CN1324802A - 具氟化17α－烷基链的抗孕激素活性类固醇 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了具通式Ⅰ的新颖17α－氟烷基类固醇,其与酸类或碱类的生理学上可相容盐类,其中的各取代基如说明书中所定义。该新颖化合物具有异常强的抗孕激素作用,且适合用于制备药物制剂。

Description

具氟化17α-烷基链的抗孕激素活性类固醇
本发明系关于具有氟化17α-烷基链的抗孕激素(antigestagen)活性类固醇，其制法，含有该化合物的药物制剂及其制备药剂的用途。
本发明系关于通式Ⅰ的17α-氟烷基类固醇其中
R1代表甲基或乙基，
R2代表式CnFmHo基团，其中n为2、3、4、5或6,m＞1且m+o=2n+1,
R3代表自由的、经醚化或经酯化的羟基，
R4与R5各代表氢原子，一起代表另一个键或亚甲基，
St代表亚结构式A、B或C的类固醇性ABC-环系统其中：
R6代表氢原子，直链C1-C4烷基或支化C3-C4烷基或卤原子，
R7代表氢原子，直链C1-C4烷基或支化C3-C4烷基，或
若St代表类固醇性ABC-环系统A或B，则另外
R6与R7可一起代表另一个键，
X代表氧原子，羟亚氨基团=N-OH或两个氢原子，
R8代表Y基团，或芳基，该芳基任选地被Y基团多重取代，其中Y为氢原子、卤原子、-OH、-NO2、-N3、-CN、-NR9aR9b、-NHSO2R9、-CO2R9、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰氧基、苯甲酰氧基、C1-C10烷酰基、C1-C10羟烷基或苯甲酰基，且R9a与R9b为相同或不同，并与R9一样表示氢原子或C1-C10烷基，
及对-NR9aR9b基团而言，也为其与酸类的生理学上可相容盐类，以及对其中R9为氢的-CO2R9基团而言，也为其与碱类的生理学上可相容盐类。
用以指示基团R6与R7的波状线条，是指相关的取代基可在α-或β-位置上。
在本发明范围内作为R6与R7提及的烷基是甲基，乙基，正-或异-丙基，正-、异-或叔-丁基。
其他C1-C10烷基Y、R9、R9a、R9b，均另外具有较高同系物，例如戊基、新戊基、己基至癸基。
但是，应明了C1-C10烷基也涵盖具有至多10个碳原子的碳环或烷基环烷基，例如环丙基、环戊基、环庚基、甲基环丙基、甲基环戊基或甲基环己基。对所有上述情况而言，甲基或乙基是优选的。
C1-C10烷氧基，是被加长一个氧原子且系衍生自上文所提及烷基的基团，因此，例如为甲氧基，乙氧基，正-或异-丙氧基，正-、异-或叔-丁氧基。
C1-C10烷酰基被定义为直链与支化C1-C10烷羧酸的酰基，因此，例如为甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基或异丁酰基等。
C1-C10烷酰氧基，是上述烷酰基被加长一个氧原子的基团，因此，例如为乙酰氧基、丙酰氧基及丁酰氧基。
若指出卤原子作为取代基，则其可为氟、氯或溴原子。氟是优选的。
对基团R2而言，长度n=2-4的全氟化侧链是优选的，且在后者之中，五氟乙基单元是特别优选的。
R3主要代表自由的羟基。
在以经醚化或经酯化的羟基作为17β-取代基的情况中，优选是被C1-C10烷基醚化或被C1-C10烷酰基酯化。对此烷基或烷酰基而言，与上文相同的意义仍适用。羟基的醚化作用或酯化作用，是根据本领域技术人员所熟悉的方法进行。
R4与R5优选系各代表氢原子，或一起代表另一个键。
若R8为Y基团，则其优选为C1-C10烷酰基或(1-羟基)-C1-C10烷基，在这些基团中，乙酰基与丙酰基是特别优选的。
优选碳环族或杂环族芳基为苯基，1-或2-萘基，2-或3-呋喃基，2-或3-苯并呋喃基，2-或3-噻吩基，2-、3-或4-吡啶基。作为经取代芳基R8，可列举的主要为4-氰基苯基与4-卤代苯基，尤其是4-氟苯基。
在所有被指出作为优选R8基团者之中，R8是Y，且Y等于乙酰基，是特别优选的。
下文指出的化合物，是根据本发明特别优选的：
11β-(4-乙酰苯基)-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4-烯-3-酮；
4’-[17β-羟基-3-氧代-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4-烯-11β-基][1,1’-联苯]-4-甲腈；
11β-(4’-氟[1,1’-联苯]-4-基)-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4-烯-3-酮；
17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]雌-4-烯-3-酮；
11β-(4-乙酰苯基)-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4,15-二烯-3-酮；
4’-[17β-羟基-3-氧代-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4,15-二烯-11β-基][1,1’-联苯]-4-甲腈；
11β-(4’-氟[1,1’-联苯]-4-基)-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4,15-二烯-3-酮；
17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-雌-4,15-二烯-3-酮；
11β-(4-乙酰基苯基)-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4,9-二烯-3-酮；
4’-[17β-羟基-3-氧代-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4,9-二烯-11β-基][1,1’-联苯]-4-甲腈；
11β-(4’-氟[1,1’-联苯]-4-基)-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4,9-二烯-3-酮；
17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]雌-4,9-二烯-3-酮；
11β-(4-乙酰苯基)-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4,9,15-三烯-3-酮；
4’-[17β-羟基-3-氧代-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4,9,15-三烯-11β-基][1,1’-联苯]-4-甲腈；
11β-(4’-氟[1,1’-联苯]-4-基)-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4,9,15-三烯-3-酮；
17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]雌-4,9,15-三烯-3-酮；
6’-乙酰基-9,11α-二氢-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-4’H-萘并[3’,2’,1’:10,9,11]雌-4-烯-3-酮；
4-[9,11α-二氢-17β-羟基-3-氧代-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-4’H-萘并[3’,2’,1’:10,9,11]雌-4-烯-6’-基]苯基腈；
9,11α-二氢-6’-(4-氟苯基)-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-4’H-萘并[3’,2’,1’:10,9,11]雌-4-烯-3-酮；
9,11α-二氢-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-6’-(3-吡啶基)-4’H-萘并[3’,2’,1’:10,9,11]雌-4-烯-3-酮；
6’-乙酰基-9,11α-二氢-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-4’H-萘并[3’,2’,1’:10,9,11]雌-4,15-二烯-3-酮；
4-[9,11α-二氢-17β-羟基-3-氧代-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-4’H-萘并[3’,2’,1’:10,9,11]雌-4,15-二烯-6’-基]苯基腈；
9,11α-二氢-6’-(4-氟苯基)-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-4’H-萘并[3’,2’,1’:10,9,11]雌-4,15-二烯-3-酮；
