TWI505830B - １７－羥基－１７－五氟乙基－雌甾－４，９（１０）－二烯－１１－芳基衍生物、其製造方法及其治療疾病之用途 - Google Patents

１７－羥基－１７－五氟乙基－雌甾－４，９（１０）－二烯－１１－芳基衍生物、其製造方法及其治療疾病之用途 Download PDF

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Description

17-羥基-17-五氟乙基-雌甾-4,9(10)-二烯-11-芳基衍生物、其製造方法及其治療疾病之用途
本發明係關於一種具孕酮拮抗作用之如通式I之17-羥基-17-五氟乙基-雌甾-4,9(10)-二烯-11-芳基衍生物；及其製造方法；及其於治療及/或預防疾病上之用途；及其於製造用於治療及/或預防疾病(特定言之子宮肌瘤(myomas、uterine leiomyoma)、子宮內膜異位症、嚴重經期出血、腦膜瘤、激素依賴性乳癌及與停經相關之併發症)、或用於節育及緊急避孕之藥品上之用途。
該等化合物是有價值之醫藥活性物質。其尤其可用於製造用於治療子宮肌瘤或子宮內膜異位症、嚴重經期出血、腦膜瘤、激素依賴性乳癌、及與停經相關之併發症，或用於節育及緊急避孕之醫藥製劑。以治療子宮肌瘤及子宮內膜異位症而言，根據本發明化合物亦可相繼與促孕激素(gestagens)組合投與。於該療法中，根據本發明化合物可在1至6個月時期內投與，隨後暫停該治療或與相繼與促孕激素組合治療2至6週，或隨後以口服避孕藥(OC-組合)治療相同時間。
本發明化合物具有作為孕酮受體拮抗劑之效力是以活體外轉錄活化測試(transactivation test)及在大鼠活體內(終止妊娠早期)證實。
於1982年(RU 486；EP57115)首次揭示對孕酮受體具拮抗作用之化合物(競爭性孕酮受體拮抗劑)，且此後已闡述許多類似物質。於WO 98/34947及Fuhrmann等人，J. Med. Chem. 43,5010-5016(2000)中公開發表具氟化17α-側鏈之孕酮受體拮抗劑。
於WO 98/34947中所闡述之具氟化17α-側鏈之化合物大體上對孕酮受體具有極強之拮抗活性。具極強效力且因此為WO 98/34947中之較佳者的化合物如下：11β-(4-乙醯基苯基)-20,20,21,21,21-五氟-17-羥基-19-去-17α-孕固-4,9-二烯-3-酮、11β-(4-乙醯基苯基)-20,20,21,21,21-五氟-17-羥基-19-去-17α-孕固-4-烯-3-酮及6'-乙醯基-9,11β-二氫-17β-羥基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-4'H-萘[3',2',1':10,9,11]酯-4-烯-3-酮。該等化合物在活體內有極大程度會轉化成許多代謝產物，這些代謝產物中有一些是具有強的藥理學活性，且另一些則具有弱的藥理學活性。代謝作用主要是發生於11-苯基殘基之4-取代基上。於WO 2008/058767中所闡述之化合物為於WO 98/34947中闡述之化合物的至少部份代謝產物。
本發明欲解決之問題係製造具可利用性之極高效力之競爭性孕酮受體拮抗劑，且由此產生針對婦科疾病之替代性治療法。
咸已發現根據本發明化合物尤其適於解決此問題。特定言之，具烷硫基及烷基磺醯基之化合物顯示出對於孕酮受體之極強拮抗活性，亦該等可抑制孕酮在其受體上的作用。
咸亦發現，具烷基磺醯基之化合物相較(例如)具烷醯基之化合物具有更高抵抗溫度、光照及氧化壓力之代謝穩定性及化學穩定性。例如，相較於具烷醯基或羥基烷醯基之對應類似物(11β-(4-乙醯基苯基)-20,20,21,21,21-五氟-17-羥基-19-去-17α-孕固-4,9-二烯-3-酮或20,20,21,21,21-五氟-17-羥基-11β-[4-(羥基乙醯基)苯基]-19-去-17β-孕固-4,9-二烯-3-酮)，化合物(11β,17β)-17-羥基-11-[4-(甲磺醯基)苯基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮(實例4)顯示出在熱負荷、紫外光線影響下具有驚人地高度穩定性、及驚人地低度氧化敏感性。
11-苯環位置4上具烷磺醯基亞胺醯基之化合物的活體外活性儘管有時較低，但其於活體內具有極強的作用。該等化合物為對應碸之至少部份前藥，且具烷磺醯基亞胺醯基之化合物於水中具有顯著更佳之溶解性。
亦驚奇發現，具烷基磺醯基之化合物及具烷磺醯基亞胺醯基之化合物(尤其為對應之甲基化合物)兩者對所研究之CYP-同功酶CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6及CYP3A4之抑制潛力低，且直至最大可溶濃度或於分析中所使用之最高濃度(最低10 μM，最高20 μM)，在任一研究個案中，均未達到50%抑制。
該等活體外發現結果推論，所研究物質與共同投與之抑制CYP之藥品之間相互作用的風險尤其低。
此外，發現在齧齒動物及非齧齒動物之臨床前研究中，(11β,17β)-17-羥基-11-[4-(甲磺醯基)苯基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮具有特別佳之安全性曲線(於急性及慢性測試中)。
本發明係關於一種具如下化學通式I之17-羥基-17-五氟乙基-雌甾-4,9(10)-二烯-11-芳基衍生物、及其鹽、溶劑合物或鹽之溶劑合物，包括所有結晶變體：
其中R1 　表示殘基Y，或經殘基Y取代一次或兩次之苯環，Y　係選自包括如下之群：SR2 、S(O)R3 、S(O)2 R3 、S(O)(NH)R3 、S(O)(NR4 )R3 、S(O)2 NR9 R10 ，R2 　表示氫、或C1 -C6 -烷基、或C7 -C10 -芳烷基，或芳基，R3 　C1 -C6 -烷基，或芳基，R4 　S(O)2 R6 ，R6 　苯基，或4-甲基苯基，X　氧原子、NOR7 ，或NNHSO2 R7 ，且R7 　係選自由包括如下之群：氫、C1 -C10 -烷基、芳基，R9 、R10 　係相互獨立地選自由包括如下之群：氫、C1 -C10 -烷基或芳基，或與氮原子一起表示3員至8員之飽和或不飽和之雜環。
根據本發明通式I化合物取決其結構可以立體異構體形式(對映異構體、非對映異構體)存在。本發明因此包括對映異構體或非對映異構體、及其包括消旋物之混合物。從該等對映異構體及/或非對映異構體之混合物中以已知方式可分離出立體異構性均一之組分。
類固醇主鏈上每一所述的取代基可位於α-位置及β-位置兩者上。此外，在含有雙鍵且其中各原子上之雙鍵具有至少一個非氫取代基之類固醇主鏈上，該等取代基可為E型及Z型組態。
若根據本發明化合物可以互變異構體形式存在，本發明包括所有互變異構體形式。
根據本發明生理上無害之鹽為屬於本發明範圍內之較佳鹽。然而，亦可包括自身不適用於醫藥用途，但可例如用於分離或純化根據本發明之化合物的鹽。
根據本發明生理上無害之鹽包括(當其含鹼性官能基時)與無機酸或有機酸，特定言之與礦物酸、羧酸及磺酸之加成鹽，例如與下列酸之加成鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘-二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、半乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸及苯甲酸。
根據本發明生理上無害之鹽包括(當其含酸性官能基時)鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽或銨鹽，諸如可由與對應之無機或有機鹼反應而獲得之鹽。其可指例如且較佳為鹼金屬鹽(例如鈉鹽及鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣鹽及鎂鹽)及銨鹽(衍生自氨或具有1至16個碳原子之有機胺，例如且較佳為乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、雙環己胺、二甲胺基-乙醇、普魯卡因(procaine)、二苯甲基胺、N-甲基嗎啉、精胺酸、離胺酸、乙二胺、N-甲基哌啶、N-甲基葡糖胺、D-甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、1,6-己二胺、葡糖胺、N-甲基甘胺酸、2-胺基-1,3-丙二醇、三-羥基甲基-胺基甲烷及1-胺基-2,3,4-丁三醇。
於本發明範圍內，與溶劑分子發生加成反應後所形成之呈固態或液態之根據本發明化合物形式稱為溶劑合物。溶劑可以化學計量比或甚至非化學計量比存在。若為化學計量比之溶劑，其亦可稱為半-、單-、倍半-、二-、三-、四-、五-、等溶劑合物。水合物為其中與水發生配位之特殊形式之溶劑合物。
此外，本發明亦包括根據本發明化合物之前藥。術語「前藥」包括(例如)經酵素性過程或水解過程，在身體內轉化成根據本發明化合物之化合物。
於本發明範圍內，除非另外指出，否則取代基具有如下含意：
烷基 代表具1至6個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基及癸基。
芳基 代表單環至三環之芳香族、經取代或未經取代之碳環殘基，例如苯基、萘基，其皆可經如下取代基取代一或多次：鹵素(F、Cl、Br、I)、OH、O-烷基、CO2 H、CO2 -烷基、NH2 、NH(C1 -C10 -烷基)、N(C1 -C10 -烷基)2 (特定言之N(CH3 )2 )、NO2 、N3 、CN、C1 -C10 -烷基、C1 -C10 -全氟烷基、C1 -C10 -醯基、C1 -C10 -醯基氧基。
