KR101854059B1 - 17-히드록시-17-펜타플루오로에틸-에스트라-4,9(10)-디엔-11-아릴 유도체, 그의 제조 방법 및 질병 치료를 위한 그의 용도 - Google Patents

17-히드록시-17-펜타플루오로에틸-에스트라-4,9(10)-디엔-11-아릴 유도체, 그의 제조 방법 및 질병 치료를 위한 그의 용도

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Abstract

본 발명은 프로게스테론 길항 작용을 가진 화학식 I의 17-히드록시-17-펜타플루오로에틸-에스트라-4,9(10)-디엔-11-아릴 유도체, 및 그의 제조 방법, 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도, 및 질병, 특히 자궁의 섬유종 (근종, 자궁 평활근종), 자궁내막증, 월경과다, 수막종, 호르몬-의존성 유방암 및 폐경과 관련된 호소증상의 치료 및/또는 예방, 또는 수태 조절 및 응급 피임을 위한 의약품을 제조하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.

Description

17-히드록시-17-펜타플루오로에틸-에스트라-4,9(10)-디엔-11-아릴 유도체, 그의 제조 방법 및 질병 치료를 위한 그의 용도 {17-HYDROXY-17-PENTAFLUOROETHYL-ESTRA-4,9(10)-DIEN-11-ARYL DERIVATIVES, METHODS FOR THE PRODUCTION THEREOF AND USE THEREOF FOR TREATING DISEASES}
본 발명은 프로게스테론 길항 작용을 가진 화학식 I의 17-히드록시-17-펜타플루오로에틸-에스트라-4,9(10)-디엔-11-아릴 유도체, 및 그의 제조 방법, 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도, 및 질병, 특히 자궁의 섬유종 (근종, 자궁 평활근종, 자궁내막증, 월경과다, 수막종, 호르몬-의존성 유방암 및 폐경과 관련된 호소증상의 치료 및/또는 예방을 위해, 또는 수태 조절 및 응급 피임을 위해 의약품을 제조하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.
이러한 화합물은 중요한 제약 활성 물질이다. 이들은 다른 것들 중에서 자궁의 근종 또는 자궁내막증, 월경과다, 수막종, 호르몬-의존성 유방암 및 폐경과 관련된 호소증상의 치료를 위해, 또는 수태 조절 및 응급 피임을 위해 제약 제제를 제조하기 위해 사용될 수 있다. 자궁의 섬유종 및 자궁내막증의 치료를 위하여, 본 발명에 따른 화합물은 게스타겐과 조합하여 연속적으로 투여될 수 있다. 이러한 치료 요법에서, 본 발명에 따른 화합물은 1 내지 6개월의 기간에 걸쳐 투여될 수 있고, 이어서 치료를 쉬거나 2 내지 6주의 기간에 걸쳐 게스타겐과 연속적으로 치료하거나, 또는 이어서 동일한 기간에 걸쳐 경구 피임제 (OC-조합)로 치료한다.
프로게스테론 수용체 길항제로서 본 발명에 따른 화합물의 효능은 전이활성 시험에서 시험관내, 그리고 쥐에서 생체내 (조기 임신의 종료) 증명되었다.
프로게스테론 수용체에 대한 길항 작용을 가진 화합물 (경쟁적 프로게스테론 수용체 길항제)가 1982년에 처음으로 알려졌으며 (RU 486; EP57115), 그 이후로 많은 것들이 설명되었다. 플루오르화 17α-측쇄를 가진 프로게스테론 수용체 길항제는 WO 98/34947 및 문헌 [Fuhrmann et al., J. Med. Chem., 43, 5010-5016 (2000)]에 기재되어 있다.
WO 98/34947에 기재된 플루오르화 17α-측쇄를 가진 화합물은 일반적으로 프로게스테론 수용체에 대해 매우 강력한 길항 활성을 갖는다. 매우 강력하고 따라서 WO 98/34947에서 바람직한 화합물은 11β-(4-아세틸페닐)-20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온, 11β-(4-아세틸페닐)-20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4-엔-3-온, 및 6'-아세틸-9,11β-디히드로-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-4'H-나프트[3',2',1':10,9,11]에스테르-4-엔-3-온이다. 이러한 화합물은 생체내에서 다양한 대사물로 상당한 정도로 변형되고, 일부는 강한 활성을 갖고 다른 일부는 감소된 약리학적 활성을 갖는다. 대사는 11-페닐 잔기의 4-치환기에서 주로 일어난다. 화합물은 WO 2008/058767에 기재되어 있고, 이것은 적어도 부분적으로 WO 98/34947에 기재된 화합물의 대사물이다.
본 발명에 의해 해결되어야 할 문제는 매우 강력한 경쟁 프로게스테론 수용체 길항제를 이용가능하게 만드는 것이고 따라서 부인과 질병의 치료를 위한 대안물을 만드는 것이다.
본 발명에 따른 화합물이 이러한 문제를 해결하기 위해 특히 적절하다는 것이 밝혀졌다. 특히, 알킬술파닐 및 알킬술포닐 기를 가진 화합물은 프로게스테론 수용체에 대해 매우 강력한 길항 활성을 나타내며, 다시 말해서 수용체에서 프로게스테론의 작용을 억제한다.
또한, 알킬술포닐 기를 가진 화합물은, 예를 들어 알카노일 기를 가진 화합물에 비하여, 더욱 높은 대사작용을 가질 뿐만 아니라 온도, 빛 및 산화 스트레스에 대해 화학적 안정성을 갖는다는 것이 밝혀졌다. 예를 들어, 화합물 (11β,17β)-17-히드록시-11-[4-(메틸술포닐)페닐]-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온 (실시예 4)은, 알카노일 또는 히드록시알카노일 기를 가진 각각의 유사체 (11β-(4-아세틸페닐)-20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온 또는 20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-11β-[4-(히드록시아세틸)페닐]-19-노르-17β-프레그나-4,9-디엔-3-온)에 비하여, 열 부하 하에서, UV 광의 영향 하에서 놀랍게도 높은 안정성 및 놀랍게도 낮은 산화 감수성을 나타낸다.
11-페닐 고리의 위치 4에서 알킬술폰이미도일 기를 가진 화합물은, 때때로 시험관내 활성을 낮춤에도 불구하고, 생체내에서 매우 강력한 작용을 갖는다. 이러한 화합물은 적어도 부분적으로 상응하는 술폰의 전구약물이고, 알킬술폰이미도일 기를 가진 화합물은 현저히 양호한 수 용해도를 갖는다.
또한, 알킬술포닐 기를 가진 화합물 및 알킬술폰이미도일 기를 가진 화합물 양쪽 모두, 특히 상응하는 메틸 화합물이 연구된 CYP-이소효소 CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 및 CYP3A4에 대해 낮은 억제 가능성을 갖는다는 것이 놀랍고, 분석에서 가용성이거나 사용되는 최대 농도 이하에서 (최소 10 μM, 최대 20 μM), 연구된 어떠한 경우에서도 50% 억제율에 도달되지 않았다.
이러한 시험관내 연구 결과는, 연구된 물질에 대하여, CYP-억제에 대해 공동-투여된 의약품과의 상호작용의 위험성이 특히 낮다는 것을 제시한다.
또한, (11β,17β)-17-히드록시-11-[4-(메틸술포닐)페닐]-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온에 있어서, 설치류 및 비-설치류에서의 예비임상 연구에서 특히 바람직한 안전성 프로파일 (급성 및 만성 시험에서)이 발견되었다.
본 발명은 모든 결정 변형을 포함한 하기 화학식 I을 가진 17-히드록시-17-펜타플루오로에틸-에스트라-4,9(10)-디엔-11-아릴 유도체, 및 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112016073282092-pat00001
[상기 식에서,
R1은 잔기 Y를 나타내거나, 또는 잔기 Y로 1번 또는 2번 치환된 페닐 고리를 나타내고,
Y는 SR2, S(O)R3, S(O)2R3, S(O)(NH)R3, S(O)(NR4)R3, S(O)2NR9R10을 포함한 군으로부터 선택되고,
R2은 수소 또는 C1-C6 알킬 또는 C7-C10 아르알킬 또는 아릴을 나타내고,
R3은 C1-C6 알킬 또는 아릴이고,
R4는 기 S(O)2R6이고,
R6은 페닐 또는 4-메틸페닐이고,
X는 산소 원자, NOR7 또는 NNHSO2R7이고,
R7은 수소, C1-C10 알킬, 아릴을 포함한 군으로부터 선택되고,
R9, R10은 서로 독립적으로 수소, C1-C10 알킬 또는 아릴을 포함한 군으로부터 선택되거나, 또는 다르게는 질소 원자와 함께 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 나타낸다.]
그들의 구조에 의존하여, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 입체이성질체 형태 (거울상이성질체, 부분입체이성질체)로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 및 라세미체를 포함한 각각의 혼합물을 포함한다. 입체이성질적으로 균일한 성분들은 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물로부터 공지된 방식으로 단리될 수 있다.