9,11α-二氢-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-6’-(3-吡啶基)-4’H-萘并[3’,2’,1’:10,9,11]雌-4,15-二烯-3-酮；
17β-羟基-11β-(4-羟苯基)-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4,9-二烯-3-酮；
17β-羟基-11β-(4-羟苯基)-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4-烯-3-酮；
9,11α-二氢-6’,17β-二羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-4’H-萘并[3’,2’,1’:10,9,11]雌-4-烯-3-酮；
11β-[4-(乙酰氧基)苯基]-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4,9-二烯-3-酮；
11β-[4-(乙酰氧基)苯基]-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4-烯-3-酮；
6’-(乙酰氧基)-9,11α-二氢-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-4’H-萘并[3’,2’,1’:10,9,11]雌-4-烯-3-酮；
17β-羟基-11β-[4-(羟甲基)苯基]-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4,9-二烯-3-酮；
17β-羟基-11β-[4-(羟甲基)苯基]-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4-烯-3-酮；
9,11α-二氢-17β-羟基-6’-(羟甲基)-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-4’H-萘并[3’,2’,1’:10,9,11]雌-4-烯-3-酮；
4-[17β-羟基-3-氧代-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4,9-二烯-11β-基]苯甲醛；
4-[17β-羟基-3-氧代-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4-烯-11β-基]苯甲醛；
9,11α-二氢-17β-羟基-3-氧代-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-4’H-萘并[3’,2’,1’:10,9,11]雌-4-烯-6’-醛；
4-[17β-羟基-3-氧代-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4,9-二烯-11β-基]苯甲酸甲酯；
4-[17β-羟基-3-氧代-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4-烯-11β-基]苯甲酸甲酯；
9,11α-二氢-17β-羟基-3-氧代-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-4’H-萘并[3’,2’,1’:10,9,11]雌-4-烯-6’-羧酸甲酯；
17β-羟基-11β-[4-(1-羟乙基)苯基]-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4,9-二烯-3-酮；
17β-羟基-11β-[4-(1-羟乙基)苯基]-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4-烯-3-酮；
9,11α-二氢-17β-羟基-6’-(1-羟乙基)-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-4’H-萘并[3’,2’,1’:10,9,11]雌-4-烯-3-酮；
在17α-位置上的氟化侧链的建立，是以类似已在许多情况中关于其他侧链所述的方法，通过式MCnFmHo的有机金属化合物对通式Ⅱ的17-酮的亲核加成进行，其中M代表金属，其例如为Li、Na、K、Mg-卤素(卤素=Cl、Br、I)或其他金属，且n、m及o具有已在通式Ⅰ中指示的意义。优选是格利雅试剂(CnFmHoMg-卤素)或锂-有机化合物，譬如LiCnFmHo的加成。为引进全氟化侧链，自相应的碘化物开始，利用甲基锂/溴化锂复合物，产生锂-有机试剂(有机化学杂志(J.Org.Chem.)1987,52,2481，与四面体通讯(Tetrahedron Lett.)1985,26,5243)，是特别合适的。
在通式Ⅱ中指出的取代基R1、R4、R5及St，具有已在通式Ⅰ中指示的意义，其中存在于St中的官能基，可视情况根据本领域技术人员已知的方法进行保护。尤其是羰基，譬如3-酮基族群，于大部分情况中系以适当方式保护，例如通过形成相应缩酮，或还原成羟基，及视情况使此羟基转化成醚或酯。
作为缩酮保护基，可指出例如亚乙基二氧基或2,2-二甲基亚丙基-1,3-二氧基。其他标准酮基保护基也可考虑。在经保护羟基的情况中，其可以例如甲氧甲基、甲氧乙基、四羟基吡喃基或硅烷基醚的形式进行保护。经由保护基的分裂及自由的羟基的氧化，则获得酮基。
在17α-侧链已被加入后，于适当阶段中，接着以已知方式移除保护基，且视情况使羟基氧化成其相应酮基。
但是，17α-侧链的加入也可以选择性方式，在其他自由的羰基存在下进行，例如，也可为3-酮基。
用于制备通式Ⅰ化合物的通式Ⅱ起始物质，系描述于一系列的专利、专利申请及刊物中：
EP-A0057115、EP-A0129499、EP-A02592489、EP-A0186834、EP-A0447014、EP-A0116974、EP-A0190759、EP-A0147361、EP-A192598、EP-A0283428、EP-A0404283、WO-A89/00578、WO-A91/18917、WO-A91/18918、WO-A92/11277、WO-A92/11278、WO-A93/23020，类固醇(Steroids)44(1984),349，以及活跃于此领域中的专业人员所已知的其他有关联书籍参考资料。
在上述文献中，也描述了基团R4、R5、R6、R7及R8的引入，其系以类似此处要求保护的基团存在。
一般而言，对自由的17-酮基的侧链的加成，可在合成中的任何中间阶段进行。
若氟化17α-烷基侧链的引进是在早期合成中间阶段中进行，则在St中提及的其他基团R6、R7及R8的建立，可于此17α-侧链存在下，根据已知方法进行，正如上述专利、专利申请及刊物中所描述的那样。
新颖通式Ⅰ化合物为有价值的药物活性成份。其特征为极强抗孕激素活性。其为竞争性黄体酮拮抗剂，因其会从黄体酮受体中置换黄体酮。同时，其他内分泌副作用，譬如雄激素、雌激素或抗糖皮质激素活性，若存在也仅只是很小程度。因此，该化合物可使用于药物目的。
具有抗孕激素活性的化合物(竞争性黄体酮拮抗剂)是在1982年第一次得知(RU486=EP-A0057115)，且自此之后已被广泛地描述在例如已述及的专利及文献出处中。
在先前揭示的化合物中，无一具有含至少2个碳原子的多重氟化17α-烷基侧链。只有在WO83/03099中陈述了其中所揭示的3-酮基-Δ4,9-19-去甲类固醇可带有17α-烷基侧链，其可视情况被卤原子取代。氟并未被指出作为卤素。使用具有至少2个碳的17α-烷基链的具体实施例，在以前并未存在。
这种具有强抗孕激素活性类型的活性成份适合用以引致流产，因其会从受体上置换黄体酮，而黄体酮是保护怀孕所必须的。因此，对于其在交媾后生育控制的用途上是有价值且有利的。
根据本发明的通式Ⅰ化合物也适合用于制备女性避孕的制剂(WO-A93/23020、WO-A93/21927)。
此外，其可用以抵抗激素不规则性，引起月经及引产。在妇科学领域中的其他适应症范围是激素置换疗法(WO-A94/18983)、伴随着痛经的病症与子宫内膜异位(EP-A0266303)以及肌瘤的治疗。
经黄体酮受体-阳性的啮齿目动物和人类乳腺癌模型证实本发明化合物具有强抗肿瘤活性。体外在人类T47D乳腺癌细胞系上观察到抗增殖作用。体内对鼠的MXT乳房肿瘤和在用NMU(N-亚硝基甲基脲)或DMBA(二甲基苯并蒽)化学诱发的大鼠乳房癌模型中证实了肿瘤抑制效果。
因此，根据本发明的化合物高度适合用以治疗激素依存性的癌类，例如黄体酮受体-阳性的乳房癌。
本发明化合物可以在激素依存性癌症治疗中用于首选治疗或用于辅助治疗，尤其是在用三苯氧胺失败之后。
在激素依存性肿瘤的治疗中可同时或先后给药抗孕激素和抗雌激素，在先后给药的情况下，优选先用抗雌激素，然后用抗孕激素。
根据本发明的通式Ⅰ抗孕激素活性化合物，也可并用抗雌激素活性化合物，以制备药物制剂，用以治疗激素依存性的肿瘤(EP-A0310542)，引产，终止怀孕及治疗妇科病症(EP-A0310541)，以及女性避孕(WO96/19997)。
