracepção de emergência.
[0070] Outro objeto da presente invenção compreende produtos medicinais contendo pelo menos um composto de acordo com a invenção e pelo menos uma ou mais substâncias ativas, particularmente para o tratamento e/ou profilaxia das doenças acima referidas.
[0071] Para o tratamento de doenças tumorais, por exemplo, substâncias ativas /classes de substâncias ativas podem ser administrados seja simultaneamente ou sequencialmente: SERMs, SERDs, anti-estrógenos, inibidores de aromatase, inibidores de quinase, inibidores de angiogênese e/ou citoestáticos.
[0072] Para o tratamento de fibroides uterinos ou endometriose, os compostos de acordo com a invenção podem ser combinados simultaneamente ou sequencialmente com gestágenos ou combinações de estrógenos e gestágenos.
[0073] Regimes de antagonistas de receptor de progestero-na/gestágenos são descritos no WO 96/15794 (Spicer et al., Balance Pharm. Inc.), WO 96/03130 (Stöckemann et al., Schering AG) e documento PCT/EP2009/003249 (Möller et al., Bayer Schering Pharma AG). Regimes - opcionalmente repetidos - nos quais o antagonista do receptor de progesterona é administrado por um período de dois a quatro meses, seguidos pela administração do gestágeno por um período de uma a quatro semanas, são muito adequados para o tratamento de fibroides uterinos e endometriose. A administração do antagonista do receptor de progesterona por 84 dias, seguida do gestágeno por 14 dias - opcionalmente repetido - é especialmente adequada.
[0074] A administração simultânea ou sequencial dos compostos de acordo com a invenção por exemplo com SERMs, SERDs e estrógenos pode ser considerada para o tratamento de queixas associadas à menopausa.
[0075] SERMs (moduladores de receptor de estrógeno eletivos) são compostos que são tecidos seletivos e apresentam ação anti-estrogênica ou estrogênica, por exemplo no útero eles inibem a ação do estrogênio, mas no osso eles apresentam uma ação neutra ou semelhante a estrogênio. Exemplos são clomifeno, raloxifeno, tamoxifeno, torimifeno, bazedoxifeno, lasofoxifeno e ormeloxifeno.
[0076] Desestabilizadores do receptor de estrógeno seletivos (SERD) são produtos farmacêuticos que antagonizam completamente o receptor de estrógeno ('anti-estrógenos puros' sem componente ativo estrogênico) e provocam uma regulação para baixo do receptor (por exemplo fulvestrant, ZK-703 e ZK-253 (Hoffmann J et al., J Natl Cancer Inst 2004, 96:210-218) compostos descritos no WO 98/007740, WO 99/33855 e WO 03/045972.
[0077] Anti-estrógenos são compostos que antagonizam completamente o receptor de estrógeno, por exemplo fulvestrant.
[0078] Inibidores de aromatase inibem a enzima aromatase e portanto a aromatização de andrógenos formando estrógenos. Eles incluem, dentro outros, anastrozol, letrozol, exemestano, vorozol, formestanos e fadrozol.
[0079] Inibidores de quinase são enzimas que transferem um radical fosfato do ATP para outros substratos, e particularmente para grupos hidroxila ali, por exemplo, sorafenib (Nexavar) ou imatinib (Gleevec).
[0080] Inibidores de angiogênese, por exemplo Avastin, reduzem ou bloqueiam o suprimento de vasos e portanto o aporte sanguíneo para um tumor.
[0081] Citoestáticos, por exemplo, cisplatin, taxol, Taxotero são substâncias naturais ou sintéticas que inibem o crescimento celular ou a divisão celular.
[0082] Gestágenos são, no sentido da presente invenção, ou a progesterona natural ou derivados sintéticos, que como a própria progesterona se ligam ao receptor de progesterona e em dosagens acima da dose inibidora de ovulação, inibem a ovulação. Como exemplos dos derivados sintéticos, podemos mencionar drospirenona, gestodeno, levonorgestrel, acetato de ciproterona, desogestrel e 3-cetodesogestrel, noretisterona, acetato de noretisteronae dienogest.
[0083] Combinações de gestágenos e estrógenos são combinações de substâncias ativas que estão presentes nos contraceptivos orais que são conhecidos per se, por exemplo Yasmin, Femovan, Triquilar, Marvelon, YAZ etc.
[0084] Os compostos de acordo com a invenção podem agir sistematicamente e/ou localmente. Para tanto, eles podem ser aplicados de modo adequado, por exemplo via oral, intrauterina, intravaginal, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, retal, dérmica, transdérmica, conjuntival, ou ótica ou como implante ou stent.
[0085] Intrauterino significa particularmente a aplicação por meio de um SIU (sistema intrauterino) ou DIU (dispositivo intrauterino). A aplicação Intravaginal pode ser feita por meio, entre outras coisas, de IVR/VRS (sistema de anel intravaginal /vaginal).
[0086] Formas de aplicação intrauterina ou intravaginal (cf. por exemplo o WO 01/47490, especialmente a página 1, linha 10 a linha 5, linha 13 e linha 7, linha 19 a linha 58, linha 6, para anéis vaginais: WO 06/010097, especialmente página 10, linha 22 à página 14, linha 28) podem conter os compostos de acordo com a invenção e polímeros e não silicone e/ou de silicone, particularmente também elastômeros a base de siloxano (cf. documento WO 01/47490, especialmente página 7, linha 19 - página 15, linha 15).
[0087] Para essas vias de administração, os compostos de acordo com a invenção podem ser administrados nas formas adequadas de dosagem.
[0088] Formas de dosagem de rápida liberação e/ou de liberação modificada que funcionam de acordo com o estado da técnica são adequadas para administração oral, contendo os compostos de acordo com a invenção na forma cristalina e/ou amorfa e/ou dissolvida, por exemplo comprimidos (comprimidos não revestidos ou revestidos, por exemplo com revestimentos entéricos ou revestimentos de dissolução lenta ou insolúveis que controlam a liberação do composto de acordo com a invenção), comprimidos ou filmes/ hóstias que se desintegram rapidamente na cavidade oral, filmes/liofilziados, cápsulas (por exemplo cápsulas de gelatina dura ou de gelatina mole), comprimidos revestidos, grânulos,pelotas, pós, emulsões, suspensões, aerossóis ou soluções.
[0089] A aplicação parenteral pode ser feita enquanto evita uma etapa de absorção (por exemplo intravenosa, intraarterial, intracardíaca, intraespinhal ou intralombar) ou com inclusão de absorção (por exemplo intramuscular, subcutânea, intradérmica, percutânea ou intraperitoneal). A injeção e preparações de infusão na forma de soluções, suspensões, emulsões, liofilizados ou pós estéreis dentro outros, são adequadas como formas de dosagem para administração parenteral.
[0090] Para outras vias de administração, são adequadas as seguintes formas, por exemplos formas de dosagem por inalação (incluindo inaladores de pó, nebulizadores), gotas nasais, soluções e sprays; comprimidos para administração lingual, sublingual ou bucal, filmes/hóstias ou cápsulas, supositórios, preparações para ouvido ou olhos, cápsulas vaginais, suspensões aquosas (loções, misturas de agitação), suspensões lipofílicas, unguentos, cremes, sistemas terapêuticos transdérmicos (por exemplos adesivos), leite, pastas, espumas, pós de pulverização, implantes ou stents.