스테로이드 주쇄에서 언급된 각각의 치환기는 α-위치 및 β-위치 양쪽 모두에 있을 수 있다. 또한, 이중 결합을 함유하고 각각의 원자 위의 이중 결합이 수소가 아닌 적어도 하나의 치환기를 갖는, 스테로이드 주쇄 위의 치환기는 E- 및 Z-배열될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다면, 본 발명은 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 무해한 염은 본 발명의 범위 내에서 염으로서 바람직하다. 그러나, 제약 용도를 위해 그 자체로는 적절하지 않지만 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 단리 또는 정제를 위해 사용될 수 있는 염도 또한 포함된다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 무해한 염은, - 이들이 염기성 관능기를 함유할 때- 무기 또는 유기 산, 특히 광물산, 카르복실산 및 술폰산과의 염, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌-디술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산과의 염을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 무해한 염은, - 이들이 산 관능기를 함유할 때-, 상응하는 무기 또는 유기 염기와의 반응에 의해 수득될 수 있는 것과 같은 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염 또는 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어 바람직하게는, 알칼리 금속 염(예를 들어, 소듐 및 포타슘 염), 알칼리 토금속 염 (예, 칼슘 및 마그네슘 염), 및 암모니아 또는 1 내지 16개 탄소 원자를 가진 유기 아민, 예를 들어 바람직하게는 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 비시클로-헥실아민, 디메틸아미노-에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민, N-메틸 피페리딘, N-메틸 글루카민, D-메틸글루카민, 에틸글루카민, 1,6-헥사디아민, 글루코사민, N-메틸글리신, 2-아미노-1,3-프로판디올, 트리스-히드록시메틸-아미노메탄 및 1-아미노-2,3,4-부탄트리올로부터 유래된 암모늄 염을 언급할 수도 있다.
고체 또는 액체 상태에서 용매 분자와 부가물 형성을 나타내는 본 발명에 따른 화합물의 형태가 본 발명의 범위 내에서 용매화물로 표시된다. 용매는 화학양론적 또는 심지어 비-화학양론적 비율로 존재할 수 있다. 화학양론적 용매화물의 경우에, 이들은 헤미-, (세미-), 모노-, 세스퀴-, 디-, 트리-, 테트라-, 펜타- 등의 용매화물로 불린다. 수화물은 용매화물의 특별한 형태이고, 여기서 물과 함께 배위가 일어난다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 전구약물을 포함한다. 용어 "전구약물"은, 이들이 체내에 있는 동안에 예를 들어 효소적 또는 가수분해적 공정에 의하여, 본 발명에 따른 화합물로 전환되는 화합물을 포함한다.
본 발명의 범위 내에서, 달리 규정되지 않는 한, 치환기는 하기 의미를 갖는다.
알킬은 1 내지 6개 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실을 나타낸다.
아릴은 일- 내지 삼고리형 방향족, 치환 또는 비치환 탄소고리 잔기, 예를 들어 할로겐 (F, Cl, Br, I), OH, O-알킬, CO2H, CO2-알킬, NH2, NH(C1-C10-알킬), N(C1-C10-알킬)2, 특히 N(CH3)2, NO2, N3, CN, C1-C10-알킬, C1-C10-퍼플루오로알킬, C1-C10-아실, C1-C10-아실옥시 기로 한번 이상 치환될 수 있는 페닐, 나프틸을 나타낸다.
헤테로아릴은 일반적으로 5 내지 10개, 바람직하게는 5 내지 6개 고리 원자 및 S, O 및 N으로부터의 5개 이하, 바람직하게는 4개 이하의 헤테로원자를 가진 방향족, 일- 또는 이고리형 잔기, 예를 들어 바람직하게는 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 푸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 옥사졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 티아졸릴, 티에닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 퀴놀릴 또는 테트라졸릴을 나타낸다.
아르알킬은 고리에 14개 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 10개 탄소 원자를 갖고 알킬 사슬에 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 4개 탄소 원자를 함유할 수 있는 아르알킬 기를 나타낸다. 고려될 수 있는 아르알킬 잔기는 예를 들어 벤질, 페닐에틸, 나프틸메틸, 나프틸에틸, 푸릴메틸, 티에닐에틸, 피리딜프로필이다. 고리는 할로겐, OH, O-알킬, CO2H, CO2-알킬, NH2, NH(C1-C10 알킬), N(C1-C10 알킬)2, NO2, N3, CN, C1-C20-알킬, C1-C10-퍼플루오로알킬, C1-C20-아실, C1-C20-아실옥시 기로 한번 이상 치환될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물에서 잔기가 치환될 때, 달리 규정되지 않는 한, 잔기는 한번 이상 치환될 수 있다. 본 발명의 범위 내에서, 한 번 넘게 발생하는 모든 잔기에 대하여, 그들의 의미는 서로 무관하다. 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기로의 치환이 바람직하다. 1개 치환기로의 치환이 매우 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물이 바람직하다.
<화학식 I>
Figure 112016073282092-pat00002
[상기 식에서,
R1은 잔기 Y를 나타내거나, 또는 잔기 Y로 1번 치환된 페닐 고리를 나타내고, Y는 SR2, S(O)R3, S(O)2R3, S(O)(NH)R3, S(O)(NR4)R3, S(O)2NR9R10을 포함한 군으로부터 선택되고,
R2은 C1-C6 알킬, 수소 또는 C7-C8 아르알킬, 특히 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸 또는 벤질을 나타내고,
R3은 C1-C6 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R4는 기 S(O)2R6을 나타내고,
X는 산소를 나타내고,
R6은 페닐 또는 4-메틸페닐을 나타내고,
R9, R10은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬 또는 페닐을 나타낸다]
R1: S(O)2R3, X: O 및 R3: C1-C6-알킬인 화학식 I의 화합물, 특히 R3이 메틸을 나타내는 화합물이 특히 바람직하다.
R1: S(O)(NH)R3, X: O 및 R3: C1-C6-알킬인 화학식 I의 화합물, 특히 R3이 메틸을 나타내는 화합물이 특히 바람직하다. 바람직한 잔기 R1은 R- 및 S-배열 양쪽 모두로, 이들의 임의의 혼합 비로 존재할 수 있다.
하기 화합물이 또한 바람직하다:
(11β,17β)-17-히드록시-11-[4-(메틸술파닐)페닐]-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온 (실시예 1)
(11β,17β)-11-[4-(에틸술파닐)페닐]-17-히드록시-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온 (실시예 2)
(11β,17β)-17-히드록시-11-{4-[(RS)-메틸술피닐]페닐}-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온 (실시예 3)
(11β,17β)-17-히드록시-11-[4-(메틸술포닐)페닐]-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온 (실시예 4)
(11β,17β)-11-[4-(에틸술포닐)페닐]-17-히드록시-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온 (실시예 5)
(11β,17β)-11-[4-(벤질술파닐)페닐]-17-히드록시-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온 (실시예 6)
N-[{4-[(11β,17β))-17-히드록시-3-옥소-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-11-일]페닐}(RS)(메틸)옥시도-λ6-술파닐리덴]-4-메틸벤젠 술폰아미드 (실시예 7)
(11β,17β)-17-히드록시-11-[4-(RS-메틸술폰이미도일)페닐]-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온 (실시예 8)
(11β,17β)-17-히드록시-11-[4'-(메틸술파닐)비페닐-4-일]-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온 (실시예 9)
(11β,17β)-17-히드록시-11-[4'-(메틸술포닐)비페닐-4-일]-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온 (실시예 10)
N-[{4'-[(11β,17β)-17-히드록시-3-옥소-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-11-일]비페닐-4-일}(RS)(메틸)옥시도-λ6-술파닐리덴]-4-메틸벤젠 술폰아미드 (실시예 11)
(11β,17β)-17-히드록시-11-[4'-(RS-메틸술폰이미도일)비페닐-4-일]-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온 (실시예 12)
(11β,17β)-17-히드록시-17-(펜타플루오로에틸)-11-(4'-술파닐비페닐-4-일)에스트라-4,9-디엔-3-온 (실시예 13)
4'-[(11β,17β)-17-히드록시-3-옥소-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-11-일]-N,N-디메틸비페닐-4-술폰아미드 (실시예 14)
4-[(11β,17β)-17-히드록시-3-옥소-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-11-일]-N,N-디메틸벤젠-술폰아미드 (실시예 15)
잔기의 각각의 조합 또는 바람직한 조합에서 개별적으로 언급된 잔기의 정의를, 잔기의 각각 언급된 조합과는 무관하게, 일부 다른 조합의 잔기의 정의로 대체할 수 있다.
상기 언급된 바람직한 범위의 2 이상의 조합이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물 및/또는 유도체는 양호한 프로게스테론-길항 작용을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 몇 가지 임상 연구에서, 프로게스테론 수용체 길항제 (미페프리스톤, 아소프리스닐, 프로엘렉스)로의 처리는 자궁의 섬유종을 상당히 수축시킬 수 있고 자궁의 섬유종과 관련된 증상을 상당히 감소시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 또한, 임상 연구에서, 언급된 프로게스테론 수용체 길항제로의 처리 동안에, 자궁내막증에 의해 유발된 증상 (특히 통증)이 상당히 감소될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
<반응식 1>
Figure 112016073282092-pat00003
(상기 화학식에서, A 및 B는 하기 의미를 갖는다: =O; -OH/-H 또는 -OH/-C2F5)
화학식 I의 화합물의 제조 개요를 반응식 1에 나타낸다.