可与本发明抗孕激素联合使用的抗雌激素例如有：三苯氧胺，ICI182.780(=7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚磺酰基)壬基]-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇)，在PCT/EP97/04517中描述的抗雌激素化合物和芳香酶抑制剂，例如Fadrozol、福麦斯坦、Letrozol、Anastrozol或阿他美坦。
作为抗孕激素被检测的有：
A:11β-(4-乙酰苯基)-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4-烯-3-酮(实施例1)
B:11β-(4-乙酰苯基)-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4,9-二烯-3-酮(实施例3)
C:6’-乙酰基-9,11α-二氢-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-4’H-萘并[3’,2’,1’:10,9,11]雌-4-烯-3-酮(实施例5)
D:11β-[4-(二甲氨基)苯基]-17β-羟基-17α-(1-丙炔基)雌-4,9-二烯-3-酮(RU38486)
E:11β-(4-乙酰苯基)-19,24-二去甲-17,23-环氧基-17α-胆-4,9,20-三烯-3-酮(Org33628)
下文试验均对于大鼠根据已知方法进行。
皮下与口服的流产试验：参阅，例如EP-A0283428。
口服雄激素试验：以待测化合物刺激前列腺重量，载体：皮下，苯甲酸苄酯/蓖麻油(1+4)；口服，NaCl-Myrj；对照化合物，丙酸睾酮。发现在高达10毫克待测化合物/动物/天的剂量时，前列腺重量实质上无刺激。
对雌激素作用的口服子宫生长试验：以待测化合物刺激子宫重量，载体：皮下，苯甲酸苄酯/蓖麻油(1+4)；口服NaCl-Myrj；3天处理经切除卵巢动物；参数：子宫重量与子宫内膜上皮高度；阴道涂抹负片；对照化合物：雌二醇0.1微克。
对于抗糖皮质激素作用的口服抗胸腺溶解试验(Antithymolysetest)：参阅，例如EP-A0283428。
化合物A 化合物B 化合物C 化合物D 化合物E
对于大鼠的皮下流产试验，剂量[毫克/动物/天]，(n流产/n总数) 0.3(4/4)0.1(4/4)0.03(4/4) 0.3(4/4)0.1(4/4)0.03(4/4) 0.3(4/4)0.1(4/4)0.03(4/4) 3(4/4)1(3/4)0.3(0/6) 0.3(4/4)0.1(3/4)0.03(0/4)
对于大鼠的口服流产试验，剂量[毫克/动物/天]，(n流产/n总数) 0.3(4/4)0.1(4/4)0.03(4/4) 0.3(4/4)0.1(4/4)0.03(4/4) 0.3(4/4)0.1(4/4)0.03(4/4)0.01(4/4)0.003(4/4) 3(4/4)1(2/4)0.3(0/4) 0.3(4/4)0.1(4/4)0.03(0/4)
对于大鼠的口服雄激素试验，剂量[毫克/动物/天]，(％前列腺刺激) 3(3.3)1(4.8) 3(0)1(2.1) 未测定 10(7.2)3(2.9)1(1.6) 10(4.4)3(5.6)1(4.0)
对于大鼠的口服子宫生长试验，剂量[毫克/动物/天]，(％子宫重量刺激) 10(3.7) 10(2.6) 10(4.4) 10(6.4) 10(2.4)3(1.3)
对于大鼠的口服抗胸腺溶解试验，剂量[毫克/动物/天]，(消除地塞米松引致的胸腺抑制％) 10(11.5)3(7.4)1(6.0) 10(18.2)3(21.6)1(1.2) 22(18.8)6.7(31.6)2.2(7.2) 10(76)3(79)1(19) 10(44.7)3(19.1)1(4.3)
因此，本发明还涉及药剂，它是以药学上可相容的(意即在所使用的剂量下无毒性的)通式Ⅰ化合物为基础，视情况并用抗雌激素，以及常用佐剂与载体。
最后，本发明还涉及通式Ⅰ化合物，视情况与抗雌激素一起，于药剂制备上的用途。根据本发明的化合物，可被制成药物制剂，根据此项技术中已知的盖伦氏方法，供经肠、经皮、非经肠或局部投药使用。其可以片剂、糖衣丸、凝胶胶囊、颗粒、栓剂、植入物，可注射无菌水性或油性溶液、悬浮液或乳化液，软膏、乳剂及凝胶的形式，或通过由阴道内(例如阴道环)或子宫内系统(阴道栓剂、螺旋线)投药。
在此情况中，可将一或多种活性成分，与常用于盖伦氏制剂中的佐剂混合，譬如阿拉伯胶、滑石、淀粉、甘露醇、甲基纤维素、乳糖，表面活性剂譬如Tweens或Myrj，硬脂酸镁、水性或非水性载体、石蜡衍生物、润湿剂、分散剂、乳化剂、防腐剂及用于味道矫正的矫味物质(例如含醚油类)。
一剂量单位含有约0.1-100毫克活性成份。根据本发明化合物的剂量，在人类中为每天约0.1-400毫克。
下文实施例用以提供本发明的更详细的解释：
实施例11a)3,3；17,17-双[1,2-乙烷二基双(氧基)]-11β-[4-[[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁基)-磺酰基]氧基]苯基]雌-5-烯
将9.2毫升1.6摩尔浓度的丁基锂在己烷中的溶液，添加至6克4-[3,3；17,17-双[1,2-乙烷二基双(氧基)]雌-5-烯-11β-基]苯酚(其制备系描述于WO91/18917与WO91/18918中)在100毫升无水四氢呋喃中于0℃下的溶液内。将其在0℃下搅拌30分钟，然后添加5毫升1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟-1-丁烷磺酰氟。将其在0℃下再搅拌一小时。然后，将反应混合物倾倒在饱和碳酸氢钠水溶液中。以醋酸乙酯萃取，使用饱和氯化钠水溶液洗涤，以硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。粗产物于硅胶上使用己烷/醋酸乙酯的混合物进行柱层析，产生8.2克1a)，为白色泡沫物。
1H-NMR(CDCl3):δ=7.45d(J=9Hz,2H，芳基)；7.17d(J=9Hz,2H，芳基)；5.55dbr(J=5Hz,1H,H-6)；4.00-3.80m(8H，缩酮)；3.50ddbr(J=7Hz+5Hz,1H,H-11)；0.53s(3H,H-18)。1b)3,3-[1,2-乙烷二基双(氧基)]-11β-[4-[[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁基)磺酰基]氧基]苯基]雌-5-烯-17-酮
将8.2克1a)中所述的化合物，与22克硅胶及2毫升饱和草酸水溶液，在85毫升二氯甲烷中，于室温下搅拌5小时。然后，将其在硅藻土上过滤。于真空中通过蒸发浓缩，及使粗产物自二异丙基醚通过结晶化作用纯化。获得5.3克1b)，为白色结晶。
1H-NMR(CDCl3):δ=7.45d(J=9Hz,2H，芳基)；7.19d(J=9Hz,2H，芳基)；5.59dbr(J=5Hz,1H,H-6)；4.00-3.80m(4H，缩酮)；3.50ddbr(J=7Hz+5Hz,1H,H-11)；0.55s(3H,H-18)。1c)3,3-[1,2-乙烷二基双(氧基)]-11β-[4-[[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁基)磺酰基]氧基]苯基]-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-5-烯-17β-醇
将1毫升凝结的碘化五氟乙烷与691毫克1b)在10毫升无水乙醚中的溶液，在-78℃下混合。在此温度下，添加4.77毫升1.5摩尔浓度的甲基锂-溴化锂复合物在乙醚中的溶液。然后，将其在-78℃下搅拌一小时。接着，将反应混合物倾倒在饱和碳酸氢钠水溶液中。以醋酸乙酯萃取，使用饱和氯化钠水溶液洗涤，以硫酸钠干燥，及在真空中通过蒸发浓缩。所获得的粗产物于硅胶上使用己烷/醋酸乙酯的混合物层析，产生719毫克1c)，为白色泡沫物。
1H-NMR(CDCl3):δ=7.45d(J=9Hz,2H，芳基)；7.19d(J=9Hz,2H，芳基)；5.54dbr(J=5Hz,1H,H-6)；3.88-4.00m(4H，缩酮)；3.53ddbr(J=7Hz+5Hz,1H,H-11)；0.60s(3H,H-18)。1d)11β-(4-乙酰苯基)-3,3-[1,2-乙烷二基双(氧基)]-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-5-烯-17β-醇