雜芳基 代表芳香族單環或雙環殘基，且原則上具有5至10個，較佳5至6個環原子，且具有至多5個，較佳至多4個選自S、O及N之雜原子，例如且較佳者為苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹諾林基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、異喹諾林基、噁唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、異噁唑基、吡嗪基、喹啉基或四唑基。
芳烷基 代表於環中含有至多14個碳原子，較佳6至10個碳原子，且於烷基鏈中含有1至8個，較佳1至4個碳原子之芳烷基。芳烷基殘基可指例如苯甲基、苯基乙基、萘基甲基、萘基乙基、呋喃基甲基、噻吩基乙基、吡啶基丙基。該環可經如下基團取代一或多次：鹵素、OH、O-烷基、CO2 H、CO2 -烷基、NH2 、NH(C1 -C10 -烷基)、N(C1 -C10 -烷基)2 、NO2 、N3 、CN、C1 -C20 -烷基、C1 -C10 -全氟烷基、C1 -C20 -醯基、C1 -C20 -醯基氧基。
當根據本發明化合物中之殘基經取代時，除非另外指出，否則該等殘基可經一或多次取代。於本發明範圍內，該等出現一次以上之所有殘基的含意是表示相互獨立。以經一個、兩個或三個相同或不同之取代基取代為較佳。以經一個取代基取代特別佳。
以通式(I)化合物、及其鹽、溶劑合物或鹽之溶劑合物較佳：
其中：R1 　表示殘基Y，或經殘基Y取代一次之苯環，且Y係選自由包括如下之群：SR2 、S(O)R3 、S(O)2 R3 、S(O)(NH)R3 、S(O)(NR4 )R3 、S(O)2 NR9 R10 ，及R2 　表示C1 -C6 -烷基、氫或C7 -C8 -芳烷基，特佳者為氫、甲基、乙基或苯甲基，R3 　表示C1 -C6 -烷基，較佳者為甲基或乙基，R4 　表示S(O)2 R6 且X　表示氧，R6 　表示苯基，或4-甲基苯基，及R9 、R10 　相互獨立地表示氫、或C1 -C6 -烷基或苯基。
特佳者為通式I中R1 為S(O)2 R3 、X為O，且R3 為C1 -C6 -烷基之化合物，特定言之，彼等其中R3 表示甲基者。
較佳者亦為通式I中R1 為S(O)(NH)R3 、X為O，且R3 為C1 -C6 -烷基之化合物，特定言之，彼等其中R3 表示甲基者。較佳殘基R1 可呈R組態或呈S組態，或呈任一混合比例。
下列化合物亦是較佳者：
(11β,17β)-17-羥基-11-[4-(甲基硫基)苯基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮(實例1)
(11β,17β)-11-[4-(乙基硫基)苯基]-17-羥基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮(實例2)
(11β,17β)-17-羥基-11-{4-[(RS)-甲基亞磺醯基]苯基}-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮(實例3)
(11β,17β)-17-羥基-11-[4-(甲磺醯基)苯基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮(實例4)
(11β,17β)-11-[4-(乙基磺醯基)苯基]-17-羥基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮(實例5)
(11β,17β)-11-[4-(苯甲基硫基)苯基]-17-羥基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮(實例6)
N-[{4-[(11β,17β))-17-羥基-3-側氧基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-11-基]苯基}(RS)(甲基)陽離子基-λ6 -伸硫基]-4-甲基苯磺醯胺(實例7)
(11β,17β)-17-羥基-11-[4-(RS-甲基磺醯亞胺基)苯基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮(實例8)
(11β,17β)-17-羥基-11-[4'-(甲基硫基)聯苯基-4-基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮(實例9)
(11β,17β)-17-羥基-11-[4'-(甲磺醯基)聯苯基-4-基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮(實例10)
N-[{4'-[(11β,17β)-17-羥基-3-側氧基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-11-基]聯苯基-4-基}(RS)(甲基)陽離子基-λ6 -伸硫基]-4-甲基苯磺醯胺(實例11)
(11β,17β)-17-羥基-11-[4'-(RS-甲基磺醯亞胺基)聯苯基-4-基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮(實例12)
(11β,17β)-17-羥基-17-(五氟乙基)-11-(4'-硫基聯苯基-4-基)雌甾-4,9-二烯-3-酮(實例13)
4'-[(11β,17β)-17-羥基-3-側氧基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-11-基]-N,N-二甲基聯苯基-4-磺醯胺(實例14)
4-[(11β,17β)-17-羥基-3-側氧基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-11-基]-N,N-二甲基苯磺醯胺(實例15)
各殘基組合或較佳組合中殘基的獨立所述定義亦可置換為與各所述殘基組合獨立之一些其他組合中之殘基之任一定義。
兩或多個前述較佳範圍之組合是尤佳者。
咸已發現根據本發明化合物及/或衍生物顯示具有良好孕酮拮抗作用。在一些臨床研究中發現，利用孕酮受體拮抗劑(米非司酮(mifepristone)、亞松寧尼(asoprisnil)、普羅克司(Proellex))治療可導致子宮肌瘤顯著萎縮，且明顯減輕與該等子宮肌瘤相關之症狀。此外，臨床研究顯示，利用所述之孕酮受體拮抗劑治療期間，因子宮內膜異位症所導致之症狀(尤其是疼痛)亦會極大地減輕。
(於上述通式中，A及B具有下列含意：=O；-OH/-H或-OH/-C2 F5 )
通式I化合物之製法顯示於反應圖1中。
藉由類似於WO 98/34947及WO 2008/058767所述方法，以(5'R,8'S,10'R,13'S,14'S,17'S)-5,5,13'-三甲基-1',2',7',8',12',13',14',15',16',17'-十氫-6'H-螺[1,3-二噁烷-2,3'-[5,10]環氧環戊烷[a]菲]-17'-醇為起始物，製備具化學通式I之化合物(製法參見Tetrahedron Lett. 26,2069-2072(1985))。氧化類固醇主鏈17位置羥基之後，根據WO 98/34947及WO 2008/058767所述方法，將17α-五氟乙基側鏈引入對應17-酮化合物。於銅催化下，藉由共軛加成芳基格利雅(arylgrignard)試劑或芳基鋰化物試劑而引入11β-苯基取代基。獲得通式II化合物，其中R8 具有R1 之所有已闡述的定義，且另外可為羥基、C1 -C10 -烷氧基、苯甲基氧基、C1 -C10 -烷醯基氧基、苯甲基氧基、矽烷氧基氧自由基、烷氧基烷基氧基、Cl、Br、I或m=1-4之Cm Fm+1 SO3 基團，且A及/或B表示羰基或17β-OH/17α-H基團或17β-OH/17α-C2F5基團。隨後可自通式II化合物獲得通式I化合物。為此，可視需要進一步修飾功能基團。吾人可能特定指如下修飾步驟：藉由熟習此項技術者已知之方法，將硫化物氧化成二甲基亞碸或碸；及藉由添加Chloramine-T-且隨後氧化成對應之經保護碸亞胺，使自硫化物形成碸亞胺，且隨後例如藉由酸裂解釋放保護基團。然而，或者亦可使用熟習此項技術者已知之方法，以對應之二甲基亞碸作為起始物。以其中於類固醇主鏈之11β位置上存在聯苯基殘基之化合物而言，方法可為：於銅催化下，直接藉由共軛加成二芳基格利雅或二芳基鋰化物試劑；或藉由於對應之官能化11β-苯基衍生物(例如三氟甲磺酸苯酯或九氟丁磺酸苯酯)上之經鈀催化之偶合反應。通常首先引入11β-苯基殘基及17β-五氟乙基側鏈，同時視需要保護官能基團，尤其將3-酮基保護成例如縮酮。吾人所指之縮酮保護基團為例如乙烯二氧基或2,2-二甲基丙烯-1,2-二氧基。羥基係例如呈甲氧基甲基、甲氧基乙基、四氫吡喃基、苯甲基、或矽烷基醚形式得以保護。
隨後於適宜階段，藉由熟習此項技術者所知方法裂解保護基團。於將類固醇主鏈上之3-縮酮裂解成3-酮基期間，去除視需要仍存在之5α-羥基，使得形成通式I化合物。
除非於文中闡述起始化合物之製法，否則其為熟習此項技術者已知之化合物，或其可藉由文中所述之類似已知化合物之製法或文中所述之方法製得。可藉由常用方法，例如結晶、層析術或形成鹽法，將異構體混合物分離成各化合物。
依常用方法製造鹽，其係藉由添加視需要呈溶液形式之當量或過量鹼或酸至通式I化合物溶液，且視需要依常用方法分離沉澱物或處理溶液。
利用對應之(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸，使最終所得之通式(I)化合物轉化成其溶劑合物、鹽及/或鹽之溶劑合物。
以上所述或於較佳範圍中所述之殘基之一般定義係應用於通式(I)終產物，且對應地亦應用於各製程中所需之起始物或中間物。
