EA025150B1 - Производные 17-гидрокси-17-пентафторэтил-эстра-4,9(10)-диен-11-арила, способ их получения и их применение для лечения заболеваний - Google Patents

Производные 17-гидрокси-17-пентафторэтил-эстра-4,9(10)-диен-11-арила, способ их получения и их применение для лечения заболеваний Download PDF

Info

Publication number
EA025150B1
EA025150B1 EA201301263A EA201301263A EA025150B1 EA 025150 B1 EA025150 B1 EA 025150B1 EA 201301263 A EA201301263 A EA 201301263A EA 201301263 A EA201301263 A EA 201301263A EA 025150 B1 EA025150 B1 EA 025150B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pentafluoroethyl
hydroxy
estra
dien
phenyl
Prior art date
Application number
EA201301263A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201301263A1 (ru
Inventor
Вольфганг Шведе
Ульрих Карл
Карстен Мёллер
Андреа Ротгери
Вильхельм Боне
Original Assignee
Байер Интеллектчуал Проперти Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43383964&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA025150(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Байер Интеллектчуал Проперти Гмбх filed Critical Байер Интеллектчуал Проперти Гмбх
Publication of EA201301263A1 publication Critical patent/EA201301263A1/ru
Publication of EA025150B1 publication Critical patent/EA025150B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/36—Antigestagens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
    • C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к производным 17-гидрокси-17-пентафторэтил-эстра-4,9(10)-диен-11-арила формулы I с прогестерон-антагонизирующим действием и способу их получения, их применению для лечения и/или профилактики заболеваний и их применению для изготовления лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности фибром матки (миомы, лейомиома матки), эндометриоза, обильных менструальных кровотечений, менингиом, гормонозависимого рака молочной железы и недомоганий, связанных с менопаузой, или для регулирования рождаемости и экстренной контрацепции.