将719毫克1c)、0.45毫升(1-乙氧基乙烯基)三丁基锡烷、41毫克四(三苯膦)钯(O)、263毫克氯化锂及0.1毫升吡啶，在12毫升二噁烷中的溶液，回流1.5小时。然后，将反应混合物倒入水中。以醋酸乙酯萃取，并将饱和氯化铵水溶液以及3毫升饱和草酸水溶液添加至有机相中。将其在室温下搅拌30分钟以上。然后，分离有机相，并以饱和碳酸氢钠水溶液以及以饱和氯化钠水溶液洗涤。以硫酸钠干燥，并在真空中通过蒸发浓缩。所获得粗产物于硅胶上以己烷/醋酸乙酯的混合物柱层析，产生440毫克1d)。
1H-NMR(CDCl3):δ=7.88d(J=9Hz,2H，芳基)；7.47d(J=9Hz,2H，芳基)；5.55dbr(J=5Hz,1H,H-6)；3.88-4.00m(4H，缩酮)；3.55ddbr(J=7Hz+5Hz,1H,H-11)；2.61s(3H，乙酰基)；0.62s(3H,H-18)。1e)11β-(4-乙酰苯基)-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4-烯-3-酮
使440毫克1d)溶解于10毫升丙酮中。添加1毫升4N盐酸水溶液，并将其在室温下搅拌1.5小时。然后，将反应混合物倾至饱和碳酸氢钠溶液上。以二氯甲烷萃取，有机相以饱和氯化钠水溶液洗涤，以硫酸钠干燥，及在真空中通过蒸发浓缩。所获得粗产物于硅胶上以己烷/醋酸乙酯的混合物柱层析，产生311毫克1e)，为白色泡沫物。
1H-NMR(CDCl3):δ=7.89d(J=9Hz,2H，芳基)；7.53d(J=9Hz,2H，芳基)；5.89sbr(1H,H-4)；3.50ddbr(J=7Hz+5Hz,1H,H-11)；2.84m(1H,H-10)；2.60s(3H，乙酰基)；0.70s(3H,H-18)。
实施例211β-(4-乙酰苯基)-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁基)雌-4-烯-3-酮2a)3,3-[1,2-乙烷二基双(氧基)]-17α-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁基)-11β-[4-[[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁基)磺酰基]氧基]苯基]雌-5-烯-17β-醇
类似实施例1c)，使691毫克1b)在15毫升无水乙醚中，与试剂反应，该试剂系制自0.52毫升1-碘-1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷与1.67毫升1.5摩尔浓度的甲基锂-溴化锂复合物在乙醚中的溶液。于硅胶上以己烷/醋酸乙酯混合物层析后，获得838毫克2a)，为白色泡沫物。
1H-NMR(CDCl3):δ=7.44d(J=9Hz,2H，芳基)；7.18d(J=9Hz,2H，芳基)；5.55dbr(J=5Hz,1H,H-6)；3.88-4.00m(4H，缩酮)；3.53ddbr(J=7Hz+5Hz,1H,H-11)；0.61s(3H,H-18)。2b)11β-(4-乙酰苯基)-3,3-[1,2-乙烷二基双(氧基)]-17α-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁基)雌-5-烯-17β-醇
类似实施例1d)，使838毫克2a)与0.46毫升(1-乙氧基乙烯基)三丁基锡烷、43毫克四(三苯膦)钯(O)、272毫克氯化锂及0.1毫升吡啶，在12毫升二噁烷中反应。在一般处理，以及以饱和氯化铵水溶液与饱和草酸水溶液处理，并于硅胶上以己烷/醋酸乙酯的混合物柱层析后，获得505毫克2b)，为白色泡沫物。
1H-NMR(CDCl3):δ=7.85d(J=9Hz,2H，芳基)；7.46d(J=9Hz,2H，芳基)；5.55dbr(J=5Hz,1H,H-6)；3.88-4.00m(4H，缩酮)；3.55ddbr(J=7Hz+5Hz,1H,H-11)；2.61s(3H，乙酰基)；0.63s(3H,H-18)。2c)11β-(4-乙酰苯基)-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁基)雌-4-烯-3-酮
类似实施例1e)，使505毫克2b)与4N盐酸在丙酮中反应。于硅胶上以己烷/醋酸乙酯的混合物柱层析后，获得372毫克2c)，为白色泡沫物。
1H-NMR(CDCl3):δ=7.89d(J=9Hz,2H，芳基)；7.55d(J=9Hz,2H，芳基)；5.88sbr(1H,H-4)；3.51ddbr(J=7Hz+5Hz,1H,H-11)；2.85m(1H,H-10)；2.60s(3H，乙酰基)；0.70s(3H,H-18)。
实施例311β-(4-乙酰苯基)-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4,9-二烯-3-酮3a)3,3-[2,2-二甲基-1,3-丙烷二基双(氧基)]-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-11β-[4-(2,5,5-三甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基]-5α-雌-9-烯-5,17β-二醇
类似实施例1c)，使1.08克3,3-[2,2-二甲基-1,3-丙烷二基双(氧基)]-5-羟基-11β-[4-(2,5,5-三甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基]-5α-雌-9-烯-17-酮(其制备系描述于EP0190759的实施例6c)中)在19毫升无水乙醚中与试剂反应，该试剂系制自1.9毫升1-碘-1,1,2,2,2-五氟乙烷与8.7毫升1.5摩尔浓度的甲基锂-溴化锂复合物在乙醚中的溶液。于硅胶上以己烷/醋酸乙酯的混合物柱层析后，获得644毫克标题化合物，为无色泡沫物。
1H-NMR(CDCl3):δ=7.29d(J=9Hz,2H，芳基)；7.23d(J=9Hz,2H，芳基)；4.42s(1H,5-OH)；4.35dbr(J=7Hz,1H,H-11)；1.52s(3H，芳基缩酮)；1.26s(3H，芳基缩酮)；1.04s(3H,3-缩酮)；0.89s(3H,3-缩酮)；0.57s(3H，芳基缩酮)；0.51s(3H,H-18)。3b)11β-(4-乙酰苯基)-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4,9-二烯-3-酮
将635毫克3a)中所述的化合物在9毫升甲醇中，与0.4毫升半浓硫酸水溶液，在室温下搅拌两小时。然后，将其倾倒在饱和碳酸氢钠水溶液中，并以醋酸乙酯萃取。将有机相以饱和氯化钠水溶液洗涤，以硫酸钠干燥，过滤及在真空中通过蒸发浓缩。于硅胶上以己烷/醋酸乙酯的混合物柱层析，产生428毫克标题化合物，为无色泡沫物。
熔点：260.4℃(二异丙基醚)，[α]22 D=+181.3°(CHCl3,c=0.535)。
实施例411β-(4-乙酰苯基)-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4,9,15-三烯-3-酮4a)3,3-[2,2-二甲基-1,3-丙烷二基双(氧基)]-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-11β-[4-(2,5,5-三甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-苯基]-5α-雌-9,15-二烯-5,17β-二醇
类似实施例1c)，使1.15克3,3-[2,2-二甲基-1,3-丙烷二基双(氧基)]-5-羟基-11β-[4-(2,5,5-三甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-苯基]-5α-雌-9,15-二烯-17-酮(其制备系描述于WO89/00578的实施例1b)中)在20毫升无水乙醚与10毫升无水四氢呋喃中，与试剂反应，此试剂系制自2.0毫升1-碘-1,1,2,2,2-五氟乙烷与9.3毫升1.5摩尔浓度的甲基锂-溴化锂复合物在乙醚中的溶液。于硅胶上以己烷/醋酸乙酯的混合物管层析后，获得1.16克标题化合物，为无色泡沫物。
1H-NMR(CDCl3):δ=7.31d(J=9Hz,2H，芳基)；7.24d(J=9Hz,2H，芳基)；6.31dbr(J=6Hz,1H,H-15)；5.58dddbr(J=6Hz+3.5Hz+1.5Hz,1H,H-6)；4.49s(1H,5-OH)；4.40dbr(J=8Hz,1H,H-11)；1.52s(3H，芳基缩酮)；1.26s(3H，芳基缩酮)；1.03s(3H,3-缩酮)；0.89s(3H,3-缩酮)；0.68s(3H,H-18)；0.58s(3H，芳基缩酮)。4b)11β-(4-乙酰苯基)-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4,9,15-三烯-3-酮