根據本發明化合物顯示出出人意料且有價值之藥理學、藥物動力學及藥效學作用曲線。
因此其適用於作為用於治療及/或預防人類及動物之疾病的藥品。
根據本發明化合物具醫藥效力之原因可為：其具孕酮受體拮抗劑作用，且因此其具針對孕酮受體之拮抗作用。
本發明另一標的為一種以根據本發明化合物於治療及/或預防基於激素依賴性過度增生過程之疾病，較佳婦科疾病，特定言之子宮肌瘤、子宮內膜異位症或激素依賴性乳癌上之用途。
本發明另一標的為一種以根據本發明化合物於治療及/或預防疾病，特定言之上述疾病上之用途。
本發明另一標的包括一種根據本發明化合物，其係用於治療及/或預防子宮肌瘤、子宮內膜異位症及激素依賴性乳癌之方法。
本發明另一標的為一種以根據本發明化合物於製造用於治療及/或預防疾病，特定言之上述疾病之藥品上之用途。
本發明另一標的為一種治療及/或預防疾病，特定言之上述疾病之方法，於治療子宮肌瘤或子宮內膜異位症、及用於避孕用途時，對每名患者每日使用0.1-100 mg根據本發明化合物；或於治療腫瘤疾病(例如腦(脊髓)膜瘤或例如乳癌之激素依賴性腫瘤)及用於緊急避孕時，對每名患者每日使用0.1-500 mg根據本發明化合物。
本發明另一標的包括一種藥品，其含有至少一種根據本發明化合物、及特定言之用於治療及/或預防上述疾病之至少一或多種其他活性物質。
用於治療腫瘤疾病時，可同時或先後投與如下活性物質/活性物質組：SERM、SERD、抗雌激素、芳香酶抑制劑、激酶抑制劑、血管新生抑制劑及/或細胞生長抑制劑。
用於治療子宮肌瘤或子宮內膜異位症時，根據本發明化合物可併與促孕激素(gestagens)或雌激素與促孕激素同時或先後投與。
孕酮受體拮抗劑/促孕激素療法揭示於如下文獻中：WO 96/15794(Spicer等人，Balance Pharm.公司)、WO 96/03130(Stckemann等人，Schering AG)及PCT/EP2009/003249(Mller等人，Bayer Schering Pharma AG)。視需要重複之如下療法非常適用於治療子宮肌瘤及子宮內膜異位症：即在二至四個月時期內投與孕酮受體拮抗劑，且於隨後之一至四週時期內投與促孕激素。特別適宜者為視需要重複之投與孕酮受體拮抗劑達84天，隨後投與促孕激素達14天。
可考慮同時或先後投與根據本發明化合物與例如SERM、SERD及雌激素，以用於治療與停經相關之併發症。
SERM(selective estrogen receptor modulators；選擇性雌激素受體調節劑)為具有組織選擇性之化合物，且具有抗雌激素或雌激素作用，例如，對於子宮，其抑制雌激素的作用，但對於骨骼，其具有中性或類似雌激素的作用。實例為克羅米芬(clomifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、他莫昔芬(tamoxifen)、他羅米芬(torimifene)、巴多昔芬(bazedoxifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)及歐姆昔芬(ormeloxifene)。
選擇性雌激素受體去穩定劑(SERD；selective estrogen receptor destabilizers)為一種完全拮抗雌激素受體(無雌激素活性組分之「純抗雌激素」)，且導致向下調節受體之醫藥物(例如氟維司群(fulvestrant)、ZK-703及ZK-253(Hoffmann J等人，J Natl Cancer Inst 2004,96:210-218)及於WO 98/007740、WO 99/33855及WO 03/045972中闡述之化合物)。
抗雌激素為一種完全拮抗雌激素受體之化合物，例如氟維司群。
芳香酶抑制劑可抑制芳香酶，且因此可使雄激素進行芳香化而成雌激素。這些尤其包括阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、依西美坦(exemestane)、伏羅唑(vorozole)、福美司坦(formestan)及法屈唑(fadrozole)。
激酶抑制劑為一種將ATP上的磷酸殘基轉移至其他受質(且特定言之羥基)之酶，其為例如索拉非尼(sorafenib)(Nexavar)或伊馬替尼(imatinib)(Gleevec)。
血管新生抑制劑(例如阿伐斯丁(Avastin))可減少或阻斷血管供應，且因此減少或阻斷對腫瘤之血液供應。
細胞生長抑制劑(例如順鉑、紫杉醇、紫杉德(Taxotere))為抑制細胞生長或細胞分裂之天然或合成物質。
於本發明中，促孕激素意指天然孕酮本身或合成性衍生物，其類似於孕酮本身可與孕酮受體結合，且可於高於抑制排卵劑量之劑量下抑制排卵。吾人所指之合成性衍生物實例可為屈螺酮(drospirenone)、孕二烯酮、左炔諾孕酮(levonorgestrel)、環丙孕酮乙酸鹽(cyproterone acetate)、地索高諾酮(desogestrel)及3-酮基地索高諾酮、炔諾酮(norethisterone)、炔諾酮乙酸鹽及地諾孕素(dienogest)。
促孕激素與雌激素之組合為含於已知之口服避孕藥(例如亞思明(Yasmin)、菲莫凡(Femovan)、特居樂(Triquilar)、母扶樂(Marvelon)、YAZ等)中之活性物質組合。根據本發明化合物可以全身性及/或局部性方式作用。為此，其可依適宜方式使用，例如經口、子宮內、陰道內、非經腸、經肺、鼻、舌下、舌、口含、經直腸、皮、穿皮、經結膜、或經耳途徑，或作為植入物或支架。子宮內特定言之意指經由IUS(intrauterine system；子宮內系統)或IUD(intrauterine device；子宮內裝置)使用。進行陰道內應用之方法可尤其為IVR/VRS(陰道內環/陰道環系統)。
於子宮內或陰道內應用之形式(參見例如WO 01/47490，尤其係第1頁第10行至第5行、第13行及第7行、第19行至第58行、第6行；或關於陰道環：WO 06/010097，尤其係第10頁第22行至第14頁第28行)可含有根據本發明化合物及非矽酮及/或矽酮聚合物，特定言之亦含有以矽氧烷為基底之彈性體(參見WO 01/47490，尤其係第7頁第19行至第15頁第15行)。
對於該等投與途徑，根據本發明化合物可呈適宜劑型投與。
根據先前技術起作用之快速釋放(Quick-release)及/或釋放經修飾(modified-release)劑型適於經口投與，包括呈晶體及/或非晶體及/或溶解形式之根據本發明化合物，例如錠劑(經例如腸衣或延遲溶解或不溶性包衣包被或未經包被之錠劑，該等包被物控制根據本發明化合物之釋放)；於口腔中快速崩解之錠劑或薄膜/薄片；薄膜/凍乾物；膠囊(例如硬式明膠或軟式明膠膠囊)；經包被之錠劑；顆粒；丸粒；粉末；乳液；懸浮液；氣霧劑或溶液。
當為避免吸收步驟(例如經靜脈內、經動脈內、經心內、經脊內或經腰內)，或具有吸收包含物(例如經肌內、經皮下、經皮內、經皮冠狀動脈或經腹膜內)時，可採用非經腸施用。呈溶液、懸浮液、乳液、凍乾物或無菌粉末形式之注射及輸液製劑係尤其適於非經腸投與之劑型。
對於其他投與途徑，適用如下劑型：例如吸入劑型(包括粉末吸入器、噴霧器)、鼻滴液、溶液及噴霧；用於經舌、舌下或口含投與之錠劑、薄膜/薄片或膠囊、栓劑、耳用或眼用製劑、陰道膠囊、水性懸浮液(乳液、震盪混合物)、凍乾懸浮液、軟膏、乳霜、穿皮治療系統(例如貼片)乳狀物、糊膏、發泡物、噴粉、植入體或支架。
根據本發明化合物可轉化成上述劑型。其可依已知之方法，藉由與惰性、非毒性之醫藥上適宜之賦形劑混合而完成。該等賦形劑尤其包括載劑(例如微晶型纖維素、乳糖、甘露醇)、溶劑(例如液態聚乙二醇)、乳化劑及分散劑或濕潤劑(例如十二烷基硫酸鈉、聚氧山梨醇酐油酸酯)、黏合劑(例如聚乙烯基吡咯啶酮)、合成性及天然聚合物(例如白蛋白)、安定劑(例如抗氧化劑(例如抗壞血酸))、著色劑(例如無機染料(例如氧化鐵)及口味及/或氣味矯正劑。
本發明另一標的包括含有至少一種根據本發明化合物及通常一起存在之一或多種惰性、非毒性之醫藥上適宜之賦形劑的藥品，及該等於前述目的中之用途。
然而，視需要與所述含量有所不同，其取決於體重、投與途徑、對活性物質之個體反應、製劑類型及應用時之時間點或時間間隔。因此，於一些情形中，所使用之含量可少於前述之最少含量，而於另一些情形中，需超過所述之上限。於投與較大含量之情形中，建議可於一天中分數次投與。
除非另外指出，否則於下列測試及實例中之百分比為重量百分比；份為重量份。液體/液體溶液中之溶劑之比例、稀釋比及濃度通常係指體積。
以下實例係用於解釋本發明，但不以任一方式限制。
實例1： (11β,17β)-17-羥基-11-[4-(甲基硫基)苯基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮
a)　(5'R,8'S,10'R,13'S,14'S,17'S)-5,5,13'-三甲基-17'-(五氟乙基)-1',2',7',8',12',13',14',15',16',17'-十氫-6'H-螺[1,3-二噁烷-2,3'-[5,10]環氧環戊烷[a]菲]-17'-醇
於-70℃下，將50 g(5'R,8'S,10'R,13'S,14'S)-5,5,13'-三甲基-1',2',6',7',8',12',13',14',15',16'-十氫-17'H-螺[1,3-二噁烷-2,3'-[5,10]環氧環戊烷[a]菲]-17'-酮(關於製法請參見Tetrahedron Lett. 26,2069-2072(1985))添加至含於500 ml純甲苯之116 g經濃縮五氟碘乙烷中。於相同溫度下，向其添加290 ml含1.5-莫耳甲基鋰-鋰溴化物複合物之乙醚溶液。隨後於0℃下攪拌1小時。隨後將反應混合物添加至飽和氯化銨水溶液，並以乙酸乙酯萃取。以飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相，經過硫酸鈉乾燥，並於真空中濃縮。取粗製產物溶解於200 ml丙酮中，並添加450 ml水。過濾出經沉澱產物，並於真空中乾燥。
