CN102482317A - 17-羟基-17-五氟乙基-雌-4,9(10)-二烯-11-芳基衍生物、其制备方法及其用于治疗疾病的用途 - Google Patents

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Abstract

Description

17-羟基-17-五氟乙基-雌-4,9(10)-二烯-11-芳基衍生物、其制备方法及其用于治疗疾病的用途
本发明涉及具有孕酮拮抗作用的式I的17-羟基-17-五氟乙基-雌-4，9(10)-二烯-11-芳基衍生物及其制备方法、其用于治疗和/或预防疾病的用途，以及其用于制备用以治疗和/或预防疾病或用以节育和紧急事后避孕的药品的用途，所述疾病特别是子宫纤维瘤(肌瘤，子宫平滑肌瘤)、子宫内膜异位症、严重的经期出血、脑膜瘤、激素依赖性乳腺癌以及与绝经相关的疾病。
这些化合物是有价值的药学活性物质。它们尤其可用于制备用以治疗子宫纤维瘤或子宫内膜异位症、严重的经期出血、脑膜瘤、激素依赖性乳腺癌以及与绝经相关的疾病或用以节育和紧急事后避孕的药物制剂。对于子宫纤维瘤和子宫内膜异位症的治疗，本发明化合物还可与助孕素(gestagen)联合序贯给药。在这样的治疗方案中，可将本发明化合物给药1-6个月，随后暂停治疗或使用助孕素进行2-6周的序贯治疗或随后使用口服避孕药(OC组合)治疗相同的时间。
在体外反式激活测试和(终止早期妊娠的)大鼠体内证实了本发明化合物作为孕酮受体拮抗剂的效能。
对孕酮受体具有拮抗作用的化合物(竞争性孕酮受体拮抗剂)在1982年首次为人们所知(RU 486；EP57115)，并且此后已记载了许多这样的化合物。在WO 98/34947和Fuhrmann等人，J.Med.Chem.43，5010-5016(2000)中公开了具有氟化17α-侧链的孕酮受体拮抗剂。
在WO 98/34947中记载的具有氟化17α-侧链的化合物一般对孕酮受体具有很强的拮抗活性。非常强效且因此在WO 98/34947中优选的化合物是11β-(4-乙酰苯基)-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮、11β-(4-乙酰苯基)-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-去甲-17α-孕-4-烯-3-酮和6′-乙酰基-9，11β-二氢-17β-羟基-17α-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-4′H-萘[3′，2′，1′：10，9，11]酯-4-烯-3-酮。这些化合物在体内在相当程度上被转化成多种代谢物，一些具有强的药理活性，而其它的具有降低的药理活性。代谢主要发生在11-苯基残基的4位取代基上。WO 2008/058767中记载的化合物至少部分是WO 98/34947中所记载的化合物的代谢物。
本发明所要解决的问题是使得能够获得具有高效力的竞争性孕酮受体拮抗剂并因此产生用于妇科疾病治疗的替代方案。
发现本发明化合物特别适合于解决此问题。具体而言，具有烷基硫烷基和烷基磺酰基的化合物表现出很强的对孕酮受体的拮抗活性，即它们抑制孕酮对其受体的作用。
还发现与例如具有烷酰基的化合物相比，具有烷基磺酰基的化合物具有远远更高的对温度、光和氧化应激的代谢稳定性和化学稳定性。例如，与分别具有烷酰基或羟基烷酰基的类似物(11β-(4-乙酰苯基)-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮或20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-11β-[4-(羟基乙酰基)苯基]-19-去甲-17β-孕-4，9-二烯-3-酮)相比，化合物(11β，17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮(实施例4)表现出在热负荷和紫外光影响下的令人惊讶的高稳定性以及令人惊讶的低氧化敏感度。
在11-苯环的4位上具有烷基亚氨基亚磺酰基(alkylsulphonimidoyl)的化合物尽管有时具有较低的体外活性，但其具有很强的体内作用。这些化合物至少部分是相应的砜的前药，并且这些具有烷基亚氨基亚磺酰基的化合物具有好得多的水溶解度。
还令人惊讶的是，不论是具有烷基磺酰基的化合物还是具有烷基亚氨基亚磺酰基的化合物(特别是相应的甲基化合物)对所研究的CYP-同工酶CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4均具有低抑制潜力，并且在高达可溶的或用于试验中的最大浓度(最小10μM，最大20μM)下，在所研究的任何情况下均未达到50％抑制。
这些体外发现表明，所研究的物质具有特别低的与共同给药的CYP抑制药品发生相互作用的风险。
此外，在对啮齿目动物和非啮齿目动物的临床前研究中发现(11β，17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮具有特别有利的安全曲线(在急性和慢性测试中)。
本发明涉及具有化学通式I的17-羟基-17-五氟乙基-雌-4，9(10)-二烯-11-芳基衍生物及其盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物，包括所有的晶型：
Figure BDA0000132672600000031
其中
R1表示残基Y或被残基Y取代一次或两次的苯环，
Y选自SR2、S(O)R3、S(O)2R3、S(O)(NH)R3、S(O)(NR4)R3、S(O)2NR9R10，
R2表示氢或C1-C6-烷基或C7-C10-芳烷基或芳基，
R3表示C1-C6-烷基或芳基，
R4表示S(O)2R6基团，
R6表示苯基或4-甲基苯基，
X表示氧原子、NOR7或NNHSO2R7，且
R7选自氢、C1-C10-烷基、芳基，
R9、R10彼此独立地选自氢、C1-C10-烷基或芳基，或者与氮原子一起表示3元至8元饱和或不饱和的杂环。
取决于它们的结构，本发明的通式I化合物可以立体异构形式(对映异构体、非对映异构体)存在。因此本发明包括对映异构体或非对映异构体及它们各自的混合物，包括外消旋物。可通过已知的方式从所述对映异构体和/或非对映异构体的混合物中分离出立体异构单一(stereoisomericallyuniform)的组分。
每个类固醇主链上的所述取代基既可以在α位也可以在β位。此外，类固醇主链上的所述取代基(其含有双键，且其中所述双键所在的每个原子具有至少一个不是氢的取代基)可以是E和Z构型二者。
如果本发明化合物可以互变异构形式存在，则本发明包括所有的互变异构形式。
本发明化合物的生理上无害的盐优选为本发明范围内的盐。然而还包括其本身不适于制药用途，但是例如可以用于分离或纯化本发明化合物的盐。
当本发明化合物含有碱性官能团时，其生理上无害的盐包括与无机酸或有机酸(特别是矿物酸、羧酸和磺酸)形成的盐，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。
当本发明化合物含有酸性官能团时，其生理上无害的盐包括例如可通过与相应的无机碱或有机碱反应得到的碱金属盐、碱土金属盐或铵盐。例如且优选地，我们可提及碱金属盐(如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(如钙盐和镁盐)和铵盐(其衍生自氨或具有1至16个碳原子的有机胺，例如且优选乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、双环己胺、二甲氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺、N-甲基哌啶、N-甲基葡糖胺、D-甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、1，6-己二胺、葡糖胺、N-甲基甘氨酸、2-氨基-1，3-丙二醇、三-羟甲基-氨基甲烷和1-氨基-2，3，4-丁三醇)。
在固体或液体状态下表现出与溶剂分子形成加合物的那些本发明化合物的形式被指定为本发明范围内的溶剂合物。所述溶剂可以化学计量比例或甚至非化学计量比例存在。就化学计量的溶剂合物而言，它们还被称为半溶剂合物、一溶剂合物、倍半溶剂合物、二溶剂合物、三溶剂合物、四溶剂合物、五溶剂合物。水合物是特殊形式的溶剂合物，其中与水发生配位。
此外，本发明还包括本发明化合物的前药。术语“前药”包括在体内时被(例如通过酶过程或水解过程)转化为本发明化合物的化合物。
除非另外声明，在本发明范围内的取代基具有以下含义：
烷基表示具有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。