[0091] Os compostos de acordo com a invenção podem ser convertidos nas formas de dosagem acima referidas. Isso pode ser feito de maneira conhecida per se, mediante mistura com inertes, atóxicos, farmaceuticamente adequados. Esses excipientes incluem, entre outros, substâncias portadoras (por exemplo celulose microcristalina, lactose, manitol), solventes (por exemplo glicóis de polietileno líquidos), emulsificantes e dispersantes ou agentes umectantes (por exemplo dodecilsulfato de sódio, oleato de polioxisorbitano), ligantes (por exemplo polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos e naturais (por exemplo albumina), estabilizadores (por exemplo antioxidantes, por exemplo ácido ascórbico), matéria corante (por exemplo, pigmentos inorgânicos, por exemplo óxidos de ferro) e corretores do paladar e do odor.
[0092] Outro objeto da presente invenção compreende produtos medicinais que contém pelo menos um composto de acordo com a invenção , usualmente junto com um ou mais excipientes inertes, atóxicos, farmaceuticamente adequados,e o uso destes para os fins acima referidos.
[0093] Apesar disso, pode ser opcionalmente necessário desviar das quantidades indicadas, a saber dependendo do peso corporal, via de administração, resposta individual à substância ativa, tipo de preparação e momento ou intervalo quando é feita aplicação. Desse modo, em muitos casos pode ser suficiente usar menos do que a quantidade mínima acima referida, embora em outros casos o limite máximo pode ser ultrapassado. No caso da administração de grandes quantidades pode ser aconselhável distribuí-las em diversas doses individuais ao longo do dia.
[0094] As porcentagens nos testes a seguir e exemplos são, a menos que conste outra especificação, porcentagens em peso; partes são partes em peso. Razões de solventes, razões de diluição e dados de concentração para líquidos/soluções líquidas sempre se referem ao volume.
[0095] Os exemplos a seguir servem para esclarecer a invenção sem limitá-la em hipótese alguma.
[0096] (11 β, 17β)-17-hidróxi-11 -[4-(metilsulfanil)fenil]-17-(pentaflúoretil)estra-4,9-dien-3-onaa) (5'R,8'S,10'R, 13'S, 14'S,17'S)-5,5,13'-trimetil-17'-(penta- flúoretil)-1',2',7',8',12',13',14',15',16',17'-decahidro-6'H-espiro[1,3-dioxano-2,3'-[5,10]epoxiciclopenta[a]fenantreno]-17'-ol
[0097] 50 g de (5'R,8'S,10'R,13'S,14'S)-5,5,13'-trimetil-1',2',6',7'- ,8',12',-13',14',15',16'-decahidro-17'H-espiro[1,3-dioxano-2,3'-[5,10]epoxiciclopen-ta[a]fenantren]-17'-ona (para preparação vide Tetrahedron Lett. 26, 2069-2072 (1985) foram adicionados a 116 g de pentaflúoriodoetano conden-sado em 500 mL de tolueno absoluto a -70°C. 290 mL de uma solução molar 1,5 de complexo de brometo de metillítio em dietil éter foram adicionados a esta sob a mesma temperatura. Ela foi em seguida agitada por uma hora sb 0°C. A mistura de reação foi em seguida adicionada a solução de cloreto de amônio aquosa saturada e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi dissolvido em 200 mL de acetone e 450 mL de água foam adicionados. O produto precipi-tado foi removido por filtração e secado a vácuo.
[0098] Rendimento 61,6 g
[0099] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ= 6.04 brd (1H); 3.60 d (1H); 3.35-3.50 m (3H); 2.51 dbr (1H); 1.06 s (3H); 0.93 s (3H); 0.85 s (3H).
b) (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5',5',13-trimetil-11 -[4-(meti-lsulfanil)fenil]-17-(pentaflúoretil)-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidroespiro[ciclopenta[a]fenantreno-3,2'-[1,3]dioxano]-5,17(4H)-diol
b) (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5',5',13-trimetil-11 -[4-(meti-lsulfanil)fenil]-17-(pentaflúoretil)-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidroespiro[ciclopenta[a]fenantreno-3,2'-[1,3]dioxano]-5,17(4H)-diol
[00100] 1,23 g de cisalhas de magnésio foram suspensas em 5 mL de THF e 50 μΙ de dibromoetano foram adicionados durante agitação. Uma solução de 10,31 g de 1-bromo-4-(metiltiofenil)benzeno em 60 mL de THF foram adicionados à suspensão de forma que a temperatura de reação não ficou acima de 55°C. Em seguida, ela foi agitada por mais uma hora. A solução resultante foi então resfriada a 0°C. 151 mg de CuCl foram adicionados e ela foi agitada por mais 15 minutos a 0°C. Depois, uma solução de 5 g da substância descrita no exemplo 1a) em 50 mL de THF foi adicionada. Em seguida, a mistura de reação foi deixada atingir 23°C no intervalo de aproximadamente 3 horas, e depois agitada sob esta temperatura por mais 10 horas. Depois, a solução de NH4Cl aquosa saturada foi adicionada à mistura de reação, com resfriamento externo. A agitação foi continuada por mais 30 minutos e em seguida extraída diversas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio saturado e secada sobre sulfato de sódio. O produto bruto foi purificado por cromatografia em silica gel seguida por cristalização a partir de uma mistura de diclorometano e diisopropil eter. Obteve-se 5,72 g do composto título.
[00101] 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ= 7.50 d (2H); 7.30 d (2H); 4.41 s (1H); 4.28 dbr (1H); 3.40-3.60 m (4H); 2.51 s (3H); 1.05 s (3H); 0.87 s (3H); 0.53 s (3H).
c) (11 β,17β)-17-hidróxi-11 -[4-(metilsulfanil)fenil]-17-(penta-flúoretil)estra-4,9-dien-3-ona
c) (11 β,17β)-17-hidróxi-11 -[4-(metilsulfanil)fenil]-17-(penta-flúoretil)estra-4,9-dien-3-ona
[00102] 500 mg do composto descrito em 1b) foram dissolvidos em 15 mL de metanol. 360 μl do ácido sulfúrico semi-concentrado foram adicionados sob agitação por 3 horas a 23°C. Em seguida, a mistura de reação foi despejada em msolução de carbonato de hidrogênio aquosa saturada. Ela foi extraída diversas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em silica gel. Obteve-se 297 mg do composto título.
[00103] 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ= 7.20 d (2H); 7.13 d (2H); 5.80 sbr (1H); 4.45 dbr (1H); 2.51 s (3H); 0.68 s (3H).
[00105] a) (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11 -[4-(etilsulfanil)fenil]-5',5',1 -3-trimetil-17-(pentaflúoretil)-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidroespiro[ciclopenta[a]fenantreno-3,2'-[1,3]dioxano]-5,17(4H)-diol
[00106] Como no exemplo 1b), 2,7 g do composto-título foram preparados a partir de 3 g da composto descrito em 1a), 888 mg de cisalhas de magnésio, 91 mg de CuCl e 7,94 g de 1-bromo-4-(etiltiofeni)benzeno in THF.
