CN1311833C - 肿瘤细胞生长因子依赖性的抑制 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及孕酮受体抑制剂用于抑制肿瘤细胞的生长因子依赖性的用途。

Description

肿瘤细胞生长因子依赖性的抑制
本发明涉及孕酮受体抑制剂用于抑制肿瘤细胞生长因子依赖性的用途。
乳癌的发展涉及雌二醇和孕酮。然而，在诊断时，只有约1/3的肿瘤显示类固醇激素依赖性。推测在多数类固醇激素抗性肿瘤中，局部作用的自分泌或旁分泌肽生长因子的增殖控制被取代。在这种状况下，生长因子受体阳性且类固醇激素抗性的预后极差的扩散肿瘤出现(Elledge等，Semin.Onkol.，19(1992)，244-253)。
生长因子在结合到细胞表面上的高亲和酪氨酸激酶受体上之后，通过激活细胞内信号转导途径来调节细胞生长。最近的发现表明，由于表皮生长因子(EGF)的促有丝分裂作用，乳腺癌细胞可以被孕酮敏化(Groshong等，Mol.Endocrinol.11(1997)，1593-1607)。因而，例如在人乳腺癌细胞系T47D中，孕酮可能诱导S-期细胞的发作，伴有细胞周期蛋白1D和细胞周期蛋白依赖的激酶4的活性的瞬时提高。生长刺激限于单循环，然而，其后是第二循环的G1/S转换的生长停止(Groshong等(1997)，上述：Musgrove等，Mol.Cell.Biol.13(1993)，3577-3587)。在其被孕酮停止的情况下，细胞对EGF的增殖作用敏感。另外还显示，孕酮通过提高(ramping up)EGFR、Erb2和Erb3而增强EGF对T47D细胞的作用，并增加信号分子的酪氨酸磷酸化(Lange等，J.Biol.Chem.273(1998)，31308-31316；Richer等，J.Biol.Chem.273(1998)，31317-31326)。相反，至今仍然没有可能通过影响孕酮受体而显示EGF对肿瘤细胞作用的抑制。
在导致本发明的试验的范围内，惊人地发现孕酮受体抑制剂，如17α-氟烷基类固醇能够至少部分抑制生长因子如EGF结合到肿瘤细胞上，尤其是结合到具有孕酮受体的高和/或组成性表达的肿瘤细胞上。
因此，本发明的一个目的是孕酮受体抑制剂用于生产抑制生长因子结合于肿瘤细胞，特别是抑制由生长因子产生的肿瘤细胞或肿瘤的增殖的试剂的用途。根据本发明，孕酮受体抑制剂优选是竞争性抑制孕酮与其受体结合的物质。在本案中，孕酮受体抑制剂优选选自17α-氟烷基类固醇，如它们在例如WO98/34947中得到描述。这些17α-氟烷基类固醇具有如下通式I：
Figure C0181738500051
其中
R1表示甲基或乙基：
R2表示式CnFmHo的基，其中n＝2、3、4、5或6，m＞1并且m+o＝2n+1；
R3表示自由的、醚化的或酯化的羟基；
R4和R5各自代表氢原子，一起代表附加的键或亚甲基；
St表示部分结构式A、B或C的类固醇ABC-环系统：
Figure C0181738500052
其中
R6表示氢原子、直链C1-C4烷基或支链C3-C4烷基或卤素原子；
R7表示氢原子、直链C1-C4烷基或支链C3-C4烷基，或者，如果St表示类固醇ABC-环系统A或B，则此外R6和R7一起表示附加的键；
X表示氧原子，羟氨基＝N-OH或两个氢原子；
R8表示Y基或任选地在几个位置被基团Y取代的芳基，其中Y是氢原子、卤素原子、-OH、-NO2、-N3、-CN、-NR9aR9b、-NHSO2R9、-CO2R9、C1-C10烷氧基、C1-C10链烷酰氧基、苯甲酰氧基-C1-C10链烷酰基、C1-C10羟烷基或苯甲酰基；
且R9a和R9b相同或不同，与R9一样，表示氢原子或C1-C10烷基，NR9aR9b基还包括它们的与酸的生理相容盐，R9表示氢的CO2R9基还包括它们的与碱的生理相容盐。
这种孕酮受体抑制剂的特别优选的实例是化合物11β-(4-乙酰苯基)-17β-羟基-17α-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-雌-4，9-二烯-3-酮(以下称化合物A)。然而，此外，其他抗孕酮，例如11β-[p-(二甲氨基)苯基]-17α-羟基-17-(3-羟丙基)-13α-雌-4，9-二烯-3-酮)也是适宜的。
孕酮受体抑制剂的作用特别地在具有高和/或组成性孕酮受体表达的肿瘤细胞的情况下发现，例如在孕酮受体阳性的乳腺癌细胞系T47D中发现(Sartorius等，Cancer Res.54(1994)，3668-3877)。