类似3b)中所述的方法，使1.15克4a)中所述的化合物在16.5毫升甲醇中，与0.73毫升半浓硫酸水溶液反应成572毫克标题化合物，为无色泡沫物。
熔点：213.9℃(二异丙基醚)，[α]22 D=+210.5°(CHCl3,c=0.615)。
实施例59,11α-二氢-6’-(4-氟苯基)-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-4’H-萘并[3’,2’,1’:10,9,11]雌-4-烯-3-酮5a)9,11α-二氢-3,3-[2,2-二甲基-1,3-丙烷二基双(氧基)]-6’-[[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁基)磺酰基]氧基]-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-4’H-萘并[3’,2’,1’:10,9,11]-5α-雌烷-5,17β-二醇
将约4毫升碘化五氟乙烷在20毫升无水乙醚中的溶液，在-78℃下，于干燥氩气气氛下，与13.4毫升1.7摩尔浓度的叔丁基锂在己烷中的溶液混合，并将其搅拌30分钟。然后，逐滴添加2.0克(2.62毫摩尔)9,11α-二氢-3,3-[2,2-二甲基-1,3-丙烷二基双(氧基)]-5-羟基-6’-[[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁基)磺酰基]氧基]-4’H-萘并[3’,2’,1’:10,9,11]-5α-雌烷-17-酮(其系以类似DE4216003(实施例1b)中所述的方法制成)在60毫升无水甲苯中的溶液，并在2小时内将其加热至-10℃。将其倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，以醋酸乙酯萃取数次，将合并的有机萃液以饱和氯化钠水溶液洗涤，并以硫酸钠干燥。将过滤及移除溶剂后所获得的残留物，在约300毫升微细硅胶上，以己烷与醋酸乙酯梯度系统，通过层析纯化。分离1.40克(1.59毫摩尔，61％)标题化合物，为无色固体，以及730毫克(0.96毫摩尔，36％)起始物质。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.41(3H),0.93(3H),1.00(3H),1.20-1.36(2H),1.42-1.81(11H),1.93(2H),2.07-2.28(3H),2.31-2.48(1H),2.61-277(2H),3.15(1H),3.21(1H),3.45-3.65(4H),4.48(1H),6.98(1H),7.04(1H),7.47(1H)ppm。5b)9,11α-二氢-3,3-[2,2-二甲基-1,3-丙烷二基双(氧基)]-6’-(4-氟苯基)-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-4’H-萘并[3’,2’,1’:10,9,11]-5α-雌烷-5,17β-二醇
将400毫克(453微摩尔)根据实施例5a制成的化合物在7毫升无水甲苯与3毫升无水乙醇的混合物中的溶液，先后与43毫克氯化锂、0.66毫升2M碳酸钠溶液、82毫克(4-氟苯基)硼酸及50毫克四(三苯膦)钯(O)混合，并在95℃在氩气氛下加热1.5小时。将反应混合物以水稀释，以醋酸乙酯萃取，合并的有机液以饱和氯化钠水溶液洗涤，以硫酸钠干燥。于过滤及移除溶剂后所获得的残留物在约150毫升微细硅胶上，使用己烷与醋酸乙酯的梯度系统，通过层析纯化。分离264毫克(389微摩尔，86％)标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.49(3H),0.93(3H),0.99(3H),1.21-2.28(18H),2.30-2.47(1H),2.76(2H),3.17(1H),3.26(1H),3.47-366(4H),4.48(1H),7.11(2H),7.23(1H),7.33(1H),7.45(1H),7.54(2H)ppm。5c)9,11α-二氢-6’-(4-氟苯基)-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-4’H-萘并[3’,2’,1’:10,9,11]雌-4-烯-3-酮
将260毫克(383微摩尔)根据实施例5b)制成的化合物在13毫升丙酮中的溶液，与700微升4N盐酸水溶液混合，并在50℃加热4小时。将其倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，以二氯甲烷萃取数次，将合并的有机萃液以饱和氯化钠水溶液洗涤，并以硫酸钠干燥。将过滤及移除溶剂后所获得的残留物，在约100毫升微细硅胶上，以己烷与醋酸乙酯的梯度系统，通过层析纯化，分离206毫克(359微摩尔，94％)标题化合物，为结晶性固体。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.55(3H),1.22(1H),1.33-1.50(2H),1.54-1.89(5H),1.92-2.54(8H),2.66(1H),2.81(1H),2.87(1H),3.31(1H),3.43(1H),5.90(1H),7.12(2H),7.27(1H),7.37(1H),7.45-7.60(3H)ppm。实施例66’-乙酰基-9,11α-二氢-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-4’H-萘并[3’,2’,1’:10,9,11]雌-4-烯-3-酮
将600毫克(680微摩尔)根据实施例5a)制成的化合物在7毫升无水N,N-二甲基甲酰胺中的溶液，于干燥氩气氛下，先后与69毫克氯化锂、381微升(1-乙氧基乙烯基)三丁基锡烷及25毫克四(三苯膦)钯(O)混合，并将其在110℃加热1.5小时。于冷却后，将其与10毫升丙酮、1.5毫升4N盐酸水溶液混合，使其在23℃下反应2小时，然后在50℃加热3小时。将其倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，以二氯甲烷萃取数次，将合并的有机萃液以饱和氯化钠水溶液洗涤，并以硫酸钠干燥。自过滤及移除溶剂后所获得的残留物中，通过结晶化作用自二氯甲烷与丙酮获得206毫克标题化合物，其仍受污染，将其在10个分析用薄层板上进一步纯化。使用己烷与醋酸乙酯的混合物，作为展开剂；使用二氯甲烷与甲醇的混合物作为洗脱剂。分离160毫克(306微摩尔，45％)标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.47(3H),1.21(1H),1.31-1.51(2H),1.53-1.85(5H),1.98(2H),2.12-2.52(6H),2.54(3H),2.64(1H),2.82(1H),2.88(1H),3.31(1H),3.42(1H),5.91(1H),7.54(1H),7.71(1H),7.77(1H)ppm。
实施例74-[9,11α-二氢-17β-羟基-3-氧代-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-4’H-萘并[3’,2’,1’:10,9,11]雌-4-烯-6’-基]苯基腈7a)4-[9,11α-二氢-5,17β-羟基-3,3-[2,2-二甲基-1,3-丙烷二基双(氧基)]-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-4’H-萘并[3’,2’,1’:10,9,11]-5α-雌烷-6’-基]苯基腈
将400毫克(453微摩尔)根据实施例5b)制成的化合物，以类似实施例5b)的方式，与4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼烷基(dioxaborinan)-2-基)苯基腈反应，及在处理与纯化后，分离得301毫克(439微摩尔，97％)标题化合物，为结晶性固体。7b)4-[9,11α-二氢-17β-羟基-3-氧代-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基]-4’H-萘并[3’,2’,1’:10,9,11]雌-4-烯-6’-基]苯基腈
将296毫克(431微摩尔)根据实施例7a)制成的化合物，以类似实施例5c)的方式反应，并在处理与纯化后，分离得228毫克(392微摩尔，91％)标题化合物，为结晶性固体。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.53(3H),1.22(1H),1.35-1.51(2H0,1.55-1.88(5H),1.92-2.14(3H),2.14-2.53(5H),2.65(1H),2.81(1H),2.88(1H),3.32(1H),3.45(1H),5.91(1H),7.32(1H),7.42(1H),7.55(1H),7.70(4H)ppm。