[00107] 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ= 7.50 d (2H); 7.38 d (2H); 4.43 s (1H); 4.39 dbr (1H); 3.40-3.60 m (3H); 2.95 q (2H); 1.30 t (3H); 1.07 s (3H); 0.87 s (3H); 0.53 s (3H).
b) (11 β,17β)-11 -[4-(etilsulfanil)fenil]-17-hidróxi-17-(pentafl-úoretil)estra-4,9-dien-3-ona
b) (11 β,17β)-11 -[4-(etilsulfanil)fenil]-17-hidróxi-17-(pentafl-úoretil)estra-4,9-dien-3-ona
[00108] Como no exemplo 1c), 125 mg do composto título foram preparados a partir de 200 mg do composto preparado em 2a) por reação com ácido sulfúrico semi-concentrado em metanol.
[00109] 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ= 7.21 d (2H); 7.08 d (2H); 5.78 sbr (1H); 4.43 dbr (1H); 2.93 q (2H); 1.29 t (3H); 0.60 s (3H).
Exemplo 3
(11 β,17β)-17-hidróxi-11 -{4-[(RS)-metilsulfinil]fenil}-17-(pentaflúoretil)estra-4,9-dien-3-ona
Exemplo 3
(11 β,17β)-17-hidróxi-11 -{4-[(RS)-metilsulfinil]fenil}-17-(pentaflúoretil)estra-4,9-dien-3-ona
[00110] 180 μl de solução de peroxide de hidrogênio a 30% h foram adicionados a 0,5 mL de ácido triflúoracético sob 23°C. Ela foi agitada por 30 minutos e em seguida a mistura foi adicionada a uma suspensão, resfriada a 10°C de 533 mg do composto preparado no exemplo 1c), em 1,8 mL de ácido triflúoracético. Ela foi agitada por mais 2 horas sob 10°C. Em seguida, a mistura de reação foi despejada em agua gelada. Ela foi agitada por mais 2 horas e depois o produto precipitado foi removido por filtração. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em silica gel. Obteve-se 146 mg do composto título e 123 mg do composto descrito no exemplo 4.
[00111] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ= 7.58 d (2H); 7.38 d (2H); 5.80 sbr (1H); 4.50 dbr (1H); 2.71 s (3H); 0.58 s (3H) + 0.56 s (3H) (mistura dos diaestereômeros).
[00113] 5 g do composto descrito no exemplo 1b) foi dissolvido emu ma mistura de 140 mL de THF e 140 mL de metanol. Uma solução de 20 g de Oxone® em 94 mL de água foi lentamente adicionada em gotas a 0°C. Em seguida, ela foi agitada por mais 3,5 hs sob 0°C. Depois uma mistura de água e diclorometano foi adicionada à mistura de reação. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída diversas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio aquosa saturada secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel. Obteve-se 3,8 g do composto-título.
[00114] 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ= 7.86 d (2H); 7.40 d (2H); 5.81 sbr (1H); 4.50 dbr (1H); 3.07 s (3H); 0.51 s (3H).
[00116] Como no exemplo 4), após purificação por cromatografia em silica gel, 183 mg do composto-título foram obtidos por reação de 400 mg do composto descrito no exemplo 2a) com 1,56 g de Oxone® em uma mistura de 10 mL de THF e 10 mL de metanol.
[00117] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ= 7.82 d (2H); 7.40 d (2H); 5.80 sbr (1H); 4.52 dbr (1H); 3.13 q (2H); 1.28 t (3H); 0.51 s (3H).
[00119] a) (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11 -[4-(benzilsulfanil)fenil]-5',-5',13-trimetil-17-(pentaflúoretil)-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidrospiro[ciclopenta[a]fenantreno-3,2'-[1,3]dioxano]-5,17(4H)-diol
[00120] como no exemplo 1b), 6,65 g do composto-título foram preparados a partir de 8,5 g do composto descrito em 1a), 2,64 g de cisalhas de magnésio, 171 mg de CuCl e 30,36 g de 1 -benzilsulfanil-4-bromobenzeno em THF.
[00121] 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ= 7.13-7.30 m (7H); 7.10 d (2H); 4.44 s (1H); 4.27 dbr (1H); 4.05 s (2H); 3.40-3.60 m (4H); 1.05 s (3H); 0.87 s (3H); 0.51 s (3H).
b) (11 β,17β)-11 -[4-(benzilsulfanil)fenil]-17-hidróxi-17-(penta-flúoretil)estra-4,9-dien-3-ona
b) (11 β,17β)-11 -[4-(benzilsulfanil)fenil]-17-hidróxi-17-(penta-flúoretil)estra-4,9-dien-3-ona
[00122] Como no exemplo 1c), 1,02 g do composto-título foram preparados a partir de 1,62 g do composto descrito no exemplo 6a) mediante reação com ácido sulfúrico semiconcentrado em metanol.
[00123] 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ= 7.15-7.40 m (7H); 7.06 d (2H); 5.78 sbr (1H); 4.40 dbr (1H); 4.08 s (2H); 0.59 s (3H).
[00124] N-[{4-[(11 β, 17β)-17-hidróxi-3-oxo-17-(pentaflúoretil)estra- 4,9-dien-11 -il]fenil}(RS)(metil) oxido-λ6-sulfanilideno]-4-metilbenzeno sulfonamidaa) N-[{4-[(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-(pentaflúoretil)-1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradeca-hidroespiro[ciclopenta[a]fenantreno-3,2'-[1,3]dioxano]-11-il]fenil}(RS)(metil)-λ4-sulfanilideno]-4-metilbenzeno sulfonamida
[00125] 3 g da substância descrita no exemplo 1b) foram suspensas em 80 mL de acetonitrila. 1,64 g de Chloramine-T-Trihydrate® foram adicionados e agitados por 20 horas sob 23°C. Em seguida a mistura de reação foi diluída com 70 mL de diclorometano. Após a remoção por filtração de cloreto de sódio precipitado, ela foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em silica gel. Obteve-se 3,16 g do composto-título.
[00126] 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ= 7.74 d (2H); 7.49 d (2H); 7.38 d (2H); 7.18 d (2H); 4.40 s (1H); 4.33 dbr (1H); 3.40-3.70 m (4H); 2.80 (3H); 2.37 s (3H), 1.05 s (3H); 0.89 s (3H); 0.45 s (3H) (mistura de diaestereômeros).
b) N-[{4-[(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-(pentaflúoretil)-1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradeca-hidroespiro[ciclopenta[a]fenantreno-3,2'-[1,3]dioxano]-11-il]fenil}(RS)(metil) oxido-λ6-sulfanilidano]-4-metilbenzeno sulfonamida
b) N-[{4-[(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-(pentaflúoretil)-1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradeca-hidroespiro[ciclopenta[a]fenantreno-3,2'-[1,3]dioxano]-11-il]fenil}(RS)(metil) oxido-λ6-sulfanilidano]-4-metilbenzeno sulfonamida
[00127] 3,16 g do composto obtido em 7a) foram dissolvidos em 2,5 mL de acetonitrila e 1,6 mL de metanol. 1,22 g de carbonato de sódio e 2,34 mL de solução de peróxido de hidrogênio a 30% foram adicionados. Em seguida, ela foi agitada por 2,5 horas a 23°C. A mistura de reação foi depois despejada em agua. Ela foi extraída diversas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio aquosa saturada secada sobre sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em silica gel. Obteve-se 2,56 g do composto título.
