EA010593B1 - Применение антипрогестинов для индукции апоптоза клетки - Google Patents

Применение антипрогестинов для индукции апоптоза клетки Download PDF

Info

Publication number
EA010593B1
EA010593B1 EA200300479A EA200300479A EA010593B1 EA 010593 B1 EA010593 B1 EA 010593B1 EA 200300479 A EA200300479 A EA 200300479A EA 200300479 A EA200300479 A EA 200300479A EA 010593 B1 EA010593 B1 EA 010593B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
antiprogestin
cell
tumor
apoptosis
breast cancer
Prior art date
Application number
EA200300479A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300479A1 (ru
Inventor
Йенс Хоффманн
Роземария Лихтнер
Герд Зимайстер
Мартин Шнайдер
Ульрике Фурманн
Original Assignee
Шеринг Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Шеринг Акциенгезельшафт filed Critical Шеринг Акциенгезельшафт
Publication of EA200300479A1 publication Critical patent/EA200300479A1/ru
Publication of EA010593B1 publication Critical patent/EA010593B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Приведены описания способов и применений индукции апоптоза клеток, в частности клеток рака молочной железы, предусматривающие введение антипрогестинов, в частности антипрогестина 11β-(4-ацетилфенил)-17β-гидрокси-17α-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-она или его фармацевтически приемлемого производного или аналога. Данное изобретение относится к лечению рака, индикатором высокого риска возникновения которого является повышенное количество опухолевых клеток на S-фазе клеточного цикла, причем указанное лечение предусматривает введение антипрогестина, в частности 11β-(4-ацетилфенил)-17β-гидрокси-17α-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-она или его фармацевтически приемлемого производного или аналога.

Description

Настоящее изобретение относится к применению антипрогестинов для индукции апоптоза клетки. В частности, изобретение относится к применению антипрогестина, т.е. 11в-(4-ацетилфенил)-17вгидрокси-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-она, либо его фармацевтически приемлемого производного или аналога для индукции апоптоза в клетке. Настоящее изобретение относится к применению антипрогестинов для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения определенного типа рака, такого как рак молочной железы, индикатором высокого риска возникновения которого является повышенное количество опухолевых клеток на 8-фазе клеточного цикла.
Предпосылки создания изобретения
Антипрогестины представляют собой относительно новый и перспективный класс терапевтических агентов, которые могут иметь большое значение для лечения зависящих от гормонов опухолей и других заболеваний. Хотя антипрогестины первоначально были разработаны для медицинского нехирургического прекращения беременности, оказалось, что некоторые антипрогестины имеют большое значение, например, для эндокринной терапии таких типов рака молочной железы, которые отличаются тем, что опухолевые клетки имеют рецепторы прогестерона (Т. Маибе1опбе е! а1., в РС.М. К1уп е! а1., Ногтопа1 Машри1абоп оГ Сапсег: Рерббек, Сго\\П1 Рас!от§ апб Ыете (Апб) 81ето1ба1 Адепб, изд-во Расеп Ргекк, Ыете Уотк, 1987, р. 55-59).
Эта новая стратегия эндокринной терапии основана на данных о том, что антипрогестины обладают противоопухолевой активностью ш ν 11го в отношении имеющих рецептор прогестерона линий клеток опухоли молочной железы и ш νί\Ό в отношении некоторых типов зависящих от гормонов опухолей молочной железы мышей и крыс. В частности, механизм противоопухолевой активности таких антипрогестинов, как онапристон и мифепристон (ВИ 486), уже был изучен с использованием модели зависящей от гормонов опухоли молочной железы мыши МХТ, а также на моделях опухоли молочной железы, индуцированной канцерогеном ДМБА (7,12-диметилбенз[а]антрацен) и НММ (нитрозометилмочевина) у крыс (М.В. 8сбпе1бег е! а1., Еиг. 1. Сапсег Сбп. Опсо1., т. 25, № 4, р. 691-701, 1989; Н. Мюбпа е! а1., Втеак! Сапсег Векеатсб апб Тгеа!теп! 14:275-288, 1989; Н. Мюбпа, 1. 8!его1б. Вюсбет. ν. 34, № 1-6, р. 447-453, 1989). Однако вследствие низкой активности и побочных воздействий, например, мифепристона это соединение нельзя рекомендовать в качестве индивидуального агента для лечения рака молочной железы (Ό. Ретгаи1! е! а1., 1. Сбп. Опсо1. 1996 Ос!, 14(10), р. 2709-2712). Кроме того, мифепристон обладает выраженными антиглюкокортикоидными побочными действиями (см. Ь.М. Кебе1 е! а1., Еетб1. 81еп1. 1991 8ер, 56(3), р. 402-407; X. Вейадпа, Р8усбопеигоепбосппо1оду 1997; 22 прил. 1, р. 51-55).