WO 98/34947 및 WO 2008/058767에 기재된 방법과 유사하게, (5'R, 8'S, 10'R, 13'S, 14'S, 17'S)-5,5,13'-트리메틸-1',2',7',8',12',13',14',15',16',17'-데카히드로-6'H-스피로[1,3-디옥산-2,3'-[5,10]에폭시시클로펜타[a]페난트렌]-17'-올 (문헌 [Tetrahedron Lett. 26, 2069-2072 (1985)] 참조)로부터 출발하여 화학식 I을 가진 화합물을 제조한다. 스테로이드 주쇄의 위치 17에서 히드록실 기의 산화 후에, WO 98/34947 및 WO 2008/058767에 기재된 방법에 따라서 상응하는 17-케토 화합물에서 17α-펜타플루오로에틸 측쇄의 도입이 일어난다. 구리 촉매작용 하에서 아릴그리냐드 또는 아릴리튬 시약의 접합된 첨가에 의하여 11β-페닐 치환기의 도입이 일어난다. R8이 R1에 대해 이미 언급된 모든 의미를 갖고 추가로 히드록시, C1-C10-알콕시, 벤질옥시, C1-C10-알카노일옥시, 벤조일옥시, 실릴옥시, 알콕시알킬옥시 기, Cl, Br, I 또는 기 CmFm + 1SO3 (m=1 내지 4)일 수 있고, A 및/또는 B가 카르보닐기 또는 17β-OH/17α-H 기 또는 17β-OH/17α-C2F5 기를 나타내는 화학식 II의 화합물이 수득된다. 화학식 II의 화합물로부터 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 이를 위하여, 관능기를 임의로 더욱 변형시킨다. 특히, 당업자에게 공지된 방법에 의하여 술피드를 술폭시드 또는 술폰으로 산화시키고, 클로르아민-T-삼수화물®을 첨가하고 이어서 상응하는 보호된 술폭시민으로 산화시킴으로써 술피드로부터 술폭시민을 형성하고 이어서 예를 들어 산 절단에 의해 유리시키는 것을 언급할 수 있다. 그러나, 대안으로서, 상응하는 술폭시드로부터 출발하여 당업자에게 공지된 방법을 사용할 수 있다. 스테로이드 주쇄의 위치 11β에서 비페닐 잔기가 존재하는 화합물에 대하여, 이것은 구리 촉매작용 하에서 디아릴그리냐드 또는 디아릴리튬 시약의 접합된 첨가에 의해 직접적으로 일어날 수 있거나, 또는 대안적으로 예를 들어 상응하는 관능화 11β-페닐 유도체, 예를 들어 페닐 트리플레이트 또는 페닐 노나플레이트 위에서 팔라듐-촉매작용 결합 반응에 의하여 일어날 수 있다. 일반적으로, 11β-페닐 잔기 및 17β-펜타플루오로에틸 측쇄 양쪽 모두가 먼저 도입될 수 있다. 한편으로는, 관능기, 특히 3-케토 기가 예를 들어 케탈로서 임의로 보호된다. 케탈 보호기로서, 예를 들어 에틸렌디옥시 또는 2,2-디메틸프로필렌-1,2-디옥시 기를 언급할 수 있다. 히드록실 기는 예를 들어 메톡시메틸, 메톡시에틸, 테트라히드로피라닐, 벤질 또는 실릴 에테르의 형태로 보호된다.
적절한 단계에서, 당업자에게 공지된 방법에 의하여 보호기가 제거된다. 스테로이드 주쇄의 3-케탈을 3-케토 기로 절단하는 동안에, 임의로 존재하는 5α-히드록실 기가 제거되고, 그 결과 화학식 1의 화합물이 형성된다.
여기서 출발 화합물의 제조가 언급되지 않는 한, 이것은 당업자에게 공지되어 있거나 공지된 화합물 또는 여기에 기재된 방법으로 유사하게 제조될 수 있다. 이성질체의 혼합물을 통상적인 방법, 예를 들어 결정화, 크로마토그래피 또는 염 형성에 의하여 개개의 화합물로 분리할 수 있다.
염의 형성은 균등한 양 또는 과량의 염기 또는 산을 임의로 용액 상태로 화학식 I의 화합물의 용액에 첨가하고, 임의로 침전물을 분리하거나 용액을 일반적인 방식으로 처리함으로써 일반적인 방식으로 일어난다.
화학식 I의 형성된 화합물은 상응하는 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산과 함께 그들의 용매화물, 염 및/또는 염의 용매화물로 임의로 전환된다.
상기 주어지거나 바람직한 범위로 언급된 잔기의 일반적인 정의는 화학식 I의 최종 생성물 및 그에 상응하여 각각의 경우에 제조에서 요구되는 출발 물질 또는 중간체 양쪽 모두에 적용된다.
본 발명에 따른 화합물은 예측할 수 없는 중요한 약리학적, 약동학적 및 약역학적 작용 프로파일을 나타낸다.
따라서, 이들은 인간 및 동물에서 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품으로서 사용하기 위해 적절하다.
본 발명에 따른 화합물의 제약적 효능은 프로게스테론 수용체 길항제로서의 작용 및 따라서 프로게스테론 수용체에 미치는 길항 작용에 의해서 설명될 수 있다.
본 발명의 다른 목적은 호르몬-의존성 과증식 과정, 바람직하게는 부인과 질병, 특히 자궁의 섬유종, 자궁내막증 또는 호르몬-의존성 유방암의 과정을 기초로 한 질병의 치료 및/또는 예방을 위해 본 발명에 따른 화합물의 용도이다.
본 발명의 다른 목적은 질병, 특히 상기 언급된 질병의 치료 및/또는 예방을 위해 본 발명에 따른 화합물의 용도이다.
본 발명의 다른 목적은 자궁의 섬유종, 자궁내막증 및 호르몬-의존성 유방암의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 질병, 특히 상기 언급된 질병의 치료 및/또는 예방을 위해 의약품을 제조하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도이다.
본 발명의 다른 목적은 자궁의 섬유종 또는 자궁내막증의 치료 및 피임 용도를 위하여 환자 당 1일 당 0.1 내지 100 mg의 본 발명에 따른 화합물을 사용하거나 또는 종양 질병 (예를 들어, 수막종 또는 호르몬-의존성 종양, 예를 들어 유방암) 및 응급 피임을 위하여 환자 당 1일당 0.1 내지 500 mg의 본 발명에 따른 화합물을 사용하여 질병, 특히 상기 언급된 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법이다.
본 발명의 다른 목적은, 특히 상기 언급된 질병의 치료 및/또는 예방을 위하여, 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나 이상의 다른 활성 물질을 함유하는 의약품을 포함한다.
종양 질병의 치료를 위하여, 예를 들어 하기 활성 물질/활성 물질 부류를 동시에 또는 연속적으로 투여할 수 있다: SERM, SERD, 항-에스트로겐, 아로마타제 억제제, 키나제 억제제, 혈관신생 억제제 및/또는 세포증식억제제.
자궁의 섬유종 또는 자궁내막증의 치료를 위하여, 본 발명에 따른 화합물을 게스타겐 또는 에스트로겐 및 게스타겐의 조합과 동시에 또는 연속적으로 병용할 수 있다. 프로게스테론 수용체 길항제/게스타겐 요법은 WO 96/15794 (Spicer et al., Balance Pharm.Inc.), WO 96/03130 (Stoeckemann et al, Schering AG) 및 PCT/EP2009/003249 (Moeller et al., Bayer Schering Pharma AG)에 개시되어 있다. 프로게스테론 수용체 길항제를 2 내지 4개월에 걸쳐 투여하고, 이어서 1 내지 4주에 걸쳐 게스타겐을 투여하는 요법 - 임의로 반복 -이 자궁의 섬유종 및 자궁내막증의 치료를 위해 매우 적절하다. 84일 동안 프로게스테론 수용체 길항제의 투여에 이어서 14일 동안 게스타겐의 투여가 특히 적절하다.
폐경과 관련된 호소증상의 치료를 위해, 예를 들어 SERM, SERD 및 에스트레곤과 함께 본 발명에 따른 화합물의 동시 또는 연속 투여가 고려될 수 있다. SERM (선택적 에스트로겐 수용체 조절제)는 조직 선택적이고, 예를 들어 에스트로겐의 작용을 억제하는 자궁에서, 그러나 중성 또는 에스트로겐-유사 작용을 갖는 뼈에서 항-에스트로겐 또는 에스트로겐 작용을 갖는 화합물이다. 그의 예는 클로미펜, 랄록시펜, 타목시펜, 토리미펜, 바제독시펜, 라조폭시펜 및 오르멜록시펜이다.
선택적 에스트로겐 수용체 탈안정화제 (SERD)는 에스트로겐 수용체를 완전히 길항작용하고 (에스트로겐 활성 성분 없이 '순수한 항-에스트로겐') 수용체의 하향-조절을 유도하는 제약 (예를 들어, 풀베스트란트, ZK-703 및 ZK-253 [Hoffmann J et al., J Natl Cancer Inst 2004, 96:210-218] 및 WO 98/007740, WO 99/33855 및 WO 03/045972에 기재된 화합물)이다.
항-에스트로겐은 에스트로겐 수용체를 완전히 길항작용하는 화합물, 예를 들어 풀베스트란트이다.
아로마타제 억제제는 효소 아로마타제를 억제하고, 따라서 안드로겐을 에스트로겐으로 방향족화하는 것을 억제한다. 이들은 다른 것들 중에서 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄, 보로졸, 포르메스탄 및 파드로졸을 포함한다.