[00128] 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ= 7.78-8.00 m (4H); 7.51 d (2H); 7.31 d (2H); 4.50 s (1H); 4.44 dbr (1H); 3.45-3.67 m (7H); 2.46 s (3H); 1.09 s (3H); 0.91 s (3H); 0.51 s (3H) (mistura de diaestereômeros).
c) N-[{4-[(11 β, 17β)-17-hidróxi-3-oxo-17-(pentaflúoretil)estra-4,9-dien-11 -il]fenil}(RS)(metil) oxido-λ6-sulfanilidano]-4-metilbenzeno sulfonamida
c) N-[{4-[(11 β, 17β)-17-hidróxi-3-oxo-17-(pentaflúoretil)estra-4,9-dien-11 -il]fenil}(RS)(metil) oxido-λ6-sulfanilidano]-4-metilbenzeno sulfonamida
[00129] Como no exemplo 1c), 2,2 g do composto título foram preparados a partir de 2,72 g do composto preparado em 7b) mediante reação com ácido sulfúrico semi-concentrado em metanol.
[00130] 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ= 7.95 d (2H); 7.86 d (2H); 7.45 d (2H); 7.28 d (2H); 5.81 sbr (1H); 4.51 dbr (1H); 3.41 s (3H); 2.40 s (3H); 0.51 s (3H) (mistura de diaestereômeros).
[00131] (11 β,17β)-17-hidróxi-11 -[4-(RS-metilsulfonimidoil)fenil]-17-(pentaflúoretil)estra-4,9-dien-3-ona
[00132] 500 mg do composto preparado no exemplo 7c) foram dissolvidos em 10 mL de clorofórmio. 1,15 mL de ácido sulfúrico concentrado foram adicionados sob 0°C e agitados por 7 horas sob 0°C. Em seguida a mistura de reação foi despejada em solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada. Ela em seguida foi tornado básica mediante adição de NaOH a 5%. Ela foi extraída várias vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio aquosa aturada, secada sobre sulfato de sódio e concentrado a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel. Obteve-se 306 mg do composto título.
[00133] 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ= 7.91 d (2H); 7.39 d (2H); 5.81 sbr (1H); 4.50 dbr (1H); 3.12 s (3H) + 3.10 s (3H); 0.56 s (3H) + 0.40 s (3H) (mistura de diaestereômeros).
[00134] (11β, 17β)-17-hidróxi-11 -[4'-(metilsulfanil)bifenil-4-il]-17-(pentaflúoretil)estra-4,9-dien-3-onaa) (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11 -[4-(benziloxi)fenil]-5',5',13-trimetil-17-(pentaflúoretil)-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidroespiro[ciclopenta[a]fenantreno-3,2'-[1,3]dioxano]-5,17(4H)-diol
[00135] 2,47 g de cisalhas de magnésio foram suspensos em 5 mL de THF e 50 μl de dibromoetano foram adicionados sob agitação. Uma solução de 26,7 g de 1-bromo-4-(fenilmetoxi)benzeno em 115 mL de THF foi lentamente adicionada à suspensão sob 65°C. A solução resultante foi resfriada a 0°C. 301 mg de CuCl foram adicionados a ela. Foi feita agitação por 10 minutos sob 0°C e depois uma solução de 10 g da substância descrita no exemplo 1a) em 70 mL de THF foi lentamente adicionada. A mistura de reação foi deixada aquecer sob 23°C durante agitação no intervalo de aproximadamente 3 horas e depois agitada a esta temperatura por mais 10 horas. Em seguida, a solução de NH4Cl aquosa saturada foi adicionada à mistura de reação, com resfriamento externo. Ela foi agitada por mais 30 minutos e depois diversas vezes extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio saturada e secada sobre sulfato de sódio. O produto bruto foi purificado por cromatografia em silica gel mediante cristalização a partir de uma mistura de diclorometano e diisopropil éter. Obteve-se 9,7 g do composto título.
[00136] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ= 7.30-7.50 m (5H); 7.12 d (2H); 6.88 d (2H); 5.02 s (2H); 4.43 s (1H); 4.28 dbr (1H); 3.50-3.60 m (3H); 3.42 d (1H); 1.06 s (3H); 0.87 s (3H); 0.56 s (3H).
b) (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11 -[4-(benziloxi)fenil]-5',5',13-trimetil-17-(pentaflúoretil)-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidroespiro[ciclopenta[a]fenantreno-3,2'-[1,3]dioxanp]-5,17(4H)-diol
b) (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11 -[4-(benziloxi)fenil]-5',5',13-trimetil-17-(pentaflúoretil)-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidroespiro[ciclopenta[a]fenantreno-3,2'-[1,3]dioxanp]-5,17(4H)-diol
[00137] 5,53 g de formato de amônio e 972 mg de paládio sobre carvão ativado (10%) foram adicionados a uma solução de 9,72 g do composto descrito em 9a) em 100 mL de metanol. Foi feita agitação por 2 horas sob 23°C e em seguida filtrada sobre Celite®. O filtrado foi concentrado sob vácuo. Obteve-se 8,5 g de produto bruto, que foi usado no estágio seguinte sem purificação.
[00138] 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ= 7.05 d (2H); 6.70 d (2H); 4.43 sbr (1H); 4.27 dbr (1H); 3.50-3.58 m (3H); 3.41 sbr (1H); 1.94 s (3H); 0.86 s (3H); 0.54 s (3H).
c) 4-[(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trim-etil-17-(pentaflúoretil)-1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidroespiro[cidopenta[a]fenantreno-3,2'-[1,3]dioxan]-11 -il]fenil-1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonaflúorbutano-1-sulfonato
c) 4-[(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trim-etil-17-(pentaflúoretil)-1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidroespiro[cidopenta[a]fenantreno-3,2'-[1,3]dioxan]-11 -il]fenil-1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonaflúorbutano-1-sulfonato
[00139] 14.64 mL de uma solução 1.,6-molar de n-butil-lítio em hexano foram adicionados sob 0°C a uma solução de 9,16 g do composto descrito em 9b) em 100 mL de THF absoluto. Foi feita agitação por 30 minutos sob 0°C e depois 5,62 mL de fluoreto de perflúorbutano-1-sulfonila foram lentamente adicionados. Em seguida, foi feita agitação por mais 1,5 sob 0°C. Depois, a mistura de reação foi despejada em uma mistura de 300 mL de solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturada e 90 mL de solução de hidróxido de sódio 2N. Foi feita agitação por 45 minutos e depois extraída diversas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio saturada e secadas sobre sulfato de sódio. O produto bruto foi purificado por cromatografia em silica gel. Obteve-se 10,1 g do composto-título.