Description

Изобретение относится к производным 17-гидрокси-17-пентафторэтил-эстра-4,9(10)-диен-11-арила формулы I с прогестерон-антагонизирующим действием и способу их получения, их применению для лечения и/или профилактики заболеваний и их применению для изготовления лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности фибром матки (миомы, лейомиома матки), эндометриоза, обильных менструальных кровотечений, менингиом, гормонозависимого рака молочной железы и недомоганий, связанных с менопаузой, или для регулирования рождаемости и экстренной контрацепции. Эти соединения являются важными фармацевтическими активными веществами. В частности, их можно использовать для изготовления фармацевтических препаратов для лечения фибром матки или эндометриоза, обильных менструальных кровотечений, менингиом, гормонозависимого рака молочной железы и недомоганий, связанных с менопаузой или для регулирования рождаемости и экстренной контрацепции. Для лечения фибром матки и эндометриоза, соединения согласно изобретению можно также назначать последовательно в комбинации с гестагенами. В такой схеме лечения соединения согласно изобретению можно назначать в течение 1-6 мес., с последующим перерывом в лечении или последующим лечением гестагеном в течение 2-6 недель или последующим лечением пероральным контрацептивом (ПК-комбинации) в течение такого же периода.
Эффективность соединений согласно изобретению в качестве антагонистов прогестероновых рецепторов была продемонстрирована ίη νίΐτο в исследованиях трансактивации и ίη νίνο у крыс (прерывание беременности на раннем сроке). Впервые соединения с антагонистическим действием на прогестероновый рецептор (конкурентные антагонисты прогестероновых рецепторов) стали известны в 1982 (КИ 486; ЕР 57115) и с тех пор многие из них были описаны. Антагонисты прогестероновых рецепторов с фторированной 17а-боковой цепью были опубликованы в \УО 98/34947 и РиЬттапп с1 а1., 1. Мей. С’Нст. 43, 5010-5016(2000).
Соединения с фторированной 17а-боковой цепью, описанные в \УО 98/34947, как правило обладают очень сильной антагонистической активностью в отношении прогестеронового рецептора. Соединения являются очень сильнодействующими, и поэтому предпочтительными в \УО 98/34947 являются 11 β(4-ацетилфенил)-20,20,21,21,21-пентафтор-17-гидрокси-19-нор-17а-прегна-4,9-диен-3-он, 11β-(4ацетилфенил)-20,20,21,21,21-пентафтор-17-гидрокси-19-нор-17а-прегна-4-ен-3-он и 6'-ацетил-9,11вдигидро-17в-гидрокси-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-4'Н-нафт[3',2',1':10,9,11]естер-4-ен-3-он. Эти соединения в значительной степени трансформируются ίη νίνο в различные метаболиты, некоторые с сильной, а другие со сниженной фармакологической активностью. Метаболизм происходит в основном по 4-заместителю 11-фенильного остатка. Соединения, описанные в \УО 2008/058767, являются, по крайней мере, частично, метаболитами соединений, описанных в \УО 98/34947.
Задачей настоящего изобретения является обеспечить доступные сильнодействующие конкурентные антагонисты прогестероновых рецепторов и таким образом создать альтернативы для лечения гинекологических заболеваний. Было обнаружено, что соединения согласно изобретению являются особенно подходящими для решения этой задачи. В частности, соединения с алкилсульфанильными и алкилсульфонильными группами проявляют очень высокую антагонистическую активность в отношении прогестеронового рецептора, т.е. они ингибируют действие прогестерона на его рецептор. Также было обнаружено, что соединения с алкилсульфонильными группами, по сравнению с например, с алканоильными группами, имеют намного более высокую метаболическую, а также химическую стабильность к температуре, свету и окислительному стрессу. Например, соединение (11в,17в)-17-гидрокси-11-[4(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он (пример 4) демонстрирует, по сравнению с соответствующим аналогом с алканоильной или гидроксиалканоильной группой (11β-(4ацетилфенил)-20,20,21,21,21-пентафтор-17-гидрокси-19-нор-17а-прегна-4,9-диен-3-он или
20,20,21,21,21-пентафтор-17-гидрокси-11в-[4-(гидроксиацетил)фенил]-19-нор-17в-прегна-4,9-диен-3-он), неожиданно высокую стабильность при тепловой нагрузке, под влиянием УФ-света и неожиданно низкую чувствительность к окислению.
Соединения с алкилсульфонимидоильной группой в положении 4 11-фенильного кольца обладают, несмотря на иногда более низкую активность ίη νίίτο, очень сильным действием ίη νίνο. Эти соединения являются, по крайней мере частично, пролекарствами соответствующих сульфонов, и соединения с алкилсульфонимидоильными группами обладают явно лучшей растворимостью в воде.
Также является неожиданным, что оба соединения с алкилсульфонильной группой, и соединения с алкилсульфонимидоильными группами, особенно соответствующие метальные соединения, имеют низкий ингибирующий потенциал в отношении исследуемых СУР-изоферментов СУР1А2, СУР2С8, СУР2С9, СУР2Э6 и СУР3А4, и вплоть до максимальной концентрации, растворимой или используемой в анализе (минимум 10 мкМ, максимум 20 мкМ), не достигалось 50% ингибирование в любом исследуемом случае.
Эти ίη νίίτο полученные данные предполагают, для исследуемых веществ, особенно низкий риск взаимодействий с совместно вводимыми лекарственными средствами относительно СУР-ингибирования.
Кроме того, для (11в,17в)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра4,9-диен-3-она, особенно благоприятный профиль безопасности (в кратковременных и постоянных ис- 1 025150 следованиях) был обнаружен в преклинических исследованиях на грызунах и негрызунах.
Настоящее изобретение относится к производным 17-гидрокси-17-пентафторэтил-эстра-4,9(10)диен-11-арила с общей химической формулой I
в которой К1 представляет собой остаток Υ или фенильное кольцо, замещенное один или два раза остатком Υ, Υ выбран из группы, которая включает §К2, §(О)К3, §(О)2К3, 8(Ο)(ΝΗ)Κ3, δ(Θ)(ΝΚ4)Κ3, 8(Ο)2ΝΚ9Κ10;
К2 представляет собой водород или С1-С6-алкил или С7-Сю-аралкил или арил;
К3 представляет собой С1-С6-алкил или арил;
К4 представляет собой группу §(О)2К6;
К6 представляет собой фенил или 4-метилфенил;
X представляет собой атом кислорода, ΝΟΚ7 или ΝΝΗ§Ο2Κ7;
К7 выбран из группы, которая включает водород, С1-С10-алкил, арил;
К9, К10 независимо друг от друга выбраны из группы, которая включает водород, С1-С10-алкил или арил или в качестве альтернативы представляют собой, вместе с атомом азота, 3-8-членное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо и их соли, сольваты или сольваты солей, включая все кристаллические модификации.
В зависимости от их структуры, соединения согласно изобретению общей формулы I могут существовать в стереоизомерных формах (энантиомеры, диастереомеры). Поэтому изобретение включает энантиомеры или диастереомеры и их соответствующие смеси, включая рацематы. Стереоизомерно одинаковые компоненты можно выделить известным способом из указанных смесей энантиомеров и/или диастереомеров.
Каждый из указанных заместителей на стероидном скелете может быть как в а-положении, так и в Р-положении. Кроме того, заместители на стероидном скелете, который содержит двойную связь и в котором двойная связь на каждом атоме имеет по крайней мере один заместитель, который не является водородом, могут быть как Е-, так и Ζ-сконфигурироваными.
Если соединения согласно изобретению могут существовать в таутомерных формах, настоящее изобретение включает все таутомерные формы. Физиологически безвредные соли соединений согласно изобретению являются предпочтительными как соли в рамках настоящего изобретения. Однако, соли, которые не являются сами по себе подходящими в фармацевтических целях, но могут, например, быть использованы для выделения или очистки соединений согласно изобретению, также включены.
Физиологически безвредные соли соединений согласно изобретению включают - когда они имеют основную функцию - соли с неорганическими или органическими кислотами, в частности минеральных кислот, карбоновых кислот и сульфоновых кислот, например, соли хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, нафталин-дисульфоновой кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, пропионовой кислоты, молочной кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты и бензойной кислоты.
Физиологически безвредные соли соединений согласно изобретению включают - когда они имеют кислотную функцию - соли щелочных металлов, соли щелочноземельных металлов или аммониевые соли, такие как те, которые можно получить путем реакции с соответствующими неорганическими или органическими основаниями. Можно упомянуть в качестве примера и предпочтительно соли щелочных металлов (например, натриевые и калиевые соли), соли щелочноземельных металлов (например, кальциевые и магниевые соли) и аммониевые соли, происходящие от аммиака или органических аминов с 116 атомами углерода, таких как, например и предпочтительно, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, бицикло-гексиламин, диметиламино-этанол, прокаин, дибензиламин, Ν-метилморфолин, аргинин, лизин, этилендиамин, Ν-метилпиперидин, Ν-метилглукамин, Ό-метилглукамин, этилглукамин, 1,6-гексадиамин, глюкозамин, Ν-метилглицин, 2-амино-1,3-пропандиол, трис-гидроксиметил-аминометан и 1-амино-2,3,4-бутантриол.
Те формы соединений согласно изобретению, которые демонстрируют, в твердом или жидком состоянии, образование эддуктов с молекулами растворителя, называют сольватами в рамках изобретения. Растворитель может присутствовать в стехиометрических или даже нестехиометрических пропорциях. В случае стехиометрических сольватов, их также называют полу-, (семи-), моно-, секви-, ди-, три-, тетра-,
- 2 025150 пента-, и т.д. сольватами. Гидраты являются особенной формой сольватов, где имеет место координирование с водой.
Кроме того, настоящее изобретение также включает пролекарства соединений согласно изобретению. Термин пролекарства включает соединения, которые, когда они присутствуют в организме, превращаются в соединения согласно изобретению, например с помощью ферментативных или гидролитических процессов.
В рамках настоящего изобретения, если не указанно иначе, заместители имеют следующие значения:
Алкил представляет собой линейные или разветвленные алкильные группы с 1-6 атомами углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, сек-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил, октил, нонил и децил.
Арил представляет собой моно- трициклический ароматический, замещенный или незамещенный карбоциклический остаток, например фенил, нафтил, который может быть замещен один или несколько раз галогеном (Г, С1, Вг, I), ОН, О-алкилом, СО2Н, СО2-алкилом, ΝΗ2, ЯН(С1-С10-алкилом), Ы(С1-С10алкилом)2, в частности Ν(ίΉ3)2. ΝΟ2, Ν3, СН С1-С10-алкилом, С1-С10-перфтор-алкилом, С1-С10-ацилом, С1-С10-ацилокси группами.
Гетероарил представляет собой ароматический, моно- или бициклический остаток с, как правило, 5-10, предпочтительно 5-6 атомами в кольце, и до 5, предпочтительно до 4 гетероатомов из серий 8, О и Ν, например и предпочтительно для бензофуранил, бензотиофенил, хинолинил, фурил, имидазолил, индазолил, индолил, изохинолинил, оксазолил, пиридазинил, пиридил, пиримидил, пирролил, тиазолил, тиенил, пиразолил, изоксазолил, пиразинил, хинолил или тетразолил.
Аралкил представляет собой аралкильные группы, которые могут содержать до 14 атомов углерода, предпочтительно 6-10 атомов углерода в кольце, и 1-8, предпочтительно 1-4 атома углерода в алкильной цепи. Аралкильными остатками, которые могут быть рассмотрены, являются, например, бензил, фенилэтил, нафтилметил, нафтилэтил, фурилметил, тиенилэтил, пиридилпропил. Кольца могут быть замещены один или несколько раз галогеном, ОН, О-алкилом, СО2Н, СО2-алкилом, ΝΗ2, КН(С1-С10-алкилом), Н(С1-С10-алкилом)2, ΝΟ2, Ν3, ΟΝ, С1-С20-алкилом, С1-С10-перфторалкилом, С1-С20-ацилом, С1-С20-ацилокси группами. Когда остатки в соединениях согласно изобретению замещены, если не указано иначе, остатки могут быть замещены один или несколько раз. В рамках настоящего изобретения, для всех остатков, которые имеют место более одного раза, их значение является независимым друг от друга. Замещение одним, двумя или тремя идентичными или разными заместителями является предпочтительным. Замещение одним заместителем является особенно предпочтительным. Предпочтительными являются соединения формулы (I)
в которой К1 представляет собой остаток Υ или фенильное кольцо, замещенное один раз остатком Υ, и Υ выбран из группы, которая включает 8К2, 8(О)К3, 8(О)2К3, 8(О)(ЯН)К3, 8(О)(ЯК4)К3, 8(Ο)2ΝΚ9Κ10;
К2 представляет собой С1-С6-алкил, водород или С7-С8-аралкил, особенно предпочтительно водород, метил, этил или бензил;
К3 представляет собой С1 -С6-алкил, предпочтительно метил или этил, К4 представляет собой группу 8(О)2К6;
X представляет собой кислород, К6 представляет собой фенил или 4-метилфенил;
К9, К10 независимо друг от друга представляют собой водород или С1-С6-алкил, или фенил и их соли, сольваты или сольваты солей.
Особенно предпочтительными являются соединения формулы I, в которых К1: 8(О)2К3, X: О и К3: С1-С6-алкил, в частности те, в которых К3 означает метил. Также особенно предпочтительными являются соединения формулы I, в которых К1: 8(Ο)(ΝΗ)Β3, X: О и К3: С1-С6-алкил, в частности те, в которых К3 означает метил. Предпочтительно остаток К1 может быть как в К-, так и в δ-конфигурации, и в любом их соотношении.
Также предпочтительными являются следующие соединения:
(11в,17в)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфанил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он (пример 1);
(11в,17в)-11-[4-(этилсульфанил)фенил]-17-гидрокси-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он (пример 2);
- 3 025150 (11в,17в)-17-гидрокси-11-{4-[К§)-метилсульфинил]фенил }-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он (пример 3);
(11в,17в)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он (пример 4);
(11в,17в)-11-[4-(этилсульфонил)фенил]-17-гидрокси-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он (пример 5);
(11в,17в)-11-[4-(бензилсульфанил)фенил]-17-гидрокси-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он (пример 6);
Ы-[{4-[(11в,17в))-17-гидрокси-3-оксо-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-11ил]фенил}(К§)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]-4-метилбензол сульфонамид (пример 7);
(113,17в)-17-гидрокси-11-[4-(К§-метилсульфонимидоил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен3-он (пример 8);
(11в,17в)-17-гидрокси-11-[4'-(метилсульфанил)бифенил-4-ил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3он (пример 9);
(11в,17в)-17-гидрокси-11-[4'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3он (пример 10);
^[{4'-[(11в,17в)-17-гидрокси-3-оксо-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-11-ил]бифенил-4ил}(К§)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]-4-метилбензолсульфонамид (пример 11);
(11β,17β)-17-гидрокси-11- [4'-(К§ -метилсульфонимидоил)бифенил-4-ил] -17-(пентафторэтил)эстра4,9-диен-3-он (пример 12);
(11в,17в)-17-гидрокси-17-(пентафторэтил)-11-(4'-сульфанилбифенил-4-ил)эстра-4,9-диен-З-он (пример 13);
4'-[(11β, 17в)-17-гидрокси-3-оксо-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-11-ил]-Н,Ы-диметилбифенил-4сульфонамид (пример 14);
4-[(11в,17в)-17-гидрокси-3-оксо-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-11-ил]-Н,Ыдиметилбензолсульфонамид (пример 15).
Индивидуально указанные определения остатков в соответствующих комбинациях или предпочтительных комбинациях остатков также заменены любыми определениями остатков некоторой другой комбинации независимо от соответствующих указанных комбинаций остатков.
Комбинации двух или большего количества вышеуказанных предпочтительных диапазонов являются еще более предпочтительными. Было обнаружено, что соединения согласно изобретению и/или производные демонстрируют хорошее прогестерон-антагонизирующее действие. В нескольких клинических исследованиях было обнаружено, что лечение антагонистами прогестероновых рецепторов (мифепристон, асоприснил, Проэллекс) может привести к значительному уменьшению фибром матки и значительному сокращению симптомов, связанных с указанными фибромами матки. Кроме того, клинические исследования показали, что во время лечения указанными антагонистами прогестероновых рецепторов, симптомы, вызванные эндометриозом (особенно боли) могут также значительно сократиться.