키나제 억제제는 ATP로부터 다른 기질, 특히 그것의 히드록실 기로 포스페이트 잔기를 전달하는 효소, 예를 들어 소라페닙(넥사바르) 또는 이마티닙 (글리벡)이다.
혈관신생 억제제, 예를 들어 아바스틴은 혈관의 공급을 감소시키거나 차단하고 따라서 종양으로의 혈액 공급을 감소시키거나 차단한다.
세포증식 억제제, 예를 들어 시스플라틴, 탁솔, 탁소테르는 세포 성장 또는 세포 분화를 억제하는 천연 또는 합성 물질이다.
게스타겐은 본 발명의 의미에서, 천연 프로게스테론 자체 또는 합성 유도체이고, 프로게스테론 자체와 유사하게, 프로게스테론 수용체에 결합하고 배란 억제 용량 이상의 투여량에서 배란을 억제한다. 합성 유도체의 예로서, 드로스피레논, 게스토덴, 레보노르게스트렐, 시프로테론 아세테이트, 데소게스트렐 및 3-케토데소게스트렐, 노레티스테론, 노레티스테론 아세테이트 및 디에노게스트를 언급할 수 있다.
게스타겐과 에스트로겐의 조합은 그 자체로 공지된 경구 피임제, 예를 들어 야스민, 페노반, 트리퀼라, 마르벨론, YAZ 등에 함유된 활성 물질의 조합이다.
본 발명에 따른 화합물은 전신 및/또는 국소 작용할 수 있다. 이러한 목적을 위하여, 이것은 적절한 방식으로, 예를 들어 경구, 자궁내, 질내, 비경구, 폐, 코, 설하, 혀, 구강, 직장, 피부, 경피, 결막 또는 귀 경로에 의하여, 또는 이식물 또는 스텐트로서 적용될 수 있다. 자궁내는 특히 IUS (자궁내 시스템) 또는 IUD (자궁내 장치)에 의한 적용을 의미한다. 질내 적용은 다른 것들 중에서 IVR/VRS (질내 고리/질 고리 시스템)에 의해 실행될 수 있다.
자궁내 또는 질내 적용을 위한 형태 (예를 들어 WO 01/47490, 특히 1면, 10 내지 5행, 13 및 7행, 19 내지 58행, 6행 또는 질 고리를 위하여 WO 06/010097, 특히 10면, 22행 내지 14면 28행)는 본 발명에 따른 화합물 및 비-실리콘 및/또는 실리콘 중합체, 특히 실록산-기재 엘라스토머 (WO 01/47490, 특히 7면 19행 - 15면 15행)를 함유한다.
이러한 투여 경로를 위하여, 본 발명에 따른 화합물은 적절한 투여 형태로 투여될 수 있다.
결정질 및/또는 무정형 및/또는 용해된 형태의 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 선행 기술에 따른 빠른-방출 및/또는 변형된-방출 투여 형태, 예를 들어 정제 (비코팅 또는 코팅 정제, 예를 들어 장용성 코팅 또는 지연-용해 또는 불용성 코팅을 가짐, 본 발명에 따른 화합물의 방출을 조절함), 구강에서 빨리 붕해되는 정제 또는 필름/웨이퍼, 필름/동결건조물, 캡슐 (예를 들어, 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐), 코팅된 정제, 과립, 펠릿, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액이 경구 투여를 위해 적절하다.
흡수 단계를 피하면서 (예, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내) 또는 흡수 단계를 포함하면서 (예, 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복강내) 비경구 적용이 일어날 수 있다. 다른 것들 중에서 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 무균 분말 형태의 주사 및 주입 제제가 비경구 투여를 위한 투여 형태로서 적절하다.
다른 투여 경로를 위하여, 예를 들어 흡입 투여 형태 (분말 흡입제, 분무제), 코 점적제, 용액 및 스프레이; 혀, 설하 또는 구강 투여를 위한 정제, 필름/웨이퍼 또는 캡슐, 좌약, 귀 또는 눈 제제, 질 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 진탕 혼합물), 친유성 현탁액, 연고, 크림, 경피 치료 체계 (예를 들어 패치), 우유, 페이스트, 거품, 가루 분말, 이식물 또는 스텐트가 적절하다.
본 발명에 따른 화합물은 상기 언급된 투여 형태로 전환될 수 있다. 이것은 불활성, 비-독성, 제약상 적합한 부형제와 혼합함으로써 자체 공지된 방식으로 수행될 수 있다. 이러한 부형제는 다른 것들 중에서 담체 물질 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨), 용매 (예, 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤제 (예를 들어, 소듐 도데실술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들어 알부민), 안정화제 (예, 산화방지제, 예를 들어 아스코르브산), 착색 물질 (예, 무기 안료, 예를 들어 철 산화물) 및 맛 및/또는 냄새 교정제를 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물을 보통 하나 이상의 불활성, 비-독성, 제약상 적합한 부형제와 함께 함유하는 의약품, 및 상기 언급된 목적을 위한 그의 용도를 포함한다.
그럼에도 불구하고, 체중, 투여 경로, 활성 물질에 대한 개개의 반응, 제제의 유형 및 투여 시점 또는 간격에 의존하여, 언급된 양으로부터 벗어나는 것이 임의로 필요할 수도 있다. 따라서, 일부 경우에, 상기 언급된 최소량 미만을 사용하는 것으로 충분할 수도 있는 반면에, 다른 경우에는 언급된 상한선을 초과해야 한다. 더 많은 양이 투여되는 경우에, 하루에 걸쳐 여러 번의 개별 투여로 분배하는 것이 추천될 수도 있다.
하기 시험 및 실시예에서의 퍼센트는, 달리 언급되지 않는 한, 중량 퍼센트이고 부는 중량부이다. 용매의 비율, 희석비 및 액체/액체 용액을 위한 농도 숫자는 항상 부피를 가리킨다.
하기 실시예는 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하지 않으면서 본 발명을 설명하기 위한 것이다.
실시예 1
(11β,17β)-17-히드록시-11-[4-(메틸술파닐)페닐]-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온
Figure 112016073282092-pat00004
a) (5'R,8'S,10'R,13'S,14'S,17'S)-5,5,13'-트리메틸-17'-(펜타플루오로에틸)-1',2',7',8',12',13',14',15',16',17'-데카히드로-6'H-스피로[1,3-디옥산-2,3'-[5,10]에폭시시클로펜타[a]페난트렌]-17'-올
Figure 112016073282092-pat00005
50 g의 (5'R,8'S,10'R,13'S,14'S)-5,5,13'-트리메틸-1',2',6',7',8',12',13',14',15',16'-데카히드로-17'H-스피로[1,3-디옥산-2,3'-[5,10]에폭시시클로펜타[a]페난트렌]-17'-온 (제조를 위해 문헌 [Tetrahedron Lett. 26, 2069-2072 (1985)] 참조)을 -70 ℃에서 500 ml 무수 톨루엔 중의 116 g의 응축 펜타플루오로요오도에탄에 첨가하였다. 디에틸 에테르 중 메틸리튬-리튬 브로마이드 착물의 1.5몰 용액 290 ml를 동일한 온도에서 여기에 첨가하였다. 이것을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액에 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 원료를 200 ml 아세톤에 용해시키고 450 ml의 물을 첨가하였다. 침전된 생성물을 여과하고 진공 하에 건조하였다.
수율 61.6 g
Figure 112016073282092-pat00006
b) (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5',5',13-트리메틸-11-[4-(메틸술파닐)페닐]-17-(펜타플루오로에틸)-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카히드로스피로[시클로펜타[a]페난트렌-3,2'-[1,3]디옥산]-5,17(4H)-디올
Figure 112016073282092-pat00007
1.23 g의 마그네슘 편을 5 ml THF에 현탁시키고, 교반하면서 50 ㎕ 디브로모에탄을 첨가하였다. 반응 온도가 55 ℃를 넘지 않도록 하는 방식으로, 60 ml THF 중의 10.31 g 1-브로모-4-(메틸티오페닐)벤젠의 용액을 현탁액에 첨가하였다. 이어서, 이것을 추가의 1 시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 151 mg CuCl을 첨가하고, 이것을 0 ℃에서 추가의 15분 동안 교반하였다. 이어서, 50 ml THF 중의 실시예 1a)에 기재된 물질 5 g의 용액을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 교반하면서 대략 3시간에 걸쳐 23 ℃에 도달하도록 한 다음, 추가 10시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 이어서, 외부 냉각하면서, NH4Cl 포화 수용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 교반을 30분 동안 계속하고, 에틸 아세테이트로 여러번 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 원료를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하고 디클로로메탄 및 디이소프로필 에테르의 혼합물로부터 결정화하였다. 이것은 5.72 g의 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112016073282092-pat00008
c) (11β,17β)-17-히드록시-11-[4-(메틸술파닐)페닐]-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온
Figure 112016073282092-pat00009
1b)에 기재된 화합물 500 mg을 15 ml 메탄올에 용해시켰다. 360 ㎕ 반-농축된 황산을 첨가하고 23 ℃에서 3시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 쏟아부었다. 이것을 에틸 아세테이트로 여러 번 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 원료를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이것은 297 mg의 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112016073282092-pat00010
실시예 2
(11β,17β)-11-[4-(에틸술파닐)페닐]-17-히드록시-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온
Figure 112016073282092-pat00011
a) (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11-[4-(에틸술파닐)페닐]-5',5',13-트리메틸-17-(펜타플루오로에틸)-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카히드로스피로[시클로펜타[a]페난트렌-3,2'-[1,3-]디옥산-5,17(4H)-디올
Figure 112016073282092-pat00012
실시예 1b)에서와 같이, 1a)에 기재된 3 g의 화합물, 888 mg의 마그네슘 편, 91 mg의 CuCl 및 THF 중 7.94 g의 1-브로모-4-(에틸티오페닐)벤젠으로부터 2.7 g의 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016073282092-pat00013
b) (11β,17β)-11-[4-(에틸술파닐)페닐]-17-히드록시-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온
Figure 112016073282092-pat00014
실시예 1c)에서와 같이, 메탄올 중의 반-농축된 황산과의 반응에 의하여 2a)에서 제조된 화합물 200 mg으로부터 125 mg의 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016073282092-pat00015
실시예 3
(11β,17β)-17-히드록시-11-{4-[(RS)-메틸술피닐]페닐}-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온
Figure 112016073282092-pat00016
180 ㎕의 30% 과산화수소 용액을 23 ℃에서 0.5 ml 트리플루오로아세트산에 첨가하였다. 이것을 30분 동안 교반한 다음 혼합물을 1.8 ml 트리플루오로아세트산 중의 실시예 1c)에서 제조된 화합물 533 mg의 현탁액에 첨가하고 10 ℃로 냉각하였다. 이것을 10 ℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 빙수에 부었다. 이것을 추가의 2시간 동안 교반한 다음 침전된 생성물을 여과하였다. 수득된 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이것은 146 mg의 표제 화합물 및 123 mg의 실시예 4에 기재된 화합물을 제공하였다.