芳基表示单环至三环的芳族取代或未取代的碳环残基，例如苯基、萘基，其可被卤素(F、Cl、Br、I)、OH、O-烷基、CO2H、CO2-烷基、NH2、NH(C1-C10-烷基)、N(C1-C10-烷基)2，特别是N(CH3)2、NO2、N3、CN、C1-C10-烷基、C1-C10-全氟烷基、C1-C10-酰基、C1-C10-酰氧基基团取代一次或多次。
杂芳基表示一般具有5至10个、优选5至6个环原子以及至多5个、优选4个选自S、O和N的杂原子的芳族单环或双环残基，例如并优选苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、喹啉基(quinolinyl)、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、噁唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、吡嗪基、喹啉基(quinolyl)或四唑基。
芳烷基表示可在环上具有至多14个碳原子、优选6-10个碳原子，并在烷基链上具有1-8个、优选1-4个碳原子的芳烷基基团。可以考虑的芳烷基残基例如苄基、苯乙基、萘甲基、萘乙基、呋喃甲基、噻吩乙基、吡啶丙基。所述环可被卤素、OH、O-烷基、CO2H、CO2-烷基、NH2、NH(C1-C10-烷基)、N(C1-C10-烷基)2、NO2、N3、CN、C1-C20-烷基、C1-C10-全氟烷基、C1-C20-酰基、C1-C20-酰氧基基团取代一次或多次。
除非另外声明，当本发明化合物中的残基被取代时，该残基可被取代一次或多次。在本发明的范围内，对于所有出现超过一次的残基，它们的含义互不相关。优选被一个、两个或三个相同或不同取代基所取代。特别优选被一个取代基所取代。
优选式(I)的化合物及其盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物，
Figure BDA0000132672600000051
其中
R1表示残基Y或被残基Y取代一次的苯环，且Y选自SR2、S(O)R3、S(O)2R3、S(O)(NH)R3、S(O)(NR4)R3、S(O)2NR9R10，且
R2表示C1-C6-烷基、氢或C7-C8-芳烷基，特别优选氢、甲基、乙基或苄基，
R3表示C1-C6-烷基，优选甲基或乙基，
R4表示S(O)2R6基团，且
X表示氧，
R6表示苯基或4-甲基苯基，且
R9、R10彼此独立地表示氢、C1-C6-烷基或苯基。
特别优选其中R1为S(O)2R3，X为O且R3为C1-C6-烷基的式I化合物，特别是那些其中R3表示甲基的化合物。
还特别优选其中R1为S(O)(NH)R3，X为O且R3为C1-C6-烷基的式I化合物，特别是那些其中R3表示甲基的化合物。优选的残基R1可以是R-构型也可以是S-构型，并且以任意比例混合。
还优选以下化合物：
(11β，17β)-17-羟基-11-[4-(甲硫基)苯基]-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮(实施例1)；
(11β，17β)-11-[4-(乙硫基)苯基]-17-羟基-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮(实施例2)；
(11β，17β)-17-羟基-11-{4-[(RS)-甲基亚磺酰基]苯基}-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮(实施例3)；
(11β，17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮(实施例4)；
(11β，17β)-11-[4-(乙基磺酰基)苯基]-17-羟基-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮(实施例5)；
(11β，17β)-11-[4-(苄硫基)苯基]-17-羟基-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮(实施例6)；
N-[{4-[(11β，17β))-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-11-基]苯基}(RS)(甲基)氧化-λ6-亚硫基]-4-甲基苯磺酰胺(实施例7)；
(11β，17β)-17-羟基-11-[4-(RS-甲基亚氨基亚磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮(实施例8)；
(11β，17β)-17-羟基-11-[4’-(甲硫基)联苯-4-基]-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮(实施例9)；
(11β，17β)-17-羟基-11-[4’-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮(实施例10)；
N-[{4’-[(11β，17β))-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-11-基]联苯-4-基}(RS)(甲基)氧化-λ6-亚硫基]-4-甲基苯磺酰胺(实施例11)
(11β，17β)-17-羟基-11-[4’-(RS-甲基亚氨基亚磺酰基)联苯-4-基]-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮(实施例12)；
(11β，17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-(4’-巯基联苯-4-基)-雌-4，9-二烯-3-酮(实施例13)；
4′-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-11-基]-N，N-二甲基联苯-4-磺酰胺(实施例14)；
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-11-基]-N，N-二甲基苯磺酰胺(实施例15)。
各自所述的在各残基组合或优选的残基组合中的残基的定义还被一些与各自所述的残基组合无关的其它组合的残基的任意定义所替代。
特别优选两个或更多个上述优选范围的组合。
发现本发明化合物和/或衍生物表现好的孕酮拮抗作用。在一些临床研究中发现用孕酮受体拮抗剂(米非司酮、阿索立尼、Proellex)治疗可引起子宫纤维瘤的显著收缩以及与所述子宫纤维瘤相关的症状的显著减少。此外，临床研究中显示，在使用所述孕酮受体拮抗剂的治疗过程中，还可以大大降低由子宫内膜异位症引起的症状(尤其是疼痛)。
路线1
(在上式中，A和B具有以下含义：＝O；-OH/-H或-OH/-C2F5)
路线1中显示通式I化合物的制备概述。
通过与在WO 98/34947和WO 2008/058767中所描述的类似的方法，以(5′R，8′S，10′R，13′S，14′S，17′S)-5，5，13′-三甲基-1′，2′，7′，8′，12′，13′，14′，15′，16′，17′-十氢-6′H-螺[1，3-二氧杂环己烷-2，3′-[5，10]环氧环戊二烯并[a]菲]-17′-醇为原料制备化学通式I化合物(制备参见Tetrahedron Lett.26，2069-2072(1985))。将类固醇主链的17位羟基氧化后，按照在WO 98/34947和WO 2008/058767中所述的方法在相应的17-酮化合物上引入17α-五氟乙基侧链。在铜催化下通过芳基格氏试剂或芳基锂试剂的共轭加成引入11β-苯基取代基。得到通式II化合物，其中R8可具有已对R1所述的所有含义，并另外可以是羟基、C1-C10-烷氧基、苄氧基、C1-C10-烷酰氧基、苯甲酰氧基、硅氧基、烷氧基烷氧基、Cl、Br、I或CmFm+1SO3基团(m＝1-4)，且A和/或B表示羰基或17β-OH/17α-H基团或17β-OH/17α-C2F5基团。然后可能由通式II化合物得到通式I化合物。为此，任选地进一步修饰官能团。我们可特别提及通过本领域技术人员已知的方法将硫化物氧化为亚砜或砜，以及通过加入三水合氯胺-T(Chloramine-T-)由硫化物形成亚砜亚胺(sulphoximine)，并随后氧化为相应的受保护的亚砜亚胺，然后例如可通过如酸裂解将其释放。尽管如此，作为备选方法，还可使用本领域技术人员已知的方法从相应的亚砜为原料进行制备。对于在类固醇主链的11β位有联苯基残基的化合物，可在铜催化下直接通过双芳基格氏试剂或双芳基锂试剂的共轭加成进行制备，或者例如通过对相应的官能化的11β-苯基衍生物(如三氟甲磺酸苯酯或全氟丁磺酸苯酯)的钯催化偶联反应进行制备。一般而言，可首先引入11β-苯基残基和17β-五氟乙基侧链二者。同时任选地保护官能团特别是3-酮基，如作为缩酮。作为缩酮保护基，我们可例如提及亚乙二氧基或2，2-二甲基亚丙-1，2-二氧基。例如以甲氧基甲基醚、甲氧基乙基醚、四氢吡喃基醚、苄基醚或甲硅烷基醚的形式保护羟基。