(В вышеприведенной формуле А и В имеют следующее значение: =0; -ОН/-Н или -ОН/-С2Р5). Принцип получения соединений общей формулы I показан в схеме . Соединения с общей химический формулой I получают начиная с (5'К,8'§,10'К,13'§,14'§,17'§)-5,5,13'-триметил-1',2',7',8',12',14',15',16',17'декагидро-6'Н-спиро[1,3-диоксан-2,3'-[5,10]эпоксициклопента[а]фенантрен]-17'-ола (для изготовления см. Те1гайейгои БеП. 26, 2069-2072 (1985) аналогично способу, описанному в \УО 98/34947 и в \УО 2008/058767. После окисления гидроксильной группы в положении 17 стероидного скелета введение 17а-пентафторэтильной боковой цепи в соответствующие 17-кето соединения проводят согласно способам, описанным в \УО 98/34947 и в \УО 2008/058767. Введение Πβ-фенильных заместителей проводят путем сопряженного присоединения реагентов - арильных реактивов Гриньяра или ариллития при катализе медью. Получают соединения общей формулы II, где К8 может иметь все значения, указанные для К1 и дополнительно может быть гидрокси, С1-Сю-алкокси, бензилокси, С1-С10-алканоилокси, бензоилок- 4 025150 си, силилоксил, алкоксиалкилокси группой С1, Вг, I или группой СтРт+18О3 с т=1-4 и А и/или В означает карбонильную группу или 17β-ΟΗ/17α-Η группу или 17в-ОН/17а-С2Р5 группу. Затем из соединений общей формулы II можно получить соединения общей формулы I. Для этого, функциональные группы необязательно дополнительно модифицируют. Можно упомянуть, в частности, окисление сульфидов до сульфоксидов или сульфонов с помощью способов, известных специалисту в данной области техники, и образование сульфоксиминов из сульфидов путем добавления Хлорамин-Т-Тригидрат® и последующего окисления до соответствующего защищенного сульфоксимина, который потом выделяют, например, путем кислотного расщепления. Однако, в качестве альтернативы, также можно использовать способы, известные специалисту в данной области техники, начиная с соответствующих сульфоксидов. Для соединений, в которых есть бифенильный остаток в положении 11β стероидного скелета, это можно провести либо непосредственно путем сопряженного присоединения реагентов - диарильных реактивов Гриньяра или диариллития при катализе медью или в качестве альтернативы, например, с помощью катализируемых палладием реакций сочетания соответствующих функционализированных Ιΐβ-фенильных производных, например, с фенилтрифлатом или фенилнонафлатом. Как правило, вначале можно вводить как Ιΐβ-фенильный остаток, так и 17в-пентафторэтильную боковую цепь. Функциональные группы, особенно 3-кето группа, тем временем являются необязательно защищенными, например, в виде кеталя. В качестве кетальной защитной группы, можно, например, упомянуть этилендиокси или 2,2-диметилпропилен-1,2-диокси группу. Гидроксильные группы являются, например, защищенными в виде метоксиметилового, метоксиэтиловых, тетрагидропираниловых, бензиловы, или силил эфиров. Затем, на подходящей стадии, защитные группы отщепляют с помощью способов, известных специалисту в данной области техники. Во время расщепления 3-кетальной на 3-кето группу стероидного скелета, необязательно все еще присутствующую 5а-гидроксильную группу удаляют, так что образуются соединения общей формулы 1.
Если получение исходных соединений не описано в данной заявке, способы их получения являются известными специалисту в данной области техники или их можно получить аналогично известным соединениям или способам, описанным в данном документе. Смеси изомеров можно разделить на отдельные соединения обычными способами, например, путем кристаллизации, хроматографии или образования солей.
Получение солей осуществляют обычным способом, путем добавления эквивалентного количества или чрезмерного количества основания или кислоты, необязательно в растворе, к раствору соединения с общей химической формулой I, с необязательным отделением осадка или обработки раствора обычным способом.
Полученные соединения формулы (I) необязательно превращают, с помощью соответствующих (ί) растворителей и/или (и) оснований или кислот в их сольваты, соли и/или сольваты солей.
Общие определения вышеуказанных остатков или указанных в предпочтительных диапазонах применяют как для конечных продуктов формулы (I), так и соответственно для исходных веществ или промежуточных соединений, необходимых в каждом случае для получения.
Соединения согласно изобретению демонстрируют непредвидимый, ценный фармакологический, фармакокинетический и фармакодинамический профиль действия.
Поэтому они являются подходящими для применения в качестве лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний у людей и животных.
Фармацевтическую эффективность соединений согласно изобретению можно объяснить их действием в качестве антагонистов прогестероновых рецепторов, и таким образом их антагонизирующим действием на прогестероновый рецептор.
Другим объектом настоящего изобретения является применение соединений согласно изобретению для лечения и/или профилактики заболеваний на основе гормонозависимых гиперпролиферативных процессов, предпочтительно гинекологических заболеваний, в частности фибром матки, эндометриоза или гормонозависимого рака молочной железы.
Другим объектом настоящего изобретения является применение соединений согласно изобретению для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности вышеуказанных заболеваний.
Другой объект настоящего изобретения включает соединения согласно изобретению для применения в способе лечения и/или профилактики фибром матки, эндометриоза и гормонозависимого рака молочной железы.
Другим объектом настоящего изобретения является применение соединений согласно изобретению для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности вышеуказанных заболеваний.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения и/или профилактики заболеваний, в частности вышеуказанных заболевания, с использованием 0,1-100 мг соединений согласно изобретению в сутки на пациента при лечении фибром матки или эндометриоза и для контрацептивного использования или 0.1-500 мг соединений согласно изобретению в сутки на пациента при заболеваниях, связанных с новообразованиями (например, менингиома или гормонозависимые новообразования, на- 5 025150 пример, рак молочной железы) и для экстренная контрацепция.
Другой объект настоящего изобретения включает лекарственные средства, которые содержат по крайней мере одно соединение согласно изобретению и по крайней мере одно или несколько других активных веществ, в частности для лечения и/или профилактики вышеуказанных заболеваний.
Для лечения заболеваний, связанных с новообразованиями, можно вводить либо одновременно, либо последовательно, например, следующие активные вещества/классы активных веществ: СМЭР, СДЭР, антиэстрогены, ингибиторы ароматазы, ингибиторы киназы, ингибиторы ангиогенеза и/или цитостатики. Для лечения фибром матки или эндометриоза, соединения согласно изобретению можно объединить одновременно или последовательно с гестагенами или комбинациями эстрогенов и гестагенов.
Режимы применения антагонистов прогестероновых рецепторов/гестагена описаны в νθ 96/15794 (8р1еег с1 а1., Ва1апсе РЬагт. 1пс.), νθ 96/03130 (§1оскетаии с1 а1., 8сйегш§ АО) и РСТ/ЕР 2009/003249 (Мо11ег е1 а1., Вауег §сйегш§ РЬагта АО). Режимы - необязательно повторяющиеся - где антагонист прогестероновых рецепторов вводят в течение 2-4 мес., с последующим введением гестагена в течение 1-4 недель, являются очень подходящими для лечения фибром матки и эндометриоза. Введение антагониста прогестероновых рецепторов в течение 84 дней, с последующим введением гестагена в течение 14 дней необязательно повторяющееся - является особенно подходящим. Одновременное или последовательное введение соединений согласно изобретению, например, с СМЭР, СДЭР и эстрогенами можно рассматривать для лечения недомоганий, связанных с менопаузой.
СМЭР (селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов) представляют собой соединения, которые являются тканеселективными и обладают антиэстрогенным или эстрогенным действием, например, в матке они ингибируют действие эстрогена, но в костях они имеют нейтральное или подобное эстрогену действие.
Примерами являются кломифен, ралоксифен, тамоксифен, торимифен, базедоксифен, ласофоксифен и ормелоксифен.
Селективные дестабилизаторы эстрогеновых рецепторов (СДЭР) представляют собой фармацевтические препараты, которые полностью антагонизируют эстрогеновый рецептор ('чистые антиэстрогены' без эстрогенного активного компонента) и приводят к понижающей регуляции рецептора (например, фулвестрант, ΖΚ-703 и ΖΚ-253 (НоГГтапп 1. е1 а1., 1 Май Сапсег Ιηδΐ 2004, 96:210-218) и соединения, описанные в νθ 98/007740, νθ 99/33855 и νθ 03/045972. Антиэстрогенами являются соединения, которые полностью антагонизируют эстрогеновый рецептор, например фулвестрант.
Ингибиторы ароматазы ингибируют фермент ароматазу и поэтому ароматизацию андрогенов до эстрогенов. Они включают, среди прочего, анастрозол, летрозол, эксеместан, ворозол, форместанс и фадрозол.
Ингибиторы киназы представляют собой ферменты, которые переносят фосфатный остаток из АТР в другие субстраты, и, в частности, в гидроксильные группы, такие как, например, сорафениб (Нексавар) или иматиниб (Гливек). Ингибиторы ангиогенеза, например, Авастин, уменьшают или блокируют снабжение соссудов и поэтому и поступление крови в новообразование. Цитостатики, например, цисплатин, таксол, Таксотер, являются натуральными или синтетическими веществами, которые ингибируют(подавляют) рост клеток или деление клеток.
Гестагены представляют собой, в контексте настоящего изобретение, либо натуральный прогестерон сам по себе, либо синтетические производные, которые подобно прогестерону, связываются с прогестероновым рецептором и, при дозировке выше ингибирующей овуляцию дозы, ингибируют овуляцию. В качестве примеров синтетических производных, можно упомянуть дроспиренон, гестоден, левоноргестрел, ципротерон ацетат, десогестрел и 3-кетодесогестрел, норэтистерон, норэтистерон ацетат и диеногест.
Комбинации гестагенов и эстрогенов представляют собой комбинации активных веществ, которые содержатся в пероральных контрацептивах, которые являются известными рег 5е, например Ясмин, Фемован, Триквилар, Марвелон, ДЖАЗ и т.д. Соединения согласно изобретению могут действовать систематично и/или локально. С этой целью их можна применять подходящим способом, например, пероральным, внутриматочным, интравагинальным, парентеральным, пульмональным, назальным, сублингвальным, лингвальным, буккальным, ректальным, дермальным, трансдермальным, конъюнктивальным, или ушным путем или в виде имплантанта или стента.
Внутриматочно означает, в частности, применение с помощью ВМС (внутриматочная система) или ВМК (внутриматочный контрацептив). Интравагинальное применение можно осуществлять, среди прочего, с помощью ИВК/ВКС (интравагинальным кольцо/вагинальная кольцевая система). Формы для внутриматочного или интравагинального применения (ср. например, νθ 01/47490, особенно стр. 1, строка 10-строка 5, строка 13 и строка 7, строка 19-строка 58, строка 6, или для вагинальных колец: νθ 06/010097, особенно стр. 10, строка 22-стр. 14, строка 28) могут содержать соединения согласно изобретению и несиликоновые и/или силиконовые полимеры, в частности также эластомеры на основе силоксана (ср. νθ 01/47490, особенно стр. 7, строка 19-стр. 15, строка 15).
Для этих путей введения, соединения согласно изобретению можно вводить в пригодных лекарственных формах.
- 6 025150
Лекарственные формы быстрого высвобождения и/или замедленного высвобождения, функционирующие в соответствии с предыдущим уровнем техники, являются пригодными для перорального введения, которые содержат соединения согласно изобретению в кристаллической и/или аморфной и/или расстворенной форме, например, таблетки (таблетки, не покрытые оболочкой или таблетки, покрытые оболочкой, например, с энтеросолюбильными покрытием или покрытием замедленного растворения или нерастворимым покрытием, которые контролируют высвобождение соединений согласно изобретению), таблетки или пленки/пластинки, которые быстро распадаются в ротовой полости, пленки/ лиофилизаты, капсулы (например, твердые желатиновые или мягкие желатиновые капсулы), таблетки, покрытые оболочкой, гранулы, пеллеты, порошки, эмульсии, суспензии, аэрозоли или растворы.
Парентеральное применение можно осуществлять при избежании стадии абсорбции (например, внутривенно, внутриартериально, интракардиально, интраспинально или интралюмбарно) или с включением абсорбции (например, внутримышечно, подкожно, интрадермально, перкутанно или интраперитонеально). Инъекционные и инфузионные препараты в форме растворов, суспензий, эмульсий, лиофилизатов или стерильных порошков, среди прочего, являются пригодными в качестве лекарственных форм для парентерального введения.
Для других путей введения, пригодными являются, например, ингаляционные лекарственные формы (включая порошковые ингаляторы, распылители), назальные капли, растворы, и спреи; таблетки для сублингвального, сублингвального или буккального введения, пленки/пластинки или капсулы, суппозитории, ушные или глазные препараты, вагинальные капсулы, водные суспензии (лосьоны, взбалтываемые смеси), липофильные суспензии, мази, крема, трансдермальные терапевтические системы (например, пластыри), молочко, пасты, пены, присыпки, имплантанты или стенты.
Соединения согласно изобретению можно преобразовать в вышеуказанные лекарственные формы. Это можно осуществить в способом, известным рег зе, путем смешивания с инертными, нетоксичными, фармацевтически пригодными наполнителями. Эти наполнители включают, среди прочего, веществаносители (например, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, маннит), растворители (например, жидкие полиэтиленгликоли), эмульгаторы и диспергирующие веществи или смачивающие агенты (например, додецилсульфат натрия, полиоксисорбитанолеат), связывающие агенты (например, поливинилпирролидон), синтетические и натуральные полимеры (например, альбумин), стабилизаторы (например, антиоксиданты, например, аскорбиновая кислота), красители (например, неорганические пигменты, например, оксиды железа) и вкусовые добавки и/или ароматизаторы.
Другой объект настоящего изобретения включает лекарственные средства, которые содержат по крайней мере одно соединение согласно изобретению, обычно вместе с одним или несколькими инертными, нетоксичными, фармацевтически пригодными наполнителями, и их применение для вышеуказанных целей.
Тем не менее, необязательно может быть необходимо отклониться от указанных количеств, а именно, в зависимости от веса тела, пути введения, индивидуальной реакции на активное вещество, типа препарата и точки времени или интервала, когда осуществляется применение. Таким образом, в некоторых случает может быть достаточно применять меньше, чем вышеуказанное минимальное количество, тогда как в других случаях указанный высший предел должен быть превышен. В случае введения большего количества, можно порекомендовать распределить его по несколько индивидуальных доз на протяжении дня. Процентные соотношения в следующих исследованиях и примерах представляют собой, если не указано иначе, процентные соотношения по массе; части представляют собой массовые части. Пропорции растворителей, соотношения разбавления и показатели концентрации для жидкостей/жидких растворов всегда относятся к объему.
Следующие примеры служат для того, чтобы раскрыть изобретение, никоим образом не ограничивая его.
Пример 1.
(11в,17в)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфанил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он
а) (5'К,8'8,10'К,13'8,14'8,17'8)-5,5,13'-триметил-17'-(пентафторэтил)-1',2',7',8',12',13',14',15',16',17'декагидро-6'Н-спиро[1,3-диоксан-2,3'-[5,10]эпоксициклопента[а]фенантрен]-17'-ол
- 7 025150 г (5'К,8'§,10'К,13'§,14'§)-5,5,13'-триметил-1',2',6',7',8',12',13',14',15',16'-декагидро-17'Н-спиро[1,3диоксан-2,3'-[5,10]эпоксициклопента[а]фенантрен]-17'-он (для получения см. Тс1гаксбгоп Ьей. 26, 2069-2072 (1985) добавляли к 116 г конденсированного пентафторйодэтана в 500 мл абсолютного толуола при -70°С. 290 мл 1.5-молярного раствора комплекса метиллитий-бромид лития в диэтиловом эфире добавляли к смеси при такой же температуре. Затем смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Затем реакционную смесь добавляли к насыщенному водному раствору хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт растворяли в 200 мл ацетона и добавляли 450 мл воды. Осажденный продукт отфильтровывали и сушили в вакууме. Выход 61.6 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13): δ = 6.04 1ж1 (1Н); 3.60 ά (1Н); 3.35-3.50 т (3Н); 2.51 бЬг (1Н); 1.06 5 (3Н); 0.93 5 (3Н); 0.85 5 (3Н).