Figure 112016073282092-pat00017
실시예 4
(11β,17β)-17-히드록시-11-[4-(메틸술포닐)페닐]-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온
Figure 112016073282092-pat00018
실시예 1b)에 기재된 5 g의 화합물을 140 ml THF 및 140 ml 메탄올의 혼합물에 용해시켰다. 94 ml 물 중의 20 g 옥손 (Oxone)®의 용액을 0 ℃에서 서서히 적가하였다. 이어서 0 ℃에서 추가로 3.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 물과 디클로로메탄의 혼합물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 여러 번 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 원료를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이것은 3.8 g의 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112016073282092-pat00019
실시예 5
(11β,17β)-11-[4-(에틸술포닐)페닐]-17-히드록시-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온
Figure 112016073282092-pat00020
실시예 4에서와 같이, 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제 후에, 10 ml THF 및 10 ml 메탄올의 혼합물 중에서 실시예 2a)에 기재된 화합물 400 mg을 1.56 g의 옥손®과 반응시킴으로써 183 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112016073282092-pat00021
실시예 6
(11β,17β)-11-[4-(벤질술파닐)페닐]-17-히드록시-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온
Figure 112016073282092-pat00022
a) (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11-[4-(벤질술파닐)페닐]-5',5',13-트리메틸-17-(펜타플루오로에틸)-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카히드로스피로[시클로펜타[a]페난트렌-3,2'-[1,3]디옥산]-5,17(4H)-디올
Figure 112016073282092-pat00023
실시예 1b)에서와 같이, 1a)에 기재된 8.5 g의 화합물, 2.64 g의 마그네슘 편, 171 mg의 CuCl 및 THF 중 30.36 g의 1-벤질술파닐-4-브로모벤젠으로부터 6.65 g의 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016073282092-pat00024
b) (11β,17β)-11-[4-(벤질술파닐)페닐]-17-히드록시-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온
Figure 112016073282092-pat00025
실시예 1c)에서와 같이, 메탄올 중에서 반-농축된 황산과의 반응에 의하여 실시예 6a)에 기재된 화합물 1.62 g으로부터 1.02 g의 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016073282092-pat00026
실시예 7
N-[{4-[(11β,17β)-17-히드록시-3-옥소-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-11-일]페닐}(RS)(메틸)옥시도-λ6-술파닐리덴]-4-메틸벤젠 술폰아미드
Figure 112016073282092-pat00027
a) N-[{4-[(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-디히드록시-5',5',13-트리메틸-17-(펜타플루오로에틸)-1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카히드로스피로[시클로펜타[a]페난트렌-3,2'-[1,3]디옥산]-11-일]페닐}(RS)(메틸)-λ4-술파닐리덴]-4-메틸벤젠 술폰아미드
Figure 112016073282092-pat00028
실시예 1b)에 기재된 물질 3 g을 80 ml 아세토니트릴에 현탁시켰다. 1.64 g의 클로라민-T-삼수화물®을 첨가하고 23 ℃에서 20시간 동안 계속 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 70 ml의 디클로로메탄으로 희석하였다. 침전된 염화나트륨을 여과한 후에, 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이것은 3.16 g의 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112016073282092-pat00029
b) N-[{4-[(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-디히드록시-5',5',13-트리메틸-17-(펜타플루오로에틸)-1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카히드로스피로[시클로펜타[a]페난트렌-3,2'-[1,3]디옥산]-11-일]페닐}(RS)(메틸)옥시도-λ6-술파닐리덴]-4-메틸벤젠 술폰아미드
Figure 112016073282092-pat00030
7a)에서 수득된 3.16 g의 화합물을 2.5 ml 아세토니트릴 및 1.6 ml 메탄올에 용해시켰다. 1.22 g의 탄산나트륨 및 2.34 ml의 30% 과산화수소 용액을 첨가하였다. 이어서, 23 ℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부었다. 이것을 디클로로메탄으로 여러 번 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 원료를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이것은 2.56 g의 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112016073282092-pat00031
c) N-[{4-[(11β,17β)-17-히드록시-3-옥소-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-11-일]페닐}(RS)(메틸)옥시도-λ6-술파닐리덴]-4-메틸벤젠 술폰아미드
Figure 112016073282092-pat00032
실시예 1c)에서와 같이, 메탄올 중에서 반-농축된 황산과의 반응에 의하여 7b)에서 제조된 화합물 2.72 g으로부터 2.2 g의 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016073282092-pat00033
실시예 8
(11β,17β)-17-히드록시-11-[4-(RS-메틸술폰이미도일)페닐]-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온
Figure 112016073282092-pat00034
실시예 7c)에서 제조된 500 mg의 화합물을 10 ml의 클로로포름에 용해시켰다. 1.15 ml의 진한 황산을 0 ℃에서 첨가하고, 이것을 0 ℃에서 7시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 부었다. 이어서 5% NaOH를 첨가함으로써 이것을 염기화하였다. 이것을 디클로로메탄으로 여러 번 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 원료를 정제하였다. 이것은 306 mg의 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112016073282092-pat00035
실시예 9
(11β,17β)-17-히드록시-11-[4'-(메틸술파닐)비페닐-4-일]-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온
Figure 112016073282092-pat00036
a) (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11-[4-(벤질옥시)페닐]-5',5',13-트리메틸-17-(펜타플루오로에틸)-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카히드로스피로[시클로펜타[a]페난트렌-3,2'-[1,3]디옥산]-5,17(4H)-디올
Figure 112016073282092-pat00037
2.47 g의 마그네슘 편을 5 ml THF에 현탁시키고, 교반하면서 50 ㎕ 디브로모에탄을 첨가하였다. 115 ml THF 중의 26.7 g의 1-브로모-4-(페닐메톡시)벤젠의 용액을 65 ℃에서 현탁액에 서서히 첨가하였다. 얻어진 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 301 mg의 CuCl을 이것에 첨가하였다. 이것을 0 ℃에서 10분 동안 교반한 다음 70 ml THF 중의 실시예 1a)에 기재된 물질 10 g의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 대략 3시간 동안 교반하면서 23 ℃로 가온하고, 추가 10시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 외부 냉각하면서, NH4Cl 포화 수용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 이것을 추가 30분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 여러 번 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 원료를 실리카겔 크로마토그래피에 이어서 디클로로메탄과 디이소프로필 에테르의 혼합물로부터의 결정화에 의해 정제하였다. 이것은 9.7 g의 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112016073282092-pat00038
b) (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11-[4-(벤질옥시)페닐]-5',5',13-트리메틸-17-(펜타플루오로에틸)-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카히드로스피로[시클로펜타[a]페난트렌-3,2'-[1,3]디옥산]-5,17(4H)-디올
Figure 112016073282092-pat00039
5.53 g 암모늄 포르메이트 및 972 mg 활성탄 상 팔라듐(10%)을 메탄올 100 ml 중의 9a)에 기재된 화합물 9.72 g의 용액에 첨가하였다. 이것을 23 ℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 셀라이트®에서 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축하였다. 이것은 8.5 g의 원료를 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 이후의 단계에서 사용하였다.