实施例817β-羟基-11β-(4-羟苯基)-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4,9-二烯-3-酮8a)3,3-[2,2-二甲基-1,3-丙烷二基双(氧基)]-5-羟基-11β-[4-(苯基甲氧基)苯基]-5α-雌-9-烯-17-酮
将1.17克镁碎片在保护气体下引进4毫升无水四氢呋喃中，并与一滴1,2-二溴乙烷混合。在反应已开始后。逐滴慢慢添加12.7克1-溴-4-(苯基甲氧基)苯(关于制法，参阅美国化学会志(J.Amer.Chem.Soc.)42,657(1920))在80毫升无水四氢呋喃中的溶液。使反应混合物回流加热，直到镁已完全反应为止。然后，使其冷却至0℃，并与2.39克氯化铜(Ⅰ)混合。慢慢逐滴添加3克3,3-[2,2-二甲基-1,3-丙烷二基双(氧基)]-5,10-环氧基-5α,10α-雌-9(11)-烯-17-酮(关于其制法，参阅四面体通讯(Tetrahedron Lett.)26,2069-2072(1985))在80毫升无水四氢呋喃中的溶液。将反应混合物于室温下搅拌过夜，然后倾倒在饱和氯化铵水溶液中。将水相以醋酸乙酯萃取，合并有机相，以饱和氯化钠水溶液洗涤，并以硫酸钠干燥。将其过滤及在真空中通过蒸发浓缩。于硅胶上以己烷/醋酸乙酯的混合物柱层析，产生3.7克标题化合物，为无色泡沫物。
1H-NMR(CDCl3):δ=7.50-7.27m(5H，苄基)；7.13d(J=9Hz,2H，芳基)；6.88d(J=9Hz,2H，芳基)；5.02s(2H，苄基)；4.45s(1H,5-OH)；4.27dbr(J=6.5Hz,1H,H-11)；1.06s(3H,3-缩酮)；0.87s(3H,3-缩酮)；0.50s(3H,H-18)。8b)3,3-[2,2-二甲基-1,3-丙烷二基双(氧基)]-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-11β-[4-(苯基甲氧基)苯基]-5α-雌-9-烯-5,17β-二醇
类似实施例1c)，使1.35克8a)中所述的化合物，在48毫升无水甲苯中，与试剂反应，此试剂系制自1.18克1-碘-1,1,2,2,2-五氟乙烷与2.4毫升1.5摩尔浓度的甲基锂-溴化锂复合物在乙醚中的溶液。于硅胶上以己烷/醋酸乙酯的混合物柱层析后，获得730毫克标题化合物，为无色泡沫物。
1H-NMR(CDCl3):δ=7.50-7.30m(5H，苄基)；7.12d(J=9Hz,2H，芳基)；6.88d(J=9Hz,2H，芳基)；5.02s(2H，苄基)；4.45s(1H,5-OH)；4.29dbr(J=6Hz,1H,H-11)；1.06s(3H,3-缩酮)；0.87s(3H,3-缩酮)；0.56s(3H,H-18)。8c)3,3-[2,2-二甲基-1,3-丙烷二基双(氧基)]-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-11β-(4-羟苯基)-5α-雌-9-烯-5,17β-二醇
使730毫克在8b)中制成的化合物溶解于11毫升甲醇中，并与341毫克甲酸铵及73毫克10％钯/活性碳混合。将反应混合物在室温下搅拌两小时，然后在硅藻土(Celite)上过滤。以醋酸乙酯充分地再洗涤残留物。使滤液在真空中通过蒸发浓缩。获得631毫克8c)化合物，在未经处理下使其进一步反应。8d)17β-羟基-11β-(4-羟苯基)-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4,9-二烯-3-酮
将631毫克8c)中所述的化合物，以类似3b)中所述的方法，在11毫升甲醇中，与0.48毫升半浓硫酸水溶液反应成428毫克标题化合物，为无色泡沫物。
1H-NMR(CDCl3):δ=7.00d(J=9Hz,2H，芳基)；6.75d(J=9Hz,2H，芳基)；5.94sbr(1H,OH)；5.80s(1H,H-4)；4.38dbr(J=7Hz,1H,H-11)；0.61s(3H,H-18)。
实施例911β-[4-(乙酰氧基)苯基]-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4,9-二烯-3-酮
使300毫克8d)中所述的化合物溶解于12毫升吡啶中，并与61微升醋酸酐在室温下搅拌四小时。将反应混合物倾倒在饱和氯化铵水溶液中。水相以醋酸乙酯萃取，合并有机相，以饱和氯化钠水溶液洗涤，并以硫酸钠干燥。将其过滤及在真空中通过蒸发浓缩。于硅胶上以己烷/醋酸乙酯的混合物柱层析，产生248毫克标题化合物，为无色泡沫物。
1H-NMR(CDCl3):δ=7.18d(J=9Hz,2H，芳基)；7.02d(J=9Hz,2H，芳基)；5.79s(1H,H-4)；4.45dbr(J=6Hz,1H,H-11)；2.29s(3H，乙酰基)；0.61s(3H,H-18)。
实施例1017β-羟基-11β-[4-(羟甲基)苯基]-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4,9-二烯-3-酮10a)3,3-[2,2-二甲基-1,3-丙烷二基双(氧基)]-5-羟基-11β-[4-[(甲氧甲氧基)甲基]苯基]-5α-雌-9-烯-17-酮
以类似8a)中所述方法，自6.0克3,3-[2,2-二甲基-1,3-丙烷二基双(氧基)]-5,10-环氧基-5α,10α-雌-9(11)-烯-17-酮，在160毫升无水四氢呋喃中，22.32克1-溴-4-[(甲氧甲氧基)甲基]苯(关于其制法，参阅合成通讯(Synth.Commun.)20,1469-1472(1990))，在160毫升无水四氢呋喃中，2.35克镁碎片，在10毫升无水四氢呋喃中，及4.78氯化铜(Ⅰ)，并于硅胶上以己烷/醋酸乙酯的混合物柱层析后，获得7.14克标题化合物，为无色泡沫物。
1H-NMR(CDCl3):δ=7.27d(J=9Hz,2H，芳基)；7.24d(J=9Hz,2H，芳基)；4.72s(2H，缩醛)；4.56s(2H，苄基)；4.48s(1H,5-OH)；4.33dbr(J=6.5Hz,1H,H-11)；3.42s(3H，甲氧基)；1.07s(3H,3-缩酮)；0.87s(3H,3-缩酮)；0.49s(3H,H-18)。10b)3,3-[2,2-二甲基-1,3-丙烷二基双(氧基)]-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-11β-[4-[(甲氧甲氧基)甲基]苯基]-5α-雌-9-烯-5,17β-二醇
类似实施例1c)，使4.85克10a)中所述的化合物在200毫升无水甲苯中，与试剂反应，此试剂系制自18.2克1-碘-1,1,2,2,2-五氟乙烷与43.3毫升1.5摩尔浓度的甲基锂-溴化锂复合物在乙醚中的溶液。于硅胶上以己烷/醋酸乙酯的混合物柱层析后，获得4.13克标题化合物，为无色泡沫物。
1H-NMR(CDCl3):δ=7.25d(J=9Hz,2H，芳基)；7.20d(J=9Hz,2H，芳基)；4.71s(2H，缩醛)；4.54s(2H，苄基)；4.46s(1H,5-OH)；4.32dbr(J=6Hz,1H,H-11)；3.41s(3H，甲氧基)；1.06s(3H,3-缩酮)；0.86s(3H,3-缩酮)；0.52s(3H,H-18)。10c)17β-羟基-11β-[4-(羟甲基)苯基]-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4,9-二烯-3-酮
使4.13克在10b)中所述的化合物，以类似3b)中所述的方法，在65毫升甲醇中，与2.84毫升半浓硫酸水溶液反应成2.26克标题化合物，为无色泡沫物。
1H-NMR(CDCl3):δ=7.27d(J=9Hz,2H，芳基)；7.17d(J=9Hz,2H，芳基)；5.78s(1H,H-4)；4.64s(2H，苄基)；4.45dbr(J=6.5Hz,1H,H-11)；0.59s(3H,H-18)。
实施例114-[17β-羟基-3-氧代-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4,9-二烯-11β-基]苯甲醛将497毫克10c)中制成的化合物，与431毫克氯铬酸吡啶鎓在10毫升二氯甲烷中，于室温下搅拌两小时，然后将其以硅胶过滤。残留物以醋酸乙酯充分再洗涤。滤液在真空中通过蒸发浓缩。于硅胶上以己烷/醋酸乙酯的混合物柱层析后，获得415毫克标题化合物，为无色泡沫物。
1H-NMR(CDCl3):δ=9.97s(1H，甲酰基)；7.81d(J=9Hz,2H，芳基)；7.39d(J=9Hz,2H，芳基)；5.81s(1H,H-4)；4.52dbr(J=7Hz,1H,H-11)；0.58s(3H,H-18)。
实施例124-[17β-羟基-3-氧代-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4,9-二烯-11β-基]苯甲酸甲酯
