CN102753565B - 孕酮受体拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及显示出孕酮拮抗作用的式(I)的17-羟基-17-五氟乙基-雌甾-4,9(10)-二烯-11-芳基衍生物及其制备方法，其用于治疗和/或预防疾病的用途，以及其用于制备用于治疗和/或预防疾病、特别是子宫纤维瘤（肌瘤、子宫平滑肌瘤）、子宫内膜异位、月经过多、脑膜瘤、激素依赖性乳腺癌和与绝经有关的病痛的药物的用途，或用于生育控制和紧急避孕的药物的用途。

Description

孕酮受体拮抗剂
本发明涉及具有孕酮拮抗作用的式I的17-羟基-17-五氟乙基-雌甾-4,9(10)-二烯-11-芳基衍生物及其制备方法，其用于治疗和/或预防疾病的用途，以及其用于制备用于治疗和/或预防疾病（特别是子宫纤维瘤（肌瘤、子宫平滑肌瘤）、子宫内膜异位、经期大量出血、脑膜瘤、激素依赖性乳癌和与绝经有关的病痛）或用于生育监测和紧急避孕的药物的用途。
这些化合物是有价值的药物活性成分。它们尤其可用于制备用于治疗子宫纤维瘤或子宫内膜异位、经期大量出血、脑膜瘤、激素依赖性乳癌和与绝经有关的病痛或用于生育监测和紧急避孕的药物制剂。对于子宫纤维瘤和子宫内膜异位的治疗，本发明的化合物也可结合孕激素连续给药。在这种治疗方案中，本发明的化合物可给药1-6个月，随后中断治疗或继续用孕激素治疗2-6周或者随后用口服避孕药（OC结合物）治疗相同时间。
本发明的化合物作为孕酮受体拮抗剂已在体外的转化试验中和在大鼠体内显示出效力（终止早孕）。
对孕酮受体具有拮抗作用的化合物（竞争性孕酮受体拮抗剂）自从1982年就已知（RU 486;EP57115）并且随后被广泛报道。具有氟化17α侧链的孕酮受体拮抗剂公开于WO 98/34947和Fuhrmann et al.,J.Med.Chem.43,5010-5016(2000)中。
多种临床和临床前孕酮受体拮抗剂中选择的11β-苯环上的4-取代基为二甲基氨基官能团（例如，米非司酮（mifepristone）、奥那斯酮（onapristone）、乌利司他（ulipristal）、proellex）。碱性氮原子的优点是溶解度增加，特别是在例如酸性水性介质中。如已报道数次的，氮原子上的一个或两个甲基的代谢性降解释放出具有芳香族NH2基团的化合物。这些苯胺代谢物可具有潜在副作用。奥那斯酮是一种在临床研究中的具有二甲基氨基官能团的孕酮受体拮抗剂。在一些患者中，观察到肝功能测试中的异常，这最终导致临床研究的中止。对于米非司酮——市场上唯一的同样在11β-苯基的4-位上带有二甲基氨基的孕酮受体拮抗剂——，也报道了其增加的转氨酶活性。对于这两种化合物，奥那斯酮和米非司酮，已发现具有部分或完全去甲基化的化合物是主要代谢物。近期已公开了使用proellex以相对高的剂量治疗同样导致肝酶的诱导。
本发明的一个目标是提供高效竞争性孕酮受体拮抗剂，其具有在11β-苯基的4-位上有碱性氮原子的优点，但不能形成游离苯胺作为代谢物并且从而创造了用于妇科疾病的替代治疗选择。
此目标通过在氨基和11β-苯基之间插入一个亚甲基而实现。因此权利要求1的通式化合物特别适合实现此目标。尽管与类似的苯胺相比，权利要求1中具体指出的某些化合物展现出稍微减小的对于孕酮受体的拮抗效能，但是令人惊讶地发现，在相对于甾族化合物骨架的11β-位的一定距离处引入羰基官能团或磺酰基官能团导致拮抗效能显著增加。这些化合物中的一些也在临床前在体内试验中展现出极强的孕酮受体拮抗活性，并且展现出优良的选择性，特别是对于糖皮质激素受体。因此这些化合物为优选。特别提到的有在试验实施例3、11、12、13、14和17中描述的化合物，尤其对于实施例11和12中描述的化合物，发现其在临床前试验中在体内特性上很突出。
本发明涉及具有化学通式I的17-羟基-17-五氟乙基-雌甾-4,9(10)-二烯-11-芳基衍生物：
其中，
R1和R2
为相同或不同并且为
氢，
任选地被二甲基胺取代的C1-C10烷基，
6至10元芳基，任选地被卤素（-F、-Cl、-Br、-I）、-OH、-O-烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH烷基、-C(O)N二烷基、-C(O)NH芳基、-C(O)NH杂芳基、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)2，特别是-N(CH3)2、-NHC(O)烷基、-NO2、-N3、-CN、-C1-C10烷基、  -C1-C10全氟烷基、-C1-C10酰基、-C1-C10酰氧基、-SO2NH2、-SO2NH烷基或-SO2N二烷基单-、二-或多取代，
5至10元杂芳基，任选地被上述6至10元芳基的取代基单-、二-或多取代，
C1-C6芳基烷基，其在芳环上任选地被上述6至10元芳基的取代基单-、二-或多取代，或
C1-C6杂芳基烷基，其在杂芳环上任选地被上述6至10元芳基的取代基单-、二-或多取代，
或者
R1和R2
一起为一个3至10元环的组成部分，该环任选地在碳上被烷基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、氨基羰基、芳基烷基、杂芳基烷基、氨基烷基取代和/或在氮上被烷基、烷酰基、羧基、烷氧基羰基、苯基、苯基烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、磺酰基、苯甲酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基羰基、氨基羰基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和氨基烷基取代，并且其任选地含有氮、氧或可任选地用亚砜或砜氧化的硫原子，其中一个芳香环可任选地被稠合到所述3至10元环上，
X是一个氧原子或NOR3或NNHSO2R3，
R3选自氢、C1-C10烷基、芳基，
及其盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物，包括所有晶体改型。
本发明的通式I的化合物可根据其结构以立体异构体形式（对映异构体、非对映异构体）存在。因此本发明包括了其对映异构体或非对映异构体及其各自的混合物，包括外消旋物。立体异构均一的成分可以一种已知的方式从这种对映异构体和/或非对映异构体的混合物中分离出来。
在甾族化合物基本骨架上的每个具体指出的取代基可存在于α位或β位中。
如果本发明的化合物能够以互变异构体形式存在，则本发明包括所有互变异构体形式。
在本发明的上下文中，优选的盐为本发明的化合物的生理学上可接受的盐。但是，也包括其自身不适于药物学应用但可用于例如分离或纯化本发明的化合物的盐。
本发明的化合物的生理学上可接受的盐包括——如果存在碱性官能团——具有无机或有机酸（特别是矿酸（mineral acid）、羧酸和磺酸）的盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。本发明的化合物的生理学上可接受的盐包括——如果存在酸性官能团——碱金属盐、碱土金属盐或铵盐，可通过与相应的无机或有机碱反应得到。举例来说并且优选地，可提到碱金属盐（例如钠盐和钾盐）、碱土金属盐（例如钙盐和镁盐）和得自于氨或具有1至16个碳原子的有机胺（例如且优选乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苯甲基胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺、N-甲基哌啶、N-甲基葡糖胺、D-甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、1,6-己二胺、葡糖胺、N-甲基氨基乙酸、2-氨基-1,3-丙二醇、三羟甲基氨基甲烷和1-氨基-2,3,4-丁三醇）的铵盐。
在本发明上下文中，溶剂合物是用于指本发明的化合物的下述形式的术语，其在固态或液态时显示出与溶剂分子形成加合物。此处的溶剂可以化学计量比或非化学计量比存在。在化学计量的溶剂合物的情况中，也使用术语半-（hemi-,semi-）、单-、倍半-、二-、三-、四-、五-等溶剂合物。水合物是溶剂合物的一种具体形式，其中与水发生配位。
此外，本发明还包括本发明化合物的前药。术语“前药”包括在其在体内的滞留时间内转化为本发明化合物的化合物，例如通过酶促或水解方法。
在本发明上下文中，除非另有指明，所述取代基具有以下含义：
烷基是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。
烷基可任选地被C1-C4二烷基胺取代，特别是被二甲基胺取代。
芳基是单-至三环芳香族的、取代或未取代的碳环基团，例如苯基或萘基。
芳基可被卤素（-F、-Cl、-Br、-I）、-OH、-O-烷基、-CO2H、-CO2烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH烷基、-C(O)N二烷基、-C(O)NH芳基、-C(O)NH杂芳基、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)2，特别是-N(CH3)2、-NHC(O)烷基、-NO2、-N3、-CN、-C1-C10烷基、-C1-C10全氟烷基、-C1-C10酰基、-C1-C10酰氧基、-SO2NH2或-SO2NH烷基、-SO2N二烷基单-、二-或多取代。
杂芳基是一种芳香族的、通常具有5至10个、优选5至6个环原子且具有最高达5个、优选最高达4个选自S、O和N的杂原子的单-或双环基团，例如且优选地，苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、噁唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、吡嗪基、喹啉基或四唑基。
杂芳基可被卤素（-F、-Cl、-Br、-I）、-OH、-O-烷基、-CO2H、-CO2烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH烷基、-C(O)N二烷基、-C(O)NH芳基、-C(O)NH杂芳基、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)2，特别是-N(CH3)2、-NHC(O)烷基、-NO2、-N3、-CN、-C1-C10烷基、-C1-C10全氟烷基、-C1-C10酰基、-C1-C10酰氧基、-SO2NH2或-SO2NH烷基、-SO2N二烷基单-、二-或多取代。