[00140] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ= 7.28 d (2H); 7.18 d (2H); 4.42 s (1H); 4.34 dbr (1H); 3.50-3.58 m (3H); 3.42 d (1H); 1.05 s (3H); 0.86 s (3H); 0.50 s (3H).
d) (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5',5',13-trimetil-11 -[4'-(metil-sulfanil)bifenil-4-il]-17-(pentaflúoretil)-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidroespiro[ciclopenta[a]fenantreno-3,2'-[1,3]dioxano]-5,17(4H)-diol
d) (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5',5',13-trimetil-11 -[4'-(metil-sulfanil)bifenil-4-il]-17-(pentaflúoretil)-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidroespiro[ciclopenta[a]fenantreno-3,2'-[1,3]dioxano]-5,17(4H)-diol
[00141] 2 mL de uma solução de carbonato de sódio aquosa 2-molar, 131 mg de cloreto de lítio, 240 mg de ácido 4-(metiltio)fenilborônico e 192 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paládio foram adicionados a uma solução de 1,2 g do composto descrito em 9c) em uma mistura de 12 mL de tolueno e 6 mL de etanol. Em seguida, ela foi fervida sob refluxo por 2 horas. Depois uma mistura de acetato de etila e água foram adicionados à mistura de reação. Ela foi extraída várias vezes com acetate de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secada sobre sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em silica gel. Obteve-se 927 mg do composto título.
[00142] 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ= 7.45-7.55 m (4H); 7.30 d (2H); 7.27 d (2H); 4.45 s (1H); 4.35 dbr (1H); 3.40-3.60 m (4H); 2.50 s (3H); 1.07 s (3H); 0.97 s (3H); 0.58 s (3H).
e)
e)
[00143] (11 β,17β)-17-hidróxi-11 -[4'-(metilsulfanil)bifenil-4-il]-17-(pentaflúoretil)estra-4,9-dien-3-ona
[00144] Como no exemplo 1c), 82 mg do composto título foram preparados a partir de 120 mg do composto preparado em 9d) mediante reação com ácido sulfúrico semi-concentrado em metanol.
[00145] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ= 7.45-7.58 m (4H); 7.30 d (2H); 7.24 d (2H); 5.80 sbr (1H); 4.50 dbr (1H); 2.50 s (3H); 0.62 s (3H).
[00146] (11β, 17β)-17-hidróxi-11 -[4,-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-17- (pentaflúoretil)estra-4,9-dien-3-onaa) (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5',5',13-trimetil-11 -[4'-(metil-sulfonil)bifenil-4-il]-17-(pentaflúoretil)-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidroespiro[ciclopenta[a]fenantreno-3,2'-[1,3]dioxano]-5,17(4H)-diol
[00147] Como no exemplo 9d), 256 mg do composto-título foram prepa-rados a partir de 500 mg do composto descrito no exemplo 9c) e ácido (4-metilsulfonilfenil) borônico na presença de tetra-kis(trifenilfosfina)paládio, clo-reto de lítio, solução de carbonato de sódio aquosa 2-molar em uma mistura de tolueno e etanol.
[00148] 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ= 8.03 d (2H); 7.80 d (2H); 7.58 d (2H); 7.39 d (2H); 4.48 s (1H); 4.45 dbr (1H); 3.45-3.65 m (4H); 3.12 s (3H); 1.10 s (3H); 0.91 s (3H); 0.62 s (3H).
b) (11 β,17β)-17-hidróxi-11 -[4'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-17-(pentaflúoretil)estra-4,9-dien-3-ona
b) (11 β,17β)-17-hidróxi-11 -[4'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-17-(pentaflúoretil)estra-4,9-dien-3-ona
[00149] Como no exemplo 1c), 62 mg do composto título foram pre-parados a partir de 110 mg do composto preparado em 10a) mediante reação com ácido sulfúrico semiconcentrado em metanol.
[00150] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ= 8.00 d (2H); 7.75 d (2H); 7.55 d (2H); 7.30 d (2H); 5.80 sbr (1H); 4.50 dbr (1H); 3.09 s (3H); 0.65 s (3H).
[00151] N-[{4'-[(11 β, 17β)-17-hidróxi-3-oxo-17-(pentaflúoretil)estra-4,9-dien-11 -il]bifenil-4-il}(RS)(metil) oxido-λ6-sulfanilideno]-4-metilbem-zeno sulfonamidaa) N-[{4'-[(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-(pentaflúoretil)-1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradeca-hidroespiro[ciclopenta[a]fenantreno-3,2'-[1,3]dioxano]-11 -il]bifenil-4-il}(RS)(metil)- λ4-sulfanilideno]-4-metilbenzeno sulfonamida
[00152] Como no exemplo 7a), 715 mg do composto título foram preparados a partir de 800 mg do composto preparado no exemplo 9d) com Chloramine-T-Trihydrate® em acetonitrila.
[00153] 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ= 7.65-7.80 (6H); 7.47 d (2H); 7.30 d (2H); 7.18 d (2H); 4.45 s (1H); 4.39 dbr (1H); 3.40-3.60 m (4H); 2.87 (3H); 2.35 s (3H), 1.03 s (3H); 0.87 s (3H); 0.56 s (3H) (mistura de diaestereômeros).
b) N-[{4'-[(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5,,5,,13-trimetil-17-(pentaflúoretil)-1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidroespiro[ciclopenta[a]fenantreno-3,2'-[1,3]dioxan]-11 -il]bifenil-4-il}(RS)(metil)oxido-λ6-sulfanilideno]-4-metilbenzeno sulfonamida
b) N-[{4'-[(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5,,5,,13-trimetil-17-(pentaflúoretil)-1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidroespiro[ciclopenta[a]fenantreno-3,2'-[1,3]dioxan]-11 -il]bifenil-4-il}(RS)(metil)oxido-λ6-sulfanilideno]-4-metilbenzeno sulfonamida
[00154] Como no exemplo 7b), 638 mg do composto título foram obtidos a partir de 709 mg do composto obtido no exemplo 11a) mediante reação com solução de peróxido de hidrogênio a 30% e carbonato de sódio em uma mistura de acetonitrila e metanol.
[00155] 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ= 8.04 d (2H); 7.87 d (2H); 7.78 d (2H); 7.50 d (2H); 7.35 d (2H); 7.27 d (2H); 4.46 s (1H); 4.40 dbr (1H); 3.40-3.60 m (4H); 3.46 s (3H); 2.39 s (3H); 1.07 s (3H); 0.87 s (3H); 0.56 s (3H) (mistura de diaestereômeros).
c) N-[{4'-[(11 β, 17β)-17-hidróxi-3-oxo-17-(pentaflúoretil)estra-4,9-dien-11-il]bifenil-4-il}(RS)(metil)-oxido-λ6-sulfanilideno]-4-metilbenzeno sulfonamida
c) N-[{4'-[(11 β, 17β)-17-hidróxi-3-oxo-17-(pentaflúoretil)estra-4,9-dien-11-il]bifenil-4-il}(RS)(metil)-oxido-λ6-sulfanilideno]-4-metilbenzeno sulfonamida
[00156] Como no exemplo 1c), 523 mg do composto título foram preparados a partir de 633 mg do composto preparado em 11b) mediante reação com ácido sulfúrico semi-concentrado em metanol.