Ь) (5К,8§,11К,13§,14§,17§)-5',5',13-триметил-11-[4-(метилсульфанил)фенил]-17-(пентафторэтил)1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-додекагидроспиро[циклопента[а]фенантрен-3,2'-[1,3]диоксан]-5,17(4Н)диол
1.23 г магния стружки суспендировали в 5 мл ТГФ и 50 мкл дибромэтан добавляли, при перемешивании. Раствор 10.31 г 1-бром-4-(метилтиофенил)бензол в 60 мл ТГФ добавляли к суспензии таким образом, чтобы температура реакции не поднималась выше 55°С. Затем смесь перемешивали в течение дополнительного часа. Затем полученный раствор охлаждали до 0°С. Добавляли 151 мг СиС1 и смесь перемешивали в течение дополнительных 15 мин при 0°С. Затем добавляли раствор 5 г вещества, описанного в примере 1а) в 50 мл ТГФ. Затем реакционной смеси позволяли достичь 23°С в течение приблизительно 3 ч, с перемешиванием, и затем ее перемешивали при этой температуре в течение дополнительных 10 ч. Затем насыщенный водный раствор ПН4С1 добавляли к реакционной смеси, с внешним охлаждением. Перемешивание продолжали в течение 30 мин и затем смесь экстрагировали несколько раз этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с последующей кристаллизацией из смеси дихлорметана и диизопропилового эфира. В результате получали 5.72 г указанного в заглавии соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 7.50 ά (2Н); 7.30 ά (2Н); 4.41 5 (1Н); 4.28 бЬг (1Н); 3.40-3.60 т (4Н); 2.51 5 (3Н); 1.05 5 (3Н); 0.87 5 (3Н); 0.53 5 (3Н).
с) (11 β 17в)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфанил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он
500 мг соединения, описанного в 1Ь) растворяли в 15 мл метанола. 360 мкл полуконцентрированной серной кислоты добавляли и продолжали перемешивание в течение 3 ч при 23°С. Затем реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали несколько раз этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле. В результате получали 297 мг указанного в заглавии соединения. Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 7.20 ά (2Н); 7.13 ά (2Н); 5.80 5Ьг (1Н); 4.45 дЬг (1Н);2.51 5 (3Н); 0.68 5 (3Н).
Пример 2.
(11в,17в)-11-[4-(этилсульфанил)фенил]-17-гидрокси-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он
- 8 025150
а) (5К,8§,11К,13§,14§,17§)-11-[4-(этилсульфанил)фенил]-5',5',13-триметил-17-(пентафторэтил)1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-додекагидроспиро[циклопента[а]фенантрен-3,2'-[1,3] диоксан]-5,17(4Н)диол
Как и в примере 1Ь), 2.7 г указанного в заглавии соединения получали из 3 г соединения, описанного в 1а), 888 мг стружки магния, 91 мг СиС1 и 7.94 г 1-бром-4-(этилтиофенил)бензола в ТГФ.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 7.50 й (2Н); 7.38 й (2Н); 4.43 5 (1Н); 4.39 йЬг (1Н); 3.40-3.60 т (3Н); 2.95 ц (2Н); 1.30 ί (3Н); 1.07 5 (3Н); 0.87 5 (3Н); 0.53 5 (3Н).
Ь) (11в,17в)-11-[4-(этилсульфанил)фенил]-17-гидрокси-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он
Как и в примере 1с), 125 мг указанного в заглавии соединения получали из 200 мг соединения, полученного в 2а) путем реакции с полуконцентрированной серной кислотой в метаноле.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 7.21 й (2Н); 7.08 й (2Н); 5.78 5Ьг (1Н); 4.43 йЬг (1Н); 2.93 ц (2Н); 1.29 ί (3Н); 0.60 5 (3Н).
Пример 3.
(113,17в)-17-гидрокси-11-{4-[(К§)-метилсульфинил]фенил}-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он
180 мкл 30% раствора пероксида водорода добавляли к 0.5 мл трифторуксусной кислоты при 23°С. Смесь перемешивали в течение 30 мин и затем смесь добавляли к суспензии, охлаждали до 10°С, 533 мг соединения, полученного в примере 1с), в 1.8 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивали в течение дополнительных 2 ч при 10°С. Затем реакционную смесь выливали в ледяную воду. Ее перемешивали в течение дополнительных 2 ч и затем осажденный продукт отфильтровывали. Полученный сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле. В результате получали 146 мг указанного в заглавии соединения и 123 мг соединения, описанного в примере 4.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 7.58 й (2Н); 7.38 й (2Н); 5.80 5Ьг (1Н); 4.50 йЬг (1Н); 2.71 5 (3Н); 0.58 5 (3Н) + 0.56 5 (3Н) (смесь диастереомеров).
Пример 4.
(11в,17в)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он
г соединения, описанного в примере 1Ь) растворяли в смеси 140 мл ТГФ и 140 мл метанола. Раствор 20 г Оксон® в 94 мл воды добавляли медленно по каплям при 0°С. Затем смесь перемешивали в течение дополнительных 3.5 ч при 0°С. Затем смесь воды и дихлорметана добавляли к реакционной смеси. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали несколько раз дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле. В результате получали 3.8 г указанного в заглавии соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ = 7.86 й (2Н); 7.40 й (2Н); 5.81 5Ьг (1Н); 4.50 йЬг (1Н); 3.07 5(3Н); 0.51 5 (3Н).
- 9 025150
Пример 5.
(11в,17в)-11-[4-(этилсульфонил)фенил]-17-гидрокси-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он
Как и в примере 4, после очистки с помощью хроматографии на силикагеле 183 мг указанного в заглавии соединения получали путем реакции 400 мг соединения, описанного в примере 2а) с 1.56 г Оксон® в смеси 10 мл ТГФ и 10 мл метанола. ’Н-ЯМР (400 МГц, СПС13): δ = 7.82 б (2Н); 7.40 б (2Н); 5.80 5Ьг (1Н); 4.52 бЬг (1Н); 3.13 ς (2Н); 1.28 ί (3Н); 0.51 5 (3Н).
Пример 6.
(11в,17в)-11-[4-(бензилсульфанил)фенил]-17-гидрокси-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он
а) (5К,8§,11К,13§,14§,17§)-11-[4-(бензилсульфанил)фенил]-5',5',13-триметил-17-(пентафторэтил)1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-додекагидроспиро[циклопента[а]фенантрен-3,2'-[1,3]диоксан]-5,17(4Н)диол
Как и в примере 1Ь), 6.65 г указанного в заглавии соединения получали из 8.5 г соединения, описанного в 1а), 2.64 г стружки магния, 171 мг СиС1 и 30.36 г 1-бензилсульфанил-4-бромбензола в ТГФ.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 7.13-7.30 т (7Н); 7.10 б (2Н); 4.44 5 (1Н); 4.27 бЬг (1Н); 4.05 5 (2Н); 3.40-3.60 т (4Н); 1.05 5 (3Н); 0.87 5 (3Н); 0.51 5 (3Н).
Ь) (11в,17в)-11-[4-(бензилсульфанил)фенил]-17-гидрокси-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он
Как и в примере 1с), 1.02 г указанного в заглавии соединения получали из 1.62 г соединения, описанного в примере 6а) путем реакции с полуконцентрированной серной кислотой в метаноле.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 7.15-7.40 т (7Н); 7.06 б (2Н); 5.78 5Ьг (1Н); 4.40 бЬг (1Н); 4.08 5 (2Н); 0.59 5 (3Н).
Пример 7.
Ν-[{4-[(11β, 17в)-17-гидрокси-3-оксо-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-11-ил]фенил }(К§)(метил) оксидо-Х6-сульфанилиден]-4-метилбензол сульфонамид
- 10 025150
а) М-[{4-[(5К,8§,11К,13§,14§,17§)-5,17-Дигидрокси-5',5',13-триметил-17-(пентафторэтил)1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидроспиро[циклопента[а]фенантрен-3,2'-[1,3] диоксан]-11-ил] фенил}(К§)(метил)-Х4-сульфанилиден]-4-метилбензол сульфонамид
г вещества, описанного в примере 1Ь) суспендировали в 80 мл ацетонитрила. 1.64 г Хлорамин-ТТригидрат® добавляли и продолжали перемешивание в течение 20 ч при 23°С. Затем реакционную смесь разбавляли 70 мл дихлорметана. После отфильтровывания осажденного хлорида натрия смесь концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле. В результате получали 3.16 г указанного в заглавии соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ = 7.74 б (2Н); 7.49 б (2Н); 7.38 б (2Н); 7.18 б (2Н); 4.40 5 (1Н); 4.33 бЬг (1Н); 3.40-3.70 т (4Н); 2.80 (ЗН); 2.37 5 (3Н), 1.05 5 (3Н); 0.89 5 (3Н); 0.45 5 (3Н) (смесь диастереомеров).
Ь) Ы-[{4-[(5К,8§,11К,13§,14§,17§)-5,17-дигидрокси-5',5',13-триметил-17-(пентафторэтил)1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидроспиро[циклопента[а]фенантрен-3,2'-[1,3]диоксан]-11ил]фенил}(К§)(метил) оксидо-Х6-сульфанилиден]-4-метилбензол сульфонамид
3.16 г соединения, полученного в 7а) растворяли в 2.5 мл ацетонитрила и 1.6 мл метанола. 1.22 г карбоната натрия и добавляли 2.34 мл раствора 30% пероксида водорода. Затем смесь перемешивали в течение 2.5 ч при 23°С. Затем реакционную смесь выливали в воду. Ее экстрагировали несколько раз дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле. В результате получали 2.56 г указанного в заглавии соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ = 7.78-8.00 т (4Н); 7.51 б (2Н); 7.31 б (2Н); 4.50 5 (1Н); 4.44 бЬг (1Н); 3.45-3.67 т (7Н); 2.46 5 (3Н); 1.09 5 (3Н); 0.91 5 (3Н); 0.51 5 (3Н) (смесь диастереомеров).
с) Ν-[{4-[(1 1р,173)-17-гидрокси-3-оксо-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-11-ил]фенил}(К§)(метил) оксидо-Х6-сульфанилиден]-4-метилбензол сульфонамид
Как и в примере 1с), 2.2 г указанного в заглавии соединения получали из 2.72 г соединения, полученного в 7Ь) путем реакции с полуконцентрированной серной кислотой в метаноле.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ = 7.95 б (2Н); 7.86 б (2Н); 7.45 б (2Н); 7.28 б (2Н); 5.81 5Ьг (1Н); 4.51 бЬг (1Н); 3.41 5 (3Н); 2.40 5 (3Н); 0.51 5 (3Н) (смесь диастереомеров).
- 11 025150
Пример 8.
(11в,17в)-17-гидрокси-11-[4-(К§-метилсульфонимидоил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен3-он
500 мг соединения, полученного в примере 7с) растворяли в 10 мл хлороформа. 1.15 мл концентрированной серной кислоты добавляли при 0°С и перемешивали в течение 7 ч при 0°С. Затем реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Затем ее делали основной путем добавления 5% ΝαΟΗ. Смесь экстрагировали несколько раз дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле. В результате получали 306 мг указанного в заглавии соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, С1)С1;): δ = 7.91 б (2Н); 7.39 б (2Н); 5.81 5Ьг (1Н); 4.50 бЬг (1Н); 3.12 5 (3Н) + 3.10 8 (3Н); 0.56 5 (3Н) + 0.40 5 (3Н) (смесь диастереомеров).
Пример 9.
(11в,17в)-17-гидрокси-11-[4'-(метилсульфанил)бифенил-4-ил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3он
а) (5К,8§,11К,13§,14§,17§)-11-[4-(бензилокси)фенил]-5',5',13-триметил-17-(пентафторэтил)1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-додекагидроспиро[циклопента[а]фенантрен-3,2'-[1,3]диоксан]-5,17(4Н)диол
2.47 г стружки магния суспендировали в 5 мл ТГФ и добавляли 50 мкл дибромэтана, при перемешивании. Раствор 26.7 г 1-бром-4-(фенилметокси)бензола в 115 мл ТГФ медленно добавляли к суспензии при 65°С. Полученный раствор охлаждали до 0°С. К нему добавляли 301 мг СиС1. Затем перемешивали в течение 10 мин при 0°С и затем медленно добавляли раствор 10 г вещества, описанного в примере 1а) в 70 мл ТГФ. Реакционной смеси позволяли нагреться до 23°С при перемешивании в течение приблизительно 3 ч и затем ее перемешивали при этой же температуре в течение дополнительных 10 ч. Затем насыщенный водный раствор ΝΠ4Ο добавляли к реакционной смеси, с внешним охлаждением. Смесь перемешивали в течение дополнительных 30 мин и затем экстрагировали несколько раз этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с последующей кристаллизацией из смеси дихлорметана и диизопропилового эфира. В результате получали 9.7 г указанного в заглавии соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 7.30-7.50 т (5Н); 7.12 б (2Н); 6.88 б (2Н); 5.02 5 (2Н); 4.43 5 (1Н); 4.28 бЬг (1Н); 3.50-3.60 т (3Н); 3.42 б (1Н); 1.06 5 (3Н); 0.87 5 (3Н); 0.56 5 (3Н).
Ь) (5К,8§,11К,13§,14§,17§)-11-[4-(бензилокси)фенил]-5',5',13-триметил-17-(пентафторэтил)1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-додекагидроспиро[циклопента[а]фенантрен-3,2'-[1,3]диоксан]-5,17(4Н)диол
- 12 025150
5.53 г формиата аммония и 972 мг палладия на активированном древесном угле (10%) добавляли к раствору 9.72 г соединения, описанного в 9а) в 100 мл метанола. Смесь перемешивали в течение 2 ч при 23°С и затем фильтровали на Целит®. Фильтрат концентрировали в вакууме. В результате получали 8.5 г сырого продукта, который использовали на следующей стадии без очистки.
1Н-ЯМР (300 МГц, С1)С1;): 6= 7.05 ά (2Н); 6.70 ά (2Н); 4.43 5Ъг (1Н); 4.27 йЬт (1Н); 3.50-3.58 т (3Н); 3.41 кЪг (1Н); 1.94 5 (3Н); 0.86 5 (3Н); 0.54 5 (3Н).
с) 4-[(5К,8§,11К,13§,14§,17§)-5,17-дигидрокси-5',5',13-триметил-17-(пентафторэтил)1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидроспиро[циклопента[а]фенантрен-3,2'-[1,3]диоксан]-11ил] фенил-1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1 -сульфонат
14.64 мл 1.6-молярного раствора н-бутиллития в гексане добавляли при 0°С к раствору 9.16 г соединения, описанного в 9Ъ) в 100 мл абсолютного ТГФ. Смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С и затем медленно добавляли 5.62 мл перфторбутан-1-сульфонилфлорида. Затем смесь перемешивали в течение дополнительного 1.5 ч при 0°С. Затем реакционную смесь выливали в смесь 300 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и 90 мл 2н. раствора гидроксида натрия. Смесь перемешивали в течение 45 мин и затем экстрагировали несколько раз этилацетата. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. Полученный сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле. В результате получали 10.1 г указанного в заглавии соединения.
’Н-ЯМР (400 МГц, С1)С1;): δ= 7.28 ά (2Н); 7.18 ά (2Н); 4.42 5 (1Н); 4.34 йЪт (1Н); 3.50-3.58 т (3Н); 3.42 ά (1Н); 1.05 5 (3Н); 0.86 5 (3Н); 0.50 5 (3Н).
ά) (5К,8§,11К,13§,14§,17§)-5',5',13-триметил-1 1-[4'-(метилсульфанил)бифенил-4-ил]-17(пентафторэтил)-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-додекагидроспиро[циклопента[а]фенантрен-3,2'[1,3]диоксан]-5,17(4Н)-диол
мл 2-молярного водного раствора карбоната натрия, 131 мг хлорида лития, 240 мг 4-(метилтио)фенилбороновой кислоты и 192 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия добавляли к раствору 1.2 г соединения, описанного в 9с) в смеси 12 мл толуола и 6 мл этанола. Затем смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем смесь этилацетата и воды добавляли к реакционной смеси. Ее экстрагировали несколько раз этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме.
Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле. В результате получали 927 мг указанного в заглавии соединения.
’Н-ЯМР (300 МГц, СИСЕ): δ = 7.45-7.55 т (4Н); 7.30 ά (2Н); 7.27 ά (2Н); 4.45 5 (1Н); 4.35 дЪг (1Н); 3.40-3.60 т (4Н); 2.50 5 (3Н); 1.07 5 (3Н); 0.97 5 (3Н); 0.58 5 (3Н).
- 13 025150
е) (11 β, 17в)-17-гидрокси-11-[4'-(метилсульфанил)бифенил-4-ил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен3-он
Как и в примере 1с), 82 мг указанного в заглавии соединения получали из 120 мг соединения, полученного в 9й) путем реакции с полуконцентрированной серной кислотой в метаноле.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 7.45-7.58 т (4Н); 7.30 й (2Н); 7.24 й (2Н); 5.80 5Ьг (1Н); 4.50 йЬг (1Н); 2.50 5 (3Н); 0.62 5 (3Н).
Пример 10.
(11в,17в)-17-гидрокси-11-[4'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3он
а) (5К,8§,11К,13§,14§,17§)-5',5',13-триметил-11-[4'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил]-17(пентафторэтил)-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-додекагидроспиро[циклопента[а]фенантрен-3,2'[ 1,3]диоксан] -5,17 (4Н)-диол
Как и в примере 9й), 256 мг указанного в заглавии соединения получали из 500 мг соединения, описанного в примере 9с), и (4-метилсульфонилфенил)бороновой кислоты в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия, хлорида лития, 2-молярного водного раствора карбоната натрия в смеси толуола и этанола.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 8.03 й (2Н); 7.80 й (2Н); 7.58 й (2Н); 7.39 й (2Н); 4.48 5 (1Н); 4.45 йЬг (1Н); 3.45-3.65 т (4Н); 3.12 5 (3Н); 1.10 5 (ЗН); 0.91 5 (3Н); 0.62 5 (3Н).
Ь) (11в,17в)-17-гидрокси-11-[4'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен3-он
Как и в примере 1с), 62 мг указанного в заглавии соединения получали из 110 мг соединения, полученного в 10а) путем реакции с полуконцентрированной серной кислотой в метаноле.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 8.00 й (2Н); 7.75 й (2Н); 7.55 й (2Н); 7.30 й (2Н); 5.80 5Ьг (1Н); 4.50 йЬг (1Н); 3.09 5 (3Н); 0.65 5 (3Н).
- 14 025150
Пример 11.
^[{4'-[(11в,17в)-17-гидрокси-3-оксо-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-11-ил]бифенил-4ил}(К8)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]-4-метилбензол сульфонамид
