ES2272561T3 - Inhibicion de dependencia de factores de crecimiento de la celulas tumorales. - Google Patents

Inhibicion de dependencia de factores de crecimiento de la celulas tumorales. Download PDF

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Abstract

¿ Uso de un compuesto de fórmula general (I) en donde R1 representa un grupo metilo o etilo, R2 representa un radical de fórmula CnFmHo, en donde n = 2, 3, 4, 5 ó 6, m > 1 y m + o = 2 n + 1, R3 representa un grupo hidroxi libre, eterificado, o es- terificado, R4 y R5 representan cada uno un átomo de hidrógeno, y juntos un enlace adicional o un grupo metileno, St representa un sistema esteroidal de anillos ABC de fórmula parcial A, B o C, en donde R6 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1¿ C4 de cadena lineal o un grupo alquilo C3¿C4 ramifica- do o un átomo de halógeno, R7 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1¿ C4 de cadena lineal o un grupo alquilo C3¿C4 ramifica- do, o bien, si St representa un sistema esteroidal de anillos ABC A o B, adicionalmente R6 y R7 juntos sig- nifican un enlace adicional, X significa un átomo de oxígeno, un grupo hidroxiamino = N¿OH o dos átomos de hidrógeno, R8 significa un radical Y o un radical arilo que está sustituido opcionalmente con un grupo Y en varios lu- gares, en donde Y es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ¿OH, ¿NO2, ¿N3, ¿CN, ¿NR9aR9b, ¿NHSO2R9, ¿CO2R9, alcoxi C1¿C10, alcanoiloxi C1¿C10, benzoiloxi¿alcanoílo C1¿C10, hidroxialquilo C1¿C10 o benzoílo, y R9a y R9b son iguales o diferentes y como R9 representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1¿C10, y para los radicales ¿NR9aR9b, también sus sales fisioló- gicamente compatibles con ácidos, y para los radicales -CO2R9 en los cuales R9 tiene el significado de hidrógeno, también sus sales fisiológicamente compatibles con bases, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer de mama resistente a los esteroides.