[00157] 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ= 8.06 d (2H); 7.87 d (2H); 7.78 d (2H); 7.52 d (2H); 7.20-7.35 m (4H); 5.80 sbr (1H); 4.51 dbr (1H); 3.45 s (3H); 2.39 s (3H); 0.62 s (3H) (mistura de diaestereômeros).
[00158] (11 β, 17β)-17-hidróxi-11 -[4'-(RS-metilsulfonimidoil)bifenil-4-il]-17-(pentaflúoretil)estra-4,9-dien-3-ona
[00159] Como no exemplo 8, 325 mg do composto título foram obtidos a partir de 500 mg do composto preparado no exemplo 11c) mediante reação com ácido sulfúrico concentrado em clorofórmio.
[00160] 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ= 8.07 d (2H); 7.74 d (2H); 7.55 d (2H); 7.30 d (2H); 5.80 sbr (1H); 4.51 dbr (1H); 3.15 s (3H); 0.64 s (3H) (mistura de diaestereômeros).
[00161] (11 β, 17β)-17-hidróxi-17-(pentaflúoretil)-11 -(4'-sulfanilbifenil-4-il)estra-4,9-dien-3-onaa) (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5',5',13-trimetil-17-(pentafl-úoretil)-11-(4'-sulfanilbifenil-4-il)-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidroespiro[ciclopenta[a]fenantreno-3,2'-[1,3]dioxano]-5,17(4H)-diol
[00162] Como no exemplo 9d), 478 mg do composto título foram preparados a partir de 1 g do composto descrito no exemplo 9c) e ácido (4-mercaptofenil)borônico na presença de tetrak-is(trifenilfosfina)paládio, cloreto de lítio, solução de carbonato de sódio aquosa 2-molar em uma mistura de tolueno e etanol.
[00163] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ= 7.14-7.32 m (8H); 4.42 s (1H); 4.30 dbr (1H); 3.40-3.60 m (4H); 1.05 s (3H); 0.88 s (3H); 0.54 s (3H).
b) (11 β, 17β)-17-hidróxi-17-(pentaflúoretil)-11 -(4'-sulfanilbi-fenil-4-il)estra-4,9-dien-3-ona
b) (11 β, 17β)-17-hidróxi-17-(pentaflúoretil)-11 -(4'-sulfanilbi-fenil-4-il)estra-4,9-dien-3-ona
[00164] Como no exemplo 1c), 103 mg do composto título foram preparados a partir de 200 mg do composto preparado em 13a) mediante reação com acido sulfúrico semi-concentrado em metanol.
[00165] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ= 7.20-7.38 m (6H); 7.11d (2H); 5.78 sbr (1H); 4.42 dbr (1H); 0.61 s (3H).
[00166] 4'-[(11 β, 17β)-17-hidróxi-3-oxo-17-(pentaflúoretil)estra-4,9-dien-11-il]-N,N-dimetilbifenil-4-sulfonamidaa) 4'-[(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trim-etil-17-(pentaflúoretil)-1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidroespiro[ciclopenta[a]fenantreno-3,2'-[1,3]dioxano]-11 -il]-N,N-dimetilbifenil-4-sulfonamida
[00167] Como no exemplo 9d), 235 mg do composto título foram preparados a partir de 300 mg do composto descrito no exemplo 9c) e ácido [4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil]borônico na presença de tetrakis(trifenilfosfina)paládio, cloreto de lítio, solução de carbonato de sódio aquosa 2-molar em uma mistura de tolueno e etanol.
[00168] 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ= 7.83 d (2H); 7.73 d (2H); 7.52 d (2H); 7.33 d (2H); 4.47 s (1H); 4.39 dbr (1H); 3.40-3.60 m (4H); 2.75 s (6H); 1.06 s (3H); 0.88 s (3H); 0.57 s (3H).
b) 4'-[(11 β,17β)-17-hidróxi-3-oxo-17-(pentaflúoretil)estra-4,-9-dien-11-il]-N,N-dimetilbifenil-4-sulfonamida
b) 4'-[(11 β,17β)-17-hidróxi-3-oxo-17-(pentaflúoretil)estra-4,-9-dien-11-il]-N,N-dimetilbifenil-4-sulfonamida
[00169] Como no exemplo 1c), 113 mg do composto título foram preparados a partir de 230 mg do composto preparado em 14a) mediante reação com ácido sulfúrico semi-concentrado em metanol.
[00170] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ= 7.83 d (2H); 7.72 d (2H); 7.55 d (2H); 7.30 d (2H); 5.80 sbr (1H); 4.52 dbr (1H); 2.75 s (6H); 0.64 s (3H).
[00171] 4-[(11 β, 17β)-17-hidróxi-3-oxo-17-(pentaflúoretil)estra-4,9- dien-11-il]-N,N-dimetilbenzeno sulfonamidaa) 4-[(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5,,13-trim-etil-17-(pentaflúoretil)-1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidroespiro[ciclopenta[a]fenantreno-3,2'-[1,3]dioxan]-11 -il]-N,N-dimetilbenzeno sulfonamida
[00172] 5,1 mL de uma solução 2-molar de cloreto de diisopro-pilmagnésio em dietil eter foram diluídos com 10 mL de THF, sob resfriamento (-10°C). Em seguida 8,12 mL de uma solução 2,5-molar de n-butil-lítio em hexano foram adicionados em gotas sob -10°C no intervalo de 30 minutos. Foi feita agitação por mais 2 horas e depois adicionados 15,1 mg de CuCl. Após a agitação por mais 5 minutos, uma solução de 500 mg da substância descrita no exemplo 1a) foram adicionados em 5 mL de THF. Foi feita agitação por mais 3 horas sob -10°C e depois ela foi aquecida lentamente a 23°C. Foi feita agitação por mais 12 horas sob 23°C. Em seguida, a solução de NH4Cl saturada aquosa foi adicionada à mistura de reação, com resfriamento externo. Foi feita agitação por mais 30 minutos e depois ela foi extraída diversas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio saturada e secadas sobre sulfato de sódio. O produto bruto foi purificado por cromatografia em silica gel. Obteve-se 214 mg do composto título.
[00173] 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ= 7.65 d (2H); 7.40 d (2H); 4.45 s (1H); 4.38 dbr (1H); 3.40-3.60 m (4H); 2.69 s (6H); 1.03 s (3H); 0.89 s (3H); 0.49 s (3H).
b) 4-[(11 β, 17β)-17-hidróxi-3-oxo-17-(pentaflúoretil)estra-4,9-dien-11-il]-N,N-dimetilbenzeno sulfonamida
b) 4-[(11 β, 17β)-17-hidróxi-3-oxo-17-(pentaflúoretil)estra-4,9-dien-11-il]-N,N-dimetilbenzeno sulfonamida
[00174] Como no exemplo 1c), 74 mg do composto título foram preparados a partir de 100 mg do composto preparado em 15a) mediante reação com ácido sulfúrico semi-concentrado em metanol.