孕酮受体抑制剂抑制孕酮诱导的生长因子，尤其是结合EGF受体家族如EGF受体的生长因子表达的增强。这些抑制剂特别优选地抑制EGF与人乳腺癌细胞的结合。
因此，根据本发明，孕酮受体抑制剂能够用于哺乳动物，优选人的肿瘤治疗，具体而言，尤其是用于阻断肿瘤的发展，特别是阻断乳腺癌从类固醇依赖性生长到生长因子依赖性生长。以这种方式，肿瘤的有效治疗可以在类固醇依赖性生长阶段进行，例如通过抗雌激素，肿瘤不能发展到生长因子依赖性生长阶段，后者与患者预后的显著恶化有关。在生长因子依赖性生长阶段，孕酮受体抑制剂给药也可以减缓肿瘤的生长。
为了实现本发明的目的，可以使用非类固醇抗雌激素，如他莫昔芬和萘福昔定，以及雷洛昔芬和EM800。后面提及的两种抗雌激素是称为SERM(选择性雌激素受体调节剂)的代表；同时，根据本发明也可以使用其他与SERMS作用相似的化合物，例如在PCT/EP99/05093中提及的化合物，在后者中特别是化合物5-(4-{5-[(RS)-4，4，5，5，5-五氟戊基]亚磺酰}-戊氧基)苯基)-6-苯基-8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇。
类固醇抗雌激素的实例包括在EP 0 348 341中公开的那些，尤其是呋维司曲，以及在WO98/07740中公开的那些，尤其是11β-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟戊硫基-丙氨基)-戊基]-雌-1，3，5(10)三烯-3，17β-二醇，或在WO99/33855中公开的那些，特别是11β-氟-7α-{5-[甲基-(7，7，8，8，9，9，10，10，10-九氟-癸基)-氨基]-戊基}-雌-1，3，5(10)三烯-3，17β-二醇或其药学相容的衍生物或类似物。具有抗雌激素作用的芳香酶抑制剂，如在EP 0 495 825 B1的第7-8页中描述的那些，同样可以用作抗雌激素。
孕酮受体抑制剂的给药可以根据常规使用的方法进行，例如局部给药、表面给药、皮下给药、肠内给药或非肠胃给药。对于肠内给药，特别是片剂、包衣片剂、胶囊剂、丸剂、混悬剂或溶液剂是适宜的，它们可以用植物制剂(gallenicals)中已知的添加剂和载体以常规方式生产。对于局部或表面给药，例如阴道栓或经皮系统如皮肤药贴是适宜的。皮下给药可以通过用油溶液注射来进行。
剂量单位可以含有，例如0.1至100mg的一种或多种活性化合物(＝一种或多种孕酮受体抑制剂)。对于对人给药，一种或多种活性化合物的每日剂量为约0.1至400mg，优选为约10至100mg，特别是约50mg。
此外，接下来将通过以下实施例和附图进一步解释本发明。这里：
图1显示测试物质对乳腺癌细胞系T47D的抗增殖作用。
图2显示乳腺癌细胞系T47D中孕酮受体(PR)和雌激素受体(ER)蛋白的量。
图3显示T47D细胞中孕酮受体的转录活性。
图4显示作为测试物质的存在的函数，表皮生长因子与T47D细胞结合的Scatcgard分析；
图5显示表皮生长因子与T47D细胞结合对测试物质的存在的依赖性。
实施例
1.材料和方法
材料：
125I-EGF(100mCi/mmol)得自Amersham Buchler。化合物A、羟基他莫昔芬(4-OH-Tam)、ZM182780和雌二醇在Institut FürArzneimittelchemie(Institute for Pharmaceutical Agent Chemistry)中合成。
细胞系：
使用人雌激素受体(ER)和孕酮受体(PR)阳性的乳腺癌细胞系T47D(Freake等，BBRC 101(1981)，1131-1138)。
生长研究：
在各例中指出的化合物的存在下，将肿瘤细胞在RPMI培养基加10％牛血清、200nM胰岛素和0.1nM雌二醇中以5000细胞/孔在96孔板上培养6天，通过结晶紫染色来测定生长。
PR和ER蛋白的量：
根据Fuhrmann等(Contraception 54(1996)，243-251)所描述的方法，使用用同位素标记的孕酮或雌二醇进行的类固醇结合实验测定细胞溶解产物中PR和ER的量。
125I-EGF与肿瘤细胞的结合：
将用R5020预处理的T47D细胞与125I-EGF一起在4℃下温育2小时。非特异性结合总是少于总结合的10％。
转录激活实验(transactivation assay)