а) Х-[{4'-[(5К,88,11К,13§,14§,17§)-5,17-дигидрокси-5',5',13-триметил-17-(пентафторэтил)1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидроспиро[циклопента[а]фенантрен-3,2'-[1,3]диоксан]-11ил]бифенил-4-ил}(К8)(метил)-Х4-сульфанилиден]-4-метилбензол сульфонамид
Как и в примере 7а), 715 мг указанного в заглавии соединения получали из 800 мг соединения, полученного в примере 9й) с Хлорамин-Т-Тригидрат® в ацетонитриле.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИС13): δ = 7.65-7.80 (6Н); 7.47 й (2Н); 7.30 й (2Н); 7.18 й (2Н);4.45 5 (1Н); 4.39 йЬг (1Н); 3.40-3.60 т (4Н); 2.87 (3Н); 2.35 5 (3Н), 1.03 5 (3Н); 0.87 5 (3Н); 0.56 5 (3Н) (смесь диастереомеров).
Ь) Х-[{4'-[(5К,88,11К,13§,14§,17§)-5,17-дигидрокси-5',5',13-триметил-17-(пентафторэтил)1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидроспиро[циклопента[а]фенантрен-3,2'-[1,3]диоксан]-11ил]бифенил-4-ил}(К8)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]-4-метилбензол сульфонамид
Как и в примере 7Ь), 638 мг указанного в заглавии соединения получали из 709 мг соединения, полученного в примере 11а) путем реакции с 30% раствором пероксида водорода и карбоната натрия в смеси ацетонитрила и метанола.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИС13): δ = 8.04 й (2Н); 7.87 й (2Н); 7.78 й (2Н); 7.50 й (2Н); 7.35 й (2Н); 7.27 й (2Н); 4.46 5 (1Н); 4.40 йЬг (1Н); 3.40-3.60 т (4Н); 3.46 5 (3Н); 2.39 5 (3Н); 1.07 5 (3Н); 0.87 5 (3Н); 0.56 5 (3Н) (смесь диастереомеров).
- 15 025150
с) Ы-[{4'-[(11в,17в)-17-гидрокси-3-оксо-17-(иентафторэтил)эстра-4,9-диен-11-ил]бифенил-4ил}(К§)(метил)-оксидо-Х6-сульфанилиден]-4-метилбензол сульфонамид
Как и в примере 1с), 523 мг указанного в заглавии соединения получали из 633 мг соединения, полученного в 11Ь) путем реакции с иолуконцентрированной серной кислотой в метаноле.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 8.06 й (2Н); 7.87 й (2Н); 7.78 й (2Н); 7.52 й (2Н); 7.20-7.35 т (4Н); 5.80 §Ьг (1Н); 4.51 йЬг (1Н); 3.45 8 (3Н); 2.39 8 (3Н); 0.62 8 (3Н) (смесь диастереомеров).
Пример 12.
(11β,17β)-17-гидрокси-11- [4'-(К§ -метилсульфонимидоил)бифенил-4-ил] -17-(пентафторэтил)эстра4,9-диен-3-он
Как и в примере 8, 325 мг указанного в заглавии соединения получали из 500 мг соединения, полученного в примере 11с) путем реакции с концентрированной серной кислотой в хлороформе.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 8.07 й (2Н); 7.74 й (2Н); 7.55 й (2Н); 7.30 й (2Н); 5.80 8Ьг (1Н); 4.51 йЬг (1Н); 3.15 8 (3Н); 0.64 8 (3Н) (смесь диастереомеров).
Пример 13.
(11в,17в)-17-гидрокси-17-(пентафторэтил)-11-(4'-сульфанилбифенил-4-ил)эстра-4,9-диен-3-он
а) (5К,8§,11К,13§,14§,17§)-5',5',13-триметил-17-(пентафторэтил)-11-(4'-сульфанилбифенил-4-ил)1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-додекагидроспиро[циклопента[а]фенантрен-3,2'-[1,3]диоксан]-5,17(4Н)диол
Как и в примере 9й), 478 мг указанного в заглавии соединения получали из 1 г соединения, описанного в примере 9с) и (4-меркаптофенил)бороновой кислоты в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия, хлорида лития, 2-молярного водного раствора карбоната натрия в смеси толуола и этанола.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 7.14-7.32 т (8Н); 4.42 8 (1Н); 4.30 йЬг (1Н); 3.40-3.60 т (4Н); 1.05 8 (3Н); 0.88 8 (3Н); 0.54 8 (3Н).
- 16 025150
Ь) (11 в,17в)-17-гидрокси-17-(пентафторэтил)-11-(4'-сульфанилбифенил-4-ил)эстра-4,9-диен-3-он
Как и в примере 1с), 103 мг указанного в заглавии соединения получали из 200 мг соединения, полученного в 13а) путем реакции с полуконцентрированной серной кислотой в метаноле.
’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 7.20-7.38 т (6Η); 7.11а (2Η); 5.78 5Ьг (1Η); 4.42 аЬг (1Η); 0.61 5 (3Η). Пример 14.
4'-[(11в,17в)-17-гидрокси-3-оксо-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-11-ил]-Ы^-диметилбифенил-4сульфонамид
а) 4'-[(5К,8§,11К,13§,14§,17§)-5,17-дигидрокси-5',5',13-триметил-17-(пентафторэтил)1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидроспиро[циклопента[а]фенантрен-3,2'-[1,3] диоксан]-11ил] -Ν,Ν-диметилбифенил-4-сульфонамид
Как и в примере 9а), 235 мг указанного в заглавии соединения получали из 300 мг соединения, описанного в примере 9с), и [4-[(диметиламино)сульфонил]фенил]бороновой кислоты в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия, хлорида лития, 2-молярного водного раствора карбоната натрия в смеси толуола и этанола.
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 7.83 а (2Η); 7.73 а (2Η); 7.52 а (2Η); 7.33 а (2Η); 4.47 5 (1Η); 4.39 аЬг (1Η); 3.40-3.60 т (4Η); 2.75 5 (6Η); 1.06 5 (3Н); 0.88 5 (3Н); 0.57 5 (3Н).
Ь) 4'-[(11в,17в)-17-гидрокси-3-оксо-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-11-ил]-Н^-диметилбифенил4-сульфонамид
Как и в примере 1с), 113 мг указанного в заглавии соединения получали из 230 мг соединения, полученного в 14а) путем реакции с полуконцентрированной серной кислотой в метаноле.
’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ= 7.83 а (2Η); 7.72 а (2Η); 7.55 а (2Η); 7.30 а (2Η); 5.80 5Ьг (1Η); 4.52 аЬг (1Η); 2.75 5 (6Η); 0.64 5 (3Η).
- 17 025150
Пример 15.
4-[(11β,17β)-17-гидрокси-3-оксо-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-11-ил]-N,N-диметилбензол сульфонамид
а) 4-[(5К,8§,11К,13§,148,17§)-5,17-Дигидрокси-5',5',13-триметил-17-(пентафторэтил)1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидроспиро[циклопента[а]фенантрен-3,2'-[1,3]диоксан]-11-ил]Ν,Ν-диметилбензолсульфонамид
5.1 мл 2-молярного раствора хлорида диизопропилмагния в диэтиловом эфире разбавляли 10 мл ТГФ, с охлаждением (-10°С). Затем добавляли по каплям 8.12 мл 2.5-молярного раствора н-бутиллития в гексане при -10°С в течение 30 мин. Смесь перемешивали в течение дополнительных 2 ч и затем добавляли 15.1 мг СиС1. После перемешивания в течение дополнительных 5 мин добавляли раствор 500 мг вещества, описанного в примере 1а) в 5 мл ТГФ. Смесь перемешивали в течение дополнительных 3 ч при -10°С и затем медленно нагревали до 23°С. Смесь перемешивали в течение дополнительных 12 ч при 23°С. Затем насыщенный водный раствор ΝΗ40 добавляли к реакционной смеси, с внешним охлаждением. Смесь перемешивали в течение дополнительных 30 мин и затем экстрагировали несколько раз этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле. В результате получали 214 мг указанного в заглавии соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 7.65 б (2Н); 7.40 б (2Н); 4.45 5 (1Н); 4.38 бЬг (1Н); 3.40-3.60 т (4Н); 2.69 5 (6Н); 1.03 5 (3Н); 0.89 5 (3Н); 0.49 5 (3Н).
Ь) 4-[(11β,17β)-17-гидрокси-3-оксо-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-11-ил]-N,N-диметилбензол сульфонамид
Как и в примере 1с), 74 мг указанного в заглавии соединения получали из 100 мг соединения, полученного в 15а) путем реакции с полуконцентрированной серной кислотой в метаноле.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 7.69 б (2Н); 7.38 б (2Н); 5.80 5Ьг (1Н); 4.04 бЬг (1Н); 2.68 5(6Н); 0.52
5(3Η)
Пример 16.
Антагонистическое действие относительно прогестероновых рецепторов в стабильных трансфектантах человеческих клеток нейробластомы (клетки δΚ-Ν-МС) с человеческим прогестероновым рецептором А или прогестероновым рецептором В и репортерной конструкцией МТУ-ЬИС.
Клетки δΚ-Ν-МС (человеческие клетки нейробластомы), которые были стабильно трансфектированы плазмидами, которые экспрессируют человеческий прогестероновый рецептор В (рКСЬРК-В-иео) или человеческий прогестероновый рецептор А (рКСЬРК-А-иео) и репортерную конструкцию (рММТУЬИС), инкубировали в течение 24 ч в отсутствии (отрицательный контроль) или в присутствии увеличивающихся количеств соответствующего исследуемого соединения (0.01 нмоль/1, 0.1 нмоль/л, 1 нмоль/л, 10 нмоль/л, 100 нмоль/л и 1 мкмоль/л), для определения агонистической эффективности. В качестве положительного контроля ген-репортерной индукции, клетки обрабатывали синтетическим гестагеном промегестоном (0.01 нмоль/л, 0.1 нмоль/л, 1 нмоль/л. 10 нмоль/л, 100 нмоль/л и 1 мкмоль/л). Для определения антагонистической активности, клетки обрабатывали 0.1 нмоль/л промегестона и дополнительно увеличивающимися количествами соответствующего исследуемого соединения (0.01 нмоль/л, 0.1 нмоль/л, 1 нмоль/л, 10 нмоль/л, 100 нмоль/л и 1 мкмоль/л). Активность ген-репортера ЬИС (ЬИС = люцифераза) определяли в клеточных лизатах и измеряли как ОСЕ (относительная световая единица). Все измеренные величины представлены в виде процентной эффективности и в виде концентраций ЕС50 или
- 18 025150
1С50.
11в-(4-Ацетилфенил)-20,20,21,21,21-пентафтор-17-гидрокси-19-нор-17а-прегна-4,9-диен-3-он и 20,20,21,21,21-пентафтор-17-гидрокси-11в-[4-(гидроксиацетил)фенил]-19-нор-17а-прегна-4,9-диен-3-он, очень сильнодействующие и поэтому предпочтительные примеры из \УО 98/34947 и \УО 2008/058767, были протестированы в качестве сравнительных соединений вместе с исследуемым соединением:
a) агонистическая активность: ни одно из указанных соединений не демонстрирует агонистической активности;
b) антагонистическая активность.
Все указанные соединения демонстрируют 100% антагонистическую эффективность.
Антагонистическая эффективность соединений представлена в табл. 1.
Таблица 1
Соединение Прогестероновый рецептор А (РК-А) Прогестероновы й рецептор В (РК-В)
Действен- ность 1С5о [нмоль/л] Эффек- тивность [%] Действен- ность 1С50 [нмоль/л] Эффек- тивность [%]
11р-(4-Ацетилфенил)20,20,21,21,21 -пентафтор-17 гидрокси-19-нор-17а-прегна-4,9диен-3-он 0.014 100 0.02 100
20,20,21,21,21 -Пентафтор-17гидрокси-11β-[4(гидроксиацетил)фенил]-19-нор17а-прегна-4,9-диен-3-он 0.18 100 0.28 100
Пример 1 0.011 100 0.012 100
Пример 2 0.01 100 0.01 100
Пример 3 0.11 100 0.12 100
Пример 4 0.096 100 0.087 100
Пример 5 0.1 100 0.09 100
Пример 6 0.2 100 0.23 100
Пример 7 1.0 100 0.8 100
Пример 8 0.9 100 0.9 100
Пример 9 0.01 100 0.01 100
Пример 10 0.011 100 0.013 100
Пример 11 0.01 100 0.01 100
Пример 12 0.08 100 0.08 100
Пример 13 0.072 100 0.072 100
Пример 14 0.01 100 0.01 100
Пример 15 0.1 100 0.2 100
Пример 17.
Исследование на преждевременное прекращение беременности на самках крыс.
Действие прогестерона и прогестеронового рецептора является основным предварительным условием для удачной беременности или гестации у млекопитающих. Прогестерон-антагонистическое действие соединений согласно изобретению исследовали на беременных крысах (6 крыс на группу) на 5-7 день после совокупления в обычных жилищных и кормовых условиях. После успешного ручного спаривания беременных животных (наличие спермы в вагинальном мазке на 1 день беременности = 1 д. п.с.) рандомизировали и делили на эксперементальную группу и контрольную группу. Затем каждое животное получало подкожно или перорально 0.15; 0.5; 1.5 или 5 мг/кг исследуемого соединения или 1.0 мл/кг носителя (бензилбензоат/касторовое масло: 1+4 [об./об.]) в сутки от 5 по 7 день (5 д.-7 д. п.с).
Аутопсию осуществляли на 9 день (9 д. п.с). В качестве характеристики антагонистического действия в отношении прогестероновых рецепторов, матку исследовали на наличие сайтов нидации. Полное отсутствие, или также наличие патологических, геморрагический или других анормальных сайтов нидации на 9 день (9 д. п.с.) оценивали как аборт. Результаты исследований представлены в табл. 2.
- 19 025150
Таблица 2
Результаты для крыс (прерывание беременности на раннем сроке)
Исследуемое соединение согласно: Суточная доза [мг/кг1 п/к или п/о Коэффициент абортов [%]
Носитель 0
Пример 1 (11р,17р)-17-гидрокси-11[4- (метилсульфанил)фенил]17-(пентафторэтил)эстра4,9-диен-З-он 0.5 80
1.5 100
5.0 Ι00
Пример 4 (11Р,17р)-17-гидрокси-11[4- (метилсульфонил)фенил]17-(пентафторэтил)эстра4,9-диен-З-он 0.15 40
0.5 100
1.5 100
5.0 100
Пример 8 (11Р,17р)-17-гидрокси-11[4-(КЗ- метилсульфонимидоил)- фенил]-17- (пентафторэтил)эстра-4,9- диен-3-он 0.15 40
0.5 100
1.5 100
5,0 100
Пример 18.
Метаболическая стабильность (11 β ,17 в)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил] -17(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-она и (11ρ,17β)-17-гидрокси-11-[4'-(метилсульфонил)-бифенил-4-ил]17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-она в микросомах печени человека (МПЧ).
Для оценки метаболической стабильности соединений общей формулы I использовали выделенные микросомы печени человека (МПЧ). Инкубирования осуществляли с помощью 2.4 мл раствора МПЧ (0.5 мг/мл модержание белка), 30 мкл исследуемого соединения (конечная концентрация 1 мкМ) и 0.6 мл смеси-кофактора (= ΝΑΌΡΗ-генерирующая система 3 Щ глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы, 14.6 мг глюкоза-6-фосфата, 1.2 мг ΝΑΌΡ) при 37°С в 100 мМ фосфатном буфере при рН значении 7.4. Образцы вносили в 6 моментах времени (2-60 мин), осаждали с равным объемом метанола, и восстановление исследуемых веществ, используемых в супернатанте, определяли с помощью анализа ЖХ-МС/МС. Присущий клиренс вещества в препарате микросом печени можно подсчитать на основании времени полужизни, установленного для распада вещества. На основании этого, вместе с различными физиологическими характеристиками по тщательно перемешанной модели, потом можно установить (метаболический) ίη νίνο клиренс в отношении реакций фазы I. Ση νίνο клиренс (метаболический) у человека, установленный соответственно для исследуемых соединений (11β,17β)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-она и (11β,17β)-17-гидрокси-11-[4'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил]-17(пентафторэтил)-эстра-4,9-диен-3-она был очень низким: 0.1 Л/ч/кг и < 0.01 Л/ч/кг соответственно.
Пример 19.
Проникновение (11 β, 17β)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра4,9-диен-3-она в Сасо-2 клетки.
Для исследований на проникновения, Сасо-2 клетки с количеством клеток 300000 клеток/мл подсчитывали на фильтрующих вкладках Тгап5\уе11 С1еаг (полиэстер; размер пор 0.4 мкМ) в 12-луночных клеточных культуральных планшетах в течение по крайней мере 14 дней в клеточной культуральной среде (1.5 мл) при 37°С, 5% СО2 и 95% атмосферной влажности. Перед исследованием, для проверки плотности клеточного монослоя, определяли трансэпителиальную стойкость (ТЕЕК значение), которая должна быть больше 300 Ом/см2. Затем клеточную культуральную среду заменяли горячим буфером для переноса (апикальный 0.5 мл, базолатеральный 1.5 мл) и клетки уравновешивали в нем в течение 5 мин. Исследование на проникновение осуществляли в двух повторностях при концентрации вещества 2 мкМ. В начале эксперимента, 100 мкл (Ап0 мин) вносили из апикальной части и сразу к нему добавляли 100 мкл ледяного останавливающего раствора. Затем фильтры инкубировали при 37°С со слабым взбалтыванием в течение 90 мин, затем 100 мкл снова вносили из апикальной части (Ап90 мин) и 400 мкл из базолатеральной части (Баз90 мин) и в каждом случае добавляли одинаковый объем останавливающего раствора. После дополнительного разбавления образцы с 4-х кратным объемом останавливающего раствора/транспортирующего буфера (1+1), их осаждали в течение ночи при -20°С и супернатант анализировали с помощью ЖХМС/МС. Величину Рарр веществ подсчитывали по следующей формуле:
- 20 025150
Рарр -г-^— ·Л-С,^оя АГ
У|е - объем буфера в рецепторной части;
А - площадь фильтра = 1 см;
С0, йои - концентрация вещества а донорской части;
ДСге8/Д! - изменение в концентрации вещества через время в рецепторонй части.
(11в,17в)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-даен-3-он продемонстрировал очень высокое проникновение 104 нм/с в этом исследовании.
Пример 20.
Исследование действия на сердечно-сосудистую систему (вкл. ЭКГ) собак породы бигль под анестезией (11в,17в)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он, растворенный в смеси РЕО 400 и НР-р-СЭ (60% РЕО 400, 40% НР-Р-СЭ 30%), вводили внутривенно самкам собак породы бигль под анестезией. масса тела собак была > 9 кг. Было испытано 3 собаки на группу и дополнительно 3 собаки в контрольной группе. 0.1; 0.33 и 1 мг/кг вещества вводили в 3 последовательных инфузиях, в в каждом случае в течение 30 мин.
Максимальное количество носителя составляло 0.4 мл на кг в течение 30 мин. Образцы крови животных брали в разные моменты времени. Наивысшим уровнем плазмы (средним для 3 животных) был 1650 нг/мл по завершению третьей инфузии.
В исследуемом диапазоне доз, по сравнению с контролем, не наблюдалось никакого биологически значимого действия на сердечно-сосудистую систему (давление в легочной артерии, системное артериальное кровяное давление, частота сердцебиений, ЭКГ).