在适当的阶段，通过本领域技术人员已知的方法脱除保护基。在将类固醇主链的3-缩酮裂解为3-酮基时，消除仍任选地存在的5α-羟基，由此形成通式I化合物。
除非在本文中描述了起始化合物的制备，其为本领域技术人员所已知，或可与本文中所述的已知化合物或方法类似地制备。可通过常规方法例如结晶、色谱或成盐将异构体的混合物分离为单独的化合物。
通过向化学通式I化合物的溶液中加入相当量或过量的碱或酸(任选地以溶液形式)，任选地以常规方式分离沉淀或处理溶液，以常规方式进行盐的制备。
任选地用相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸将所得的式(I)化合物转化为其溶剂合物、盐和/或所述盐的溶剂合物。
以上给出的或在优选范围中所述的残基的一般定义不但适用于式(I)的终产物，也相应地适用于在制备的各情况下所需的原料或中间体。
本发明化合物表现无法预料的有价值的药理学、药代动力学和药效作用曲线。
因此它们适合用作用于在人类和动物中治疗和/或预防疾病的药品。
可通过本发明化合物作为孕酮受体拮抗剂的作用并因此通过它们对孕酮受体的拮抗作用来解释它们的药效。
本发明的另一目的是本发明化合物用于治疗和/或预防基于激素依赖性过增生性过程的疾病的用途，所述疾病优选妇科疾病，特别是子宫纤维瘤、子宫内膜异位症或激素依赖性乳腺癌。
本发明的另一目的是本发明化合物用于治疗和/或预防疾病特别是上述疾病的用途。
本发明的另一目的包括本发明化合物，其用于治疗和/或预防子宫纤维瘤、子宫内膜异位症和激素依赖性乳腺癌的方法。
本发明的另一目的是本发明化合物用于制备用以治疗和/或预防疾病特别是上述疾病的药品的用途。
本发明的另一目的是治疗和/或预防疾病特别是上述疾病的方法，在子宫纤维瘤或子宫内膜异位症的治疗中或用于避孕用途时对每个患者每天使用0.1-100mg本发明化合物，或者在肿瘤疾病(如脑膜瘤或激素依赖性肿瘤如乳腺癌)中或用于紧急事后避孕时对每个患者每天使用0.1-500mg本发明化合物。
本发明的另一目的包括特别用于治疗和/或预防上述疾病的药品，所述药品包含至少一种本发明化合物以及至少一种或多种其它活性物质。
对于肿瘤疾病的治疗，可同时或序贯给药例如以下活性物质/活性物质类别：SERM、SERD、抗雌激素、芳香酶抑制剂、激酶抑制剂、血管生成抑制剂和/或细胞抑制剂。
对于子宫纤维瘤或子宫内膜异位症的治疗，可同时或序贯地将本发明化合物与助孕素或雌激素与助孕素的组合相联合。
WO 96/15794(Spicer等人，Balance Pharm.Inc.)、WO 96/03130(
Figure BDA0000132672600000101
等人，Schering AG)和PCT/EP2009/003249(
Figure BDA0000132672600000102
等人，BayerSchering Pharma AG)中公开了孕酮受体拮抗剂/助孕素治疗方案。该治疗方案非常适合用于治疗子宫纤维瘤和子宫内膜异位症，在所述治疗方案中给药所述孕酮受体拮抗剂2至4个月，随后给药所述助孕素1至4周，任选地重复该治疗方案。特别适合的是给药所述孕酮受体拮抗剂84天，随后给药所述助孕素14天，任选地重复该治疗方案。
本发明化合物与例如SERM、SERD和雌激素的同时给药或序贯给药可以考虑用于治疗与绝经相关的疾病。
SERM(选择性雌激素受体调节剂)是具有组织选择性且具有抗雌激素或雌激素作用的化合物，例如在子宫上它们抑制雌激素的作用，但是在骨骼上它们具有中性的或类雌激素的作用。实例为氯米芬、雷洛昔芬、他莫昔芬、托瑞米芬、巴多昔芬、拉索昔芬和奥美昔芬。
选择性雌激素受体去稳定剂(SERD)是完全拮抗雌激素受体(不具有雌激素活性组分的单纯的抗雌激素)并导致所述受体的下调(例如氟维斯群、ZK-703和ZK-253(Hoffmann J等人，J Natl Cancer Inst 2004，96：210-218)的药物以及WO 98/007740、WO 99/33855和WO 03/045972中所述的化合物。
抗雌激素是完全拮抗雌激素受体的化合物，如氟维斯群。
芳香酶抑制剂抑制芳香酶并因此抑制雄性激素向雌激素的芳构化。它们特别包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、伏氯唑、福美坦和法倔唑。
激酶抑制剂是将磷酸残基从ATP转移到其它底物(特别是转移到其中的羟基上)的酶，例如索拉非尼(Nexavar)或伊马替尼(Gleevec)。
血管生成抑制剂(如Avastin)降低或阻断血管的供应并因此降低或阻断向肿瘤的血液供应。
细胞抑制剂(如顺铂、紫杉醇、Taxotere)是抑制细胞生长或细胞分裂的天然的或合成的物质。
在本发明的情况下，助孕素是天然孕酮本身或合成衍生物，所述合成衍生物像孕酮本身一样与孕酮受体结合，并且在高于排卵抑制剂量的剂量下抑制排卵。作为合成衍生物的实例，我们可提及屈螺酮、孕二烯酮、左炔诺孕酮、醋酸环丙孕酮、去氧孕烯和3-酮基去氧孕烯、炔诺酮、醋酸炔诺酮和地诺孕素。
助孕素和雌激素的组合是包含于本领域已知的口服避孕药(例如Yasmin、Femovan、Triquilar、Marvelon、YAZ等)中的活性物质的组合。
本发明化合物可全身起效和/或局部起效。为此目的，可以适合的方式例如通过口服、子宫内、阴道内、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、含服、直肠、皮肤、经皮给药、结膜或耳途径或以植入物或支架形式将其给药。
子宫内意味着特别通过IUS(子宫内系统)或IUD(子宫内设备)给药。尤其可通过IVR/VRS(阴道内环/阴道环系统)实现阴道内给药。
子宫内或阴道内给药的形式(参见例如WO 01/47490，特别是第1页第10行至第5页第13行和第7页第19行至第58页第6行；或对于阴道环：WO 06/010097，特别是第10页第22行至第14页第28行)可包含本发明化合物和非硅酮和/或硅酮聚合物，特别是硅氧烷系弹性体(参见WO01/47490，特别是第7页第19行至第15页第15行)。
对于这些给药途径，可以适合的剂型给药本发明化合物。
基于现有技术起作用的速释(quick-release)和/或缓释(modified-release)剂型适合于口服给药，其包含结晶形式和/或无定形形式和/或溶解形式的本发明化合物，所述剂型例如片剂(未包衣片剂或(例如用控制本发明化合物的释放的肠溶衣或延迟溶解(delayed-dissolving)包衣或不溶包衣包覆的)包衣片剂)、在口腔内快速崩解的片剂或膜剂/糯米纸囊剂(wafer)、膜剂/冻干制剂(lyophilizate)、胶囊剂(如硬胶囊剂或软胶囊剂)、包衣片剂、颗粒剂、丸剂、散剂、乳剂、混悬剂、气雾剂或溶液剂。
可以在避免吸收步骤(如静脉内、动脉内、心内、脊柱内或腰髓内)或在包括吸收(如肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)的情况下进行肠胃外给药。溶液剂、混悬剂、乳剂、冻干制剂或无菌粉末形式的注射制剂或输注制剂是特别用于肠胃外给药的适合的剂型。
对于其它给药途径，以下剂型是适合的：例如吸入剂型(包括粉末吸入器、喷雾器)、滴鼻剂、溶液剂和喷雾剂；用于舌、舌下或含服给药的片剂、膜剂/糯米纸囊剂或胶囊剂、栓剂、耳用或眼用制剂、阴道胶囊剂、水性混悬剂(洗液、振荡合剂(shaking mixture))、亲脂性混悬剂、软膏剂、乳膏剂、经皮给药治疗系统(如贴剂)、乳剂(milk)、糊剂、泡沫剂、扑粉剂(dustingpowder)、植入物或支架。
本发明化合物可被转化为上述剂型。该转化可通过与惰性的无毒的药学上适合的赋形剂混合，以本领域已知的方式进行。这些赋形剂特别包括载体物质(如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或润湿剂(如十二烷基硫酸钠、聚氧山梨坦油酸酯(polyoxysorbitanoleate))、粘合剂(如聚乙烯吡咯烷酮)、合成聚合物和天然聚合物(如白蛋白)、稳定剂(如抗氧化剂，例如抗坏血酸)、着色物质(如无机颜料，例如铁氧化物)以及矫味剂和/或矫臭剂。
本发明的另一目的包括药品，其包含通常与一种或多种惰性的无毒的药学上适合的赋形剂一起的至少一种本发明化合物，以及其用于上述目的的用途。
尽管如此，任选地可能需要偏离所述剂量，即取决于体重、给药途径、对活性物质的个体反应、制剂的类型和给药的时间点或间隔。因此，在一些情况下可能使用低于上述最低剂量就足够了，而在另一些情况下则必须超出所述的上限。在给药较大剂量的情况下，在一天内将其分配在几个单次剂量中可能是适合的。