[00175] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ= 7.69 d (2H); 7.38 d (2H); 5.80 sbr (1H); 4.04 dbr (1H); 2.68 s (6H); 0.52 s (3H)
[00176] Ação antagonística do receptor de progesterona em trans-fectantes estáveis de células de neuroblastoma humano (células SK-N-MC) com o receptor de progesterona humano A ou recptor de progesterona humano B e um constructo repórter MTV-LUC
[00177] Células SK-N-MC (células de neuroblastoma humano), que haviam sido transfectadas estavelmente com plasmídeos, que expressam o receptor de progesterona humano B (pRChPR-B-neo) ou o receptor de progesterona humano A (pRChPR-A-neo) e um constructo repórter (pMMTV-LUC), foram incubadas por 24 horas na ausência (controle negativo) ou na presença de quantidades crescentes do composto de teste respectivo (0,01 nmol/l, 0,1 nmol/l, 1 nmol/l, 10 nmol/l, 100 nmol/l e 1 μmol/l), a fim de determinar a eficácia agonística. Como controle positivo de indução gênica repórter , as células foram tratadas com promegestona gestagênica sintética (0,01 nmol/l, 0,1 nmol/l, 1 nmol/l, 10 nmol/l, 100 nmol/l e 1 μmol/l). Para a determinação da atividade antagonística, as células foram tratadas com 0,1 nmol/l de promegestona e adicionalmente com quantidades crescentes do respetivo composto de teste (0,01 nmol/l, 0,1 nmol/l, I nmol/l, 10 nmol/l, 100 nmol/l e 1 μmol/l). A atividade do gene reporter LUC (LUC = luciferase) foi determinada nas lisates celulares e foi medida como RLU (unidades de luz relativa). Todos os valores medidos estão indicados como eficácia em porcentagem e como concentrações EC50 ou IC50.
[00178] 11 β-(4-acetilfenil)-20,20,21,21,21-pentaflúor-17-hidróxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona e 20,20,21,21,21-pentaflúor-17-hidróxi- 11β-[4-(hidroxiacetil)fenil]-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona, muito potentes e portanto exemplos preferidos a partir do WO98/34947 e WO2008/058767, foram testados como compostos comparativos juntamente com o composto de teste.
a) atividade agonística:
a) atividade agonística:
[00179] Nenhum dos compostos de teste mostra atividade agonística.
b) atividade antagonística:
b) atividade antagonística:
[00180] Todos os compostos indicados mostram eficácia antagonística em 100%.
[00182] A ação do progesterona e o receptor de progesterona é uma condição prévia fundamental para uma gravidez bem sucedida ou gestação bem sucedida em mamíferos. A ação antagonística de progesterona dos compostos de acordo com a invenção foi testada em ratos prenhos (6 ratos por grupo) no 5° a 7 dia de coito com condições normais de alojamento e alimentação.
[00183] Após cobrição controlada bem sucedida, os animais prenhos (presença de esperma no esfregaço vaginal no 1o dia de gravidez = d1 p.c.) foram randomizados e divididos no grupo de tratamento e no grupo de controle. Os animais em seguida receberam por via subcutânea ou oralmente 0,15; 0,5; 1,5 ou 5 mg/kg do composto de teste ou 1,0 mL/kg de veículo (benzoato de benzila /óleo de rícino: 1+4 [v/v]) diariamente a partir do 5° dia ao 7° dia 7 (d5 - d7 p.c.).
[00184] A autópsia foi feita no 9o dia (d9 p.c.). Como característica da ação antagonística do receptor de progesterona, o útero foi examinado quanto à presença de sítios de nidação. A ausência complete, ou a presença de sítios de nidação patológicos, hemorrágicos ou de outro forma anormais no 9° dia 9 (d9 p.c.) foi avaliada como aborto. Os resultados dos testes aparecem indicados na tabela 3.
[00185] Microssomas de fígado humanos (HLM) foram usados para avaliação da estabilidade metabólica de compostos da Fórmula Geral I.
[00186] As incubações foram feitas com 2,4 mL de solução de HLM (0,5 mg/mL de conteúdo protéico), 30 μl do composto de teste (concentração final 1 μΜ) e 0,6 mL da mistura de cofator (= sistema de geração NADPH de 3 IU de glucose-6-fosfato dehidrogenase, 14,6 mg de glucose-6-fosfato, 1,2 mg de NADP) sob 37°C em 100 mM de tampão fosfato sob pH 7.4. Amostras fora coletadas em 6 momentos (2-60 min), precipitadas com um mesmo volume de methanol e a recuperação das substâncias de teste usadas nos sobrenadantes foi determinada por análise LC-MS/MS. A depuração intrínseca da substância na preparação microssômica de fígado pode ser calculada a partir do valor de meia-vida em relação à decomposição da substância. Com base nisso, junto com várias características fisiológicas de acordo com o modelo well-stirred, é possível então prognosticar uma remoção in vivo (metabólica) com relação às reações de fase I. A depuração in vivo (metabólica) correspondentemente prognosticada para os compostos de teste (11β,17β)-17-hidróxi-11-[4-(metilsulfonil)fenil]-17-(pentaflúoretil)estra-4,9-dien-3-ona e (11 β,17β)-17-hidróxi-11 -[4'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-17-(pentaflúoretil)-estra-4,9-dien-3-ona estava muito baixa: 0,1 L/h/kg e < 0.01 L/h/kg, respectivamente.
[00187] Para os estudos de permeação, as células Caco-2 com uma contagem celular de 300000 células/mL foram cultivadas em insertos filtrantes Transwell Clear (poliéster; tamanho de poro 0,4 μm) em placas de cultura de 12 cavidades por pelo menos 14 dias no meio de cultura celular (1,5 mL) sob 37°C, 5% de CO2 e 95% de umidade relativa do ar. Antes do teste, para verificar a "compacidade" da monocamada celular, a resistência transepitelial (valor TEER) foi determinada, a qual deve ser superior a 300 Ω cm2. Em seguida, o meio de cultura celular foi substituído por um tampão de transporte quente (0,5 mL apical, 1,5 mL basolateral) e as células foram equilibradas nele por 5 minutos. O teste de permeabilidade foi executado em duplicata sob uma concentração de substância de 2 μΜ. No início do teste, 100 μΙ (Ap0 min) foram removidos do compartimento apical e 100 μl de solução de paragem resfriada em gelo foram adicionados imediatamente. Os filtros foram então incubados sob 37°C sob leve agitação durante 90 minutos, em seguida 100 μl foram novamente retirados do lado apical (Ap90 min) e 400 μl do lado basolateral (Bas90 min) e respectivamente o mesmo volume de solução de paragem foi adicionado. Após nova diluição das amostras com 4 vezes o volume de solução de paragem/tampão de transporte (1+1) elas foram sedimentadas durante a noite sob -20°C e o sobrenadante foi analisado por LCMS/MS. O valor Papp das substâncias foi calculado a partir da seguinte fórmula. Vres: volume de tampão do lado receptor; A: area de filtro = 1 cm2; Ct0, don: concentração de substância no lado doador; ΔCres/Δt alteração de concentração da substância durante a noite no lado receptor
[00188] (11 β,17β)-17-hidróxi-11 -[4-(metilsulfonil)fenil]-17-(pentaflúoretil)estra-4,9-dien-3-ona mostrou uma permeação muito alta de 104 nm/s nesse teste.