Description

Inhibición de la dependencia de factores de crecimiento de las células tumorales.
La invención se refiere al uso de inhibidores del receptor de progesterona para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer de mama resistente a los esteroides.
Estradiol y progesterona están implicados en el desarrollo del cáncer de mama. En el momento del diagnóstico, sin embargo, solo aproximadamente 1/3 de los tumores exhiben una dependencia de las hormonas esteroidales. Se supone que en la mayoría de los tumores resistentes a las hormonas esteroidales, entra en funciones el control de la proliferación para los factores de crecimiento peptídicos autocrinos o paracrinos de acción local. En este caso, resultan tumores invasivos con pronóstico extremadamente malo que son positivos a receptores de factores de crecimiento y resistentes a las hormonas esteroidales (Elledge et al., Semin. Onkol. 19 (1992), 244-253).
Los factores de crecimiento regulan el crecimiento celular por activación de caminos de transducción de señales intracelulares después de fijación a receptores de tirosina-quinasa altamente afines en la superficie celular. Hallazgos más recientes sugieren que las células del carcinoma de mama pueden estar sensibilizadas por progestinas para la acción mitógena de EGF (Croshong et al., Mol. Endocrinol. 11 (1997), 1593-1607). Así, por ejemplo, fue posible que la progesterona de la línea de células T47D de carcinoma de mama humano indujera la aparición de células en la fase S acompañada por un aumento transitorio de la actividad de ciclina 1D y la quinasa 4 dependiente de ciclina. La estimulación del crecimiento está limitada a un solo ciclo, sin embargo, y va seguida de una detección del crecimiento en la transición G1/S del segundo ciclo (Croshong et al., (1997), supra: Musgrove et al., Mol. Cell. Biol. 13 (1993), 3577-3587). En esta condición que es frenada por progesterona, las células son sensibles a la acción proliferativa de EGF. Adicionalmente, se ha demostrado que la progesterona aumenta la acción de EGF sobre las células T47D por aumento de EGFR, Erb2 y Erb3 y aumenta la fosforilación de la tirosina de las moléculas de señal (Lange et al., J. Biol. Chem. 273 (1998), 31308-31316; Richer et al., J. Biol. Chem. 273 (1998), 31317-31326). En contraste, no ha sido posible todavía demostrar una inhibición de la acción de EGF sobre las células tumorales por influencia en el receptor de progesterona.
Dentro del alcance de los ensayos que han conducido a esta invención, se ha encontrado ahora, de modo bastante sorprendente, que los inhibidores del receptor de progesterona, v.g., 17\alpha-fluoroalquil-esteroides, pueden inhibir al menos parcialmente la fijación de factores de crecimiento, tales como EGF, a las células del carcinoma de mama.
Un objeto de esta invención es por tanto el uso de un inhibidor del receptor de progesterona para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer de mama resistente a los esteroides. Un inhibidor del receptor de progesterona en los términos de esta invención es preferiblemente una sustancia que inhibe de modo competitivo la fijación de progesterona a su receptor. En este caso, el inhibidor del receptor de progesterona se selecciona preferiblemente de 17\alpha-fluoroalquil-esteroides, como se describen los mismos, v.g., en el documento WO98/34947. Estos 17\alpha-fluoroalquil-esteroides exhiben la fórmula general I:
1
en donde
R^{1}
representa un grupo metilo o etilo,
R^{2}
representa un radical de fórmula C_{n}F_{m}H_{o}, en donde n = 2, 3, 4, 5 ó 6, m > 1 y m + o = 2 n + 1,
R^{3}
representa un grupo hidroxi libre, eterificado, o esterificado,
R^{4} y R^{5} representan cada uno un átomo de hidrógeno, y juntos un enlace adicional o un grupo metileno,
St
representa un sistema esteroidal de anillos ABC de fórmula parcial A, B o C,
2
en donde
R^{6}
significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} de cadena lineal o un grupo alquilo C_{3}-C_{4} ramificado o un átomo de halógeno,
R^{7}
significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} de cadena lineal o un grupo alquilo C_{3}-C_{4} ramificado, o bien, si St representa un sistema esteroidal de anillos ABC A o B, adicionalmente R^{6} y R^{7} juntos significan un enlace adicional,
X
significa un átomo de oxígeno, un grupo hidroxiamino = N-OH o dos átomos de hidrógeno,
R^{8}
significa un radical Y o un radical arilo que está sustituido opcionalmente con un grupo Y en varios lugares,
\quad
en donde Y es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo -OH, -NO_{2}, -N_{3}, -CN, -NR^{9a}R^{9b}, -NHSO_{2}R^{9}, -CO_{2}R^{9}, alcoxi C_{1}-C_{10}, alcanoiloxi C_{1}-C_{10}, benzoiloxi-alcanoílo C_{1}-C_{10}, hidroxialquilo C_{1}-C_{10} o benzoílo; y
R^{9a} y R^{9b} son iguales o diferentes y como R^{9} representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{10},
y para los radicales -NR^{9a}R^{9b}, también sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos, y para los radicales -CO_{2}R^{9} en los cuales R^{9} tiene el significado de hidrógeno, también sus sales fisiológicamente compatibles con bases.
Un ejemplo especialmente preferido de tales inhibidores del receptor de progesterona es el compuesto 11\beta-(4-acetilfenil)-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-estra-4,9-dien-3-ona (compuesto A más adelante).
La acción de los inhibidores del receptor de progesterona se encuentra especialmente en el caso de las células tumorales que tienen una expresión alta y/o constitutiva del receptor de progesterona, por ejemplo la línea de células T47D de carcinoma de mama positiva al receptor de progesterona (Sartorius et al., Cancer Res. 54 (1994), 3668-3877).
Los inhibidores del receptor de progesterona inhiben el aumento inducido por progesterona de la expresión de factores de crecimiento, especialmente aquellos factores que se fijan a factores de crecimiento de la familia de los receptores de EGF, tales como, por ejemplo, el receptor de EGF. Los inhibidores inhiben de modo especialmente preferible la fijación de EGF a las células del carcinoma de mama humano.
De acuerdo con esta invención, los inhibidores del receptor de progesterona pueden utilizarse por tanto para terapia del carcinoma de mama de crecimiento dependiente de esteroides a crecimiento dependiente de factores de crecimiento en mamíferos y especialmente en humanos. De este modo puede tener lugar un tratamiento eficaz del tumor en la etapa del crecimiento dependiente de esteroides, v.g. por antiestrógenos, sin que el tumor sea capaz de progresar en la etapa del crecimiento dependiente de factores de crecimiento, asociado con un empeoramiento considerable del pronóstico para el paciente. La administración de los inhibidores del receptor de progesterona puede producir también una ralentización del crecimiento de los tumores en la etapa del crecimiento dependiente de factores de crecimiento.