除非另有声明，在以下试验和实施例中的百分比是重量百分比，份数是重量份数。对于液体/液体溶液的溶剂比例、稀释比例和浓度数值均指体积。
以下实施例用来解释本发明而非以任何方式对其进行限制。
实施例1：(11β，17β)-17-羟基-11-[4-(甲硫基)苯基]-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮
Figure BDA0000132672600000131
a)(5′R，8′S，10′R，13′S，14′S，17′S)-5，5，13′-三甲基-17′-(五氟乙基)-1′，2′，7′，8′，12′，13′，14′，15′，16′，17′-十氢-6′H-螺[1，3-二氧杂环己烷-2，3′-[5，10]环氧环戊二烯并[a]菲]-17′-醇
Figure BDA0000132672600000132
在-70℃下，将50g(5′R，8′S，10′R，13′S，14′S)-5，5，13′-三甲基-1′，2′，6′，7′，8′，12′，13′，14′，15′，16′-十氢-17′H-螺[1，3-二氧杂环己烷-2，3′-[5，10]环氧环戊二烯并[a]菲]-17′-酮(其制备参见Tetrahedron Lett.26，2069-2072(1985))加入到500ml无水甲苯中的116g浓缩(condensed)五氟碘乙烷中。在相同的温度下向其中加入290ml甲基锂-溴化锂络合物在乙醚中的1.5-摩尔浓度(molar)的溶液。然后在0℃下搅拌1小时。然后将反应混合物加入到饱和氯化铵水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。将粗产物溶解于200ml丙酮中，并加入450ml水。滤出析出的产物，并真空干燥。收率61.6g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝6.04brd(1H)；3.60d(1H)；3.35-3.50m(3H)；2.51dbr(1H)；1.06s(3H)；0.93s(3H)；0.85s(3H)。
b)(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5′，5′，13-三甲基-11-[4-(甲硫基)苯基]-17-(五氟乙基)-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-5，17(4H)-二醇
Figure BDA0000132672600000141
在搅拌的同时将1.23g镁屑悬浮在5ml THF中并加入50μl二溴乙烷。以使得反应温度不超过55℃的方式向此悬浮液中加入10.31g 1-溴-4-(甲基噻吩基)苯在60ml THF中的溶液。然后再搅拌一个小时。然后将得到的溶液冷却至0℃。加入151mg CuCl并在0℃下再搅拌15分钟。然后加入5g实施例1a)中所述的物质在50ml THF中的溶液。然后在搅拌下使反应混合物在约3小时的时间内达到23℃，然后在此温度下再搅拌10小时。然后在外部冷却下向反应混合物中加入饱和NH4Cl水溶液。持续搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯萃取数次。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相，并用硫酸钠干燥。通过硅胶色谱纯化粗产物，随后从二氯甲烷和二异丙醚的混合物中结晶。得到5.72g标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.50d(2H)；7.30d(2H)；4.41s(1H)；4.28dbr(1H)；3.40-3.60m(4H)；2.51s(3H)；1.05s(3H)；0.87s(3H)；0.53s(3H)。c)(11β，17β)-17-羟基-11-[4-(甲硫基)苯基]-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮
将500mg 1b)中所述的化合物溶解于15ml甲醇中。加入360μl半浓缩(semi-concentrated)硫酸，并在23℃下持续搅拌3小时。然后将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。用乙酸乙酯萃取数次。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机相数次，用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物。得到297mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.20d(2H)；7.13d(2H)；5.80sbr(1H)；4.45dbr(1H)；2.51s(3H)；0.68s(3H)。
实施例2：(11β，17β)-11-[4-(乙硫基)苯基]-17-羟基-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮
Figure BDA0000132672600000152
a)(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-11-[4-(乙硫基)苯基]-5′，5′，13-三甲基-17-(五氟乙基)-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-5，17(4H)-二醇
Figure BDA0000132672600000153
按照实施例1b)中的操作，由3g 1a)中所述的化合物、888mg镁屑、91mg CuCl和THF中的7.94g 1-溴-4-(乙基噻吩基)苯制备2.7g标题化合物。
1H-MR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.50d(2H)；7.38d(2H)；4.43s(1H)；4.39dbr(1H)；3.40-3.60m(3H)；2.95q(2H)；1.30t(3H)；1.07s(3H)；0.87s(3H)；0.53s(3H)。
b)(11β，17β)-11-[4-(乙硫基)苯基]-17-羟基-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮
Figure BDA0000132672600000161
按照实施例1c)中的操作，通过在甲醇中与半浓缩硫酸反应，由200mg2a)中制备的化合物制备125mg标题化合物。
1H-MR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.21d(2H)；7.08d(2H)；5.78sbr(1H)；4.43dbr(1H)；2.93q(2H)；1.29t(3H)；0.60s(3H)。
实施例3：(11β，17β)-17-羟基-11-{4-[(RS)-甲基亚磺酰基]苯基}-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮
Figure BDA0000132672600000162
在23℃下将180μl 30％过氧化氢溶液加入到0.5ml三氟乙酸中。搅拌30分钟，然后将混合物加入到冷却至10℃的533mg实施例1c)中所制备的化合物在1.8ml三氟乙酸的悬浮液中。在10℃下再搅拌2小时。然后将反应混合物倒入冰水中。再搅拌2小时然后滤出析出的产物。通过硅胶色谱纯化得到的粗产物。得到146mg标题化合物和123mg实施例4中所述的化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.58d(2H)；7.38d(2H)；5.80sbr(1H)；4.50dbr(1H)；2.71s(3H)；0.58s(3H)+0.56s(3H)(非对映异构体的混合物)。
实施例4：(11β，17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮
将5g实施例1b)中所述的化合物溶解于140ml THF和140ml甲醇的混合物中。在0℃下缓慢地滴加20g的94ml水溶液。然后在0℃下再搅拌3.5小时。然后向反应混合物中加入水和二氯甲烷的混合物。分离各相并用二氯甲烷萃取水相数次。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物。得到3.8g标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.86d(2H)；7.40d(2H)；5.81sbr(1H)；4.50dbr(1H)；3.07s(3H)；0.51s(3H).