產量61.6 g。
1H-NMR(400 MHz，CDCl3 ):δ=6.04 brd(1H);3.60 d(1H);3.35-3.50 m(3H);2.51 dbr(1H);1.06 s(3H);0.93 s(3H);0.85 s(3H)。
b)　(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5',5',13-三甲基-11-[4-(甲基硫基)苯基]-17-(五氟乙基)-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十二氫螺[環戊烷[a]菲-3,2'-[1,3]二噁烷]-5,17(4H)-二醇
取1.23 g鎂屑懸浮於5 ml THF中，並於攪拌下添加50 μl二溴乙烷。以反應物溫度不超過55℃之方式，向懸浮液添加含10.31 g 1-溴-4-(甲基噻吩)苯之60 ml THF溶液。隨後再攪拌1小時。隨後冷卻所得溶液至0℃。添加151 mg CuCl，且於0℃下再攪拌15分鐘。隨後添加含5 g實例1a)中所述物質的50 ml THF溶液。隨後於攪拌下，於約3小時內，讓反應混合物達到23℃，且隨後於該溫度下再攪拌10小時。隨後，於外部冷卻下，向反應混合物添加飽和NH4 Cl水溶液。繼續攪拌30分鐘，且隨後以乙酸乙酯萃取數次。以飽和氯化鈉溶液洗滌經合併之有機相，並經過硫酸鈉乾燥。藉由矽膠層析術，且隨後藉由自二氯甲烷與二異丙基醚之混合物中結晶純化粗製產物。產生5.72 g標題化合物。
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 ):δ=7.50 d(2H);7.30 d(2H);4.41 s(1H);4.28 dbr(1H);3.40-3.60 m(4H);2.51 s(3H);1.05 s(3H);0.87 s(3H);0.53 s(3H)。
c)　(11β,17β)-17-羥基-11-[4-(甲基硫基)苯基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮
取500 mg 1b)所述化合物溶解於15 ml甲醇中。於23℃下，添加360 μl半濃縮硫酸，並持續攪拌3小時。隨後取反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中。以乙酸乙酯萃取數次。以飽和氯化鈉水溶液洗滌經合併之有機相，經過硫酸鈉乾燥，並於真空下濃縮。藉由矽膠層析術純化粗製產物。產生297 mg標題化合物。
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 ):δ=7.20 d(2H);7.13 d(2H);5.80 sbr(1H);4.45 dbr(1H);2.51 s(3H);0.68 s(3H)。
實例2 (11β,17β)-11-[4-(乙基硫基)苯基]-17-羥基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮
a)(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11-[4-(乙基硫基)苯基]-5',5',13-三甲基-17-(五氟乙基)-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十二氫螺[環戊烷[a]菲-3,2'-[1,3]二噁烷]-5,17(4H)-二醇
如實例1b)，於THF中，由3 g 1a)所述化合物、888 mg鎂屑、91 mg CuCl及7.94 g 1-溴-4-(乙基噻吩)苯製得2.7 g標題化合物。
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 ):δ=7.50 d(2H);7.38 d(2H);4.43 s(1H);4.39 dbr(1H);3.40-3.60 m(3H);2.95 q(2H);1.30 t(3H);1.07 s(3H);0.87 s(3H);0.53 s(3H)。
b)(11β,17β)-11-[4-(乙基硫基)苯基]-17-羥基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮
如實例1c)，由200 mg 2a)中製得之化合物經與含於甲醇中之半濃縮硫酸反應，製得125 mg標題化合物。
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 ):δ=7.21 d(2H);7.08 d(2H);5.78 sbr(1H);4.43 dbr(1H);2.93 q(2H);1.29 t(3H);0.60 s(3H)。
實例3 (11β,17β)-17-羥基-11-{4-[(RS)-甲基亞磺醯基]苯基}-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮
於23℃下，取180 μl 30%過氧化氫溶液添加至0.5 ml三氟乙酸中。攪拌30分鐘，且隨後將該混合物添加至經冷卻至10℃之含於1.8 ml三氟乙酸中之533 mg實例1c)製得之化合物的懸浮液中。於10℃下再攪拌2小時。隨後取反應混合物倒入冰水中。再攪拌2小時，且隨後過濾出經沉澱產物。藉由矽膠層析術純化所得之粗製產物。產生146 mg標題化合物及123 mg實例4中所述之化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 ):δ=7.58 d(2H);7.38 d(2H);5.80 sbr(1H);4.50 dbr(1H);2.71 s(3H);0.58 s(3H)+0.56 s(3H)(非對映異構體之混合物)。
實例4 (11β,17β)-17-羥基-11-[4-(甲磺醯基)苯基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮
取5 g實例1b)所述化合物溶解於含140 ml THF與140 ml甲醇之混合物中。於0℃下，緩慢逐滴添加含20 g之94 ml水溶液。隨後於0℃下再攪拌3.5小時。隨後向反應混合物添加水與二氯甲烷之混合物。分離各相，並以二氯甲烷萃取水溶液相數次。以飽和氯化鈉水溶液洗滌經合併之有機相，經過硫酸鈉乾燥，並於真空中濃縮。藉由矽膠層析術純化粗製產物。產生3.8 g標題化合物。
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 ):δ=7.86 d(2H);7.40 d (2H);5.81 sbr(1H);4.50 dbr(1H);3.07 s(3H);0.51 s(3H)。
實例5 (11β,17β)-11-[4-(乙基磺醯基)苯基]-17-羥基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮
如實例4)，經矽膠層析術純化之後，藉由於10 ml THF與10 ml甲醇之混合物中，令400 mg實例2a)所述化合物與1.56 g反應，獲得183 mg標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 );δ=7.82 d(2H);7.40 d(2H);5.80 sbr(1H);4.52 dbr(1H);3.13 q(2H);1.28 t(3H);0.51 s(3H)。
實例6 (11β,17β)-11-[4-(苯甲基硫基)苯基]-17-羥基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮
a)(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11-[4-(苯甲基硫基)苯基]-5',5',13-三甲基-17-(五氟乙基)-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十二氫螺[環戊烷[a]菲-3,2'-[1,3]二噁烷]-5,17(4H)-二醇
如實例1b)，於THF中，由8.5 g 1a)所述化合物、2.64 g鎂屑、171 mg CuCl及30.36 g 1-苯甲基硫基-4-溴苯製得6.65 g標題化合物。
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 ):δ=7.13-7.30 m(7H);7.10 d(2H);4.44 s(1H);4.27 dbr(1H);4.05 s(2H);3.40-3.60 m(4H);1.05 s(3H);0.87 s(3H);0.51 s(3H)。
b)(11β,17β)-11-[4-(苯甲基硫基)苯基]-17-羥基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮
如實例1c)，由令1.62 g於實例6a)所述化合物與半濃縮硫酸於甲醇中反應，製得1.02 g標題化合物。
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 ):δ=7.15-7.40 m(7H);7.06 d(2H);5.78 sbr(1H);4.40 dbr(1H);4.08 s(2H);0.59 s(3H)。
實例7 N-[{4-[(11β,17β)-17-羥基-3-側氧基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-11-基]苯基}(RS)(甲基)陽離子基-λ6 -伸硫基]-4-甲基苯磺醯胺