Процент опухолевых клеток, находящихся на соответствующих фазах клеточного цикла, можно оценивать путем определения ДНК с помощью эффективного метода проточной цитометрии (см. О.М. С1агк е! а1., N. Еп§1. 1. Меб. 320, 1989, Магсб, р. 627-633; Ь.О. Эте^ет е! а1., Сапсег 61(3), 1988, р. 420-427 и цитированную в этих работах литературу). Было установлено, что стадии клеточного цикла опухолевых клеток и прежде всего количество опухолевых клеток, находящихся на определенных стадиях цикла, могут служить важным источником информации для клинического предсказания развития болезни и успеха терапии. В этом отношении наиболее важно количество клеток, находящихся на 8-фазе клеточного цикла.
В ЕР 0495825 В1 описано применение антипрогестинов (конкурентных антагонистов прогестерона) для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения карцином молочной железы, отличающихся повышенным содержанием опухолевых клеток, находящихся на 8-фазе клеточного цикла, что рассматривается как высокий фактор риска. Это основано на данных о том, что антипрогестины обладают способностью блокировать развитие опухолевых клеток, находящихся на О0О1-фазе клеточного цикла, что приводит к существенному уменьшению количества опухолевых клеток, находящихся на 8-фазе. Однако такое воздействие не было выявлено при стандартной терапии рака молочной железы с использованием тамоксифена, эстрогена или при овариэктомии. Антипрогестины, протестированные в ЕР 0495825 В1, представляли собой 11в-[4-Ц№диметиламино)фенил]-17а-гидрокси-17в-(3гидроксипропил)-13а-метил-4,9(10)-гонадиен-3-он и 11в-(4-ацетилфенил)-17в-гидрокси-17а-(проп-1инил)-4,9(10)эстрадиен-3 -он.
17а-Фторалкилстероиды, обладающие выраженной антипрогестинной активностью, а также методы их получения описаны в заявке \УО 98/34947. В \УО 98/34947 не приведены обсуждение или результаты исследования роли, которую описанные в этой заявке 17а-фторалкилстероиды могут играть в апоптозе клеток или прекращении клеточного цикла.
Учитывая потенциальное значение агентов, которые индуцируют апоптоз клеток, например в случае опухолевых клеток путем блокады их развития на О0О1-фазе, представляется целесообразным выявлять и другие агенты, например антипрогестины, обладающие таким специфическим механизмом действия. Такие агенты можно применять при лечении и предупреждении определенных типов рака, например рака молочной железы, индикатором высокой степени риска возникновения которого является повышенное количество опухолевых клеток, находящихся на 8-фазе клеточного цикла.
- 1 010593
Задача изобретения
Таким образом, в основу настоящего изобретения была положена задача дальнейшего исследования механизма действия антипрогестинов, приводящего к ингибированию зависимых от гормонов заболеваний, таких как рак молочной железы, и разработка способа направленной индукции апоптоза клеток.
При создании изобретения неожиданно было установлено, что антипрогестин 11в-(4-ацетилфенил)17в-гидрокси-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он (либо его фармацевтически приемлемое производное или аналог) можно применять для индукции апоптоза клетки.
Краткое изложение сущности изобретения
При создании изобретения неожиданно было установлено, что антипрогестин 11в-(4-ацетилфенил)17в-гидрокси-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он (ниже в настоящем описании обозначен как антипрогестин (I)) индуцирует апоптоз и гибель опухолевых клеток в опытах с использованием стандартных моделей опухолей рака молочной железы. Было установлено, что антипрогестин (I) обладает способностью индуцировать апоптоз клеток путем инициации терминальной дифференцировки.
Таким образом, одним из объектов настоящего изобретения является применение антипрогестина (I) либо его фармацевтически приемлемого производного или аналога для приготовления лекарственного средства, предназначенного для индукции апоптоза клетки. Предпочтительно индукцию апоптоза вызывают путем инициации терминальной дифференцировки. Клетка предпочтительно представляет собой клетку млекопитающего, более предпочтительно клетку человека и наиболее предпочтительно опухолевую клетку, причем опухоль предпочтительно представляет собой рак молочной железы.