将125毫克11中制成的化合物在2.5毫升甲醇中的溶液，添加至81.4毫克氰化钾在1.25毫升甲醇中的溶液内。添加390毫克氧化锰(Ⅳ)与22毫升冰醋酸至反应混合物中，然后在室温下搅拌一小时。将其以Celite过滤，使滤液吸收于醋酸乙酯/水中，并将水相以醋酸乙酯萃取。合并的有机相以水及饱和氯化钠溶液洗涤，以硫酸钠干燥，过滤及在真空中通过蒸发浓缩。于硅胶上以己烷/醋酸乙酯的混合物柱层析后，获得120毫克标题化合物，为无色泡沫物。
1H-NMR(CDCl3):δ=7.94d(J=9Hz,2H，芳基)；7.27d(J=9Hz,2H，芳基)；5.79s(1H,H-4)；4.49dbr(J=6Hz,1H,H-11)；3.89s(3H，甲氧基)；0.57s(3H,H-18)。
实施例1317β-羟基-11β-[4-(1-羟乙基)苯基]-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4,9-二烯-3-酮13a)3,3-[2,2-二甲基-1,3-丙烷二基双(氧基)]-5-羟基-11β-[4-[1-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]乙基]苯基]-5α-雌-9-烯-17-酮
类似8a)中所述的方法，自1.6克3,3-[2,2-二甲基-1,3-丙烷二基双(氧基)]-5,10-环氧基-5α,10α-雌-9(11)-烯-17-酮，在40毫升无水四氢呋喃中，7.4克2-[1-(4-溴苯基)乙氧基]四氢-2H-吡喃(关于其制法，参阅药物研究(Arzneim.Forsch.)25,1495-1501(1975))，在40毫升无水四氢呋喃中，1.3克镁碎片，在2毫升无水四氢呋喃中，及1.3克氯化铜(Ⅰ)，并于硅胶上以己烷/醋酸乙酯的混合物柱层析后，获得2.06克标题化合物，为在缩醛与苄基位置上的非对映异构体混合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=7.28d(J=9Hz,2H，芳基)；7.18d(J=9Hz,2H，芳基)；4.90-4.72m(2H，缩醛与苄基醚)；4.44s(1H,5-OH)；4.30dbr(J=6.5Hz,1H,H-11)；1.45/1.42d(J=6Hz,3H，甲基)；1.05s(3H,3-缩酮)；0.87s(3H,3-缩酮)；0.46s(3H,H-18)。13b)3,3-[2,2-二甲基-1,3-丙烷二基双(氧基)]-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-11β-[4-[1-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]乙基]苯基]-5α-雌-9-烯-5,17β-二醇
类似实施例1c)，使1.45克13a)中所述的化合物，在50毫升无水甲苯中，与试剂反应，此试剂系制自4.9克1-碘-1,1,2,2,2-五氟乙烷，与11.7毫升1.5摩尔浓度甲基锂-溴化锂复合物在乙醚中的溶液。于硅胶上以己烷/醋酸乙酯的混合物柱层析后，获得1.22克标题化合物，为在缩醛与苄基位置上的非对映异构体混合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=7.28d(J=9Hz,2H，芳基)；7.18d(J=9Hz,2H，芳基)；4.90-4.74m(2H，缩醛与苄基醚)；4.42s(1H,5-OH)；4.31dbr(J=6.5Hz,1H,H-11)；1.46/1.42d(J=6Hz,3H，甲基)；1.05s(3H,3-缩酮)；0.87s(3H,3-缩酮)；0.51s(3H,H-18)。13c)17β-羟基-11β-[4-(1-羟乙基)苯基]-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4,9-二烯-3-酮
类似3b)中所述的方法，使1.22克13b)中所述的化合物，在18毫升甲醇中，与778微升半浓硫酸水溶液反应成693毫克标题化合物，为无色泡沫物。获得在苯甲醇(Benzylcarbinol)上的差向立体异构体混合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=7.28d(J=9Hz,2H，芳基)；7.15d(J=9Hz,2H，芳基)；5.79s(1H,H-4)；4.88qbr(J=6Hz,1H，苄基)；4.45dbr(J=6Hz,1H,H-11)；1.49d(J=6Hz,3H，甲基)；0.60s(3H,H-18)。

Claims (29)

1．一种通式Ⅰ的17α-氟烷基类固醇
Figure A0012901500021
其中
R1代表甲基或乙基，
R2代表式CnFmHo基团，其中n为2、3、4、5或6,m＞1且m+o=2n+1,
R3代表自由的、经醚化或经酯化的羟基，
R4与R5各代表氢原子，一起代表另一个键或亚甲基，
St代表亚结构式A、B或C的类固醇性ABC-环系统
Figure A0012901500022
其中：
R6代表氢原子，直链C1-C4烷基或支化C3-C4烷基或卤原子，
R7代表氢原子，直链C1-C4烷基或支化C3-C4烷基，或
若St代表类固醇性ABC-环系统A或B，则另外
R6与R7可一起代表另一个键，
X代表氧原子，羟亚氨基团=N-OH或两个氢原子，
R8代表Y基团，或芳基，该芳基任选地被Y基团多重取代，其中Y为氢原子、卤原子、-OH、-NO2、-N3、-CN、-NR9aR9b、-NHSO2R9、-CO2R9、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰氧基、苯甲酰氧基、C1-C10烷酰基、C1-C10羟烷基或苯甲酰基，且R9a与R9b为相同或不同，并与R9一样表示氢原子或C1-C10烷基，
及对-NR9aR9b基团而言，也为其与酸类的生理学上可相容盐类，以及对其中R9为氢的-CO2R9基团而言，也为其与碱类的生理学上可相容盐类。
2．根据权利要求第1项的17α-氟烷基类固醇，其中St代表亚结构式A的类固醇环系统。
3．根据权利要求第1项的17α-氟烷基类固醇，其中St代表亚结构式B的类固醇环系统。
4．根据权利要求第1项的17α-氟烷基类固醇，其中St代表亚结构式C的类固醇环系统。
5．根据权利要求第1项的17α-氟烷基类固醇，其中n=2、3或4。
6．根据权利要求第5项的17α-氟烷基类固醇，其中o=0。
7．根据权利要求第6项的17α-氟烷基类固醇，其中n=2。
8．根据权利要求第1项的17α-氟烷基类固醇，其中R3为自由的羟基。
9．根据权利要求第1项的17α-氟烷基类固醇，其中R8代表基团Y。
10．根据权利要求第9项的17α-氟烷基类固醇，其中Y代表C1-C10酰基。
11．根据权利要求第10项的17α-氟烷基类固醇，其中Y代表甲酰基、乙酰基或丙酰基。
12．根据权利要求第9项的17α-氟烷基类固醇，其中Y代表C1-C10羟烷基。
13．根据权利要求第12项的17α-氟烷基类固醇，其中Y代表羟甲基或1-羟乙基。
14．根据权利要求第9项的17α-氟烷基类固醇，其中Y代表羟基。
15．根据权利要求第9项的17α-氟烷基类固醇，其中Y代表乙酰氧基。
16．根据权利要求第9项的17α-氟烷基类固醇，其中Y代表甲氧羰基。
17．根据权利要求第1项的17α-氟烷基类固醇，其中R8代表芳基，其系被Y取代。
18．根据权利要求第17项的17α-氟烷基类固醇，其中芳基为苯基、萘基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基或吡啶基。
19．根据权利要求第18项的17α-氟烷基类固醇，其中R8为4-氰基苯基。
20．根据权利要求第18项的17α-氟烷基类固醇，其中R8为4-卤代苯基。
21．根据权利要求第20项的17α-氟烷基类固醇，其中R8为4-氟苯基。
22．根据权利要求第1项的17α-氟烷基类固醇，其中R4与R5各代表氢原子。
23．根据权利要求第1项的17α-氟烷基类固醇，其中R4与R5一起代表另一个键。
24．根据权利要求第1项的17α-氟烷基类固醇，其中R6与R7各为氢原子。
25．根据权利要求第1项的17α-氟烷基类固醇，其为
11β-(4-乙酰苯基)-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4-烯-3-酮；
4’-[17β-羟基-3-氧代-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4-烯-11β-基][1,1’-联苯]-4-甲腈；
11β-(4’-氟[1,1’-联苯]-4-基)-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4-烯-3-酮；
17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]雌-4-烯-3-酮；