a)N-[{4-[(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-二羥基-5',5',13-三甲基-17-(五氟乙基)-1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十四氫螺[環戊烷[a]菲-3,2'-[1,3]二噁烷]-11-基]苯基}(RS)(甲基)-λ4 -伸硫基]-4-甲基苯磺醯胺
取3 g於實例1b)所述物質懸浮於80 ml乙腈中。添加1.64 g Chloramine-T-Trihydrate，並於23℃下持續攪拌20小時。隨後以70 ml二氯甲烷稀釋反應混合物。經過濾去除經沉澱氯化鈉之後，於真空下濃縮。藉由矽膠層析術純化粗製產物。產生3.16 g標題化合物。
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 ):δ=7.74 d(2H);7.49 d(2H);7.38 d(2H);7.18 d(2H);4.40 s(1H);4.33 dbr(1H);3.40-3.70 m(4H);2.80(3H);2.37 s(3H),1.05 s(3H);0.89 s(3H);0.45 s(3H)(非對映異構體之混合物)。
b)　N-[{4-[(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-二羥基-5',5',13-三甲基-17-(五氟乙基)-1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十四氫螺[環戊烷[a]菲-3,2'-[1,3]二噁烷]-11-基]苯基}(RS)(甲基)陽離子基-λ6 -伸硫基]-4-甲基苯磺醯胺
取3.16 g於7a)所獲化合物溶解於2.5 ml乙腈及1.6 ml甲醇中。添加1.22 g碳酸鈉及2.34 ml 30%過氧化氫溶液。隨後於23℃下攪拌2.5小時。隨後取反應混合物倒入水中。以二氯甲烷萃取數次。以飽和氯化鈉水溶液洗滌經合併之有機相，經過硫酸鈉乾燥，並於真空中濃縮。藉由矽膠層析術純化粗製產物。產生2.56 g標題化合物。
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 ):δ=7.78-8.00 m(4H);7.51 d(2H);7.31 d(2H);4.50 s(1H);4.44 dbr(1H);3.45-3.67 m(7H);2.46 s(3H);1.09 s(3H);0.91 s(3H);0.51 s(3H)(非對映異構體之混合物)。
c) N-[{4-[(11β,17β)-17-羥基-3-側氧基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-11-基]苯基}(RS)(甲基)陽離子基-λ6 -伸硫基]-4-甲基苯磺醯胺
如實例1c)，令2.72 g於7b)製得化合物與半濃縮硫酸於甲醇中反應，製得2.2 g標題化合物。
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 ):δ=7.95 d(2H);7.86 d(2H);7.45 d(2H);7.28 d(2H);5.81 sbr(1H);4.51 dbr(1H);3.41 s(3H);2.40 s(3H);0.51 s(3H)(非對映異構體之混合物)。
實例8 (11β,17β)-17-羥基-11-[4-(RS-甲基磺醯亞胺基)苯基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮
取500 mg實例7c)製得之化合物溶解於10 ml氯仿中。於0℃下添加1.15 ml濃硫酸，且隨後於0℃下攪拌7小時。隨後取反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中。隨後藉由添加5% NaOH使呈鹼性。以二氯甲烷萃取數次。以飽和氯化鈉水溶液洗滌經合併之有機相，經過硫酸鈉乾燥，並於真空下濃縮。藉由矽膠層析術純化粗製產物。產生306 mg標題化合物。
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 ):δ=7.91 d(2H);7.39 d(2H);5.81 sbr(1H);4.50 dbr(1H);3.12 s(3H)+3.10 s(3H);0.56 s(3H)+0.40 s(3H)(非對映異構體之混合物)。
實例9 (11β,17β)-17-羥基-11-[4'-(甲基硫基)聯苯基-4-基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮
a)　(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11-[4-(苯甲基氧基)苯基]-5',5',13-三甲基-17-(五氟乙基)-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十二氫螺[環戊烷[a]菲-3,2'-[1,3]二噁烷]-5,17(4H)-二醇
取2.47 g鎂屑懸浮於5 ml THF中，並於攪拌下添加50 μl二溴乙烷。於65℃下，向懸浮液緩慢添加含26.7 g 1-溴-4-(苯基甲氧基)苯之115 ml THF溶液。冷卻所得溶液至0℃。向其添加301 mg CuCl。於0℃下攪拌10分鐘，且隨後緩慢添加含10 g於實例1a)所述物質之70 ml THF溶液。於約3小時內，攪拌下，讓反應混合物上升至23℃，且隨後於該溫度下再攪拌10小時。隨後，於外部冷卻下，向反應混合物添加飽和NH4 Cl水溶液。再攪拌30分鐘，且隨後以乙酸乙酯萃取數次。以飽和氯化鈉溶液洗滌經合併之有機相，並經過硫酸鈉乾燥。藉由矽膠層析術，且隨後藉由自二氯甲烷與二異丙基醚之混合物中結晶純化粗製產物。產生9.7 g標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 ):δ=7.30-7.50 m(5H);7.12 d(2H);6.88 d(2H);5.02 s(2H);4.43 s(1H);4.28 dbr(1H);3.50-3.60 m(3H);3.42 d(1H);1.06 s(3H);0.87 s(3H);0.56 s(3H)。
b)　(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11-[4-(苯甲基氧基)苯基]-5',5',13-三甲基-17-(五氟乙基)-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十二氫螺[環戊烷[a]菲-3,2'-[1,3]二噁烷]-5,17(4H)-二醇
取5.53 g甲酸銨及972 mg活性炭載鈀(10%)添加至含9.72 g於9a)所述化合物之100 ml甲醇溶液。於23℃下攪拌2小時，且隨後於Celite上過濾。於真空下濃縮濾液。產生8.5 g粗製品，其不經純化即用於後一步驟。
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 ):δ=7.05 d(2H);6.70 d(2H);4.43 sbr(1H);4.27 dbr(1H);3.50-3.58 m(3H);3.41 sbr(1H);1.94 s(3H);0.86 s(3H);0.54 s(3H)。
c) 4-[(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-二羥基-5',5',13-三甲基-17-(五氟乙基)-1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十四氫螺[環戊烷[a]菲-3,2'-[1,3]二噁烷]-11-基]苯基-1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸鹽
於0℃下，添加14.64 ml含1.6-莫耳正丁基鋰之己烷溶液至含9.16 g於9b)所述化合物之100 ml純THF溶液中。於0℃下攪拌30分鐘，且隨後緩慢添加5.62 ml全氟丁烷-1-磺醯基氟化物。隨後於0℃下再攪拌1.5小時。隨後取反應混合物倒入300 ml飽和碳酸氫鈉溶液與90 ml 2N氫氧化鈉溶液之混合物中。攪拌45分鐘，且隨後以乙酸乙酯萃取數次。以飽和氯化鈉溶液洗滌經合併之有機相，並經過硫酸鈉乾燥。藉由矽膠層析術純化粗製產物。產生10.1 g標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 ):δ=7.28 d(2H);7.18 d(2H);4.42 s(1H);4.34 dbr(1H);3.50-3.58 m(3H);3.42 d(1H);1.05 s(3H);0.86 s(3H);0.50 s(3H)。
d)　(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5',5',13-三甲基-11-[4'-(甲基硫基)聯苯基-4-基]-17-(五氟乙基)-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十二氫螺[環戊烷[a]菲-3,2'-[1,3]二噁烷]-5,17(4H)-二醇
添加2 ml 2-莫耳碳酸鈉水溶液、131 mg氯化鋰、240 mg 4-(甲基硫)苯基硼酸及192 mg of四(三苯基膦)鈀至含1.2 g於9c)所述化合物之12 ml甲苯與6 ml乙醇之混合物之溶液。隨後於回流下煮沸2小時。隨後向反應混合物添加乙酸乙酯與水之混合物。以乙酸乙酯萃取數次。以飽和氯化鈉水溶液洗滌經合併之有機相，經過硫酸鈉乾燥，並於真空下濃縮。藉由矽膠層析術純化粗製產物。產生927 mg標題化合物。