用MTV-LUC(Cato等，EMBO J.，9：2237-40)瞬时贯穿T47D细胞，并在1nM R5020存在或不存在下培养之。在对PR介导的拮抗的测试中，将瞬时贯穿的T47D细胞用R5020处理，并且还加入浓度增加的化合物A或RU486。24小时后，进行萤光素酶测试。
2.结果
图1显示各种测试样品的抗增殖作用。在0.1nME2存在(上部网纹)或不存在(下部网纹)下，加浓度增加的化合物A(▲)、奥那斯酮(■)、ZK191703(●)或4-OH-Tam(◆)下，培养T47D细胞。在T47D细胞的情况下，化合物A在极低的浓度下也显示显著的抗增殖活性。
图2显示T47D细胞中的PR和ER蛋白的量。
图3显示T47D细胞中PR的转录活性，其中各细胞用MTV-LUC瞬时贯穿并在(Co)不存在或在1nM R5020的存在下培养。在PR介导的拮抗试验中，用0.1nM R5020和浓度增加的化合物A或RU468(b)处理瞬时贯穿的T47D细胞。
在图4中，显示了125I-EGF与T47D细胞结合的Scatchard分析。在20nM R5020存在下，有或没有20nM化合物A下将细胞培养48小时，然后洗涤。接着，在0.25-150ng/ml的EGF的浓度范围内，通过在4℃下温育2小时测定EGF结合。插入值显示结合配体相对于游离配体的对数的量。很清楚，当加入化合物A(下图)时，可能阻断由R5020(中图)引起的EGF结合相对于监测(上图)的增加。
在图5中，显示了125I-EGF与完整T47D细胞的结合。为此目的，将细胞用2或20nM的R5020加化合物A或奥那斯酮，或者仅用化合物A处理48小时。这里也可以看到，化合物A阻断由R5020导致的EGF与T47D细胞结合的增强。对于奥那司酮，也发现了类似的作用，但该作用显著较弱。
3.讨论
上述结果显示，化合物A有效阻断具有高和组成性PR接触的T47D细胞的雌二醇刺激的生长。
通过转录活性实验，可能显示PR在T47D细胞中是转录活性的并可以被化合物1阻断。
用R5020刺激T47D细胞导致EGF受体2至3倍增加的表达，其被化合物A阻断。同时，EGF与细胞的结合也增加了2至3倍，并且可以被化合物A阻断，而奥那斯酮的阻断作用不如化合物A有效。增加的EGF与R5020处理的细胞的结合可以通过增强EGF受体表达或增强EGF受体和erbB2杂二聚物的形成来实现。
这些结果显示了PR和人乳腺癌细胞中的生长因子信号系统之间的相互作用。通过使用抗孕酮，肿瘤细胞类固醇依赖性生长到生长因子依赖性生长的进展得到抑制或阻止。

Claims (4)

1.通式(I)的化合物生产结合抑制剂的用途，所述结合抑制剂通过以10-100mg式I的活性化合物的日剂量抑制生长因子结合于肿瘤细胞或肿瘤而治疗肿瘤细胞和肿瘤，
Figure C018173850002C1
其中
R1表示甲基或乙基；
R2表示式CnFmHo的基，其中n为2、3、4、5或6，m＞1并且m+o＝2n+1；
R3表示自由的、醚化的或酯化的羟基；
R4和R5各自代表氢原子，一起代表附加的键或亚甲基；
St表示部分结构式A、B或C的类固醇ABC-环系统：
Figure C018173850002C2
其中
R6表示氢原子、直链C1-C4烷基或支链C3-C4烷基或卤素原子；
R7表示氢原子、直链C1-C4烷基或支链C3-C4烷基，或者，如果St表示类固醇ABC-环系统A或B，则此外R6和R7一起表示附加的键；
X表示氧原子、羟氨基＝N-OH或两个氢原子；
R8表示Y基或任选地在几个位置被基团Y取代的芳基，其中Y是氢原子、卤素原子、-OH、-NO2、-N3、-CN、-NR9aR9b、-NHSO2R9、-CO2R9、C1-C10烷氧基、C1-C10链烷酰氧基、苯甲酰氧基-C1-C10链烷酰基、C1-Cl0羟烷基或苯甲酰基；
且R9a和R9b相同或不同，与R9一样，表示氢原子或C1-C10烷基，NR9aR9b基还包括它们的与酸的生理相容盐，R9表示氢的CO2R9基还包括它们的与碱的生理相容盐。
2.根据权利要求1的用途，其中该化合物是11β-(4-乙酰苯基)-17β-羟基-17α-(1，1，2，2，2-五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮。
3.根据权利要求1或2的用途，其中该肿瘤细胞是乳腺癌细胞。
4.根据权利要求1至3之一的用途，其中生长因子表皮生长因子结合于肿瘤细胞得到抑制。
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