芳基烷基是在环中可含有最高达14个碳原子、优选6-10个碳原子、且在烷基链中可含有1-8个、优选1-4个碳原子的芳基烷基。合适的芳基烷基为，例如，苯甲基、苯乙基、萘甲基或萘乙基。芳基烷基的芳基部分可被卤素（-F、-Cl、-Br、-I）、-OH、-O-烷基、-CO2H、-CO2烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH烷基、-C(O)N二烷基、-C(O)NH芳基、-C(O)NH杂芳基、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)2，特别是-N(CH3)2、-NHC(O)烷基、-NO2、-N3、-CN、-C1-C10烷基、-C1-C10全氟烷基、-C1-C10酰基、-C1-C10酰氧基、-SO2NH2或-SO2NH烷基、-SO2N二烷基单-、二-或多取代。
杂芳基烷基是其中杂芳基具有以上所定义的含义且在烷基链中可含有1-8个、优选1-4个碳原子的杂芳基烷基。合适的杂芳基烷基为，例如，呋喃基甲基、噻吩基乙基或吡啶基丙基。
杂芳基烷基的杂芳基部分可被卤素（-F、-Cl、-Br、-I）、-OH、-O-烷基、-CO2H、-CO2烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH烷基、-C(O)N二烷基、-C(O)NH芳基、-C(O)NH杂芳基、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)2，特别是-N(CH3)2、-NHC(O)烷基、-NO2、-N3、-CN、-C1-C10烷基、-C1-C10全氟烷基、-C1-C10酰基、-C1-C10酰氧基、-SO2NH2或-SO2NH烷基、-SO2N二烷基单-、二-或多取代。
如果在本发明的化合物中基团被取代，除非另有指明，所述基团可单-或多取代。在本发明上下文中，对于所有出现数次的基团，它们的含义互相独立。优选具有一个、两个或三个相同或不同的取代基的取代。极特别优选具有一个取代基的取代。
对于其中R1和R2一起为一个任选取代的环的组成部分的化合物，所述环可为3-10元，且除存在的氮原子外，可仅带有碳原子或者最多2个其他杂原子。可提及的其他杂原子特别地为任选取代的氮、氧和任选氧化的硫。在碳上合适的取代基为烷基、羧基、烷基羧基、烷基羰基、氨基羰基、芳基烷基、杂芳基烷基、氨基烷基。在氮上合适的取代基特别地为烷基、烷酰基、烷基羧基、羧基、苯基、苯基烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、磺酰基、苯甲酰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基、氨基羰基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基。环中的硫原子可氧化为亚砜或砜。一个芳香环可任选地稠合到所述3-10元环上。
由R1和R2一起形成的环特别地为哌啶、哌嗪、吗啉、二氮杂环庚烷、硫代吗啉、二氧化硫代吗啉、四氢吡咯。
在本发明上下文中，杂环基是具有至少一个杂原子或一个杂基团的非芳香族单-或双环体系。氮原子、氧原子和/或硫原子可作为杂原子出现。可出现的杂基团有-S(O)-、-S(O)2-。
杂环基烷基是其中杂环基具有以上所定义的含义且其在烷基链中可含有1-6个、优选1-4个碳原子的杂环基烷基基团。合适的杂环基烷基为，例如，吡咯烷基乙基。
本发明的单环杂环基环可具有3至8个、优选5至8个、特别优选5或6个环原子。举例来说，具有5个环原子的单环杂环基，可提及的有：吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基和四氢呋喃基。举例来说，具有6个环原子的单环杂环基，可提及的有：哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基和硫代吗啉基。
本发明的双环杂环基可具有5至12个、优选8至10个环原子。优选为具有最多两个选自O、N和S的杂原子的5至8元单环饱和杂环基。特别优选吗啉基、哌啶基和吡咯烷基。
在各自的基团的组合和/或优选组合中具体给出的基团定义，独立于具体的所指出的基团组合，也任意地被其他组合中的基团定义替代。
极特别优选为两种或更多种上述优选范围的组合。
同样优选的为化学通式II的17-羟基-17-五氟乙基-雌甾-4,9(10)-二烯-11-芳基衍生物：
其中，
Z为–CH2–、–CH2–CH2–或–CH2–CH2–CH2–，
W为–CH2–，
Y为-CHR4–、–NR5–、–O–或–SO2–，或
W和Y
一起为一个稠合芳香环的组成部分，
R4和R5
为氢、-C1-C4烷基、–(CH2)m–苯基、–(CH2)m–吡啶基、–(CH2)m–吡嗪基、-(CH2)m–NR7R8、–(CH2)m–C(O)–R6，其中m=0、1、2或3、或者–SO2–C1-C4烷基，
R6为-OH、-C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、苯基或–NR7R8，
R7、R8彼此独立地为氢或-C1-C4烷基或一起为5至7元环的组成部分，
及其盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物，包括所有晶体改型，
特别是以下化合物：
(11 β,17β)-17-羟基-11-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮（实施例2）
4-{4-[(11β,17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-11-基]苯甲基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯（实施例3）
(11β,17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]雌甾-4,9-二烯-3-酮（实施例4）
1-{4-[(11β,17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-11-基]苯甲基}哌啶-4-羧酸甲酯（实施例5）
4-{4-[(11β,17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-11-基]苯甲基}-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯（实施例6）
(11β,17β)-17-羟基-11-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮（实施例7）
(11β,17β)-11-{4-[(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]苯基}-17-羟基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮（实施例8）
(11β,17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]雌甾-4,9-二烯-3-酮（实施例10）
(11β,17β)-11-{4-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-17-羟基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮（实施例11）
(11β,17β)-17-羟基-11-(4-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮（实施例12）
(11β,17β)-11-{4-[(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-17-羟基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮（实施例13）
(11β,17β)-11-(4-{[4-(2,2-二甲基丙酰基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)-17-羟基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮（实施例14）
1-{4-[(11β,17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-11-基]苯甲基}哌啶-4-羧酸（实施例15）
(11β,17β)-11-[4-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基甲基)苯基]-17-羟基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮（实施例16）
(11β,17β)-11-{4-[(4-乙酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]苯基}-17-羟基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮（实施例17）
(11β,17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-{4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]苯基}雌甾-4,9-二烯-3-酮（实施例25）
(11β,17β)-11-[4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基甲基)苯基]-17-羟基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮（实施例30）