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 ):δ=7.45-7.55 m(4H);7.30 d(2H);7.27 d(2H);4.45 s(1H);4.35 dbr(1H);3.40-3.60 m(4H);2.50 s(3H);1.07 s(3H);0.97 s(3H);0.58 s(3H)。
e)(11β,17β)-17-羥基-11-[4'-(甲基硫基)聯苯基-4-基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮
如實例1c)，令120 mg於9d)製得化合物與半濃縮硫酸於甲醇中反應，製得82 mg標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 ): δ=7.45-7.58 m(4H);7.30 d(2H);7.24 d(2H);5.80 sbr(1H);4.50 dbr(1H);2.50 s(3H);0.62 s(3H)。
實例10 (11β,17β)-17-羥基-11-[4'-(甲磺醯基)聯苯基-4-基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮
a)　(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5',5',13-三甲基-11-[4'-(甲磺醯基)聯苯基-4-基]-17-(五氟乙基)-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十二氫螺[環戊烷[a]菲-3,2'-[1,3]二噁烷]-5,17(4H)-二醇
如實例9d)，於甲苯與乙醇之混合物中，於存在四(三苯基膦)鈀、氯化鋰、2-莫耳碳酸鈉水溶液下，由500 mg實例9c)所述化合物與(4-甲磺醯基苯基)硼酸製得256 mg標題化合物。
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 ):δ=8.03 d(2H);7.80 d(2H);7.58 d(2H);7.39 d(2H);4.48 s(1H);4.45 dbr(1H);3.45-3.65 m(4H);3.12 s(3H);1.10 s(3H);0.91 s(3H);0.62 s(3H)。
b)　(11β,17β)-17-羥基-11-[4'-(甲磺醯基)聯苯基-4-基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮
如實例1c)，令110 mg 10a)製得化合物與半濃縮硫酸於甲醇中反應，製得62 mg標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 ):δ=8.00 d(2H);7.75 d(2H);7.55 d(2H);7.30 d(2H);5.80 sbr(1H);4.50 dbr(1H);3.09 s(3H);0.65 s(3H)。
實例11 N-[{4'-[(11β,17β)-17-羥基-3-側氧基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-11-基]聯苯基-4-基}(RS)(甲基)陽離子基-λ6 -伸硫基]-4-甲基苯磺醯胺
a) N-[{4'-[(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-二羥基-5',5',13-三甲基-17-(五氟乙基)-1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十四氫螺[環戊烷[a]菲-3,2'-[1,3]二噁烷]-11-基]聯苯基-4-基}(RS)(甲基)-λ4 -伸硫基]-4-甲基苯磺醯胺
如實例7a)，於乙腈中，令800 mg實例9d)製得化合物與Chloramine-T-反應，製得715 mg標題化合物。
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 ):δ=7.65-7.80(6H);7.47 d(2H);7.30 d(2H);7.18 d(2H);4.45 s(1H);4.39 dbr(1H);3.40-3.60 m(4H);2.87(3H);2.35 s(3H),1.03 s(3H);0.87 s(3H);0.56 s(3H)(非對映異構體之混合物)。
b) N-[{4'-[(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-二羥基-5',5',13-三甲基-17-(五氟乙基)-1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十四氫螺[環戊烷[a]菲-3,2'-[1,3]二噁烷]-11-基]聯苯基-4-基}(RS)(甲基)氧離子基-λ6 -伸硫基]-4-甲基苯磺醯胺
如實例7b)，令709 mg實例11a)獲得化合物與30%過氧化氫溶液及碳酸鈉於乙腈與甲醇之混合物中反應，製得638 mg標題化合物。
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 ):δ=8.04 d(2H);7.87 d(2H);7.78 d(2H);7.50 d(2H);7.35 d(2H);7.27 d(2H);4.46 s(1H);4.40 dbr(1H);3.40-3.60 m(4H);3.46 s(3H);2.39 s(3H);1.07 s(3H);0.87 s(3H);0.56 s(3H)(非對映異構體之混合物)。
c) N-[{4'-[(11β,17β)-17-羥基-3-側氧基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-11-基]聯苯基-4-基}(RS)(甲基)-陽離子基-λ6 -伸硫基]-4-甲基苯磺醯胺
如實例1c)，令633 mg 11b)製得化合物與半濃縮硫酸於甲醇中反應，製得523 mg標題化合物。
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 );δ=8.06 d(2H);7.87 d(2H);7.78 d(2H);7.52 d(2H);7.20-7.35 m(4H);5.80 sbr(1H);4.51 dbr(1H);3.45 s(3H);2.39 s(3H);0.62 s(3H)(非對映異構體之混合物)。
實例12 (11β,17β)-17-羥基-11-[4'-(RS-甲基磺醯亞胺基)聯苯基-4-基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮
如實例8，令500 mg實例11c)製得化合物與濃硫酸於氯仿中反應，製得325 mg標題化合物。
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 ):δ=8.07 d(2H);7.74 d(2H);7.55 d(2H);7.30 d(2H);5.80 sbr(1H);4.51 dbr(1H);3.15 s(3H);0.64 s(3H)(非對映異構體之混合物)。
實例13 (11β,17β)-17-羥基-17-(五氟乙基)-11-(4'-硫基聯苯基-4-基)雌甾-4,9-二烯-3-酮
a)　(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5',5',13-三甲基-17-(五氟乙基)-11-(4'-硫基聯苯基-4-基)-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十二氫螺[環戊烷[a]菲-3,2'-[1,3]二噁烷]-5,17(4H)-二醇
如實例9d)，於甲苯與乙醇之混合物中，於存在四(三苯基膦)鈀、氯化鋰、2-莫耳碳酸鈉水溶液下，自1 g實例9c)所述化合物與(4-巰基苯基)硼酸，製得478 mg標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 ):δ=7.14-7.32 m(8H);4.42 s(1H);4.30 dbr(1H);3.40-3.60 m(4H);1.05 s(3H);0.88 s(3H);0.54 s(3H)。
b)　(11β,17β)-17-羥基-17-(五氟乙基)-11-(4'-硫基聯苯基-4-基)雌甾-4,9-二烯-3-酮
如實例1c)，令200 mg 13a)製得化合物與半濃縮硫酸於甲醇中反應，製得103 mg標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 ):δ=7.20-7.38 m(6H);7.11d(2H);5.78 sbr(1H);4.42 dbr(1H);0.61 s(3H)。
實例14 4'-[(11β,17β)-17-羥基-3-側氧基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-11-基]-N,N-二甲基聯苯基-4-磺醯胺
a) 4'-[(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-二羥基-5',5',13-三甲基-17-(五氟乙基)-1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十四氫螺[環戊烷[a]菲-3,2'-[1,3]二噁烷]-11-基]-N,N-二甲基聯苯基-4-磺醯胺