Claims (27)

1. Соединение формулы I в которой
К1 представляет собой остаток Υ или фенильное кольцо, замещенное один или два раза остатком Υ; Υ выбран из группы, которая включает §К2, §(О)К3, §(О)2К3, δ(Ο)(ΝΗ)Κ3, §(О)(МК4)К3,
8(Ο)2ΝΚ9Κ10;
К2 представляет собой водород, С-С6-алкил или С7-С10-аралкил;
К3 представляет собой С1-С6-алкил;
К4 представляет собой группу §(О)2К6;
К6 представляет собой фенил или 4-метилфенил;
X означает атом кислорода;
К9, К10 независимо друг от друга представляют собой С-С10-алкил; и его соли.
2. Соединение по п.1, в котором
К представляет собой остаток Υ или фенильное кольцо, замещенное один раз остатком Υ;
Υ выбран из группы, которая включает §К2, §(О)К3, §(О)2К3, §(О)(МН)К3, §(О)(МК4)К3, §(О)2МК9К10;
К2 представляет собой водород, С1-С6-алкил;
К3 представляет собой С1-С6-алкил;
X представляет собой атом кислорода;
К6 представляет собой фенил или 4-метилфенил;
К9, К10 независимо друг от друга представляют собой С1-С6-алкил; и его соли.
3. Соединение по п.1, в котором К1 представляет собой §(О)2К3.
4. Соединение по п.3, в котором К3 представляет собой С-С4-алкил.
5. Соединение по п.4, в котором К3 представляет собой метил.
6. Соединение по п.1, в котором К1 представляет собой §(О)(МН)К3.
7. Соединение по п.6, в котором К3 представляет собой С-С4-алкил.
8. Соединение по п.7, в котором К3 представляет собой метил.
9. Соединение по п.1, в котором К1 представляет собой §ОК3.
10. Соединение по п.9, в котором К3 представляет собой С-С4-алкил.
- 21 025150
11. Соединение по п.10, в котором К3 представляет собой метил.
12. Соединение по п.1, в котором К1 представляет собой §К2.
13. Соединение по п.12, в котором К2 представляет собой водород.
14. Соединение по п.12, в котором К2 представляет собой С1-С6-алкил.
15. Соединение по п.14, в котором К2 представляет собой метил.
16. Соединение по п.12, в котором К2 представляет собой С7-С!0-аралкил.
17. Соединение по п.16, в котором К2 представляет собой бензил.
18. Соединения по п.2, в которых К2 представляет собой метил, этил или водород.
19. Соединения по п.1, в которых К3 представляет собой С1-С6-алкил.
20. Соединения по п.4, в которых К3 представляет собой метил или этил.
21. Соединения по п.1, в которых Υ представляет собой §К2, или §(О)2К3, или ^ΟχΝΉ)^, где К2 означает водород, метил или этил и К3 означает метил или этил.
22. Соединения по п.1, в которых Υ представляет собой §(О)2К3.
23. Соединения по п.1, которые представляют собой (11в,17в)-11-[4-(метилсульфанил)фенил]-17-гидрокси-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он;
(11в,17в)-11-[4-(этилсульфанил)фенил]-17-гидрокси-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3он;
(113,17в)-17-гидрокси-11-{4-[(К§)-метилсульфинил]фенил}-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он;
(11в,17в)-11-[4-(этилсульфонил)фенил]-17-гидрокси-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он;
(11в,17в)-11-[4-(бензилсульфанил)фенил]-17-гидрокси-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он;
Ю[{4-[(11в,17в)-17-гидрокси-3-оксо-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-11ил]фенил}(К§)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]-4-метилбензолсульфонамид;
(113,17в)-17-гидрокси-11-[4-(К§-метилсульфонимидоил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен3- он;
(11в,17в)-17-гидрокси-11-[4'-(метилсульфанил)бифенил-4-ил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3он;
(11в,17в)-17-гидрокси-11-[4'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3он;
^[{4'-[(11в,17в)-17-гидрокси-3-оксо-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-11-ил]бифенил-4ил}(К§)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]-4-метилбензолсульфонамид;
(11β,17β)-17-гидрокси-11- [4'-(К§ -метилсульфонимидоил)бифенил-4-ил] -17-(пентафторэтил)эстра4,9-диен-3-он;
(11в,17в)-17-гидрокси-17-(пентафторэтил)-11-(4'-сульфанилбифенил-4-ил)эстра-4,9-диен-3-он;
4'-[(11в,17в))-17-гидрокси-3-оксо-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-11-ил]-ЮЮдиметилбифенил4- сульфонамид;
4-[(11в,17в)-17-гидрокси-3-оксо-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-11-ил]-ЮЮ диметилбензолсульфонамид.
24. Применение соединение по любому из пп.1-23 для лечения и профилактики фибром матки, эндометриоза, обильных менструальных кровотечений, менингиом, гормонозависимого рака молочной железы и недомоганий, связанных с менопаузой, или для регулирования рождаемости и экстренной контрацепции.
25. Применение соединения по любому из пп.1-23 для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики фибром матки, эндометриоза, обильных менструальных кровотечений, менингиом, гормонозависимого рака молочной железы и недомоганий, связанных с менопаузой, или для регулирования рождаемости и экстренной контрацепции.
26. Лекарственное средство для лечения и/или профилактики фибром матки, эндометриоза, обильных менструальных кровотечений, менингиом, гормонозависимого рака молочной железы и недомоганий, связанных с менопаузой, или для регулирования рождаемости и экстренной контрацепции, которое содержит соединение, как оно определено в любом из пп.1-23, в комбинации с другим активным веществом, выбранным из СМЭР, СДЭРов, антиэстрогенов, ингибиторов ароматазы, ингибиторов киназы, ингибиторов ангиогенеза, гестагенов, эстрогенов и/или цитостатиков.
27. Лекарственное средство для лечения и/или профилактики фибром матки, эндометриоза, обильных менструальных кровотечений, менингиом, гормонозависимого рака молочной железы и недомоганий, связанных с менопаузой, или для регулирования рождаемости и экстренной контрацепции, которое содержит соединение, как оно определено в любом из пп.1-23, в комбинации с инертным, нетоксичным, фармацевтически пригодным наполнителем.
EA201301263A 2009-07-20 2010-07-07 Производные 17-гидрокси-17-пентафторэтил-эстра-4,9(10)-диен-11-арила, способ их получения и их применение для лечения заболеваний EA025150B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102009034362A DE102009034362A1 (de) 2009-07-20 2009-07-20 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201301263A1 EA201301263A1 (ru) 2014-08-29
EA025150B1 true EA025150B1 (ru) 2016-11-30