La administración de los inhibidores del receptor de progesterona puede llevarse a cabo de acuerdo con métodos utilizados comúnmente, por ejemplo por vías local, tópica, subcutánea, enteral o parenteral. Para administración enteral, son adecuadas especialmente tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas, píldoras, suspensiones o soluciones, las cuales pueden producirse de la manera usual con los aditivos y vehículos que se conocen en las composiciones galénicas. Para uso local o tópico, por ejemplo, son adecuados supositorios vaginales o sistemas transdérmicos tales como parches en la piel. La administración subcutánea puede llevarse a cabo por inyección con una solución aceitosa.
Una unidad de dosificación puede contener, por ejemplo, 0,1 a 100 mg de uno o más compuestos activos
(= inhibidor(es) del receptor de progesterona). Para administración en humanos, la dosis diaria de los compuestos activos es 0,1 a 400 mg, preferiblemente 10-100 mg y especialmente 50 mg.
Adicionalmente, la invención se explicará por los ejemplos y figuras que siguen. Debe indicarse que los compuestos hidroxitamoxifeno, ZM182 780, estradiol, ZK 191 703, onapristona y RU486 citados en los ejemplos y figuras siguientes no están comprendidos en la presente invención, o respectivamente no están comprendidos en la fórmula I. Estos compuestos se utilizan solamente como ejemplos comparativos.
En esta memoria:
Figura 1 muestra la acción antiproliferativa de las sustancias de ensayo sobre la línea de células T47D de carcinoma de mama.
Figura 2 muestra las cantidades de proteína del receptor de progesterona (PR) y receptor de estrógenos ER en la línea de células T47D de carcinoma de mama.
Figura 3 muestra la actividad de transcripción del receptor de progesterona en las células T47D.
Figura 4 muestra un análisis Scatchard de la fijación de EGF a las células T47D en función de la presencia de sustancias de ensayo.
Figura 5 muestra la dependencia de la fijación de EGF a células T47D en presencia de sustancias de ensayo.
Ejemplo
1. Materiales y Métodos Materiales
Se obtuvo ^{125}I-EGF (100 mCi/mmol) por Amersham Buchler. El compuesto A, hidrotamoxifeno (4-OH-Tam), ZM182780 y estradiol fueron sintetizados en el Institut für Arzneimittelchemie (Instituto para Química de Agentes Farmacéuticos) de la Schering AG de acuerdo con métodos conocidos.
Líneas de células
Se utilizó la línea de células de carcinoma de mama T47D positiva al receptor de estrógenos (ER) y al receptor de progesterona (PR) (Freake et al., BBRC 101 (1981), 1131-1138).
Estudios de crecimiento
Las células tumorales se cultivaron a 5000 células/pocillo en placas de 96 pocillos durante 6 días en medio RPMI más 10% de suero de bovino, 200 nM de insulina y 0,1 nM de estradiol en presencia de los compuestos que se indican en cada caso, y se determinó el crecimiento por tinción con cristal violeta.
Cantidad de proteína PR y ER
Las cantidades de PR y ER en los lisados de células se determinan con el uso de ensayos de fijación de esteroides con progesterona o estradiol radiomarcados de acuerdo con los métodos descritos en Fuhrmann et al. (Contraception 54 (1996), 243-251).
Fijación de ^{125}I-EGF a células tumorales
Células T47D pretratadas con R5020 se incubaron durante 2 horas con ^{125}I-EGF a 4ºC. La fijación inespecífica era siempre menor que 10% de la fijación total.
Ensayo de transactivación
Las células T47D se paralizaron transitoriamente con MTV-LUC (Cato et al., EMBO J., 9: 2237-40) y se cultivaron en ausencia o presencia de 1 nM de R5020. El ensayo de un antagonismo mediado por PR, las células T47D paralizadas transitoriamente se trataron con R5020 y adicionalmente con concentraciones crecientes de compuesto A o RU486. Después de 24 horas, se realizó un ensayo de luciferasa.
2. Resultados
La Figura 1 muestra la acción antiproliferativa de diversas sustancias de ensayo. Las células T47D se cultivaron en presencia (zona sombreada superior) o ausencia (zona sombreada inferior) de 0,1 nM de E_{2} más concentraciones crecientes de compuesto A (\ding{115}), onapristona (\blacksquare), ZK191703 (\medbullet) o 4-OH-Tam (\blacklozenge). En el caso de las células T47D, el compuesto A exhibe también una acción antiproliferativa significativa a concentraciones extremadamente pequeñas.
La Figura 2 muestra las cantidades de proteína PR y ER en las células T47D.
La Figura 3 muestra la actividad de transcripción de PR en células T47D, para lo cual las células respectivas se paralizaron transitoriamente con MTV-LUC y se cultivaron (a) en ausencia de (Co) o presencia de 1 nM de R5020. En el ensayo para un antagonismo mediado por PR, las células T47D paralizadas transitoriamente se trataron con 0,1 nM de R5020 y concentraciones crecientes de compuesto A o RU468 (b).
En la Figura 4, se muestra un análisis Scatchard de la fijación de ^{125}I-EGF a células T47D. Las células se cultivaron durante 48 horas en presencia de 20 nM de R5020 con o sin 20 nM de compuesto A y se lavaron luego. A continuación, se determinó la fijación de EGF en un intervalo de concentración de 0,25 a 150 ng/ml de EGF por incubación durante 2 horas a 4ºC. Las inserciones muestran la cantidad de ligandos fijados con relación al logaritmo de la concentración de ligando libre. Está claro que era posible bloquear el aumento de la fijación de EGF que está causado por R5020 (figura central) con relación a la monitorización (figura superior) cuando se añade compuesto A (figura inferior).
En la Figura 5, se muestra la fijación de ^{125}I-EGF a las células T47D intactas. Para este propósito, las células se trataron durante 48 horas con 2 ó 20 nM de R5020 más compuesto A u onapristona o compuesto A solo. En este caso se puede ver también que el compuesto A bloquea el aumento de la fijación de EGF a las células T47D causado por R5020. Un efecto similar -aunque considerablemente más débil- se encuentra también para onapristona.
3. Discusión
Los resultados anteriores demuestran que el crecimiento estimulado por estradiol de las células T47D con contacto alto y constitutivo de PR era bloqueado eficazmente por el compuesto A.
Por ensayos de transactivación, fue posible demostrar que la PR era transcripcionalmente activa en las células T47D y podía ser bloqueada por el compuesto 1.
Una estimulación de las células T47D con R5020 dio como resultado una expresión del receptor de EGF incrementada de 2x a 3x, que era bloqueada por el compuesto A. Al mismo tiempo, la fijación de EGF a las células se incrementaba de 2 a 3 veces y podía ser evitada por el compuesto A y menos eficientemente por onapristona. La fijación incrementada de EGF a las células tratadas con R5020 podía estar causada por una expresión aumentada del receptor de EGF o formación incrementada de heterodímeros entre el receptor de EGF y erbB2.
Estos resultados muestran las interacciones entre los sistemas de señales de PR y factores de crecimiento en las células del carcinoma de mama humano. Por el uso de antiprogestinas, la progresión de las células tumorales a partir del crecimiento dependiente de esteroides se inhibe o se evita para el crecimiento dependiente de factores de crecimiento.