如實例9d)，於甲苯與乙醇之混合物中，於存在四(三苯基膦)鈀、氯化鋰、2-莫耳碳酸鈉水溶液下，自300 mg實例9c)所述化合物與[4-[(二甲基胺基)磺醯基]苯基]硼酸製得235 mg標題化合物。
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 ):δ=7.83 d(2H);7.73 d(2H);7.52 d(2H);7.33 d(2H);4.47 s(1H);4.39 dbr(1H);3.40-3.60 m(4H);2.75 s(6H);1.06 s(3H);0.88 s(3H);0.57 s(3H)。
b) 4'-[(11β,17β)-17-羥基-3-側氧基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-11-基]-N,N-二甲基聯苯基-4-磺醯胺
如實例1c)，令230 mg 14a)製得化合物與半濃縮硫酸於甲醇中反應，製得113 mg標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 ):δ=7.83 d(2H);7.72 d(2H);7.55 d(2H);7.30 d(2H);5.80 sbr(1H);4.52 dbr(1H);2.75 s(6H);0.64 s(3H)。
實例15 4-[(11β,17β)-17-羥基-3-側氧基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-11-基]-N,N-二甲基苯磺醯胺
a) 4-[(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-二羥基-5',5',13-三甲基-17-(五氟乙基)-1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十四氫螺[環戊烷[a]菲-3,2'-[1,3]二噁烷]-11-基]-N,N-二甲基苯磺醯胺
於冷卻下(-10℃)，利用10 ml THF稀釋5.1 ml含2-莫耳二異丙基鎂氯化物之乙醚溶液。隨後於-10℃下，於30分鐘內，逐滴添加8.12 ml含2.5-莫耳正丁基鋰之己烷溶液。再攪拌2小時，且隨後添加15.1 mg CuCl。再攪拌5分鐘之後，添加500 mg含於實例1a)所述物質之5 ml THF溶液。於-10℃下再攪拌3小時，且隨後緩慢加熱至23℃。於23℃下再攪拌12小時。隨後於外部冷卻下，向反應混合物添加飽和NH4 Cl水溶液。再攪拌30分鐘，且隨後以乙酸乙酯萃取數次。以飽和氯化鈉溶液洗滌經合併之有機相，並經過硫酸鈉乾燥。藉由矽膠層析術純化粗製產物。產生214 mg標題化合物。
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 ):δ=7.65 d(2H);7.40 d(2H);4.45 s(1H);4.38 dbr(1H);3.40-3.60 m(4H);2.69 s(6H);1.03 s(3H);0.89 s(3H);0.49 s(3H)。
b) 4-[(11β,17β)-17-羥基-3-側氧基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-11-基]-N,N-二甲基苯磺醯胺
如實例1c)，令100 mg 15a)製得化合物與半濃縮硫酸於甲醇中反應，製得74 mg標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 ):δ=7.69 d(2H);7.38 d(2H);5.80 sbr(1H);4.04 dbr(1H);2.68 s(6H);0.52 s(3H)。
實例16於經穩定轉染人類孕酮A或孕酮B受體及MTV-LUC報導子構築體之人類神經母細胞瘤細胞(SK-N-MC細胞)中之孕酮受體-拮抗作用
於不存在(陰性對照)或存在含量增加之各測試化合物(0.01 nmol/l、0.1 nmol/l、1 nmol/l、10 nmol/l、100 nmol/l及1 μmol/l)下，培養經穩定轉染質粒之SK-N-MC細胞(人類神經母細胞瘤細胞)24小時(該等質粒表現人類孕酮受體B(pRChPR-B-neo)或人類孕酮受體A(pRChPR-A-neo)及報導子構築體(pMMTV-LUC))，以測定激動效力。作為報告子基因誘發之陽性對照，以合成性促孕激素普美孕酮(promegestone)(0.01 nmol/l、0.1 nmol/l、1 nmol/l、10 nmol/l、100 nmol/l及1 μmol/l)處理細胞。為測定拮抗活性，以0.1 nmol/l普美孕酮、及含量增加之各測試化合物(0.01 nmol/l、0.1 nmol/l、1 nmol/l、10 nmol/l、100 nmol/l及1 μmol/l)處理細胞。於溶胞產物中測定LUC報導子基因(LUC=螢光酶)活性，且測定值為RLU(relative light units；相對光單位)。所有測得之數值係以效力百分比及EC50 或IC50 濃度表示。
11β-(4-乙醯基苯基)-20,20,21,21,21-五氟-17-羥基-19-去-17α-孕固-4,9-二烯-3-酮及20,20,21,21,21-五氟-17-羥基-11β-[4-(羥基乙醯基)苯基]-19-去-17α-孕固-4,9-二烯-3-酮效力極強，且因此為WO 98/34947及WO 2008/058767中較佳實例，其係作為與測試化合物一起試驗之對照化合物。
a)激動活性：
所述測試化合物沒有顯示出具有激動活性。
b)拮抗活性：
所有所述化合物均顯示100%之拮抗效力。
化合物之拮抗效力出示於表1中。
實 例17對雌性大鼠之流產測試
孕酮及孕酮受體的作用是哺乳動物成功懷孕或受孕之主要先決條件。於大鼠於習知之圈養及餵養條件下交配之後的第5至7天，對受孕大鼠(每組六隻大鼠)測試根據本發明化合物的孕酮-拮抗作用。
成功人工配種之後，隨機分配受孕動物(於受孕第1天(=d1 p.c)，於陰道抹片中存在精液)成治療組及對照組。隨後，於第5天至第7天(d5-d7 p.c.)，對動物經皮下或經口每日投與0.15；0.5；1.5或5 mg/kg測試化合物或1.0 ml/kg載劑(苯甲酸苯甲基酯/蓖麻油：1+4[v/v])。
第9天(d9 p.c.)進行活檢。作為孕酮受體拮抗劑作用之特徵，檢查子宮上是否存在著床位點。流產之評定標準為：於第9天(d9 p.c.)完全不存在，或存在病理性、出血性或其他異常著床位點。測試結果示於表3中。
表3：大鼠之結果(終止妊娠早期)
實 例18)　(11β,17β)-17-羥基-11-[4-(甲磺醯基)苯基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮及(11β,17β)-17-羥基-11-[4'-(甲磺醯基)-聯苯基-4-基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮於人類肝臟微粒體(HLM)中之代謝穩定性
分離出人類肝臟微粒體(human liver microsome；HLM)，以評估通式I化合物之代謝穩定性。
於37℃下，利用含於100 mM磷酸鹽緩衝液(pH 7.4)中之2.4 ml HLM溶液(0.5 mg/ml蛋白質含量)、30 μl測試化合物(最終濃度1 μM)及0.6 ml輔因子混合物(=NADPH產生系統，包含3 IU葡萄糖-6-磷酸脫氫酶、14.6 mg葡萄糖-6-磷酸、1.2 mg NADP)進行培養。於6個時間點(2-60分鐘)採集樣本，利用等體積之甲醇進行沉澱，並藉由LC-MS/MS分析測定含於上清液中所用物質的回收率。可自該物質降解之半衰期計算出於肝臟微粒體製劑中物質的固有清除率。基於此，結合根據充分攪拌模式(well-stirred model)之多種生理特性，預測於I期反應中之(代謝)活體內清除率。所預測於人類中之測試化合物(11β,17β)-17-羥基-11-[4-(甲磺醯基)苯基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮及(11β,17β)-17-羥基-11-[4'-(甲磺醯基)聯苯基-4-基]-17-(五氟乙基)-雌甾-4,9-二烯-3-酮之(代謝)之活體內清除率非常低，分別為0.1 L/h/kg及<0.01 L/h/kg。
實例19)　(11β,17β)-17-羥基-11-[4-(甲磺醯基)苯基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮於Caco-2細胞中之滲透性
為了進行滲透性研究，於37℃，5% CO2 及95%空氣濕度下，於置於12孔細胞培養分析板中之Transwell透明濾器插入物(聚酯；孔徑0.4 μm)中，與細胞培養介質(1.5 ml)一起培養細胞數量為300000個細胞/ml之Caco-2細胞　至少14天。測試之前，為測試細胞單層之「緊密性」，測定穿上皮抗性(TEER值)，其應大於300 Ω cm2 。隨後以熱的傳遞緩衝液置換細胞培養基(0.5 ml頂側、1.5 ml基底側)，且讓細胞於該緩衝液中平衡5 min。於物質濃度2 μM下，進行滲透性測試，且進行二重覆。實驗開始時，自頂部小室獲取100 μl(Ap0 min)，並立即向其添加100 μl冰冷之終止溶液。隨後於37℃下，於輕微震盪90 min下培養濾器，隨後自頂側(Ap90 min)獲取100 μl，且自基底側(Bas90 min)獲取400 μl，且於各情形中，均添加相同體積之終止溶液。再以4倍體積之終止溶液/傳遞緩衝液(1+1)稀釋之後，於-20℃下靜置過夜，且藉由LCMS/MS分析上清液。由如下公式計算得物質之Papp值。