Следующим объектом настоящего изобретения является применение антипрогестина (I) либо его фармацевтически приемлемого производного или аналога для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения различных типов рака, индикатором высокой степени риска возникновения которого является повышенное количество опухолевых клеток, находящихся на 8-фазе клеточного цикла.
Еще одним объектом настоящего изобретения является применение антипрогестина (I) либо его фармацевтически приемлемого производного или аналога для индукции апоптоза клетки ίη νίίΓΟ. Клетка предпочтительно представляет собой клетку млекопитающего, более предпочтительно клетку человека и наиболее предпочтительно опухолевую клетку, причем опухоль предпочтительно представляет собой рак молочной железы.
Следующим объектом настоящего изобретения является способ индукции апоптоза клетки путем введения в клетку эффективного количества антипрогестина (I). Этот способ можно применять ίη νίίΓΟ или ίη νίνο. Клетка предпочтительно представляет собой клетку млекопитающего, более предпочтительно клетку человека и наиболее предпочтительно опухолевую клетку, причем опухоль предпочтительно представляет собой рак молочной железы.
Благодаря способности индуцировать апоптоз клетки антипрогестин (I) либо его фармацевтически приемлемое производное или аналог можно применять для лечения определенных типов рака, например рака молочной железы, индикатором высокой степени риска возникновения которого является повышенное количество опухолевых клеток, находящихся на 8-фазе клеточного цикла. Другие типы рака или зависящие от гормонов заболевания, на которые можно воздействовать и которые можно лечить с помощью антипрогестина (I) благодаря его способности индуцировать клеточный апоптоз, могут включать, например, рак молочной железы, рак яичника, рак эндометрия, миелому, ановуляторное бесплодие, менингому, т. е. заболевания, которые в основном обусловлены или на которые оказывает влияние наличие рецепторов гормонов и/или зависящих от гормонов путей метаболизма.
Краткое описание чертежей
На чертежах представлено:
на фиг. 1 - сравнение данных об ингибирующем рост опухоли действии, обусловленном индукцией апоптоза антипрогестином (I), которые получены при изучении зависимости реакции от дозы в опытах с использованием индуцируемой ДМБА карциномы молочной железы крысы, с данными, полученными в контрольных опытах с использованием антипрогестина онапристона, а также с данными, полученными после овариэктомии. Опыт проводили с использованием вводимых подкожно (з.с.) суточных доз антипрогестина (I), составляющих 0,5, 2,0, 5,0 и 10,0 мг/кг;
на фиг. 2 - сравнение данных об ингибирующем рост опухоли действии, обусловленном индукцией апоптоза антипрогестином (I), которые получены в опытах с использованием индуцированной НММ карциномы молочной железы крыс, с данными, полученными в контрольных опытах, и с данными, полученными после овариэктомии. Опыт проводили с использованием вводимых подкожно (з.с.) суточных доз антипрогестина (I), составляющих 0,5 и 1,0 мг/кг;
на фиг. 3 - сравнение данных об индукции апоптоза и обусловленном им ингибирующем рост опухоли действии антипрогестина (I), применяемого в дозе 10 мг/кг 8.с, полученных в опытах на бестимусных мышах, которым вводили ксенотрансплантаты человеческих опухолей линии Τ47Ό, с данными, полученными в контрольных опытах, и после овариэктомии;
на фиг. 4 - сравнение данных об индукции апоптоза и обусловленном им ингибирующем рост опу
- 2 010593 холи действии антипрогестина (I), применяемого в дозе 10 мг/кг к.с, полученных в опытах на бестимусных мышах на модели рака молочной железы человека (клетки линии МСЕ-7), с данными, полученными в контрольных опытах, и после овариэктомии;
на фиг. 5А-5Е - данные гистологического анализа, касающиеся индукции апоптоза в опытах на крысах с использованием модели рака молочной железы, индуцированного НММ (см. пример 5). В частности, на фиг. 5А видно, что в опухолях, обработанных антипрогестином (I), в отличие от контроля присутствуют образования в виде протоков и гроздевидные образования, как правило, заполненные секреторным продуктом (фиг. 5Б). Для сравнения на фиг. 5В представлено изображение необработанной ткани индуцированного НММ рака молочной железы, которая обладает высокой иммунореактивностью в отношении ЯАПК (ядерный антиген пролиферирующих клеток), а на фиг. 5Г - изображение ткани индуцированной НММ опухоли, обработанной антипрогестином (I), которая обладает низкой иммунореактивностью в отношении ЯАПК. На фиг. 5Д представлено изображение ткани индуцированного НММ опухоли молочной железы, обработанной антипрогестином (I), а на фиг 5Е - изображение, полученное для контроля;
на фиг. 6 - сравнение данных об ингибирующем рост опухоли действии антипрогестина (I) на клетки опухоли молочной железы линии Τ47Ό (стимулированной эстрадиолом) при использовании эффективной пороговой концентрации 10-9-10-8 моль/л, с действием антипрогестина онапристона и чистого антиэстрогена 11 в-фтор-7а-{5-[Ы-метил-М-3-(4,4,5,5,5-пентафторпентилтио)пропиламино] пентил }эстра1,3,5(10)-триен-3,17в-диола (№0 98/07740).