Claims (3)

1. Uso de un compuesto de fórmula general (I)
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3 
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en donde
R^{1}
representa un grupo metilo o etilo,
R^{2}
representa un radical de fórmula C_{n}F_{m}H_{o}, en donde n = 2, 3, 4, 5 ó 6, m > 1 y m + o = 2 n + 1,
R^{3}
representa un grupo hidroxi libre, eterificado, o esterificado,
R^{4} y R^{5} representan cada uno un átomo de hidrógeno, y juntos un enlace adicional o un grupo metileno,
St
representa un sistema esteroidal de anillos ABC de fórmula parcial A, B o C,
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4 
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en donde
R^{6}
significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} de cadena lineal o un grupo alquilo C_{3}-C_{4} ramificado o un átomo de halógeno,
R^{7}
significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} de cadena lineal o un grupo alquilo C_{3}-C_{4} ramificado, o bien, si St representa un sistema esteroidal de anillos ABC A o B, adicionalmente R^{6} y R^{7} juntos significan un enlace adicional,
X
significa un átomo de oxígeno, un grupo hidroxiamino = N-OH o dos átomos de hidrógeno,
R^{8}
significa un radical Y o un radical arilo que está sustituido opcionalmente con un grupo Y en varios lugares, en donde Y es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo -OH, -NO_{2}, -N_{3}, -CN, -NR^{9a}R^{9b}, -NHSO_{2}R^{9}, -CO_{2}R^{9}, alcoxi C_{1}-C_{10}, alcanoiloxi C_{1}-C_{10}, benzoiloxi-alcanoílo C_{1}-C_{10}, hidroxialquilo C_{1}-C_{10} o benzoílo, y
R^{9a} y R^{9b} son iguales o diferentes y como R^{9} representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{10},
y para los radicales -NR^{9a}R^{9b}, también sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos, y para los radicales -CO_{2}R^{9} en los cuales R^{9} tiene el significado de hidrógeno, también sus sales fisiológicamente compatibles con bases, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer de mama resistente a los esteroides.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el compuesto es 11\beta-(4-acetilfenil)-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,
2,2-pentafluoroetil)-estra-4,9-dieno-3-ona.
3. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2, en el cual la fijación del factor de crecimiento EGF a las células de carcinoma de mama se inhibe en las células tumorales.
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