Figure 112016073282092-pat00040
c) 4-[(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-디히드록시-5',5',13-트리메틸-17-(펜타플루오로에틸)-1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카히드로스피로[시클로펜타[a]페난트렌-3,2'-[1,3]디옥산]-11-일]페닐-1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-술포네이트
Figure 112016073282092-pat00041
헥산 중의 n-부틸리튬 1.6몰 용액 14.64 ml를 0 ℃에서 100 ml 무수 THF 중의 9b)에 기재된 화합물 9.16 g의 용액에 첨가하였다. 이것을 0 ℃에서 30분 동안 교반한 다음, 5.62 ml 퍼플루오로부탄-1-술포닐 플루오라이드를 서서히 첨가하였다. 이어서, 이것을 0 ℃에서 추가로 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 300 ml 포화 탄산수소나트륨 용액과 90 ml 2N 수산화나트륨 용액의 혼합물에 부었다. 이것을 45분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 여러 번 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 수득된 원료를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이것은 10.1 g의 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112016073282092-pat00042
d) (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5',5',13-트리메틸-11-[4'-(메틸술파닐)비페닐-4-일]-17-(펜타플루오로에틸)-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카히드로스피로[시클로펜타[a]페난트렌-3,2'-[1,3]디옥산]-5,17(4H)-디올
Figure 112016073282092-pat00043
2 ml의 2몰 탄산나트륨 수용액, 131 mg의 염화리튬, 240 mg의 4-(메틸티오)페닐보론산 및 192 mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 12 ml 톨루엔 및 6 ml 에탄올의 혼합물 중의 9c)에 기재된 화합물 1.2g의 용액에 첨가하였다. 이어서, 이것을 2시간 동안 환류하에 비등시켰다. 이어서, 에틸 아세테이트와 물의 혼합물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 이것을 에틸 아세테이트로 여러번 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 원료를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이것은 927 mg의 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112016073282092-pat00044
e) (11β,17β)-17-히드록시-11-[4'-(메틸술파닐)비페닐-4-일]-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온
Figure 112016073282092-pat00045
실시예 1c)에서와 같이, 메탄올 중에서 반-농축된 황산과의 반응에 의하여 9d)에서 제조된 화합물 120 mg으로부터 82 mg의 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016073282092-pat00046
실시예 10
(11β,17β)-17-히드록시-11-[4'-(메틸술포닐)비페닐-4-일]-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온
Figure 112016073282092-pat00047
a) (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5',5',13-트리메틸-11-[4'-(메틸술포닐)비페닐-4-일]-17-(펜타플루오로에틸)-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카히드로스피로[시클로펜타[a]페난트렌-3,2'-[1,3]디옥산]-5,17(4H)-디올
Figure 112016073282092-pat00048
실시예 9d)에서와 같이, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 염화리튬, 톨루엔 및 에탄올 혼합물 중의 2몰 탄산나트륨 수용액의 존재 하에서 실시예 9c)에 기재된 화합물 500 mg 및 (4-메틸술포닐페닐)보론산으로부터 256 mg의 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016073282092-pat00049
b) (11β,17β)-17-히드록시-11-[4'-(메틸술포닐)비페닐-4-일]-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온
Figure 112016073282092-pat00050
실시예 1c)에서와 같이, 메탄올 중에서 반-농축된 황산과의 반응에 의하여 10a)에서 제조된 화합물 110 mg으로부터 62 mg의 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016073282092-pat00051
실시예 11
N-[{4'-[(11β,17β)-17-히드록시-3-옥소-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-11-일]비페닐-4-일}(RS)(메틸)옥시도-λ6-술파닐리덴]-4-메틸벤젠 술폰아미드
Figure 112016073282092-pat00052
a) N-[{4'-[(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-디히드록시-5',5',13-트리메틸-17-(펜타플루오로에틸)-1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카히드로스피로[시클로펜타[a]페난트렌-3,2'-[1,3]디옥산]-11-일]비페닐-4-일}(RS)(메틸)-λ4-술파닐리덴]-4-메틸벤젠 술폰아미드
Figure 112016073282092-pat00053
실시예 7a)에서와 같이, 아세토니트릴 중의 클로라민-T-삼수화물®과 함께 실시예 9d)에서 제조된 화합물 800 mg으로부터 715 mg의 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016073282092-pat00054
b) N-[{4'-[(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-디히드록시-5',5',13-트리메틸-17-(펜타플루오로에틸)-1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카히드로스피로[시클로펜타[a]페난트렌-3,2'-[1,3]디옥산]-11-일]비페닐-4-일}(RS)(메틸)옥시도-λ6-술파닐리덴]-4-메틸벤젠 술폰아미드
Figure 112016073282092-pat00055
실시예 7b)에서와 같이, 아세토니트릴 및 메탄올의 혼합물 중에서 30% 과산화수소 용액 및 탄산나트륨과의 반응에 의하여 실시예 11a)에서 수득된 화합물 709 mg으로부터 638 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112016073282092-pat00056
c) N-[{4'-[(11β,17β)-17-히드록시-3-옥소-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-11-일]비페닐-4-일}(RS)(메틸)옥시도-λ6-술파닐리덴]-4-메틸벤젠 술폰아미드
Figure 112016073282092-pat00057
실시예 1c)에서와 같이, 메탄올 중에서 반-농축된 황산과의 반응에 의하여 11b)에서 제조된 화합물 633 mg으로부터 523 mg의 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016073282092-pat00058
실시예 12
(11β,17β)-17-히드록시-11-[4'-(RS-메틸술폰이미도일)비페닐-4-일]-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온
Figure 112016073282092-pat00059
실시예 8에서와 같이, 클로로포름 중에서 농축된 황산과의 반응에 의하여 실시예 11c)에서 제조된 화합물 500 mg으로부터 325 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112016073282092-pat00060
실시예 13
(11β,17β)-17-히드록시-17-(펜타플루오로에틸)-11-(4'-술파닐비페닐-4-일)에스트라-4,9-디엔-3-온
Figure 112016073282092-pat00061
a) (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5',5',13-트리메틸-17-(펜타플루오로에틸)-11-(4'-술파닐비페닐-4-일)-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-도데카히드로스피로[시클로펜타[a]페난트렌-3,2'-[1,3]디옥산]-5,17(4H)-디올
Figure 112016073282092-pat00062
실시예 9d)에서와 같이, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 염화리튬, 톨루엔 및 에탄올 혼합물 중의 2몰 탄산나트륨 수용액의 존재 하에서 실시예 9c)에 기재된 화합물 1 g 및 (4-머캡토페닐)보론산으로부터 478 mg의 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016073282092-pat00063
b) (11β,17β)-17-히드록시-17-(펜타플루오로에틸)-11-(4'-술파닐비페닐-4-일)에스트라-4,9-디엔-3-온
Figure 112016073282092-pat00064
실시예 1c)에서와 같이, 메탄올 중에서 반-농축된 황산과의 반응에 의하여 13a)에서 제조된 화합물 200 mg으로부터 103 mg의 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016073282092-pat00065
실시예 14
4'-[(11β,17β)-17-히드록시-3-옥소-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-11-일]-N,N-디메틸비페닐-4-술폰아미드
Figure 112016073282092-pat00066
a) 4'-[(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-디히드록시-5',5',13-트리메틸-17-(펜타플루오로에틸)-1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카히드로스피로[시클로펜타[a]페난트렌-3,2'-[1,3]디옥산]-11-일]-N,N-디메틸비페닐-4-술폰아미드
Figure 112016073282092-pat00067
실시예 9d)에서와 같이, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 염화리튬, 톨루엔 및 에탄올 혼합물 중의 2몰 탄산나트륨 수용액의 존재 하에서 실시예 9c)에 기재된 화합물 300 mg 및 [4-[(디메틸아미노)술포닐]페닐]보론산으로부터 235 mg의 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016073282092-pat00068
b) 4'-[(11β,17β)-17-히드록시-3-옥소-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-11-일}-N,N-디메틸비페닐-4-술폰아미드
Figure 112016073282092-pat00069
실시예 1c)에서와 같이, 메탄올 중에서 반-농축된 황산과의 반응에 의하여 14a)에서 제조된 230 mg의 화합물로부터 113 mg의 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016073282092-pat00070
실시예 15
4-[(11β,17β)-17-히드록시-3-옥소-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-11-일]-N,N-디메틸벤젠 술폰아미드
Figure 112016073282092-pat00071
a) 4-[(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-디히드록시-5',5',13-트리메틸-17-(펜타플루오로에틸)-1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카히드로스피로[시클로펜타[a]페난트렌-3,2'-[1,3]디옥산]-11-일]-N,N-디메틸벤젠-술폰아미드
Figure 112016073282092-pat00072
디에틸 에테르 중 2몰 디이소프로필마그네슘 클로라이드 용액 5.1 ml를 냉각하면서 (-10 ℃) 10 ml THF로 희석하였다. 이어서, 헥산 중 2.5몰 n-부틸리튬 용액 8.12 ml를 30분에 걸쳐 -10 ℃에서 적가하였다. 이것을 추가 2 시간 동안 교반한 다음 15.1 mg CuCl을 첨가하였다. 추가 5분 동안 교반한 후에, 5 ml THF 중 실시예 1a)에 기재된 물질 500 mg의 용액을 첨가하였다. 이것을 -10 ℃에서 추가 3시간 동안 교반한 다음 23 ℃로 서서히 가열하였다. 이것을 23 ℃에서 추가 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화된 NH4Cl 수용액을 외부 냉각하면서 반응 혼합물에 첨가하였다. 이것을 추가 30분 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트로 여러 번 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 원료를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이것은 214 mg의 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112016073282092-pat00073
b) 4-[(11β,17β)-17-히드록시-3-옥소-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-11-일]-N,N-디메틸벤젠 술폰아미드
Figure 112016073282092-pat00074
실시예 1c)에서와 같이, 메탄올 중에서 반-농축된 황산과의 반응에 의하여 15a)에서 제조된 화합물 100 mg으로부터 74 mg의 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112016073282092-pat00075
실시예 16
인간 프로게스테론 A 또는 프로게스테론 B 수용체 및 MTV-LUC 리포터 구축물로 인간 신경아세포종 세포 (SK-N-MC 세포)의 안정한 트랜스펙턴트에서의 프로게스테론 수용체-길항 작용
작동(agonistic) 효능을 결정하기 위하여, 인간 프로게스테론 수용체 B (pRChPR-B-neo) 또는 인간 프로게스테론 수용체 A (pRChPR-A-neo) 및 리포터 구축물 (pMMTV-LUC)를 발현하는, 플라스미드로 안정하게 트랜스펙트된 SK-N-MC 세포 (인간 섬유아세포종 세포)를, 시험 화합물의 부재 (네가티브 대조) 하에 또는 증가하는 양의 각각의 시험 화합물 (0.01 nmol/l, 0.1 nmol/l, 1 nmol/l, 10 nmol/l, 100 nmol/l 및 1 μmol/l)의 존재 하에서 24시간 동안 배양하였다. 리포터 유전자 유도의 포지티브 대조로서, 세포를 합성 게스타겐 프로메게스톤 (0.01 nmol/l, 0.1 nmol/l, 1 nmol/l, 10 nmol/l, 100 nmol/l 및 1 μmol/l)으로 처리하였다. 길항 활성의 결정을 위하여, 세포를 0.1 nmol/l 프로메게스톤으로 처리하고 추가로 증가하는 양의 각각의 시험 화합물 (0.01 nmol/l, 0.1 nmol/l, 1 nmol/l, 10 nmol/l, 100 nmol/l 및 1 μmol/l)로 처리하였다. LUC 리포터 유전자 (LUC = 루시퍼라제)의 활성을 세포 용해물에서 결정하고 RLU (상대적 광 단위)로서 측정하였다. 모든 측정된 값을 퍼센트 효능으로 제공하고 EC50 또는 IC50 농도로 나타낸다.