(11β,17β)-11-{4-[(4-苯甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-17-羟基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮（实施例31）
(11β,17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-(4-{[4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)雌甾-4,9-二烯-3-酮（实施例34）
(11β,17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-(4-{[4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)雌甾-4,9-二烯-3-酮（实施例35）
(11β,17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-[4-({4-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]哌嗪-1-基}甲基)苯基]雌甾-4,9-二烯-3-酮（实施例36）
(11β,17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-(4-{[4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)雌甾-4,9-二烯-3-酮（实施例37）
(11β,17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-{4-[(4-苯基哌啶-1-基)甲基]苯基}雌甾-4,9-二烯-3-酮（实施例41）
4-{4-[(11β,17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-11-基]苯甲基}-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺（实施例42）
(11β,17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-(4-{[4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)雌甾-4,9-二烯-3-酮（实施例43）
(11 β,17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-(4-{[4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)雌甾-4,9-二烯-3-酮（实施例44）
2-(4-{4-[(11β,17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-11-基]苯甲基}哌嗪-1-基)-N-甲基乙酰胺（实施例45）
(11β,17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]雌甾-4,9-二烯-3-酮（实施例46）
(11β,17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-(4-{[4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)雌甾-4,9-二烯-3-酮（实施例50）和
(11β,17β)-11-[4-({4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}甲基)苯基]-17-羟基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮（实施例51）。
特别优选为这样的式II的化合物及其盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物，包括所有晶体改型：其中任一个-C1-C4烷基为甲基和/或其中Z:–CH2–CH2–且Y:–NR5–，特别是其中另外地R5:–C(O)–R6。
同样优选这样的通式II的化合物，其中：
Z是–CH2–CH2–或–CH2–CH2–CH2–，
W是–CH2–，
Y是–CHR4–、–NR5–，
R4和R5
是–C(O)–R6或–SO2–C1-C4烷基，
R6是-OH、–C1-C4烷基、–O–C1-C4烷基，
及其盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物，包括所有晶体改型。
同样优选化学通式III的17-羟基-17-五氟乙基-雌甾-4,9(10)-二烯-11-芳基衍生物：
其中，
R1和R2
为相同或不同并且彼此独立地为氢、C1-C4烷基、二C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基、任选地被卤素、C1-C4烷氧基、–SO2NH2、–C(O)NH2、–C(O)O-C1-C4烷基、–NH-C(O)-C1-C4烷基或–C(O)-NH-苯基取代的苯基或C1-C4烷基苯基；或任选地被卤素、C1-C4烷氧基、–SO2NH2、–C(O)NH2、–C(O)O-C1-C4烷基、–NH-C(O)-C1-C4烷基或-C(O)-NH-苯基取代的吡啶基或C1-C4烷基吡啶基，
及其盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物，包括所有晶体改型。
此外还优选这样的化学通式III的17-羟基-17-五氟乙基-雌甾-4,9(10)-二烯-11-芳基衍生物，其中：
R1是氢或C1-C4烷基，
R2是氢；
C1-C4烷基、
二甲基氨基-C1-C4烷基、
任选地被卤素、烷氧基、–SO2NH2、–C(O)NH2、–C(O)O-C1-C4烷基、–NH-C(O)-C1-C4烷基或–C(O)-NH-苯基取代的苯基、
-C1-C4烷基苯基、
吡啶基或
-C1-C4烷基吡啶基，
及其盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物，包括所有晶体改型。
此外还优选这样的化学通式III的17-羟基-17-五氟乙基-雌甾-4,9(10)-二烯-11-芳基衍生物：其中R1为氢、甲基或乙基，及其盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物，包括所有晶体改型。
此外还优选这样的化学通式III的17-羟基-17-五氟乙基-雌甾-4,9(10)-二烯-11-芳基衍生物，其中：
R2为–CH3、–CH2CH3、–CH2-CH2-N(CH3)2、任选地在苯环上被Cl、-OCH3、–SO2NH2、–C(O)NH2、–C(O)OCH3、–NH-C(O)CH3或–C(O)-NH-苯基取代的–(CH2)n-苯基，或-(CH2)n-吡啶基，其中n=0、1、2，
及其盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物，包括所有晶体改型。
同样优选这样的化学通式III的17-羟基-17-五氟乙基-雌甾-4,9(10)-二烯-11-芳基衍生物，其中：
R1为氢、甲基或乙基，
R2为–CH3、–CH2CH3、–CH2-CH2-N(CH3)2、任选地在苯环上被Cl、-OCH3、–SO2NH2、–C(O)NH2、–CO2CH3、–NH-C(O)CH3或–C(O)-NH-苯基取代的–(CH2)n-苯基，或-(CH2)n-吡啶基，其中n=0、1、2，
及其盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物，包括所有晶体改型。
同样优选化学通式III的17-羟基-17-五氟乙基-雌甾-4,9(10)-二烯-11-芳基衍生物，即：
(11β,17β)-11-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-17-羟基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮（实施例1）
(11β,17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-(4-{[(2-苯基乙基)氨基]甲基}苯基)雌甾-4,9-二烯-3-酮（实施例9）
4-({4-[(11β,17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-11-基]苯甲基}氨基)苯磺酰胺（实施例18）
(11β,17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-{4-[(吡啶-3-基氨基)甲基]苯基}雌甾-4,9-二烯-3-酮（实施例19）
(11β,17β)-11-[4-(苯胺基甲基)苯基]-17-羟基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮（实施例20）
(11β,17β)-17-羟基-11-(4-{[(2-甲氧基苯基)氨基]甲基}苯基)-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮（实施例21）
(11β,17β)-17-羟基-11-(4-{[(3-甲氧基苯基)氨基]甲基}苯基)-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮（实施例22）
(11β,17β)-11-(4-{[(4-氯苯基)氨基]甲基}苯基)-17-羟基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮（实施例23）
(11β,17β)-11-{4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}-17-羟基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮（实施例24）
(11β,17β)-17-羟基-11-(4-{[甲基(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}苯基)-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮（实施例26）