Подробное описание изобретения
Антипрогестин (I), т.е. 11в-(4-ацетилфенил)-17в-гидрокси-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,9диен-3-он, представлен ниже формулой (I)
Антипрогестин (I) (либо его фармацевтически приемлемое производное или аналог) представляет собой имеющий большое значение фармацевтический агент, обладающий выраженной антипрогестиновой активностью. Антипрогестин (I) можно применять согласно настоящему изобретению для индукции апоптоза клеток.
В контексте настоящего изобретения понятие антипрогестин относится прежде всего ко всем соединениям, обладающим способностью конкурентно ингибировать рецепторы прогестерона. Однако оно включает также соединения, обладающие способностью ингибировать биосинтез прогестинов.
В контексте настоящего описания фармацевтически приемлемые производные или аналоги антипрогестина (I) могут включать, например, любое из соединений, заявленных в №0 98/34947.
Исследования, выполненные при создании настоящего изобретения, свидетельствуют о том, что антипрогестин (I) обладает выраженной активностью в отношении ингибирования опухоли, что продемонстрировано на различных моделях зависящих от гормонов опухолей (см. примеры 1-6). Кроме того, установлено, что активность антипрогестина (I) в отношении ингибирования опухоли вследствие индукции апоптоза превышает соответствующую активность обычных противоопухолевых агентов, таких как антиэстроген тамоксифен. Эффективность лечения рака молочной железы с использованием антипрогестина (I) по настоящему изобретению превосходит даже эффективность овариэктомии.
Как продемонстрировано ниже в примерах с использованием различных моделей опухолей, применение антипрогестина (I) приводит к увеличению количества опухолевых клеток, находящихся в фазе О0О1 клеточного цикла, сопровождающемуся существенным и имеющим биологическое значение уменьшением количества клеток, находящихся в фазах 8 и О2М клеточного цикла. Эти данные свидетельствуют об индукции дифференцировки. Ранее уже предлагалось использование прекращения специфической для фазы Οι дифференцировки для других систем стволовых клеток (см. 1.1. №Ше 1г., Сапсег Кек. 1982, 42(12):5139-46; КБ. 8со11, 1. Се11. Бю1. 1982, 94(2):400-405).
Экспериментальные данные, полученные с использованием различных моделей опухоли, свидетельствуют о том, что лечение с помощью антипрогестина (I), по-видимому, инициирует дифференцировку обладающих митотической активностью полигональных опухолевых клеток, приводящую к образованию гландулярных структур и гроздей, сопровождающемуся интенсивным уменьшением продуктов секреции, а также к образованию веретенообразных некробиотических (некрозных) субпопуляций (см. пример 5 и, в частности, фиг. 5А и 5Б). В то время как размер опухоли, митотический индекс и уровень развития злокачественной опухоли заметно уменьшаются, объемная доля гландулярных структур в опухолях, а также симптомы апоптоза увеличиваются в 3 раза по сравнению с контролями (см. пример 5, фиг. 5Д и 5Е).
- 3 010593
Не ограничиваясь какой-либо отдельной теорией, можно считать, что эти результаты свидетельствуют о том, что основной механизм противоопухолевого действия антипрогестина (I) в изученных моделях заключается в непосредственном антипролиферативном действии, опосредуемом рецептором прогестерона, на количество опухолевых клеток, которое заключается в индукции терминальной дифференцировки, сопровождающейся терминальной гибелью клеток. Таким образом, антипрогестин (I), повидимому, обладает способностью элиминировать имеющую важное значение блокировку терминальной дифференцировки, присущую клеткам злокачественных опухолей, имеющим рецепторы прогестерона. Такое антипролиферативное действие антипрогестина (I), по-видимому, обусловлено антигормональной (антипрогестинной) активностью антипрогестина (I).