매우 강력하고 따라서 WO 98/34947 및 WO 2008/058767로부터 바람직한 예인 11β-(4-아세틸페닐)-20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온 및 20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-11β-[4-(히드록시아세틸)페닐]-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온을 시험 화합물과 함께 비교 화합물로서 시험하였다.
a) 작동 활성:
언급된 시험 화합물의 어느 것도 작동 활성을 나타내지 않는다.
b) 길항 활성:
언급된 모든 화합물은 100% 길항 효능을 나타낸다.
화합물의 길항 효능을 표 1에 나타낸다.
Figure 112016073282092-pat00076
실시예 17 암컷 쥐에서의 유산 시험
프로게스테론 및 프로게스테론 수용체의 작용은 포유동물에서 성공적인 임신 또는 임신기간을 위해 기본적인 예비조건이다. 본 발명에 따른 화합물의 프로게스테론-길항 작용을 통상적인 수용 및 먹이공급 조건 하에서 성교 후 5 내지 7일에 임신한 쥐 (군당 6마리)에서 시험하였다.
성공적인 관리 교배 후에, 임신한 동물 (임신 1일에 질 도말표본에서 정자 존재 = d1 p.c.)을 무작위선별하고 처리 군 및 대조 군으로 나누었다. 이어서, 각각의 동물에 0.15; 0.5; 1.5 또는 5 mg/kg의 시험 화합물 또는 1.0 ml/kg의 부형제를 5일 내지 7일 (d5 - d7 p.c.)에 매일 피하 또는 경구 제공하였다 (벤질 벤조에이트/피마자유: 1+4 [v/v]).
9일에 부검을 수행하였다 (d9 p.c.). 프로게스테론 수용체 길항 작용의 특징으로서, 착상 부위의 존재에 대해 자궁을 검사하였다. 9일 (d9 p.c.)에 병리학적, 출혈 또는 다른 비정상 착상 부위의 완전한 부재 또는 존재를 유산으로 평가하였다. 시험 결과를 표 3에 나타낸다.
Figure 112016073282092-pat00077
실시예 18
인간 간 마이크로솜(HLM)에서 (11β,17β)-17-히드록시-11-[4-(메틸술포닐)페닐]-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온 및 (11β,17β)-17-히드록시-11-[4'-(메틸술포닐)비페닐-4-일]-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온의 대사 안정성
화학식 I의 화합물의 대사 안정성을 평가하기 위하여 단리된 인간 간 마이크로솜(HLM)을 사용하였다.
2.4 ml의 HLM 용액 (0.5 mg/ml 단백질 함량), 30 ㎕의 시험 화합물 (최종 농도 1 μM) 및 0.6 ml 보조인자 혼합물 (= 3IU 글루코스-6-포스페이트 탈수소효소, 14.6 mg 글루코스-6-포스페이트, 1.2 mg NADP의 NADPH-생성 시스템)과 함께 37 ℃에서 100 mM 포스페이트 완충액 중에서 pH 7.4에서 배양을 수행하였다. 샘플을 6개 시점에서 취하고 (2-60분), 동일한 부피의 메탄올로 침전시키고, 상층액에서 사용된 시험 물질의 회수를 LC-MS/MS 분석에 의해 결정하였다. 물질의 파괴에 대해 발견된 반감기로부터 간 마이크로솜 제제에서 물질의 고유 세정율을 계산할 수 있다. 이것을 기초로 하여, 잘 교반된 모델에 따라 다양한 생리학적 특징과 함께 단계 I 반응에 대한 (대사) 생체내 세정율을 예측할 수 있다. 시험 화합물 (11β,17β)-17-히드록시-11-[4-(메틸술포닐)페닐]-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온 및 (11β,17β)-17-히드록시-11-[4'-(메틸술포닐)비페닐-4-일]-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온에 대해 예측된, 인간에서의 (대사) 생체내 세정율은 매우 낮았다: 각각 0.1 L/h/kg 및 <0.01 L/h/kg.
실시예 19
Caco-2 세포에서 (11β,17β)-17-히드록시-11-[4-(메틸술포닐)페닐]-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온의 투과성
투과성 연구를 위하여, 300000 세포/ml의 세포 수를 가진 Caco-2 세포를 12-웰 세포 배양 플레이트에서 트랜스웰 투명 필터 삽입물 (폴리에스테르; 공극 크기 0.4 ㎛)에서 적어도 14일 동안 세포 배양 배지 (1.5 ml)에서 37 ℃, 5% CO2 및 95% 공기 습도에서 배양하였다. 시험 전에, 세포 단층의 "조밀도"를 입증하기 위하여, 상피투과 내성 (TEER 값)을 결정하였으며, 이것은 300 Ωcm2초과이어야 한다. 이어서 세포 배양 배지를 고온 전달 완충액 (0.5 ml 꼭지면, 1.5 ml 기저측면)으로 대체하고 그것에서 세포를 5분 동안 평형화하였다. 2μM의 물질 농도에서 중복하여 투과성 시험을 수행하였다. 실험 시작 시에, 꼭지면 부분으로부터 100 ㎕ (Ap0 분)을 취하고, 즉시 100 ㎕의 빙냉 정지 용액을 첨가하였다. 필터를 90분 동안 서서히 진탕하면서 37 ℃에서 배양한 다음 꼭지면 부분으로부터 다시 100 ㎕를 취하고 (Ap90 분), 기저측면 부분으로부터 400 ㎕를 취하고 (Bas90분), 각각의 경우에 동일한 부피의 정지 용액을 첨가하였다. 샘플을 4배 부피의 정지 용액/전달 완충액 (1+1)로 더욱 희석한 후에, 이것을 -20 ℃에서 밤새 침강시키고, LCMS/MS에 의하여 상층액을 분석하였다. 물질의 Papp 값을 하기 식으로부터 계산하였다.
Figure 112016073282092-pat00078
Vres: 수용체 측에서의 완충액 부피;
A: 필터 면적 = 1 cm2;
Ct0,don: 공여체 측에서의 물질의 농도;
ΔCres/Δt: 수용체 측에서 시간에 걸친 물질의 농도 변화
(11β,17β)-17-히드록시-11-[4-(메틸술포닐)페닐]-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온은 이 분석에서 104 nm/s의 매우 높은 투과성을 나타내었다.
실시예 20
마취된 비글 개의 심혈관 계 (ECG 포함)에서의 작용 연구
PEG 400 및 HP-β-CD (60% PEG 400, 40% HP-β-CD 30%)의 혼합물에 용해된 (11β,17β)-17-히드록시-11-[4-(메틸술포닐)페닐]-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온을 마취된 암컷 비글 개에 정맥내 투여하였다. 개의 체중은 9 kg 초과였다. 군 당 3마리의 개를 처리하고 추가로 대조군에서 3마리의 개를 처리하였다. 각각의 경우에 30분에 걸쳐서, 3회 연속 주입으로 0.1. 0.33 및 1 mg/kg의 물질을 투여하였다. 부형제의 최대 량은 30분 동안 kg 당 0.4 ml였다. 다양한 시점에서 동물로부터 혈액 샘플을 취하였다. 세번째 주입의 마지막에서 최고 혈장 수준 (모든 3마리 동물에 대한 평균)은 1650 ng/ml였다.