(11β,17β)-11-[4-({[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}甲基)苯基]-17-羟基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮（实施例27）
2-({4-[(11β,17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-11-基]苯甲基}氨基)苯甲酸甲酯（实施例28）
4-({4-[(11β,17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-11-基]苯甲基}氨基)苯甲酸甲酯（实施例29）
4-({4-[(11 β,17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-11-基]苯甲基}氨基)苯甲酰胺（实施例32）
(11β,17β)-17-羟基-11-(4-{[甲基(2-苯基乙基)氨基]甲基}苯基)-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮（实施例33）
N-[4-({4-[(11β,17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-11-基]苯甲基}氨基)苯基]乙酰胺（实施例38）
3-({4-[(11 β,17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-11-基]苯甲基}氨基)苯甲酸甲酯（实施例39）
3-({4-[(11β,17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-11-基]苯甲基}氨基)苯磺酰胺（实施例40）
(11β,17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-(4-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}苯基)雌甾-4,9-二烯-3-酮（实施例47）
(11β,17β)-17-羟基-11-(4-{[甲基(苯基)氨基]甲基}苯基)-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮（实施例48）
2-({4-[(11 β,17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-11-基]苯甲基}氨基)苯甲酰胺（实施例49）
(11β,17β)-17-羟基-11-[4-({甲基[2-(吡啶-2-基)乙基]氨基}甲基)苯基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮（实施例52）
3-({4-[(11β,17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-11-基]苯甲基}氨基)苯甲酰胺（实施例53）
4-({4-[(11 β,17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-11-基]苯甲基}氨基)-N-苯基苯甲酰胺（实施例54）。
已发现本发明的化合物和/或衍生物具有良好的孕酮拮抗作用。在几个临床研究中，已发现用孕酮受体拮抗剂（米非司酮、asoprisnil、proellex）治疗可导致子宫纤维瘤显著收缩并且导致与这些子宫纤维瘤有关的症状显著减轻。此外，在临床研究中，已显示由子宫内膜异位导致的症状（特别是疼痛），由于用所述孕酮受体拮抗剂治疗，也可显著减轻。
通式I的化合物及其生理学上相容的和药物学上可接受的盐可通过本领域技术人员已知的方法配制，优选以口服、每天一次剂量形式。
方案1
对通式I的化合物的制备的概述显示于方案1中。化学通式I的化合物的合成从(5'R，8'S,10'R,13'S,14'S,17'S)-5,5,13'-三甲基-1',2',7',8',12',13',14',15',16',17'-十氢-6'H-螺[1,3-二噁烷-2,3'-[5,10]环氧环戊[a]菲]-17'-醇（化合物1，方案1）（对于制备，参见TetrahedronLett.26,2069-2072(1985)）开始进行，类似于WO 98/34947和WO2008/058767中所述方法。随后对甾族化合物骨架的17位中的羟基进行氧化（化合物2，方案1），根据WO 98/34947和WO 2008/058767中所述方法在相应的17-酮化合物上引入17α-五氟乙基侧链（化合物3，方案1）。11β-苯基取代基的插入通过芳基格氏试剂或芳基锂试剂在铜催化下的共轭加成而进行。通常，化合物1、2或3可用作用于插入11β-苯基取代基的起始材料。插入11β-苯基取代基产生通式IV的化合物，其中Z是一个任选地受保护的羰基，是17β-OH/17α-H或17β-OH/17α-C2F5，且R11是一个受保护的醛，基团R12O-CH2-或为基团R1’,R2’N-CH2-。R1’R2’N可具有对于通式I的化合物已经描述过的含义，其中官能团任选地受保护。R12是一个氢原子或一个保护性基团，优选为甲硅烷基保护性基团。如果从化合物1或2开始引入11β-苯基取代基，则发生17-羟基的氧化得到酮，并且随后插入17α-五氟乙基。
从其中R11是一个受保护的醛的通式IV化合物开始，醛保护基通过本领域技术人员已知的方法断裂，得到通式V的化合物，其中Z可具有已给出的含义。醛保护基的断裂可在甾族化合物骨架的3位上的酮缩醇保护基断裂得到酮的反应条件下进行；但也可在保留了3位上的保护基的微酸性条件下进行。从其中R11为基团R12O-CH2-的通式IV化合物开始，存在的任意醇保护基都断裂，得到通式VI的化合物。然后通式V或VI的化合物用于插入氨基官能团。从通式V的醛开始，通过还原性氨基化进行插入。用于此目的的胺可为伯胺或仲胺并且任选地带有保护基。如果从通式IV的醇开始进行氨基的插入，那么羟基首先转化为合适的离去基团，然后其通过与相应的胺反应而被替代。合适的离去基团，除氯、溴或碘以外，特别地为甲苯磺酸酯或甲磺酸酯。
然后可从通式VII的化合物制备通式I的化合物。为此目的，断裂存在的任意保护基，并任选地进一步修饰基团R1’和R2’。待提及的基团R1’和R2’的反应特别是氧化或还原、酯化、皂化、烷基化、在氮上的自由价的酰基化以及磺酰胺的形成。
待提及的酮缩醇保护基或缩醛保护基为，例如，亚乙二氧基或2,2-二甲基亚丙-1,2-二氧基。羟基例如以甲氧基甲基、甲氧基乙基、四氢吡喃基、苯甲基或甲硅烷基醚的形式保护。
在甾族化合物骨架的3-酮缩醇断裂为3-酮的过程中，任意仍然存在的5α-羟基都被消去使得形成通式I的化合物。
如果本文未描述起始化合物的制备，则它们是本领域技术人员已知的或者可类似于已知化合物或本文描述的方法制备。异构体混合物可通过常规方法（例如结晶、色谱法或盐的形成）分离为单独的化合物。所述盐可以常规方式通过混合化学通式I的化合物的溶液与等量或过量的碱或酸（其可存在于溶液中）、如果合适以常规方式分离沉淀或对溶液进行后处理而制备。
所得式(I)的化合物任选地与相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸反应得到其溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。
上文宽泛给出或以优选范围给出的基团定义既适用于式(I)的最终产物以及相应地也适用于各自制备所要求的起始材料或中间体。
本发明的化合物展现出无法预知的有价值的药理学、药动学和药效学效力性能。
因此它们适合用作用于治疗和/或预防人和动物的疾病的药物。
本发明的化合物的药效可通过它们作为孕酮受体拮抗剂的作用（即，它们对孕酮受体的拮抗作用）来解释。
本发明还提供了本发明的化合物用于治疗和/或预防基于激素依赖性过多增殖过程的疾病（优选妇科疾病，特别是子宫纤维瘤、子宫内膜异位或激素依赖性乳癌）的用途。
本发明还提供了本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病、特别是上述疾病的用途。
本发明还提供了用于治疗和/或预防子宫纤维瘤、子宫内膜异位和激素依赖性乳癌的方法中的本发明的化合物。
本发明还提供了本发明的化合物用于制备用于治疗和/或预防疾病、特别是上述疾病的药物的用途。
本发明还提供了一种用于治疗和/或预防疾病、特别是上述疾病的方法，在治疗子宫纤维瘤或子宫内膜异位和用于避孕用途的情况中每天每位患者使用0.1-100mg本发明化合物，或者在肿瘤疾病（例如脑膜瘤或激素依赖性肿瘤例如乳癌）和在紧急避孕的情况中每天每位患者使用0.1-500mg本发明化合物。
本发明还提供了包含至少一种本发明化合物和至少一种或多种其他活性成分的药物，特别用于治疗和/或预防上述疾病。
对于肿瘤疾病的治疗，例如以下活性成分/活性成分组可同时或连续给药：SERMs、SERDs、抗雌激素药、芳香酶抑制剂、激酶抑制剂、血管生成抑制剂和/或细胞抑制剂。
对于子宫纤维瘤或子宫内膜异位的治疗，本发明的化合物可同时或连续地与孕激素或雌激素和孕激素的结合物结合。
WO 96/15794(Spicer et al.,Balance Pharm.Inc.)、WO 96/03130et al.,Schering AG)和PCT/EP2009/003249(etal.,Bayer Schering Pharma AG)公开了孕酮受体拮抗剂/孕激素方案。对于子宫纤维瘤或子宫内膜异位的治疗适合的是——任选地重复——以下方案，其中孕酮受体拮抗剂给药二至四个月，随后孕激素给药一至四周。特别适合的是——任选地重复——孕酮受体拮抗剂给药84天，随后孕激素给药14天。
对于与绝经有关的病痛的治疗，本发明的化合物例如与SERMs、SERDs和雌激素同时或连续给药是合适的。
SERMs（选择性雌激素受体调节剂）是这些化合物，其组织选择性地具有抗雌激素或雌激素作用，例如，在子宫中抑制雌激素的作用，但在骨中具有中性作用或类似于雌激素的作用。实例为clomifen、雷洛昔芬（raloxifen）、他莫昔芬（tamoxifen）、托瑞米芬（torimifen）、巴多昔芬（bazedoxifen）、拉索昔芬（lasofoxifen）和ormeloxifen。