Vres ：於受體側之緩衝液體積；A：濾器面積=1 cm2 ；Ct0,don ：於供體側之物質濃度；ΔCres /Δt：於受體側之一段時間內之物質濃度之變化
於該分析中，(11β,17β)-17-羥基-11-[4-(甲磺醯基)苯基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮顯示出極高之滲透性(104 nm/s)。
實例20)作用於經麻醉小獵犬心血管系統(包括ECG)之研究
將(11β,17β)-17-羥基-11-[4-(甲磺醯基)苯基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮溶於PEG 400與HP-β-CD(60% PEG 400、40% HP-β-CD 30%)混合物中，將該混合物以靜脈內方式投與經麻醉雌性小獵犬。狗的體重>9 kg。每一治療組有三隻狗，而對照組另外有三隻狗。各於30分鐘之時期內，於3次連續輸液中投與0.1；0.33及1 mg/kg物質。30分鐘內，媒劑最大含量為每千克0.4 ml。於多個時間點採集動物之血液樣本。第3次輸液結束時，最高血漿濃度(三隻動物之平均值)為1650 ng/ml。
於測試之劑量範圍內，相較於對照組，未觀察到對心血管系統之生理學相關性效應(肺動脈壓、全身動脈血壓、心率、ECG)。

Claims (31)

  1. 一種通式I化合物或其各立體異構體或其鹽， 其中R1 表示殘基Y或經殘基Y取代1或2次之苯環，Y 係選自由包括如下之群：SR2 、S(O)R3 、S(O)2 R3 、S(O)(NH)R3 、S(O)(NR4 )R3 、S(O)2 NR9 R10 ，R2 表示氫、C1 -C6 -烷基、C7 -C10 -芳烷基或C6 -C10 -芳基，R3 表示C1 -C6 -烷基或C6 -C10 -芳基，R4 表示S(O)2 R6 ，R6 表示苯基或4-甲基苯基，X 表示氧原子、NOR7 或NNHSO2 R7 ，R7 係選自由包括如下之群：氫、C1 -C10 -烷基、C6 -C10 -芳基，R9 、R10 相互獨立地選自由包括如下之群：氫、C1 -C10 -烷基或C6 -C10 -芳基，或另一種情況是與氮原子一起表示3員至8員之飽和或不飽和之雜環。
  2. 如請求項1之化合物或其各立體異構體或其鹽，其中 R1 表示殘基Y或經殘基Y取代1次之苯環，Y 係選自由包括如下之群：SR2 、S(O)R3 、S(O)2 R3 、S(O)(NH)R3 、S(O)(NR4 )R3 、S(O)2 NR9 R10 ，且R2 表示氫、C1 -C6 -烷基或CH2 -苯基，R3 表示C1 -C6 -烷基，且X 表示氧原子，R6 表示苯基或4-甲基苯基，且R9 ,R10 相互獨立地表示氫或C1 -C6 -烷基或苯基。
  3. 如請求項1之化合物或其各立體異構體或其鹽，其中R1 表示S(O)2 R3 且X表示O。
  4. 如請求項3之化合物或其各立體異構體或其鹽，其中R3 表示C1 -C6 -烷基。
  5. 如請求項4之化合物或其各立體異構體或其鹽，其中R3 表示甲基。
  6. 如請求項1之化合物或其各立體異構體或其鹽，其中R1 表示S(O)(NH)R3 且X表示O。
  7. 如請求項6之化合物或其各立體異構體或其鹽，其中R3 表示C1 -C6 -烷基。
  8. 如請求項7之化合物或其各立體異構體或其鹽，其中R3 表示甲基。
  9. 如請求項1之化合物或其各立體異構體或其鹽，其中R1 表示SOR3 且X表示O。
  10. 如請求項9之化合物或其各立體異構體或其鹽，其中R3 表示C1 -C6 -烷基。
  11. 如請求項10之化合物或其各立體異構體或其鹽，其中R3 表示甲基。
  12. 如請求項1之化合物或其各立體異構體或其鹽，其中R1 表示SR2 且X表示O。
  13. 如請求項12之化合物或其各立體異構體或其鹽，其中R2 表示氫。
  14. 如請求項12之化合物或其各立體異構體或其鹽，其中R2 表示C1 -C6 -烷基。
  15. 如請求項14之化合物或其各立體異構體或其鹽，其中R2 表示甲基。
  16. 如請求項12之化合物或其各立體異構體或其鹽，其中R2 表示C6 -C10 -芳基。
  17. 如請求項16之化合物或其各立體異構體或其鹽，其中R2 表示苯基。
  18. 如請求項12之化合物或其各立體異構體或其鹽，其中R2 表示C7 -C10 -芳烷基。
  19. 如請求項18之化合物或其各立體異構體或其鹽，其中R2 表示苯甲基。
  20. 如請求項2之化合物或其各立體異構體或其鹽，其中R2 表示甲基、乙基或氫。
  21. 如請求項1之化合物或其各立體異構體或其鹽，其中R3 表示C1 -C6 -烷基。
  22. 如請求項4之化合物或其各立體異構體或其鹽，其中R3 表示甲基或乙基。
  23. 如請求項1之化合物或其各立體異構體或其鹽，其中X為氧原子。
  24. 如請求項1之化合物或其各立體異構體或其鹽，其中Y代表SR2 或S(O)2 R3 或S(O)(NH)R3 ，其中R2 為氫、甲基或乙基，且R3 為甲基或乙基。
  25. 如請求項1之化合物或其各立體異構體或其鹽，其中Y代表S(O)2 R3 。
  26. 如請求項1之化合物或其各立體異構體或其鹽，其為(11β,17β)-17-羥基-11-[4-(甲基硫基)苯基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮；(11β,17β)-11-[4-(乙基硫基)苯基]-17-羥基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮；(11β,17β)-17-羥基-11-{4-[(RS)-甲基亞磺醯基]苯基}-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮；(11β,17β)-17-羥基-11-[4-(甲磺醯基)苯基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮；(11β,17β)-11-[4-(乙基磺醯基)苯基]-17-羥基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮；(11β,17β)-11-[4-(苯甲基硫基)苯基]-17-羥基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮；N-[{4-[(11β,17β)-17-羥基-3-側氧基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-11-基]苯基}(RS)(甲基)陽離子基-λ6 -伸硫基]-4-甲基苯磺醯胺； (11β,17β)-17-羥基-11-[4-(RS-甲基磺醯亞胺基)苯基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮；(11β,17β)-17-羥基-11-[4'-(甲基硫基)聯苯基-4-基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮；(11β,17β)-17-羥基-11-[4'-(甲磺醯基)聯苯基-4-基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮；N-[{4'-[(11β,17β)-17-羥基-3-側氧基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-11-基]聯苯基-4-基}(RS)(甲基)陽離子基-λ6 -伸硫基]-4-甲基苯磺醯胺；(11β,17β)-17-羥基-11-[4'-(RS-甲基磺醯亞胺基)聯苯基-4-基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮；(11β,17β)-17-羥基-17-(五氟乙基)-11-(4'-硫基聯苯基-4-基)雌甾-4,9-二烯-3-酮；4'-[(11β,17β))-17-羥基-3-側氧基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-11-基]-N,N-二甲基聯苯基-4-磺醯胺；4-[(11β,17β)-17-羥基-3-側氧基-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-11-基]-N,N-二甲基苯磺醯胺。
  27. 如請求項1至26中任一項之化合物或其各立體異構體或其鹽，其係用於治療及預防子宮肌瘤、子宮內膜異位症、嚴重經期出血、腦膜瘤、激素依賴性乳癌及與停經相關之併發症；或用於節育及緊急避孕。
  28. 一種如請求項1至26中任一項之化合物或其各立體異構體或其鹽之用途，其係用於製造用以治療及/或預防如下疾病、或用於節育及緊急避孕之藥品：子宮肌瘤、子宮 內膜異位症、嚴重經期出血、腦膜瘤、激素依賴性乳癌及與停經相關之併發症。
  29. 一種藥品，其含有如請求項1至26中任一項所定義之化合物或其各立體異構體或其鹽併與另一種活性物質。
  30. 一種藥品，其含有如請求項1至26中任一項所定義之化合物或其各立體異構體或其鹽併與一惰性、無毒性之醫藥上適宜之賦形劑。
  31. 如請求項29或30中之藥品，其係用於治療及/或預防子宮肌瘤、子宮內膜異位症、嚴重經期出血、腦膜瘤、激素依賴性乳癌、及與停經相關之併發症，或用於節育及緊急避孕。
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