实施例5：(11β，17β)-11-[4-(乙基磺酰基)苯基]-17-羟基-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮
按照实施例4)中的操作，在通过硅胶色谱纯化后，通过400mg实施例2a)中所述的化合物与1.56g在10ml THF和10ml甲醇的混合物中的反应得到183mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.82d(2H)；7.40d(2H)；5.80sbr(1H)；4.52dbr(1H)；3.13q(2H)；1.28t(3H)；0.51s(3H)。
实施例6：(11β，17β)-11-[4-(苄硫基)苯基]-17-羟基-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮
Figure BDA0000132672600000181
a)(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-11-[4-(苄硫基)苯基]-5′，5′，13-三甲基-17-(五氟乙基)-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-5，17(4H)-二醇
Figure BDA0000132672600000182
按照实施例1b)中的操作，由8.5g 1a)中所述的化合物、2.64g镁屑、171mg CuCl和THF中的30.36g 1-苄硫基-4-溴苯制备6.65g标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.13-7.30m(7H)；7.10d(2H)；4.44s(1H)；4.27dbr(1H)；4.05s(2H)；3.40-3.60m(4H)；1.05s(3H)；0.87s(3H)；0.51s(3H)。
b)(11β，17β)-11-[4-(苄硫基)苯基]-17-羟基-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮
Figure BDA0000132672600000191
按照实施例1c)中的操作，通过在甲醇中与半浓缩硫酸反应，由1.62g实施例6a)中所述的化合物制备1.02g标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.15-7.40m(7H)；7.06d(2H)；5.78sbr(1H)；4.40dbr(1H)；4.08s(2H)；0.59s(3H)。
实施例7：N-[{4-[(11β，17β))-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-11-基]苯基}(RS)(甲基)氧化-λ6-亚硫基]-4-甲基苯磺酰胺
Figure BDA0000132672600000192
a)N-[{4-[(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-5′，5′，13-三甲基-17-(五氟乙基)-1，2，4，5，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基]苯基}(RS)(甲基)-λ4-亚硫基]-4-甲基苯磺酰胺
Figure BDA0000132672600000201
将3g实施例1b)中所述的物质悬浮于80ml乙腈中。加入1.64g三水合氯胺-T，并在23℃下持续搅拌20小时。然后用70ml二氯甲烷稀释反应混合物。滤出析出的氯化钠，然后真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物。得到3.16g标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.74d(2H)；7.49d(2H)；7.38d(2H)；7.18d(2H)；4.40s(1H)；4.33dbr(1H)；3.40-3.70m(4H)；2.80(3H)；2.37s(3H)，1.05s(3H)；0.89s(3H)；0.45s(3H)(非对映异构体的混合物)。
b)N-[{4-[(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-5′，5′，13-三甲基-17-(五氟乙基)-1，2，4，5，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基]苯基}(RS)(甲基)氧化-λ6-亚硫基]-4-甲基苯磺酰胺
Figure BDA0000132672600000202
将3.16g 7a)中得到的化合物溶解于2.5ml乙腈和1.6ml甲醇中。加入1.22g碳酸钠和2.34ml 30％过氧化氢溶液。然后在23℃下搅拌2.5小时。然后将反应混合物倒入水中。用二氯甲烷萃取数次。用饱和的氯化钠水溶液洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物。得到2.56g标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.78-8.00m(4H)；7.51d(2H)；7.31d(2H)；4.50s(1H)；4.44dbr(1H)；3.45-3.67m(7H)；2.46s(3H)；1.09s(3H)；0.91s(3H)；0.51s(3H)(非对映异构体的混合物)。
c)N-[{4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-11-基]苯基}(RS)(甲基)氧化-λ6-亚硫基]-4-甲基苯磺酰胺
Figure BDA0000132672600000211
按照实施例1c)中的操作，通过在甲醇中与半浓缩硫酸反应，由2.72g7b)中制备的化合物制备2.2g标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3))：δ＝7.95d(2H)；7.86d(2H)；7.45d(2H)；7.28d(2H)；5.81sbr(1H)；4.51dbr(1H)；3.41s(3H)；2.40s(3H)；0.51s(3H)(非对映异构体的混合物)。
实施例8：(11β，17β)-17-羟基-11-[4-(RS-甲基亚氨基亚磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮
Figure BDA0000132672600000221
将500mg实施例7c)中制备的化合物溶解于10ml氯仿中。在0℃下加入1.15ml浓硫酸，并在0℃下搅拌7小时。然后将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。然后通过加入5％NaOH将其调节为碱性。用二氯甲烷萃取数次。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机相数次，用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物。得到306mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.91d(2H)；7.39d(2H)；5.81sbr(1H)；4.50dbr(1H)；3.12s(3H)+3.10s(3H)；0.56s(3H)+0.40s(3H)(非对映异构体的混合物)。
实施例9：(11β，17β)-17-羟基-11-[4’-(甲硫基)联苯-4-基]-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮
a)(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-11-[4-(苄氧基)苯基]-5′，5′，13-三甲基-17-(五氟乙基)-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-5，17(4H)-二醇
在搅拌的同时将2.47g镁屑悬浮于5ml THF中并加入50μl二溴乙烷。在65℃下向该悬浮液中缓慢加入26.7g 1-溴-4-(苯基甲氧基)苯在115mlTHF中的溶液。将得到的溶液冷却至0℃。向其中加入301mg CuCl。在0℃下搅拌10分钟，然后缓慢加入10g实施例1a)中所述的物质在70ml THF中的溶液。在搅拌下使反应混合物在约3小时的时间内温热至23℃，然后在此温度下再搅拌10小时。然后在外部冷却下，向反应混合物中加入饱和NH4Cl水溶液。再搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯萃取数次。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机相，并用硫酸钠干燥。通过硅胶色谱纯化粗产物，随后从二氯甲烷和二异丙醚的混合物中结晶。得到9.7g标题化合物。
1H-MR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.30-7.50m(5H)；7.12d(2H)；6.88d(2H)；5.02s(2H)；4.43s(1H)；4.28dbr(1H)；3.50-3.60m(3H)；3.42d(1H)；1.06s(3H)；0.87s(3H)；0.56s(3H)。
b)(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-11-[4-(苄氧基)苯基]-5′，5′，13-三甲基-17-(五氟乙基)-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-5，17(4H)-二醇
Figure BDA0000132672600000232
向9.72g 9a)中所述的物质在100ml甲醇中的溶液中加入5.53g甲酸铵和972mg钯炭(10％)。在23℃下搅拌2小时，然后用
Figure BDA0000132672600000241
过滤。真空浓缩滤液。得到8.5g粗产物，不经纯化直接用于下一阶段。
1H-MR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.05d(2H)；6.70d(2H)；4.43sbr(1H)；4.27dbr(1H)；3.50-3.58m(3H)；3.41sbr(1H)；1.94s(3H)；0.86s(3H)；0.54s(3H)。