시험된 투여량 범위에서, 대조군에 비하여, 심혈관 계 (폐 동맥 압, 전신 동맥 혈압, 심박 속도, ECG)에서의 생물학적 관련 효과가 관찰되지 않았다.

Claims (35)

  1. 모든 결정 변형을 포함한 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 개별 입체이성질체, 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure 112017038539426-pat00079

    [상기 식에서,
    R1은 잔기 Y를 나타내고,
    Y는 SR2, S(O)R3, S(O)2R3, S(O)(NH)R3, S(O)(NR4)R3, S(O)2NR9R10을 포함한 군으로부터 선택되고,
    R2은 수소, C1-C6 알킬, C7-C10 아르알킬 또는 아릴을 나타내고,
    R3은 C1-C6 알킬 또는 아릴을 나타내고,
    R4는 기 S(O)2R6을 나타내고,
    R6은 페닐 또는 4-메틸페닐을 나타내고,
    X는 산소 원자를 나타내고,
    R9, R10은 서로 독립적으로 수소, C1-C10 알킬 또는 아릴을 포함한 군으로부터 선택되거나, 또는 다르게는 질소 원자와 함께 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 나타내며,
    단, R1이 S(O)2R3인 경우 R3는 메틸이 아니다.]
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 잔기 Y를 나타내고,
    Y는 SR2, S(O)R3, S(O)2R3, S(O)(NH)R3, S(O)(NR4)R3, S(O)2NR9R10을 포함한 군으로부터 선택되고,
    R2은 수소 또는 C1-C6 알킬을 나타내고,
    R3은 C1-C6 알킬을 나타내고,
    X는 산소 원자를 나타내고,
    R6은 페닐 또는 4-메틸페닐을 나타내고,
    R9, R10은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬 또는 페닐을 나타내며,
    단, R1이 S(O)2R3인 경우 R3는 메틸이 아닌, 화합물 또는 그의 개별 입체이성질체, 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 S(O)2R3을 나타내고, X가 O를 나타내는 화합물 또는 그의 개별 입체이성질체, 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
  4. 제3항에 있어서, R3이 C2-C6-알킬을 나타내는 화합물 또는 그의 개별 입체이성질체, 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, R1이 S(O)(NH)R3을 나타내고, X가 O를 나타내는 화합물 또는 그의 개별 입체이성질체, 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
  7. 제6항에 있어서, R3이 C1-C6-알킬을 나타내는 화합물 또는 그의 개별 입체이성질체, 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
  8. 제7항에 있어서, R3이 메틸을 나타내는 화합물 또는 그의 개별 입체이성질체, 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
  9. 제1항에 있어서, R1이 S(O)R3을 나타내고, X가 O를 나타내는 화합물 또는 그의 개별 입체이성질체, 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
  10. 제9항에 있어서, R3이 C1-C6-알킬을 나타내는 화합물 또는 그의 개별 입체이성질체, 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
  11. 제10항에 있어서, R3이 메틸을 나타내는 화합물 또는 그의 개별 입체이성질체, 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
  12. 제1항에 있어서, R1이 SR2을 나타내고 X가 O를 나타내는 화합물 또는 그의 개별 입체이성질체, 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
  13. 제12항에 있어서, R2가 수소를 나타내는 화합물 또는 그의 개별 입체이성질체, 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
  14. 제12항에 있어서, R2가 C1-C6-알킬을 나타내는 화합물 또는 그의 개별 입체이성질체, 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
  15. 제14항에 있어서, R2가 메틸을 나타내는 화합물 또는 그의 개별 입체이성질체, 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
  16. 제12항에 있어서, R2가 아릴을 나타내는 화합물 또는 그의 개별 입체이성질체, 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
  17. 제16항에 있어서, R2가 페닐을 나타내는 화합물 또는 그의 개별 입체이성질체, 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
  18. 제12항에 있어서, R2가 C7-C10-아르알킬을 나타내는 화합물 또는 그의 개별 입체이성질체, 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
  19. 제18항에 있어서, R2가 벤질을 나타내는 화합물 또는 그의 개별 입체이성질체, 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
  20. 제2항에 있어서, R2가 메틸, 에틸 또는 수소를 나타내는 화합물 또는 그의 개별 입체이성질체, 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
  21. 제1항에 있어서, R3이 C1-C6-알킬을 나타내는 화합물 또는 그의 개별 입체이성질체, 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
  22. 제4항에 있어서, R3이 에틸을 나타내는 화합물 또는 그의 개별 입체이성질체, 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 제1항에 있어서, Y가 SR2 또는 S(O)2R3 또는 S(O)(NH)R3을 나타내고, 여기서 R2는 수소, 메틸 또는 에틸이고 R3은 메틸 또는 에틸이며, 단, R1이 S(O)2R3인 경우 R3는 메틸이 아닌, 화합물 또는 그의 개별 입체이성질체, 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
  27. 제1항에 있어서, Y가 S(O)2R3을 나타내는 화합물 또는 그의 개별 입체이성질체, 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
  28. 제1항에 있어서,
    (11β,17β)-17-히드록시-11-[4-(메틸술파닐)페닐]-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온;
    (11β,17β)-11-[4-(에틸술파닐)페닐]-17-히드록시-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온;
    (11β,17β)-17-히드록시-11-{4-[(RS)-메틸술피닐]페닐}-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온;
    (11β,17β)-11-[4-(에틸술포닐)페닐]-17-히드록시-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온;
    (11β,17β)-11-[4-(벤질술파닐)페닐]-17-히드록시-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온;
    N-[{4-[(11β,17β)-17-히드록시-3-옥소-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-11-일]페닐}(RS)(메틸)옥시도-λ6-술파닐리덴]-4-메틸벤젠 술폰아미드;
    (11β,17β)-17-히드록시-11-[4-(RS-메틸술폰이미도일)페닐]-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온;
    (11β,17β)-17-히드록시-11-[4'-(메틸술파닐)비페닐-4-일]-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온;
    (11β,17β)-17-히드록시-11-[4'-(메틸술포닐)비페닐-4-일]-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온;
    N-[{4'-[(11β,17β)-17-히드록시-3-옥소-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-11-일]비페닐-4-일}(RS)(메틸)옥시도-λ6-술파닐리덴]-4-메틸벤젠 술폰아미드;
    (11β,17β)-17-히드록시-11-[4'-(RS-메틸술폰이미도일)비페닐-4-일]-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온;
    (11β,17β)-17-히드록시-17-(펜타플루오로에틸)-11-(4'-술파닐비페닐-4-일)에스트라-4,9-디엔-3-온;
    4'-[(11β,17β))-17-히드록시-3-옥소-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-11-일]-N,N-디메틸비페닐-4-술폰아미드;
    4-[(11β,17β)-17-히드록시-3-옥소-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-11-일]-N,N-디메틸벤젠-술폰아미드
    인 화합물 또는 그의 개별 입체이성질체, 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
  29. 제1항 내지 제4항, 제6항 내지 제22항, 및 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 질병의 치료 및 예방을 위한 화합물 또는 그의 개별 입체이성질체, 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
  30. 제1항 내지 제4항, 제6항 내지 제22항, 및 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 자궁의 섬유종, 자궁내막증, 월경과다, 수막종, 호르몬-의존성 유방암 및 폐경 증상의 치료 및 예방, 또는 수태 조절 및 응급 피임을 위한 화합물 또는 그의 개별 입체이성질체, 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
  31. 자궁의 섬유종, 자궁평활근종, 자궁근종, 자궁내막증, 월경과다, 수막종, 호르몬-의존성 유방암 및 폐경 증상의 치료 및/또는 예방, 또는 수태 조절 및 응급 피임을 위한,
    제1항 내지 제4항, 제6항 내지 제22항, 및 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 개별 입체이성질체, 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물을 포함하는, 의약품.
  32. 자궁의 섬유종, 자궁내막증, 월경과다, 수막종, 호르몬-의존성 유방암 및 폐경 증상의 치료 및/또는 예방, 또는 수태 조절 및 응급 피임을 위한,
    제1항 내지 제4항, 제6항 내지 제22항, 및 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 개별 입체이성질체, 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물을 포함하는 의약품.
  33. 자궁의 섬유종, 자궁평활근종, 자궁근종, 자궁내막증, 월경과다, 수막종, 호르몬-의존성 유방암 및 폐경 증상의 치료 및/또는 예방, 또는 수태 조절 및 응급 피임을 위한,
    다른 활성 물질과 조합된, 제1항 내지 제4항, 제6항 내지 제22항, 및 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 개별 입체이성질체, 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물을 함유하는 의약품.
  34. 자궁의 섬유종, 자궁평활근종, 자궁근종, 자궁내막증, 월경과다, 수막종, 호르몬-의존성 유방암 및 폐경 증상의 치료 및/또는 예방, 또는 수태 조절 및 응급 피임을 위한,
    불활성, 비-독성, 제약상 적합한 부형제와 조합된, 제1항 내지 제4항, 제6항 내지 제22항, 및 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 개별 입체이성질체, 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물을 함유하는 의약품.
  35. 제33항에 있어서, 자궁의 섬유종, 자궁내막증, 월경과다, 수막종, 호르몬-의존성 유방암 및 폐경 증상의 치료 및/또는 예방, 또는 수태 조절 및 응급 피임을 위한 의약품.
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