[00189] (11 β,17β)-17-hidrόxi-11 -[4-(metilsulfionil)fienil]-17-(penta-flúoretil)estra-4,9-dien-3-ona, dissolvido em uma mistura de PEG 400 e ΗΡ-β-CD (60% PEG 400, 40% ΗΡ-β-CD 30%), foi administrado por via intravenosa em cães da raça beagle anestesiados. O peso corporal dos cães era > 9 kg. 3 cães foram tratados por grupo e adicionalmente 3 cães no grupo de controle. 0,1; 0,33 e 1 mg/kg da substância foi administrada em 3 infusões consecutivas, respectivamente durante um período de 30 minutos. A quantidade máxima de veículos foi de 0,4 mL por kg durante 30 minutos. Amostras de sangue foram coletadas dos animais em momentos diferentes. O nível plasmático máximo (média para todos os 3 animais) foi 1650 ng/mL no final da terceira infusão.
[00190] Na faixa de dose testada, em comparação com o controle, não foram observados efeitos relevantes biologicamente no sistema cardiovascular (pressão arterial pulmonar, pressão sanguínea arterial sistêmica, taxa de coração , ECG).
Claims (7)
- Composto, ou seu sal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 representa metila.
- Composto, ou seu sal, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é (11β,17β)-17-hidróxi-11-[4-(metilsulfonil)fenil]-17-(pentaflúoretil)estra-4,9-dien-3-ona.
- Composto, ou seu sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento e profilaxia de fibroides de útero, endometriose, sangramentos menstruais intensos, meningiomas, cânceres de mama hormônio-dependentes e queixas associadas à menopausa ou para controle de fertilidade contracepção de emergência.
- Produto medicinal, caracterizado pelo fato de que compreende um composto, ou seu sal, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em combinação com um excipiente inerte, atóxico, farmaceuticamente adequado.
- Uso de um composto, ou de seu sal, como definido e qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é para produção de um produto medicinal para tratamento e/ou profilaxia de fibroides de útero (fibroide uterina), endometriose, sangramentos menstruais intensos, meningiomas, cânceres de mama hormônio-dependentes e queixas associadas à menopausa ou para controle de fertilidade e contracepção de emergência.
- Uso de um composto, ou de seu sal, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é para produção de um produto medicinal para tratamento e/ou profilaxia de fibroides de útero (fibroide uterina), endometriose e sangramentos menstruais intensos.
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JP2018515551A (ja) * | 2015-05-18 | 2018-06-14 | バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト | 選択的プロゲステロン受容体モジュレーター(sprm)レジメン |
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ZA8231B (en) | 1981-01-09 | 1982-11-24 | Roussel Uclaf | New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained |
DE3347126A1 (de) * | 1983-12-22 | 1985-07-11 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 11ss-aryl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
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FR2718354B1 (fr) | 1994-04-08 | 1996-05-03 | Roussel Uclaf | Application des composés antiglucocorticoïde pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement des manifestations liées au syndrome de sevrage des narcotiques et les compositions les renfermant. |
DE4426601A1 (de) | 1994-07-27 | 1996-02-01 | Schering Ag | Verwendung eines Kombinationsproduktes enthaltend einen kompetitiven Progesteronantagonisten und ein Gestagen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Endometriose oder des Leiomyomata uteri |
ES2218556T3 (es) | 1994-11-22 | 2004-11-16 | Balance Pharmaceuticals, Inc. | Metodos de contracepcion. |
HU230492B1 (hu) | 1996-05-01 | 2016-08-29 | The Government Of The United States Of America | Új progesztációt gátló szerként használható 21-helyzetben szubsztituált progeszteron-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, alkalmazásuk |
WO1998005679A2 (en) | 1996-08-05 | 1998-02-12 | Duke University | Mixed agonists of the progesterone receptor and assays therefor |
DE19635525A1 (de) | 1996-08-20 | 1998-02-26 | Schering Ag | 7alpha-(xi-Aminoalkyl)-estratriene, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese 7alpha(xi-Aminoalkyl-estratriene enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
FR2757400B1 (fr) | 1996-12-19 | 1999-12-17 | Hoechst Marion Roussel Inc | Application des composes antiglucocorticoides dans le traitement des psychoses ou des comportements addictifs |
DE19706061A1 (de) | 1997-02-07 | 1998-08-13 | Schering Ag | Antigestagen wirksame Steroide mit fluorierter 17alpha-Alkylkette |
US20010016578A1 (en) | 1997-06-18 | 2001-08-23 | Balance Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for contraception and for treatment of benign gynecological disorders |
JPH11171774A (ja) | 1997-12-05 | 1999-06-29 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 血球増多剤 |
PE20000129A1 (es) | 1997-12-23 | 2000-03-11 | Schering Ag | 11 beta-halogeno-estratrienos sustituidos en 7 alfa, asi como el procedimiento para elaborar preparados farmaceuticos que contienen tales 11 beta-halogeno-estratrienos sustituidos en 7 alfa |
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US6476079B1 (en) | 1999-12-23 | 2002-11-05 | Leiras Oy | Devices for the delivery of drugs having antiprogestinic properties |
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JP2004509131A (ja) | 2000-09-18 | 2004-03-25 | アプライド リサーチ システムズ エーアールエス ホールディング ナームロゼ フェンノートシャップ | 21−ヒドロキシ−6,19−オキシドプロゲステロン(21oh−6op)の製造方法 |
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ES2272561T3 (es) | 2000-10-18 | 2007-05-01 | Schering Aktiengesellschaft | Inhibicion de dependencia de factores de crecimiento de la celulas tumorales. |
US7378406B2 (en) | 2000-10-18 | 2008-05-27 | Schering Ag | Use of antiprogestins for prophylaxis and treatment of hormone-dependent diseases |
CN1244329C (zh) * | 2001-01-09 | 2006-03-08 | 舍林股份公司 | 抗促孕素在制备用于抑制雌性哺乳动物中发生子宫内膜加速成熟的药物中的应用 |
US20020143000A1 (en) * | 2001-01-09 | 2002-10-03 | Christa Hegele-Hartung | Use of antigestagens for inhibiting accelerated endometrial maturation during infertility treatment |
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DE50301507D1 (de) | 2002-05-03 | 2005-12-01 | Schering Ag | 17a-FLUORALKYL-11BETA-BENZALDOXIM-STEROIDE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG, DIESE STEROIDE ENTHALTENDE PHARMAZEUTISCHE PRÄPARATE SOWIE DEREN VERWENDUNG ZUR HERSTELLUNG VON ARZNEIMITTELN |
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MX2007000273A (es) | 2004-07-09 | 2007-05-21 | Population Council Inc | Composiciones de liberacion sostenida que contiene moduladores del receptor de progesterona. |
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US20070105828A1 (en) | 2005-08-19 | 2007-05-10 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Novel polymorph form M of mifepristone and process for its preparation |
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