c)4-[(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-5′，5′，13-三甲基-17-(五氟乙基)-1，2，4，5，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基]苯基-1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁烷-1-磺酸酯
Figure BDA0000132672600000242
在0℃下向9.16g 9b)中所述的化合物在100ml无水THF中的溶液中加入14.64ml正丁基锂在己烷中的1.6摩尔浓度的溶液。在0℃下搅拌30分钟，然后缓慢加入5.62ml全氟丁烷-1-磺酰氟。然后在0℃下再搅拌1.5小时。然后将反应混合物倒入300ml饱和碳酸氢钠溶液和90ml 2N氢氧化钠溶液的混合物中。搅拌45分钟，然后用乙酸乙酯萃取数次。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥。通过硅胶色谱纯化得到的粗产物。得到10.1g标题化合物。
1H-MR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.28d(2H)；7.18d(2H)；4.42s(1H)；4.34dbr(1H)；3.50-3.58m(3H)；3.42d(1H)；1.05s(3H)；0.86s(3H)；0.50s(3H)。
d)(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5′，5′，13-三甲基-11-[4′-(甲硫基)联苯-4-基]-17-(五氟乙基)-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-5，17(4H)-二醇
Figure BDA0000132672600000251
向1.2g 9c)中所述的化合物在12ml甲苯和6ml乙醇的混合物的溶液中加入2ml 2摩尔浓度的碳酸钠水溶液、131mg氯化锂、240mg 4-(甲硫基)苯基硼酸和192mg四(三苯基膦)钯。然后煮沸回流2小时。然后向反应混合物中加入乙酸乙酯和水的混合物。用乙酸乙酯萃取数次。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物。得到927mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.45-7.55m(4H)；7.30d(2H)；7.27d(2H)；4.45s(1H)；4.35dbr(1H)；3.40-3.60m(4H)；2.50s(3H)；1.07s(3H)；0.97s(3H)；0.58s(3H)。
e)(11β，17β)-17-羟基-11-[4′-(甲硫基)联苯-4-基]-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮
Figure BDA0000132672600000252
按照实施例1c)中的操作，通过在甲醇中与半浓缩硫酸反应，由120mg9d)中制备的化合物制备82mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.45-7.58m(4H)；7.30d(2H)；7.24d(2H)；5.80sbr(1H)；4.50dbr(1H)；2.50s(3H)；0.62s(3H)。
实施例10：(11β，17β)-17-羟基-11-[4’-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮
Figure BDA0000132672600000261
a)(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5′，5′，13-三甲基-11-[4′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-17-(五氟乙基)-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-5，17(4H)-二醇
Figure BDA0000132672600000262
按照实施例9d)中的操作，在四(三苯基膦)钯、氯化锂、2摩尔浓度的碳酸钠水溶液的存在下，在甲苯和乙醇的混合物中，由500mg实施例9c)中所述的化合物和(4-甲基磺酰基苯基)硼酸制备256mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝8.03d(2H)；7.80d(2H)；7.58d(2H)；7.39d(2H)；4.48s(1H)；4.45dbr(1H)；3.45-3.65m(4H)；3.12s(3H)；1.10s(3H)；0.91s(3H)；0.62s(3H)。
b)(11β，17β)-17-羟基-11-[4’-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮
Figure BDA0000132672600000271
按照实施例1c)中的操作，通过在甲醇中与半浓缩硫酸反应，由110mg10a)中制备的化合物制备62mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.00d(2H)；7.75d(2H)；7.55d(2H)；7.30d(2H)；5.80sbr(1H)；4.50dbr(1H)；3.09s(3H)；0.65s(3H)。
实施例11：N-[{4’-[(11β，17β))-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-11-基]联苯-4-基}(RS)(甲基)-氧化-λ6-亚硫基]-4-甲基苯磺酰胺
Figure BDA0000132672600000272
a)N-[{4′-[(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-5′，5′，13-三甲基-17-(五氟乙基)-1，2，4，5，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基]联苯-4-基}(RS)(甲基)-λ4-亚硫基]-4-甲基苯磺酰胺
按照实施例7a)中的操作，由800mg实施例9d)中制备的化合物与三水合氯胺-T在乙腈中制备715mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.65-7.80(6H)；7.47d(2H)；7.30d(2H)；7.18d(2H)；4.45s(1H)；4.39dbr(1H)；3.40-3.60m(4H)；2.87(3H)；2.35s(3H)，1.03s(3H)；0.87s(3H)；0.56s(3H)(非对映异构体的混合物)。
b)N-[{4′-[(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-5′，5′，13-三甲基-17-(五氟乙基)-1，2，4，5，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基]联苯-4-基}(RS)(甲基)-氧化-λ6-亚硫基]-4-甲基苯磺酰胺
Figure BDA0000132672600000282
按照实施例7b)中的操作，通过在乙腈和甲醇的混合物中与30％过氧化氢溶液和碳酸钠反应，由709mg实施例11a)中得到的化合物得到638mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝8.04d(2H)；7.87d(2H)；7.78d(2H)；7.50d(2H)；7.35d(2H)；7.27d(2H)；4.46s(1H)；4.40dbr(1H)；3.40-3.60m(4H)；3.46s(3H)；2.39s(3H)；1.07s(3H)；0.87s(3H)；0.56s(3H)(非对映异构体的混合物)。
c)N-[{4’-[(11β，17β))-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-11-基]联苯-4-基}(RS)(甲基)-氧化-λ6-亚硫基]-4-甲基苯磺酰胺
Figure BDA0000132672600000291
按照实施例1c)中的操作，通过在甲醇中与半浓缩硫酸反应，由633mg11b)中制备的化合物制备523mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝8.06d(2H)；7.87d(2H)；7.78d(2H)；7.52d(2H)；7.20-7.35m(4H)；5.80sbr(1H)；4.51dbr(1H)；3.45s(3H)；2.39s(3H)；0.62s(3H)(非对映异构体的混合物)。
实施例12：(11β，17β)-17-羟基-11-[4’-(RS-甲基亚氨基亚磺酰基)联苯-4-基]-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮
Figure BDA0000132672600000301
按照实施例8中的操作，通过在氯仿中与浓硫酸反应，由500mg实施例11c)中制备的化合物得到325mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝8.07d(2H)；7.74d(2H)；7.55d(2H)；7.30d(2H)；5.80sbr(1H)；4.51dbr(1H)；3.15s(3H)；0.64s(3H)(非对映异构体的混合物)。
实施例13：(11β，17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-(4’-巯基联苯-4-基)-雌-4，9-二烯-3-酮
Figure BDA0000132672600000302
a)(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5′，5′，13-三甲基-17-(五氟乙基)-11-(4′-巯基联苯-4-基)-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-5，17(4H)-二醇
Figure BDA0000132672600000311