选择性雌激素受体去稳定剂（SERD）是完全拮抗雌激素受体（无雌激素活性组分的“纯的抗雌激素药”）并导致所述受体降解的药物（例如fulvestrant、ZK-703和ZK-253，Hoffmann J et al.,J NatlCancer Inst 2004,96:210-218），并且还有WO 98/007740、WO99/33855和WO 03/045972中描述的化合物。
抗雌激素药是完全拮抗雌激素受体的化合物，例如fulvestrant。
芳香酶抑制剂抑制芳香酶并从而抑制雌激素中雄激素的芳构化。这些抑制剂尤其包括阿那曲唑（anastrozole）、来曲唑（letrozole）、依西美坦（exemestane）、伏氯唑（vorozole）、福美司坦（formestane）和法掘唑（fadrozole）。
激酶抑制剂是将磷酸酯基团从ATP转移到其他底物（特别是羟基）的酶，例如索拉非尼（sorafenib）（Nexavar）或伊马替尼（imatinib）（Gleevec）。
血管生成抑制剂（例如安维汀（avastin））减少和/或阻断血管供应，并因此减少肿瘤的灌注。
细胞抑制剂（例如顺铂、紫杉醇、泰索帝（taxotere））是抑制细胞生长和/或细胞分裂的天然或合成物质。
在本发明上下文中，孕激素应理解为是指天然孕酮本身或类似于孕酮自身地结合至孕酮受体、并且在高于排卵抑制剂量的剂量时抑制排卵的合成衍生物。可提及的合成衍生物的实例为屈螺酮（drospirenone）、孕二烯酮（gestodene）、左炔诺孕酮（levonorgestrel）、醋酸环丙孕酮（cyproterone acetate）、去氧孕烯（desogestrel）、3-酮脱氧孕酮（3-ketodesogestrel）、炔诺酮（norethisterone）、醋酸炔诺酮（norethisterone acetate）和地诺孕素（dienogest）。
孕激素和雌激素的结合物是本身已知的口服避孕药（例如优思明（Yasmin）、Femovan、特居乐（Triquilar）、妈富隆（Marvelon）、YAZ等）中存在的活性成分结合物。
本发明的化合物可以是全身活性的和/或局部活性的。为此目的，它们可以合适的方法使用，例如通过口服、子宫内、阴道内、肠胃外、肺部、鼻部、舌下、向舌、向颊、直肠、皮肤、经皮、结膜、耳部施用或作为植入物或支架施用。
子宫内在这里特别是指通过IUS（子宫内系统）或IUD（子宫内装置）施用。阴道内施用特别地可通过IVR/VRS（阴道内环/阴道环系统）进行。
子宫内或阴道内施用形式（参见例如，WO 01/47490，特别是第1页第10行至第5页第13行和第7页第19行至第58页第6行，或者对于阴道环：WO 06/010097，特别是第10页第22行至第14页第28行）可包含本发明的化合物和非硅氧烷和/或硅氧烷聚合物，特别是硅氧烷基弹性体（参见WO 01/47490，特别是第7页第19行至第15页第15行）。对于这些施用途径，本发明的化合物可以合适的施用形式给药。
对于口腔施用，合适的施用形式为：根据现有技术作用并快速地和/或以改性的方式释放本发明的化合物、并且其包含结晶形式和/或无定形形式和/或溶解形式的本发明化合物的施用形式，例如片剂（非包衣片或包衣片，例如具有肠溶包衣或不溶性包衣或具有控制本发明化合物释放的延迟溶解的包衣）、在口腔中快速崩解的片剂、或薄膜/球扁药、薄膜/冻干片、胶囊（例如硬或软明胶胶囊）、糖衣片、颗粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、悬浮剂、气溶胶或溶液剂。
肠胃外施用可通过避开吸收步骤（例如通过静脉内、动脉内、心脏内、脊柱内或腰内）或通过开启吸收（例如通过肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内）进行。适于肠胃外施用的施用形式特别为以溶液剂、悬浮剂、乳剂、冻干剂或无菌粉剂的形式的注射和滴注制剂。
适于其他施用途径的有例如吸入药物（特别是粉末吸入器、雾化器）、滴鼻剂、溶液剂、喷剂；向舌、舌下或向颊施用的片剂、薄膜/球扁药或胶囊、栓剂、耳或眼制剂、阴道胶囊、水性悬浮剂（洗剂、振荡合剂）、亲脂性悬浮剂、软膏、乳膏、经皮治疗系统（例如硬膏）、乳、糊剂、泡沫剂、喷洒粉剂、植入物或支架。
本发明的化合物可转化为所列的施用形式。这可以本身已知的方式通过与惰性、无毒、药学上合适的助剂混合而进行。这些助剂特别地包括载体（例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇）、溶剂（例如液态聚乙二醇）、乳化剂和分散剂或润湿剂（例如十二烷基硫酸钠、聚氧油酸山梨醇酯）、粘合剂（例如聚乙烯基吡咯烷酮）、合成和天然聚合物（例如白蛋白）、稳定剂（例如抗氧化剂，如抗坏血酸）、染料（例如无机颜料，如氧化铁）和香味和/或口味调节剂。
本发明还提供了包含至少一种本发明化合物、通常还含一种或多种惰性、无毒、药学上合适的助剂的药物，及其用于上述目的的用途。
然而，任选地可能需要偏离所述的量，具体取决于体重、施用途径、个体对活性成分的反应、制剂类型和施用进行的时间或间隔。因此，在某些情况中，可能以低于上述最低量进行是足够的，而在另一些情况中，需要超过所述上限。当以较大量给药时，将其分成1天内的两份以上单独剂量是可取的。
除非另有指明，以下试验和实施例中的百分比是重量百分比；份为重量份。液/液溶液的溶剂比、稀释比和浓度数据各自是指体积。
以下实施例用于说明本发明而不以任何方式对其进行限制。
实施例1
(11β,17β)-11-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-17-羟基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮
a)(5'R,8'S,10'R,13'S,14'S,17'S)-5,5,13'-三甲基-17’-(五氟乙基)-1',2',7',8',12',13',14',15',16',17'-十氢-6'H-螺[1,3-二噁烷-2,3'-[5,10]环氧环戊[a]菲]-17'-醇
在-70℃，将50g(5'R,8'S,10'R,13'S,14'S)-5,5,13'-三甲基-1',2',6’,7',8',12',13',14',15',16'-十氢-17'H-螺[1,3-二噁烷-2,3'-[5,10]环氧环戊[a]菲]-17'-酮（制备见Tetrahedron Lett.26,2069-2072(1985)）加入到116g浓缩的五氟碘乙烷在500ml的无水甲苯中的溶液中。在相同温度向其中加入290ml的1.5M的甲基锂-溴化锂络合物在二乙基醚中的溶液。然后在0℃进行后搅拌1小时。然后将反应混合物加入到饱和氯化铵水溶液中并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠水溶液清洗，用硫酸钠干燥并通过在真空中蒸发而浓缩。粗产物溶解于200ml丙酮中并与450ml水混合。过滤沉淀产物并在真空中干燥。
产率：61.6g
1H-NMR(400 MHz,CDCl3):δ=6.04 brd(1H);3.60 d(1H);3.35-3.50 m(3H);2.51 dbr(1H);1.06 s(3H);0.93 s(3H);0.85 s(3H)。
1b)(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11-[4-(二甲氧基甲基)苯基]-5',5',13-三甲基-17-(五氟乙基)-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十二氢螺[环戊[a]菲-3,2'-[1,3]二噁烷]-5,17(4H)-二醇
将1.48g镁屑悬浮于5ml THF中并在搅拌下与50μl二溴乙烷混合。在40℃，将10.18ml 1-溴-4-(二甲氧基甲基)苯在70ml THF中的溶液加入悬浮液中，然后将混合物在50℃进行后搅拌1小时。然后所得溶液冷却至0℃。加入40mg CuCl并且混合物在0℃再进行后搅拌15分钟。然后，加入5g实施例1a)中所述的物质在50ml THF中的溶液。然后在搅拌下将反应混合物在大约3小时内放置达到23℃，然后在此温度下后搅拌10小时。随后在外部冷却下向反应混合物加入饱和NH4Cl水溶液。将混合物再后搅拌30分钟然后用乙酸乙酯萃取数次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液清洗并用硫酸钠干燥。粗产物通过色谱法用硅胶纯化。这样得到6.4g的标题化合物。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3):δ=7.32 d(2H);7.21 d(2H);5.36 s(1H);4.43 s(1H);4.32 dbr(1H);3.39-3.58 m(4H);3.31 s(6H);1.03 s(3H);0.86 s(3H);0.51 s(3H)。
c)4-[(11β,17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-11-基]苯甲醛
将3.5g 1b)中所述化合物溶解于55ml 70%浓度的乙酸中。混合物在30℃时后搅拌16小时。然后将反应混合物倒入水中并再后搅拌5小时。然后将其过滤。剩余物用水清洗，干燥并通过色谱法用硅胶纯化。这样得到2.2g的标题化合物。
1H-NMR(300 MHz,CDCl3):δ=9.99 s(1H);7.80 d(2H);7.37 d(2H);5.80 sbr(1H);4.51 dbr(1H);0.58 s(3H)。
d)(11β,17β)-11-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-17-羟基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮
将0.4ml的2M的二乙胺在THF中的溶液加入200mg 1c)中所述化合物在3ml二氯甲烷中的溶液中。混合物在23℃时后搅拌15分钟，然后加入171mg三乙酰氧基硼氢化钠。然后混合物在23℃时后搅拌20小时。然后将混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。用二氯甲烷进行数次萃取。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液清洗，用硫酸钠干燥并通过在真空中蒸发而浓缩。粗产物通过色谱法用硅胶纯化。这样得到131mg的标题化合物。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3):δ=7.30 d(2H);7.11 d(2H);5.78 sbr(1H);4.44 dbr(1H);3.32-3.44 m(2H);2.75 m(1H);0.58 s(3H)。
实施例2-9以类似于实施例1的方法从1c)中所述的化合物和对应的胺合成：
实施例10：(11β,17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]雌甾-4,9-二烯-3-酮
将0.5ml三氟乙酸加入到180mg实施例3中所述化合物在3ml二氯甲烷中的溶液中。反应混合物在23℃时后搅拌40分钟然后倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。然后混合物再后搅拌30分钟，然后用二氯甲烷萃取数次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液清洗，用硫酸钠干燥并通过在真空中蒸发而浓缩。粗产物通过色谱法用硅胶纯化。这样得到87mg的标题化合物。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3):δ=7.20 d(2H);7.10 d(2H);5.77 sbr(1H);4.43 dbr(1H);3.38-3.52 m(2H);2.80-2.92 m(4H);2.72 m(1H);0.58 s(3H)。
实施例11：(11β,17β)-11-{4-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-17-羟基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮
将0.4ml三乙胺加入到80mg实施例10中所述化合物在2.5ml二氯甲烷中的溶液中。混合物冷却至0℃并加入14μl乙酸酐。然后将反应混合物放置达到23℃并后搅拌1小时。然后将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。混合物再后搅拌30分钟，然后用二氯甲烷萃取数次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液清洗，用硫酸钠干燥并通过在真空中蒸发而浓缩。粗产物通过色谱法用硅胶纯化。这样得到80mg的标题化合物。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3):δ=7.20 d(2H);7.12 d(2H);5.78 sbr(1H);4.45 dbr(1H);3.38-3.50 m(4H);2.75 m(1H);2.06 s(3H);0.59 s(3H)。
实施例12：(11β,17β)-17-羟基-11-{4-[(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基]苯基}-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮
将71μl三乙胺加入到96mg实施例10中所述化合物在3ml THF中的溶液中。混合物冷却至0℃并加入20μl甲磺酰氯。然后将反应混合物放置达到23℃并后搅拌1小时。然后将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。混合物再后搅拌30分钟，然后用二氯甲烷萃取数次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液清洗，用硫酸钠干燥并通过在真空中蒸发而浓缩。粗产物通过色谱法用硅胶纯化。这样得到82mg的标题化合物。
1H-NMR(300 MHz,CDCl3):δ=7.20 d(2H);7.13 d(2H);5.79 sbr(1H);4.45 dbr(1H);3.50 m(2H);3.15-3.35 m(4H);2.78 s(3H);0.59 s(3H)。
实施例13：(11β,17β)-11-{4-[(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-17-羟基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮
将0.22ml三乙胺加入到300mg实施例10中所述化合物在10mlTHF中的溶液中。混合物冷却至0℃并加入93μl苯甲酰氯。然后将反应混合物放置达到23℃并后搅拌1小时。然后将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。混合物再后搅拌30分钟，然后用二氯甲烷萃取数次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液清洗，用硫酸钠干燥并通过在真空中蒸发而浓缩。粗产物通过色谱法用硅胶纯化。这样得到290mg的标题化合物。
1H-NMR(300 MHz,CDCl3):δ=7.33-7.47 m(5H);7.20 d(2H);7.11 d(2H);5.77 sbr(1H);4.45 dbr(1H);3.68-3.92 m(2H);3.49 m(2H);3.34-3.52 m(2H);2.73 m(1H);0.58 s(3H)。
实施例14：(11β,17β)-11-(4-{[4-(2,2-二甲基丙酰基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)-17-羟基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮
将0.22ml三乙胺加入到300mg实施例10中所述化合物在10mlTHF中的溶液中。混合物冷却至0℃并加入98μl三甲基乙酰氯。然后将反应混合物放置达到23℃并后搅拌1小时。然后将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。混合物再后搅拌30分钟，然后用二氯甲烷萃取数次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液清洗，用硫酸钠干燥并通过在真空中蒸发而浓缩。粗产物通过色谱法用硅胶纯化。这样得到241mg的标题化合物。
1H-NMR(300 MHz,CDCl3):δ=7.21 d(2H);7.11 d(2H);5.78 sbr(1H);4.43 dbr(1H);3.55-3.70 m(4H);3.46 m(2H);2.74 m(1H);1.25s(9H);0.59 s(3H)。
实施例15：1-{4-[(11β,17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-11-基]苯甲基}哌啶-4-羧酸
将0.52ml的2M氢氧化钠水溶液加入到200mg实施例5中描述的化合物在5ml甲醇中的溶液中。反应化合物在23℃时后搅拌48小时然后用5ml水稀释。然后将其冷却至0℃并通过加入0.15ml的2N盐酸酸化。过滤出沉淀产物，干燥并通过色谱法用硅胶纯化。这样得到50mg的标题化合物。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3):δ=7.25 d(2H);7.14 d(2H);5.74 sbr(1H);4.40 dbr(1H);3.83 d(2H);3.70 d(2H);2.90-3.21 m(2H);2.70m(1H);1.25 s(9H);0.58 s(3H)。
实施例16：(11β,17β)-11-[4-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基甲基)苯基]-17-羟基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮
从170mg实施例6中所述的化合物通过与三氟乙酸在二氯甲烷中反应以类似于实施例10的方法得到63mg的标题化合物。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3):δ=7.22 d(2H);7.10 d(2H);5.78 sbr(1H);4.43 dbr(1H);3.60 m(2H);0.57 s(3H)。
实施例17：(11β,17β)-11-{4-[(4-乙酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]苯基}-17-羟基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮
从45mg实施例16中所述的化合物通过与乙酸酐在二氯甲烷中反应以类似于实施例11的方法制备27mg的标题化合物。
1H-NMR(300 MHz,CDCl3):δ=7.21 d(2H);7.11 d(2H);5.79 sbr(1H);4.42 dbr(1H);3.55-3.70 m(4H);3.42-3.55 m(2H);2.75 m(1H);2.10 s(3H);0.57 s(3H)。
根据以下步骤通过平行合成制备了实施例18-54：
引入0.6ml的0.67M三乙酰氧基硼氢化钠在1,2-二氯乙烷中的悬浮液作为初始进料。加入0.4ml 0.5M的1c)中所述化合物在1,2-二氯乙烷中的溶液，然后加入0.5ml 0.5M的对应的胺在THF中的溶液。然后在50℃进行后搅拌12小时。然后反应混合物与2.5ml乙酸乙酯和1.5ml 10%浓度的氢氧化钠水溶液混合。分离出有机相并通过蒸发浓缩。粗产物通过HPLC纯化并通过HPLC-MS（Waters Acquity超高效液相色谱仪，光电二极管阵列检测器：波长210-350nm，柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm,2.1x50 mm，柱温：60℃，梯度1-99%乙腈在0.1%甲酸/水中，流速：0.8ml/分钟，运行时间2分钟）分析。
具有人孕酮A或孕酮B受体和一个MTV-LUC报道基因构成的人神经母细胞瘤细胞（SK-N-MC细胞）的稳定转染子中的孕酮受体拮抗效应