Family

ID=43383964

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201301263A EA025150B1 (ru) 2009-07-20 2010-07-07 Производные 17-гидрокси-17-пентафторэтил-эстра-4,9(10)-диен-11-арила, способ их получения и их применение для лечения заболеваний
EA201200121A EA021946B1 (ru) 2009-07-20 2010-07-07 (11β,17β)-17-ГИДРОКСИ-11-[4-(МЕТИЛСУЛЬФОНИЛ)ФЕНИЛ]-17-(ПЕНТАФТОРЭТИЛ)ЭСТРА-4,9-ДИЕН-3-ОН И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ЕГО СОДЕРЖАЩЕЕ

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201200121A EA021946B1 (ru) 2009-07-20 2010-07-07 (11β,17β)-17-ГИДРОКСИ-11-[4-(МЕТИЛСУЛЬФОНИЛ)ФЕНИЛ]-17-(ПЕНТАФТОРЭТИЛ)ЭСТРА-4,9-ДИЕН-3-ОН И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ЕГО СОДЕРЖАЩЕЕ

Country Status (48)

Country Link
US (4) US20120149670A1 (ru)
EP (4) EP2432798B1 (ru)
JP (3) JP5795312B2 (ru)
KR (2) KR101687853B1 (ru)
CN (1) CN102482317B (ru)
AR (1) AR077491A1 (ru)
AU (1) AU2010275849B2 (ru)
BR (1) BR112012001344B8 (ru)
CA (1) CA2768407C (ru)
CL (1) CL2012000166A1 (ru)
CO (1) CO6491067A2 (ru)
CR (2) CR20170091A (ru)
CU (1) CU20120012A7 (ru)
CY (3) CY1114260T1 (ru)
DE (1) DE102009034362A1 (ru)
DK (3) DK2623510T3 (ru)
DO (2) DOP2012000015A (ru)
EA (2) EA025150B1 (ru)
EC (2) ECSP12011616A (ru)
ES (3) ES2730209T3 (ru)
GT (1) GT201200012A (ru)
HK (1) HK1171456A1 (ru)
HN (1) HN2012000137A (ru)
HR (3) HRP20130558T1 (ru)
HU (2) HUE043757T2 (ru)
IL (1) IL216967B (ru)
IN (1) IN2012DN00598A (ru)
JO (2) JO3009B1 (ru)
LT (2) LT3252069T (ru)
MA (1) MA33445B1 (ru)
ME (2) ME03400B (ru)
MX (2) MX2012000930A (ru)
MY (1) MY179447A (ru)
NO (1) NO2623510T3 (ru)
NZ (2) NZ623417A (ru)
PE (2) PE20170084A1 (ru)
PL (3) PL2432798T3 (ru)
PT (3) PT3252069T (ru)
RS (1) RS52811B (ru)
SG (3) SG177519A1 (ru)
SI (3) SI2432798T1 (ru)
TN (1) TN2012000028A1 (ru)
TR (1) TR201908600T4 (ru)
TW (1) TWI505830B (ru)
UA (1) UA106502C2 (ru)
UY (1) UY32791A (ru)
WO (1) WO2011009531A2 (ru)
ZA (1) ZA201201222B (ru)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102009034367A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-benzyliden-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034366A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-methylenoxyalkylenaryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034362A1 (de) * 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034368A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-acyloxyalkylenphenyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034525A1 (de) 2009-07-21 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034526A1 (de) 2009-07-21 2011-02-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-ethinylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102010007719A1 (de) 2010-02-10 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Progesteronrezeptorantagonisten
DE102010007722A1 (de) 2010-02-10 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Progesteronrezeptorantagonisten
DE102011088270A1 (de) 2011-12-12 2013-06-13 Bayer Intellectual Property Gmbh (11ß ,17ß)-17-hydroxy-11-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-17-(pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on zur Behandlung von Morbus Charcot Marie Toot
EP2983671B1 (en) * 2013-04-11 2018-10-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Progesterone receptor antagonist dosage form
US9096641B2 (en) 2013-06-05 2015-08-04 Evestra, Inc. Imidazolyl progesterone antagonists
JP2018515551A (ja) * 2015-05-18 2018-06-14 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト 選択的プロゲステロン受容体モジュレーター（ｓｐｒｍ）レジメン
EP3214092A1 (en) 2016-03-04 2017-09-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Prodrugs of the selective progesterone receptor modulator (sprm) (11.beta.,17.beta.)-17-hydroxy-11-[4-(methylsulphonyl)phenyl]-17-(pentafluoroethyl)estra-4,9-dien-3-one
EP3384913A1 (en) * 2017-04-03 2018-10-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selective progesterone receptor modulators and stabilized estrogen level in patient
EP3701951A4 (en) * 2017-10-26 2020-09-16 Crystal Pharmaceutical (Suzhou) Co., Ltd. CRYSTAL SHAPE OF SELECTIVE PROGESTERONE RECEPTOR MODULATORS AND PROCESS FOR THEIR PRODUCTION
WO2023167878A1 (en) 2022-03-01 2023-09-07 Altin Biosciences Corporation Crila® and egcg compositions for treatment of fibroids

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4609651A (en) * 1983-12-22 1986-09-02 Schering Aktiengesellschaft 11β-arylestradienes, their production, and pharmaceutical preparations containing same
US4900725A (en) * 1986-03-26 1990-02-13 Roussel Uclaf Steroids including a spiro ring in position 17, the process for their preparation and their use
US5712264A (en) * 1992-07-29 1998-01-27 Akzo Nobel N.V. 17-spiromethylene steroids
WO1998034947A1 (de) * 1997-02-07 1998-08-13 Schering Aktiengesellschaft ANTIGESTAGEN WIRKSAME STEROIDE MIT FLUORIERTER 17α-ALKYLKETTE
US20020143000A1 (en) * 2001-01-09 2002-10-03 Christa Hegele-Hartung Use of antigestagens for inhibiting accelerated endometrial maturation during infertility treatment