按照实施例9d)中的操作，在四(三苯基膦)钯、氯化锂、2摩尔浓度的碳酸钠水溶液的存在下，在甲苯和乙醇的混合物中，由1g实施例9c)中所述的化合物和(4-巯基苯基)硼酸制备478mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.14-7.32m(8H)；4.42s(1H)；4.30dbr(1H)；3.40-3.60m(4H)；1.05s(3H)；0.88s(3H)；0.54s(3H)。
b)(11β，17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-(4’-巯基联苯-4-基)雌-4，9-二烯-3-酮
Figure BDA0000132672600000312
按照实施例1c)中的操作，通过在甲醇中与半浓缩硫酸反应，由200mg13a)中制备的化合物制备103mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.20-7.38m(6H)；7.11d(2H)；5.78sbr(1H)；4.42dbr(1H)；0.61s(3H)。
实施例14：4′-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-11-基]-N，N-二甲基联苯-4-磺酰胺
Figure BDA0000132672600000321
a)4′-[(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-5′，5′，13-三甲基-17-(五氟乙基)-1，2，4，5，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基]-N，N-二甲基联苯-4-磺酰胺
Figure BDA0000132672600000322
按照实施例9d)中的操作，在四(三苯基膦)钯、氯化锂、2摩尔浓度的碳酸钠水溶液的存在下，在甲苯和乙醇的混合物中，由300mg实施例9c)中所述的化合物和[4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基]硼酸制备235mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.83d(2H)；7.73d(2H)；7.52d(2H)；7.33d(2H)；4.47s(1H)；4.39dbr(1H)；3.40-3.60m(4H)；2.75s(6H)；1.06s(3H)；0.88s(3H)；0.57s(3H)。
b)4′-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-11-基]-N，N-二甲基联苯-4-磺酰胺
Figure BDA0000132672600000331
按照实施例1c)中的操作，通过在甲醇中与半浓缩硫酸反应，由230mg14a)中制备的化合物制备113mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.83d(2H)；7.72d(2H)；7.55d(2H)；7.30d(2H)；5.80sbr(1H)；4.52dbr(1H)；2.75s(6H)；0.64s(3H)。
实施例15：4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-11-基]-N，N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0000132672600000332
a)4-[(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-5′，5′，13-三甲基-17-(五氟乙基)-1，2，4，5，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基]-N，N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0000132672600000333
在冷却(-10℃)下，用10ml THF稀释5.1ml二异丙基氯化镁在乙醚中的2摩尔浓度的溶液。然后在-10℃下在30分钟的时间内滴加8.12ml正丁基锂在己烷中的2.5摩尔浓度的溶液。再搅拌2小时，然后加入15.1mgCuCl。再搅拌5分钟，然后加入500mg实施例1a)中所述的物质在5ml THF中的溶液。在-10℃下再搅拌3小时，然后缓慢加热至23℃。在23℃下再搅拌12小时。然后在外部冷却下，向反应混合物中加入饱和NH4Cl水溶液。再搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯萃取数次。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥。通过硅胶色谱纯化粗产物。得到214mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.65d(2H)；7.40d(2H)；4.45s(1H)；4.38dbr(1H)；3.40-3.60m(4H)；2.69s(6H)；1.03s(3H)；0.89s(3H)；0.49s(3H)。
b)4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-11-基]-N，N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0000132672600000341
按照实施例1c)中的操作，通过在甲醇中与半浓缩硫酸反应，由100mg15a)中制备的化合物制备74mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.69d(2H)；7.38d(2H)；5.80sbr(1H)；4.04dbr(1H)；2.68s(6H)；0.52s(3H)。
实施例16：在具有人孕酮A或孕酮B受体和MTV-LUC报道基因构建体(reporter construct)的人神经母细胞瘤细胞(SK-N-MC细胞)的稳定转染子中的孕酮受体拮抗作用
在不存在测试化合物(阴性对照)或存在递增量的各测试化合物(0.01nmol/l、0.1nmol/l、1nmol/l、10nmol/l、100nmol/l和1μmol/l)的情况下将已被质粒稳定地转染的SK-N-MC细胞(人神经母细胞瘤细胞)温育24小时以测定激动效能，所述质粒表达人孕酮受体B(pRChPR-B-neo)或人孕酮受体A(pRChPR-A-neo)和报道基因构建体(pMMTV-LUC)。作为报道基因诱导的阳性对照，用合成助孕素普美孕酮(0.01nmol/l、0.1nmol/l、1nmol/l、10nmol/l、100nmol/l和1μmol/l)处理该细胞。为了测定拮抗活性，用0.1nmol/l普美孕酮并另外用递增量的各测试化合物(0.01nmol/l、0.1nmol/l、1nmol/l、10nmol/l、100nmol/l和1μmol/l)处理该细胞。在细胞溶解液中测定LUC报道基因(LUC＝荧光素酶)的活性，并测量为RLU(相对光单位)。以效能百分比和EC50或IC50浓度给出所有的测量值。
与测试化合物一起测试作为比较化合物的11β-(4-乙酰基苯基)-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮和20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-11β-[4-(羟基乙酰基)苯基]-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮，其非常有效并因此为WO 98/34947和WO 2008/058767中的优选实施例。
a)激动活性：
所述测试化合物均未表现出激动活性。
b)拮抗活性：
全部所述化合物均表现出100％拮抗效能。
表1提供了所述化合物的拮抗效能。
Figure BDA0000132672600000361
实施例17：雌性大鼠的流产试验
孕酮或孕酮受体的作用是哺乳动物中成功的妊娠或怀孕的基本前提。对交配后5至7天的怀孕大鼠(每组6只大鼠)测试本发明化合物的孕酮拮抗活性，对所述大鼠使用常规的舍饲和喂养条件。
在成功的辅助交配后，将怀孕的动物(在怀孕第一天＝d1 p.c的阴道涂片中存在精子)随机地分为治疗组和对照组。然后在第5至7天(d5-d7 p.c)使每个动物每天皮下或口服接受0.15mg/kg；0.5mg/kg；1.5mg/kg或5mg/kg的测试化合物或1.0ml/kg的载体(苯甲酸苄酯/蓖麻油：1+4[v/v])。
在第9天(d9p.c)进行解剖。作为孕酮受体拮抗作用的特征，检查子宫的着床部位的存在。在第9天(d9p.c)完全不存在着床部位或存在病理的、出血的或具有其它异常的着床部位被评价为流产。表3中显示了测试结果。
表3：大鼠的结果(早期妊娠的终止)
Figure BDA0000132672600000371
实施例18)：(11β，17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮和(11β，17β)-17-羟基-11-[4′-(甲基磺酰基)-联苯-4-基]-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮在人肝微粒体(HLM)中的代谢稳定性
使用分离的人肝微粒体(HLM)评价通式I化合物的代谢稳定性。
在37℃下，使用2.4ml HLM溶液(蛋白质含量0.5mg/ml)、30μl测试化合物(终浓度1μM)和0.6ml辅因子混合物(＝3IU葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、14.6mg葡萄糖-6-磷酸、1.2mg NADP的NADPH生成体系)在100mM pH7.4的磷酸盐缓冲液中进行温育。在6个时间点(2-60分钟)采样，使用等体积的甲醇沉淀，并通过LC-MS/MS分析测定上清液中所用测试物质的回收。可由所述物质的分解所测定的半衰期计算该物质在肝微粒体制剂中的固有清除率。基于此，可联合根据充分搅拌模型的各种生理学特征预测关于I相反应的体内(代谢)清除率。相应预测的测试化合物(11β，17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮和(11β，17β)-17-羟基-11-[4′-(甲基磺酰基)-联苯-4-基]-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮的人体内(代谢)清除率非常低，分别为0.1L/h/kg和＜0.01L/h/kg。