11β-(4-乙酰苯基)-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4,15-二烯-3-酮；
4’-[17β-羟基-3-氧代-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4,15-二烯-11β-基][1,1’-联苯]-4-甲腈；
11β-(4’-氟[1,1’-联苯]-4-基)-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4,15-二烯-3-酮；
17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-雌-4,15-二烯-3-酮；
11β-(4-乙酰基苯基)-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4,9-二烯-3-酮；
4’-[17β-羟基-3-氧代-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4,9-二烯-11β-基][1,1’-联苯]-4-甲腈；
11β-(4’-氟[1,1’-联苯]-4-基)-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4,9-二烯-3-酮；
17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]雌-4,9-二烯-3-酮；
11β-(4-乙酰苯基)-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4,9,15-三烯-3-酮；
4’-[17β-羟基-3-氧代-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4,9,15-三烯-11β-基][1,1’-联苯]-4-甲腈；
11β-(4’-氟[1,1’-联苯]-4-基)-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4,9,15-三烯-3-酮；
17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]雌-4,9,15-三烯-3-酮；
6’-乙酰基-9,11α-二氢-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-4’H-萘并[3’,2’,1’:10,9,11]雌-4-烯-3-酮；
4-[9,11α-二氢-17β-羟基-3-氧代-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-4’H-萘并[3’,2’,1’:10,9,11]雌-4-烯-6’-基]苯基腈；
9,11α-二氢-6’-(4-氟苯基)-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-4’H-萘并[3’,2’,1’:10,9,11]雌-4-烯-3-酮；
9,11α-二氢-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-6’-(3-吡啶基)-4’H-萘并[3’,2’,1’:10,9,11]雌-4-烯-3-酮；
6’-乙酰基-9,11α-二氢-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-4’H-萘并[3’,2’,1’:10,9,11]雌-4,15-二烯-3-酮；
4-[9,11α-二氢-17β-羟基-3-氧代-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-4’H-萘并[3’,2’,1’:10,9,11]雌-4,15-二烯-6’-基]苯基腈；
9,11α-二氢-6’-(4-氟苯基)-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-4’H-萘并[3’,2’,1’:10,9,11]雌-4,15-二烯-3-酮；
9,11α-二氢-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-6’-(3-吡啶基)-4’H-萘并[3’,2’,1’:10,9,11]雌-4,15-二烯-3-酮；
17β-羟基-11β-(4-羟苯基)-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4,9-二烯-3-酮；
17β-羟基-11β-(4-羟苯基)-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4-烯-3-酮；
9,11α-二氢-6’,17β-二羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-4’H-萘并[3’,2’,1’:10,9,11]雌-4-烯-3-酮；
11β-[4-(乙酰氧基)苯基]-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4,9-二烯-3-酮；
11β-[4-(乙酰氧基)苯基]-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4-烯-3-酮；
6’-(乙酰氧基)-9,11α-二氢-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-4’H-萘并[3’,2’,1’:10,9,11]雌-4-烯-3-酮；
17β-羟基-11β-[4-(羟甲基)苯基]-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4,9-二烯-3-酮；
17β-羟基-11β-[4-(羟甲基)苯基]-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4-烯-3-酮；
9,11α-二氢-17β-羟基-6’-(羟甲基)-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-4’H-萘并[3’,2’,1’:10,9,11]雌-4-烯-3-酮；
4-[17β-羟基-3-氧代-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4,9-二烯-11β-基]苯甲醛；
4-[17β-羟基-3-氧代-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4-烯-11β-基]苯甲醛；
9,11α-二氢-17β-羟基-3-氧代-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-4’H-萘并[3’,2’,1’:10,9,11]雌-4-烯-6’-醛；
4-[17β-羟基-3-氧代-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4,9-二烯-11β-基]苯甲酸甲酯；
4-[17β-羟基-3-氧代-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4-烯-11β-基]苯甲酸甲酯；
9,11α-二氢-17β-羟基-3-氧代-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-4’H-萘并[3’,2’,1’:10,9,11]雌-4-烯-6’-羧酸甲酯；
17β-羟基-11β-[4-(1-羟乙基)苯基]-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4,9-二烯-3-酮；
17β-羟基-11β-[4-(1-羟乙基)苯基]-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌-4-烯-3-酮；
9,11α-二氢-17β-羟基-6’-(1-羟乙基)-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-4’H-萘并[3’,2’,1’:10,9,11]雌-4-烯-3-酮；
26．一种药物制剂，其含有至少一种根据权利要求1-25之任一项的通式Ⅰ的17α-氟烷基类固醇，以及药学上相容的载体。
27．根据权利要求26的药物制剂，还包含至少一种具有抗雌激素作用的化合物。
28．一种根据权利要求1-25之任一项的通式Ⅰ的17α-氟烷基类固醇用于药剂制备的用途。
29．根据权利要求28的用途，其中与具有抗雌激素作用的化合物一起使用。
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