SK-N-MC细胞（人神经母细胞瘤细胞）——其已用表达人孕酮受体B（pRChPR-B-neo）或人孕酮受体A（pRChPR-A-neo）和一个报道基因构成（pMMTV-LUC）的质粒稳定地转染——在不存在（阴性对照）或存在递增量的具体测试化合物（0.01nmol/l、0.1nmol/l、1nmol/l、10nmol/l、100nmol/l和1μmol/l）的情况下孵育24小时以测定竞争效能。作为报道基因诱导的阳性对照，细胞用合成孕激素普美孕酮（promegestone）处理（0.01nmol/l、0.1nmol/l、1nmol/l、10nmol/l、100nmol/l和1μmol/l）。为测定拮抗活性，细胞用0.1nmol/l普美孕酮以及另外地递增量的具体测试化合物（0.01nmol/l、0.1nmol/l、1nmol/l、10nmol/l、100nmol/l和1μmol/l）处理。报道基因LUC（LUC=荧光素酶）的活性在细胞溶解产物中测定并作为RLU（相对光单位）测量。所有测量值以百分比效能和EC50或IC50浓度给出。
a)竞争活性
所述测试化合物均未展现出竞争活性。
b)拮抗活性
所有所述化合物均展现出100%的拮抗效力。
所述化合物的拮抗效能总结在表1中。
表1：化合物的拮抗效能
n.d.：未测得
对雌性大鼠的流产试验
对在常规饲养和喂食条件下交配后（p.c.）5至7天（d）的妊娠大鼠（每组6只大鼠）测试本发明化合物的拮抗效应。
在成功配对后，妊娠动物（在妊娠第1天=d1p.c.在阴道涂片中存在精子）随机排列并分成处理组和对照组。从第5天至第7天(d5-d7p.c.)每天对动物皮下或口腔给药各自0.15；0.5；1.5或5mg/kg的测试化合物或1.0ml/kg的赋形剂（苯甲酸苯甲酯/蓖麻油：1+4[v/v]）。
在第9天（d9p.c.）进行尸体解剖。作为孕酮受体拮抗效应的参数，检查子宫中是否存在着床位点。此处，在第9天（d9p.c.）完全没有着床位点，以及存在病理的、出血性的或其他不正常的着床位点，被评估为流产。测试结果显示于表3中。测试化合物在所有剂量下显示出完全的效应。
表2：对大鼠的结果（早孕的终止）
p.o.：经口服

Claims (14)

1.通式I的17-羟基-17-五氟乙基-雌甾-4,9(10)-二烯-11-芳基衍生物及其盐：
其中，
R1和R2
为相同或不同并且为
氢，
任选地被二甲基胺取代的C1-C10烷基，
6至10元芳基，任选地被卤素、-O-烷基、-C(O)O烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH芳基、-NHC(O)烷基、-SO2NH2单-、二-或多取代，
5至10元杂芳基，
C1-C6芳基烷基，或
C1-C6杂芳基烷基，
或者
R1和R2
一起为一个3至10元环的组成部分，该环任选地在碳上被羧基、烷氧基羰基取代，和/或在氮上被烷基、烷酰基、烷氧基羰基、苯基、苯基烷基、吡啶基、嘧啶基、磺酰基、烷基磺酰基、氨基羰基、氨基羰基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基、氨基烷基取代，并且其任选地含有氮、氧或用砜氧化的硫原子，其中一个芳香环可任选地被稠合到所述3至10元环上，
X是一个氧原子。
2.权利要求1的通式II的化合物及其盐：
其中，
Z为–CH2–、–CH2–CH2–和–CH2–CH2–CH2–，
W为–CH2–，
Y为-CHR4–、–NR5–、–O–或–SO2–，或
W和Y
一起为一个稠合芳香环的组成部分，
R4和R5
为氢、-C1-C4烷基、–(CH2)m–苯基、–(CH2)m–吡啶基、–(CH2)m–吡嗪基、-(CH2)m–NR7R8、–(CH2)m–C(O)–R6，其中m＝0、1、2或3，或者–SO2–C1-C4烷基，
R6为-OH、-C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、苯基或–NR7R8，
R7、R8彼此独立地为氢或-C1-C4烷基或一起为5至7元环的组成部分。
3.权利要求2的化合物及其盐，其中
Z是–CH2–CH2–或–CH2–CH2–CH2–，
W是–CH2–，
Y是–CHR4–、–NR5–，
R4和R5
是–C(O)–R6或–SO2–C1-C4烷基，
R6是-OH、–C1-C4烷基、–O–C1-C4烷基。
4.权利要求1的化合物及其盐，其中
R1和R2
为相同或不同并且彼此独立地为C1-C4烷基、二C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基、任选地被卤素、C1-C4烷氧基、–SO2NH2、–C(O)NH2、–C(O)O-C1-C4烷基、–NH-C(O)-C1-C4烷基或–C(O)-NH-苯基取代的苯基或C1-C4烷基苯基；或任选地被卤素、C1-C4烷氧基、–SO2NH2、–C(O)NH2、–C(O)O-C1-C4烷基、–NH-C(O)-C1-C4烷基或-C(O)-NH-苯基取代的吡啶基或C1-C4烷基吡啶基。
5.权利要求4的化合物及其盐，其中
R1是氢或C1-C4烷基，
R2是氢；
C1-C4烷基、
二甲基氨基-C1-C4烷基、
任选地被卤素、烷氧基、–SO2NH2、–C(O)NH2、–C(O)O-C1-C4烷基、–NH-C(O)-C1-C4烷基或–C(O)-NH-苯基取代的苯基、
-C1-C4烷基苯基、
吡啶基或
-C1-C4烷基吡啶基。
6.权利要求4的化合物及其盐，其中R1为氢、甲基或乙基。
7.权利要求4的化合物及其盐，其中R2为–CH3、–CH2CH3、–CH2-CH2-N(CH3)2、任选地在苯环上被Cl、-OCH3、–SO2NH2、–C(O)NH2、–CO2CH3、–NH-C(O)CH3或–C(O)-NH-苯基取代的–(CH2)n-苯基，或-(CH2)n-吡啶基，其中n＝0、1、2。
8.权利要求4、6或7之一的化合物及其盐，其中
R1为氢、甲基或乙基，且
R2为–CH3、–CH2CH3、–CH2-CH2-N(CH3)2、任选地在苯环上被Cl、-OCH3、–SO2NH2、–C(O)NH2、–C(O)OCH3、–NH-C(O)CH3或–C(O)-NH-苯基取代的–(CH2)n-苯基，或-(CH2)n-吡啶基，其中n＝0、1、2。
9.权利要求1的化合物及其盐，其中所述卤素为-F、-Cl、-Br或-I。
10.权利要求1-8之一的化合物及其盐，即
(11β,17β)-11-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-17-羟基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮
(11β,17β)-17-羟基-11-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮
4-{4-[(11β,17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-11-基]苯甲基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯
(11β,17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]雌甾-4,9-二烯-3-酮
1-{4-[(11β,17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-11-基]苯甲基}哌啶-4-羧酸甲酯
4-{4-[(11β,17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-11-基]苯甲基}-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯
(11β,17β)-17-羟基-11-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮
(11β,17β)-11-{4-[(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]苯基}-17-羟基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮
(11β,17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-(4-{[(2-苯基乙基)氨基]甲基}苯基)雌甾-4,9-二烯-3-酮
(11β,17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]雌甾-4,9-二烯-3-酮
(11β,17β)-11-{4-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-17-羟基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮
(11β,17β)-17-羟基-11-(4-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮
(11β,17β)-11-{4-[(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-17-羟基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮
(11β,17β)-11-(4-{[4-(2,2-二甲基丙酰基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)-17-羟基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮
1-{4-[(11β,17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-11-基]苯甲基}哌啶-4-羧酸
(11β,17β)-11-[4-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基甲基)苯基]-17-羟基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮
(11β,17β)-11-{4-[(4-乙酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]苯基}-17-羟基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮
4-({4-[(11β,17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-11-基]苯甲基}氨基)苯磺酰胺
(11β,17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-{4-[(吡啶-3-基氨基)甲基]苯基}雌甾-4,9-二烯-3-酮
(11β,17β)-11-[4-(苯胺基甲基)苯基]-17-羟基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮
(11β,17β)-17-羟基-11-(4-{[(2-甲氧基苯基)氨基]甲基}苯基)-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮
(11β,17β)-17-羟基-11-(4-{[(3-甲氧基苯基)氨基]甲基}苯基)-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮
(11β,17β)-11-(4-{[(4-氯苯基)氨基]甲基}苯基)-17-羟基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮
(11β,17β)-11-{4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}-17-羟基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮
(11β,17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-{4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]苯基}雌甾-4,9-二烯-3-酮
(11β,17β)-17-羟基-11-(4-{[甲基(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}苯基)-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮
(11β,17β)-11-[4-({[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}甲基)苯基]-17-羟基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮
2-({4-[(11β,17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-11-基]苯甲基}氨基)苯甲酸甲酯
4-({4-[(11β,17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-11-基]苯甲基}氨基)苯甲酸甲酯
(11β,17β)-11-[4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基甲基)苯基]-17-羟基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮
(11β,17β)-11-{4-[(4-苯甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-17-羟基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮
4-({4-[(11β,17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-11-基]苯甲基}氨基)苯甲酰胺
(11β,17β)-17-羟基-11-(4-{[甲基(2-苯基乙基)氨基]甲基}苯基)-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮
(11β,17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-(4-{[4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)雌甾-4,9-二烯-3-酮
(11β,17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-(4-{[4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)雌甾-4,9-二烯-3-酮
(11β,17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-[4-({4-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]哌嗪-1-基}甲基)苯基]雌甾-4,9-二烯-3-酮
(11β,17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-(4-{[4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)雌甾-4,9-二烯-3-酮
N-[4-({4-[(11β,17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-11-基]苯甲基}氨基)苯基]乙酰胺
3-({4-[(11β,17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-11-基]苯甲基}氨基)苯甲酸甲酯
3-({4-[(11β,17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-11-基]苯甲基}氨基)苯磺酰胺
(11β,17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-{4-[(4-苯基哌啶-1-基)甲基]苯基}雌甾-4,9-二烯-3-酮
4-{4-[(11β,17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-11-基]苯甲基}-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺
(11β,17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-(4-{[4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)雌甾-4,9-二烯-3-酮
(11β,17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-(4-{[4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)雌甾-4,9-二烯-3-酮
2-(4-{4-[(11β,17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-11-基]苯甲基}哌嗪-1-基)-N-甲基乙酰胺
(11β,17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]雌甾-4,9-二烯-3-酮
(11β,17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-(4-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}苯基)雌甾-4,9-二烯-3-酮
(11β,17β)-17-羟基-11-(4-{[甲基(苯基)氨基]甲基}苯基)-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮
2-({4-[(11β,17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-11-基]苯甲基}氨基)苯甲酰胺
(11β,17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-(4-{[4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)雌甾-4,9-二烯-3-酮
(11β,17β)-11-[4-({4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}甲基)苯基]-17-羟基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮
(11β,17β)-17-羟基-11-[4-({甲基[2-(吡啶-2-基)乙基]氨基}甲基)苯基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮
3-({4-[(11β,17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-11-基]苯甲基}氨基)苯甲酰胺
4-({4-[(11β,17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-11-基]苯甲基}氨基)-N-苯基苯甲酰胺。
11.权利要求1-10之一的化合物用于制备用于治疗和/或预防与孕酮受体拮抗相关的疾病的药物的用途。
12.权利要求1-10之一的化合物用于制备用于治疗和/或预防子宫纤维瘤、子宫内膜异位、经期大量出血、脑膜瘤、激素依赖性乳癌和与绝经有关的病痛、或用于生育监测和紧急避孕的药物的用途。
13.一种药物，包含一种权利要求1-10之一所定义的化合物并结合另一种活性成分。
14.权利要求13的药物，与一种惰性、无毒、药物学上合适的助剂结合。
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