实施例19)：(11β，17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮在Caco-2细胞中的渗透
为了渗透研究，在37℃以及5％CO2和95％空气湿度下，在细胞培养基(1.5ml)中，在12孔细胞培养板中的Transwell Clear滤芯(聚酯；孔径0.4μm)上培养细胞计数为300000个细胞/ml的Caco-2细胞至少14天。在测试前，为了验证细胞单层的“紧密度”而测定经上皮电阻(TEER值)，其必须大于300Ωcm2。然后用热的传递缓冲液(transport buffer，顶端0.5ml，底外侧1.5ml)替代所述细胞培养基，并使细胞在其中平衡5分钟。在2μM的物质浓度下一式两份地进行渗透性测试。在实验的开始，从顶端区室取出100μl(Ap0min)，并立即向其中加入100μl冰冷的终止溶液(stoppingsolution)。在轻柔振摇下，在37℃下温育所述过滤器90分钟，然后再从顶侧(Ap90min)取出100μl并从底外侧(Bas90min)取出400μl，且在每种情况下加入等体积的终止溶液。用4倍体积的终止溶液/传递缓冲液(1+1)进一步稀释样品，然后在-20℃下沉淀过夜，并通过LCMS/MS分析上清液。由下式计算所述物质的Papp值。
Figure BDA0000132672600000381
Vres：受体侧的缓冲液体积；A：过滤器面积＝1cm2；Ct0，don：供体侧的物质浓度；ΔCres/Δt：受体侧物质浓度随时间的变化
在此项测定中，(11β，17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮表现出104nm/s的极高渗透性。
实施例20)：对麻醉的小猎犬的心血管系统(包括ECG)的作用的研究
将溶解于PEG 400和HP-β-CD(60％PEG 400，40％HP-β-CD 30％)混合物中的(11β，17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮静脉内给药至麻醉的雌性小猎犬。所述犬的体重大于9kg。每组治疗3只犬，且另外有3只犬在对照组。在3次连续输注中给药0.1mg/kg；0.33mg/kg和1mg/kg该物质，每次30分钟。载体的最大量为30分钟0.4ml/kg。在不同的时间点从所述动物中取血样。在第三次输注的终点的最高血浆水平(全部3只动物的平均值)为1650ng/ml。
在测试的剂量范围内，与对照相比，未观察到对心血管系统的生物相关效应(市动脉压、全身动脉血压、心率、ECG)。

Claims (35)

1.式I化合物及其单独的立体异构体，其盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物，包括所有的晶型，
Figure FDA0000132672590000011
其中
R1表示残基Y或被残基Y取代一次或两次的苯环，
Y选自SR2、S(O)R3、S(O)2R3、S(O)(NH)R3、S(O)(NR4)R3、S(O)2NR9R10，
R2表示氢、C1-C6-烷基、C7-C10-芳烷基或芳基，
R3表示C1-C6-烷基或芳基，
R4表示S(O)2R6基团，
R6表示苯基或4-甲基苯基，
X表示氧原子、NOR7或NNHSO2R7，
R7选自氢、C1-C10-烷基、芳基，
R9、R10彼此独立地选自氢、C1-C10-烷基或芳基，或者与氮原子一起表示3元至8元饱和或不饱和的杂环。
2.如权利要求1所述的化合物及其单独的立体异构体，其盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物，其中
R1表示残基Y或被残基Y取代一次的苯环，
Y选自SR2、S(O)R3、S(O)2R3、S(O)(NH)R3、S(O)(NR4)R3、S(O)2NR9R10，且
R2表示氢、C1-C6-烷基或S-CH2-苯基，
R3表示C1-C6-烷基，且
X表示氧原子，
R6表示苯基或4-甲基苯基，且
R9、R10彼此独立地表示氢或C1-C6-烷基或苯基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R1表示S(O)2R3，且X表示O。
4.如权利要求3所述的化合物，其中R3表示C1-C6-烷基。
5.如权利要求4所述的化合物，其中R3表示甲基。
6.如权利要求1所述的化合物及其单独的立体异构体，其中R1表示S(O)(NH)R3，且X表示O。
7.如权利要求6所述的化合物及其单独的立体异构体，其中R3表示C1-C6-烷基。
8.如权利要求7所述的化合物及其单独的立体异构体，其中R3表示甲基。
9.如权利要求1所述的化合物及其单独的立体异构体，其中R1表示SOR3，且X表示O。
10.如权利要求9所述的化合物及其单独的立体异构体，其中R3表示C1-C6-烷基。
11.如权利要求10所述的化合物及其单独的立体异构体，其中R3表示甲基。
12.如权利要求1所述的化合物，其中R1表示SR2，且X表示O。
13.如权利要求12所述的化合物，其中R2表示氢。
14.如权利要求12所述的化合物，其中R2表示C1-C6-烷基。
15.如权利要求14所述的化合物，其中R2表示甲基。
16.如权利要求12所述的化合物，其中R2表示芳基。
17.如权利要求16所述的化合物，其中R2表示苯基。
18.如权利要求12所述的化合物，其中R2表示C7-C10-芳烷基。
19.如权利要求18所述的化合物，其中R2表示苄基。
20.如权利要求2所述的化合物，其中R2表示甲基、乙基或氢。
21.如权利要求1所述的化合物，其中R3表示C1-C6-烷基。
22.如权利要求4所述的化合物，其中R3表示甲基或乙基。
23.如权利要求1所述的化合物，其中R5表示苯基。
24.如权利要求6所述的化合物，其中n＝1。
25.如权利要求1所述的化合物，其中X是氧原子。
26.如权利要求1所述的化合物，其中Y表示SR2或S(O)2R3或S(O)(NH)R3，其中R2等于氢、甲基或乙基，且R3等于甲基或乙基。
27.如权利要求1所述的化合物，其中Y表示S(O)2R3。
28.如权利要求1所述的化合物，其为
(11β，17β)-17-羟基-11-[4-(甲硫基)苯基]-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮；
(11β，17β)-11-[4-(乙硫基)苯基]-17-羟基-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮；
(11β，17β)-17-羟基-11-{4-[(RS)-甲基亚磺酰基]苯基}-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮；
(11β，17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮；
(11β，17β)-11-[4-(乙基磺酰基)苯基]-17-羟基-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮；
(11β，17β)-11-[4-(苄硫基)苯基]-17-羟基-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮；
N-[{4-[(11β，17β))-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-11-基]苯基}(RS)(甲基)氧化-λ6-亚硫基]-4-甲基苯磺酰胺；
(11β，17β)-17-羟基-11-[4-(RS-甲基亚氨基亚磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮；
(11β，17β)-17-羟基-11-[4’-(甲硫基)联苯-4-基]-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮；
(11β，17β)-17-羟基-11-[4’-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮；
N-[{4’-[(11β，17β))-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-11-基]联苯-4-基}(RS)(甲基)氧化-λ6-亚硫基]-4-甲基苯磺酰胺；
(11β，17β)-17-羟基-11-[4’-(RS-甲基亚氨基亚磺酰基)联苯-4-基]-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮；
(11β，17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-(4’-巯基联苯-4-基)雌-4，9-二烯-3-酮；
4′-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-11-基]-N，N-二甲基联苯-4-磺酰胺；
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-11-基]-N，N-二甲基苯磺酰胺。
29.如前述权利要求之一所述的化合物，其用于治疗和预防疾病。
30.如权利要求1-28之一所述的化合物，其用于治疗和预防子宫纤维瘤、子宫内膜异位症、严重的经期出血、脑膜瘤、激素依赖性乳腺癌以及与绝经相关的疾病，或用于节育和紧急事后避孕。
31.如权利要求1-28之一所述的化合物用于制备用以治疗和/或预防疾病的药品的用途。
32.如权利要求1-28之一所述的化合物用于制备用以治疗和/或预防子宫纤维瘤、子宫内膜异位症、严重的经期出血、脑膜瘤、激素依赖性乳腺癌以及与绝经相关的疾病，或用以节育和紧急事后避孕的药品的用途。
33.药品，其包含与另一活性物质组合的如权利要求1-28之一所定义的化合物。
34.药品，其包含与惰性的、无毒的、药学上适合的赋形剂组合的如权利要求1-28之一所定义的化合物。
35.如权利要求33或34所述的药品，其用于治疗和/或预防子宫纤维瘤、子宫内膜异位症、严重的经期出血、脑膜瘤、激素依赖性乳腺癌以及与绝经相关的疾病，或用于节育和紧急事后避孕。
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