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA8231B (en) 1981-01-09 1982-11-24 Roussel Uclaf New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained
US5272140A (en) 1987-01-23 1993-12-21 Akzo N.V. 11-aryl steroid derivatives
FR2620707B1 (fr) 1987-09-18 1989-12-08 Roussel Uclaf Nouveaux steroides comportant un cycle spirannique a 3, 4 ou 6 chainons en position 17, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4954490A (en) 1988-06-23 1990-09-04 Research Triangle Institute 11 β-substituted progesterone analogs
FR2644789B1 (fr) 1989-03-22 1995-02-03 Roussel Uclaf Nouveaux steroides 19-nor, 3-ceto comportant une chaine en 17 aminosubstituee, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
DK0411733T3 (da) 1989-08-04 1999-06-28 Schering Ag 11-beta-aryl-gona-4,9-dien-3-oner
US5407928A (en) 1990-08-15 1995-04-18 Schering Aktiengesellschaft 11β-aryl-gona-4,9-dien-3-ones
FR2718354B1 (fr) 1994-04-08 1996-05-03 Roussel Uclaf Application des composés antiglucocorticoïde pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement des manifestations liées au syndrome de sevrage des narcotiques et les compositions les renfermant.
DE4426601A1 (de) 1994-07-27 1996-02-01 Schering Ag Verwendung eines Kombinationsproduktes enthaltend einen kompetitiven Progesteronantagonisten und ein Gestagen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Endometriose oder des Leiomyomata uteri
ES2218556T3 (es) 1994-11-22 2004-11-16 Balance Pharmaceuticals, Inc. Metodos de contracepcion.
HU230492B1 (hu) 1996-05-01 2016-08-29 The Government Of The United States Of America Új progesztációt gátló szerként használható 21-helyzetben szubsztituált progeszteron-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, alkalmazásuk
WO1998005679A2 (en) 1996-08-05 1998-02-12 Duke University Mixed agonists of the progesterone receptor and assays therefor
DE19635525A1 (de) 1996-08-20 1998-02-26 Schering Ag 7alpha-(xi-Aminoalkyl)-estratriene, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese 7alpha(xi-Aminoalkyl-estratriene enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
FR2757400B1 (fr) 1996-12-19 1999-12-17 Hoechst Marion Roussel Inc Application des composes antiglucocorticoides dans le traitement des psychoses ou des comportements addictifs
US20010016578A1 (en) 1997-06-18 2001-08-23 Balance Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for contraception and for treatment of benign gynecological disorders
JPH11171774A (ja) 1997-12-05 1999-06-29 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 血球増多剤
PE20000129A1 (es) 1997-12-23 2000-03-11 Schering Ag 11 beta-halogeno-estratrienos sustituidos en 7 alfa, asi como el procedimiento para elaborar preparados farmaceuticos que contienen tales 11 beta-halogeno-estratrienos sustituidos en 7 alfa
US6020328A (en) 1998-03-06 2000-02-01 Research Triangle Institute 20-keto-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties
WO1999053924A1 (fr) 1998-04-17 1999-10-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Agent analgesique
US6172052B1 (en) * 1998-12-04 2001-01-09 Research Triangle Institute 17β-acyl-17α-propynyl-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties
US6476079B1 (en) 1999-12-23 2002-11-05 Leiras Oy Devices for the delivery of drugs having antiprogestinic properties
EP1157996A1 (de) 2000-05-23 2001-11-28 JENAPHARM GmbH Neue Festkörperformen des Mesoprogestins 11Beta-[4E-(Hydroxyiminomethyl)-phenyl]-17Alpha-methoxymethyl-17Beta-methoxy-estra-4,9-dien-3-on
JP2004509131A (ja) 2000-09-18 2004-03-25 アプライド　リサーチ　システムズ　エーアールエス　ホールディング　ナームロゼ　フェンノートシャップ ２１−ヒドロキシ−６，１９−オキシドプロゲステロン（２１ｏｈ−６ｏｐ）の製造方法
DE10051609A1 (de) 2000-10-18 2002-05-02 Schering Ag Hemmung der Wachstumsfaktorabhängigkeit von Tumorzellen
ES2272561T3 (es) 2000-10-18 2007-05-01 Schering Aktiengesellschaft Inhibicion de dependencia de factores de crecimiento de la celulas tumorales.
US7378406B2 (en) 2000-10-18 2008-05-27 Schering Ag Use of antiprogestins for prophylaxis and treatment of hormone-dependent diseases
CN1244329C (zh) * 2001-01-09 2006-03-08 舍林股份公司 抗促孕素在制备用于抑制雌性哺乳动物中发生子宫内膜加速成熟的药物中的应用
DE10159217A1 (de) 2001-11-27 2003-06-05 Schering Ag 17alpha-Alkyl-17ß-oxy-estratriene und Zwischenprodukte zu deren Herstellung, Verwendung der 17alpha-Alkyl-17ß-oxy-estratriene zur Herstellung von Arzneimitteln sowie pharmazeutische Präparate
DE50301507D1 (de) 2002-05-03 2005-12-01 Schering Ag 17a-FLUORALKYL-11BETA-BENZALDOXIM-STEROIDE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG, DIESE STEROIDE ENTHALTENDE PHARMAZEUTISCHE PRÄPARATE SOWIE DEREN VERWENDUNG ZUR HERSTELLUNG VON ARZNEIMITTELN
DE10221034A1 (de) 2002-05-03 2003-11-20 Schering Ag 17alpha-Fluoralkyl-11ß-benzaldoxim-Steroide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Steroide enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
MX2007000273A (es) 2004-07-09 2007-05-21 Population Council Inc Composiciones de liberacion sostenida que contiene moduladores del receptor de progesterona.
WO2006101009A1 (ja) 2005-03-18 2006-09-28 Hirose Engineering Co., Ltd. ナイルレッド系赤色発光化合物、及び発光素子
US20070105828A1 (en) 2005-08-19 2007-05-10 Glenmark Pharmaceuticals Limited Novel polymorph form M of mifepristone and process for its preparation
EP1862468A1 (de) 2006-06-02 2007-12-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Kristallines 11beta-(4-Acetylphenyl)-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17alpha-pregna-4,9-dien-3-on
DE102006054535A1 (de) 2006-11-15 2008-05-21 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Progesteronrezeptorantagonisten
US20090075989A1 (en) * 2006-12-21 2009-03-19 Wolfgang Schwede Non-steroidal progesterone receptor modulators
WO2008105876A1 (en) 2007-03-01 2008-09-04 Prs Mediterranean Ltd. Uv resistant multilayered cellular confinement system
EP2123279A1 (de) 2008-05-14 2009-11-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sequentielle Verabreichung von 20,20,21,21,21-Pentafluor-17-hydroxy-1 1beta-[4-(hydroxyacetyl) phenyl]-19-nor-17alpha-pregna-4,9-dien-3-on und einem oder mehreren Gestagenen zur Behandlung gynäkologischer Erkrankungen
DE102009034362A1 (de) * 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4609651A (en) * 1983-12-22 1986-09-02 Schering Aktiengesellschaft 11β-arylestradienes, their production, and pharmaceutical preparations containing same
US4900725A (en) * 1986-03-26 1990-02-13 Roussel Uclaf Steroids including a spiro ring in position 17, the process for their preparation and their use
US5712264A (en) * 1992-07-29 1998-01-27 Akzo Nobel N.V. 17-spiromethylene steroids
WO1998034947A1 (de) * 1997-02-07 1998-08-13 Schering Aktiengesellschaft ANTIGESTAGEN WIRKSAME STEROIDE MIT FLUORIERTER 17α-ALKYLKETTE
US20020143000A1 (en) * 2001-01-09 2002-10-03 Christa Hegele-Hartung Use of antigestagens for inhibiting accelerated endometrial maturation during infertility treatment

Also Published As

Publication number Publication date
EP2432798A2 (de) 2012-03-28
CO6491067A2 (es) 2012-07-31
IN2012DN00598A (ru) 2015-06-12
CN102482317A (zh) 2012-05-30
TR201908600T4 (tr) 2019-07-22
CN102482317B (zh) 2014-09-17
EP3272763A1 (de) 2018-01-24
JP5795312B2 (ja) 2015-10-14
US20170202857A1 (en) 2017-07-20
BR112012001344B8 (pt) 2021-05-25
CR20170091A (es) 2018-02-06
JP2017105813A (ja) 2017-06-15
CA2768407C (en) 2017-10-24
DK3252069T3 (da) 2019-06-24
SG177519A1 (en) 2012-02-28
JP2012533575A (ja) 2012-12-27
UY32791A (es) 2011-02-28
HN2012000137A (es) 2015-05-04
PE20121085A1 (es) 2012-08-04
MX2012000930A (es) 2012-03-26
PT2432798E (pt) 2013-06-28
SI2623510T1 (sl) 2017-12-29
EP3252069B1 (de) 2019-04-03
ME03400B (me) 2020-01-20
EP3252069A1 (de) 2017-12-06
HRP20171805T1 (hr) 2017-12-29
CA2768407A1 (en) 2011-01-27
CU20120012A7 (es) 2012-07-31
PL2623510T3 (pl) 2018-02-28
BR112012001344B1 (pt) 2020-09-24
SG10201404159VA (en) 2014-10-30
US9717739B2 (en) 2017-08-01
CY1114260T1 (el) 2016-08-31
PL2432798T3 (pl) 2013-08-30
DK2432798T3 (da) 2013-07-01
SI3252069T1 (sl) 2019-06-28
WO2011009531A3 (de) 2011-04-28
PL3252069T3 (pl) 2019-09-30
HUE043757T2 (hu) 2019-09-30
CL2012000166A1 (es) 2012-08-31
CR20120040A (es) 2012-03-12
KR101687853B1 (ko) 2016-12-19
DOP2012000015A (es) 2016-04-15
AU2010275849B2 (en) 2014-12-18
ECSP12011616A (es) 2012-02-29
JO3009B1 (ar) 2016-09-05
US10155004B2 (en) 2018-12-18
HRP20130558T1 (hr) 2013-07-31
PE20170084A1 (es) 2017-03-30
JP6130087B1 (ja) 2017-05-17
CY1119661T1 (el) 2018-04-04
NZ597639A (en) 2014-04-30
DE102009034362A1 (de) 2011-01-27
ECSP18047708A (es) 2018-06-30
EP2623510B1 (de) 2017-08-23
HUE037339T2 (hu) 2018-08-28
GT201200012A (es) 2013-10-15
BR112012001344A2 (pt) 2016-03-15
ES2730209T3 (es) 2019-11-08
JO3732B1 (ar) 2021-01-31
HRP20191049T1 (hr) 2019-09-20
ZA201201222B (en) 2022-11-30
HK1171456A1 (en) 2013-03-28
LT2623510T (lt) 2017-12-11
EP2623510A1 (de) 2013-08-07
US20120149670A1 (en) 2012-06-14
IL216967A0 (en) 2012-02-29
JP2015178522A (ja) 2015-10-08
US8278469B2 (en) 2012-10-02
DK2623510T3 (en) 2017-12-04
PT2623510T (pt) 2017-11-24
AR077491A1 (es) 2011-08-31
UA106502C2 (ru) 2014-09-10
TN2012000028A1 (en) 2013-09-19
ES2648292T3 (es) 2017-12-29
EA201301263A1 (ru) 2014-08-29
US20150342962A1 (en) 2015-12-03
IL216967B (en) 2018-06-28
NO2623510T3 (ru) 2018-01-20
RS52811B (en) 2013-10-31
TW201105331A (en) 2011-02-16
MX338217B (es) 2016-04-07
KR20160093110A (ko) 2016-08-05
EA201200121A1 (ru) 2012-07-30
KR101854059B1 (ko) 2018-05-02
TWI505830B (zh) 2015-11-01
KR20120046182A (ko) 2012-05-09
CU24080B1 (ru) 2015-03-30
PT3252069T (pt) 2019-06-18
EP2432798B1 (de) 2013-04-03
ME01534B (me) 2014-04-20
EA021946B1 (ru) 2015-10-30
CY1121926T1 (el) 2020-10-14
MA33445B1 (fr) 2012-07-03
MY179447A (en) 2020-11-06
LT3252069T (lt) 2019-06-10
WO2011009531A2 (de) 2011-01-27
AU2010275849A1 (en) 2012-02-02
ES2416461T3 (es) 2013-08-01
NZ623417A (en) 2015-10-30
SG10201811830PA (en) 2019-02-27
US20120094969A1 (en) 2012-04-19
DOP2015000276A (es) 2018-04-15
SI2432798T1 (sl) 2013-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA025150B1 (ru) Производные 17-гидрокси-17-пентафторэтил-эстра-4,9(10)-диен-11-арила, способ их получения и их применение для лечения заболеваний
US9085603B2 (en) Progesterone receptor antagonists
JP5809172B2 (ja) プロゲステロン受容体アンタゴニスト

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KG MD TJ