Такие агенты, как антипрогестин (I), которые индуцируют апоптоз клеток, например в случае опухолевых клеток путем блокировки их развития в С0С|-фазе. можно применять для лечения и предупреждения различных состояний. Такие агенты, включая антипрогестин (I), можно применять для лечения тех типов рака, например рака молочной железы, индикатором высокой степени риска возникновения которых является повышенное количество опухолевых клеток, находящихся на 8-фазе клеточного цикла.
Таким образом, одним из объектов настоящего изобретения является применение антипрогестина (I) либо его фармацевтически приемлемого производного или аналога для приготовления лекарственного средства, предназначенного для индукции апоптоза клетки. В предпочтительном варианте осуществления антипрогестин (I) либо его фармацевтически приемлемое производное или аналог применяют в качестве лекарственного средства для индукции апоптоза опухолевых клеток, предпочтительно клеток рака молочной железы человека. Такое лекарственное средство можно применять для лечения зависящих от гормонов заболеваний, таких как рак молочной железы, индикатором высокой степени риска возникновения которых является повышенное количество опухолевых клеток, находящихся на 8-фазе клеточного цикла.
Приготовление лекарственных средств можно осуществлять с помощью методов, известных в данной области. Можно применять широко известные и общепринятые вспомогательные вещества, а также приемлемые носители и разбавители. В качестве приемлемых носителей и вспомогательных веществ можно использовать соединения, рекомендованные для применения в фармацевтике, косметике и родственных областях, которые описаны в иПтапп'к Епсус1ореб1а оГ Тесйшса1 СйетщЦу, ν. 4, (1953), р. 1-39; 1оигпа1 οί Рйагтасеийса1 8с1епсе5, ν. 52 (1963), р. 918 и далее; Н^.С7е18сй-Етбепета1б, НИГззЮГГе ίϋτ Р11агта/1с ипб апдгепхепбе СеЫе1е; РНагт. Шб. 2, 1961, с.72 и далее; Иг. Н.Р. Е1еб1ег, Ьех1коп бег НбрЩоГГе ίϋτ Рйагта71е, Коктебк ипб апдгепхепбе 6еЫе1е, изд-во Сап1ог КО, Аи1епбогГ ш ^игйетЬегд, 1971.
Антипрогестины, которые можно применять для целей настоящего изобретения, предпочтительно антипрогестин (I) либо его фармацевтически приемлемое производное или аналог, можно включать в состав фармацевтических композиций с помощью известных методов приготовления галеновых форм для перорального или парентерального, например внутрибрюшинного, внутримышечного, подкожного или чрескожного, введения. Их можно также имплантировать в ткань. Имплантаты могут представлять собой инертные материалы, например биоразложимые полимеры и синтетические силиконы, такие, например, как силиконовый каучук.
Их можно вводить в форме таблеток, пилюль, драже, желатиновых капсул, гранул, суппозиториев, имплантатов, инъецируемых стерильных водных или масляных растворов, суспензий или эмульсий, мазей, кремов, гелей или интравагинальных (например, вагинальных колец) или внутриматочных систем (например, диафрагм, петель).
Для приготовления лекарственного средства, предназначенного для перорального введения, описанные выше антипрогестины, пригодные для применения согласно настоящему изобретению, можно смешивать с широко известными и общепринятыми вспомогательными веществами и носителями, такими, например, как гуммиарабик, тальк, крахмал, сахара, такие, например, как маннит, метилцеллюлоза, лактоза, желатин, поверхностно-активными веществами, стеаратом магния, водными или неводными эксципиентами, производными парафина, сшивающими агентами, разрыхлителями, эмульгаторами, замасливателями, консервантами и корригентами (например, эфирными маслами). В фармацевтической композиции антипрогестин может находиться в диспергированном состоянии в виде микрочастиц, например в виде наночастиц.
Для дополнительного повышения биологической доступности действующего вещества описанные выше антипрогестины, пригодные для применения согласно настоящему изобретению, можно включать также в виде циклодекстриновых клатратов в состав препаративной формы, подвергая их взаимодействию с α-, β- или γ-циклодекстринами или их производными согласно методу, описанному в РСТ/ЕР95/02656.
Для парентерального введения описанные выше антипрогестины, пригодные для применения согласно настоящему изобретению, можно растворять или суспендировать в физиологически приемлемом разбавителе, таком, например, как масла вместе с солюбилизаторами, поверхностно-активными агентами, диспергирующими агентами или эмульгаторами или без них. Примерами масел, которые можно применять (но не ограничиваясь ими), являются оливковое, арахисовое, хлопковое, соевое, касторовое и
- 4 010593 кунжутное масло.
Предназначенное для введения количество (т.е. «фармацевтически эффективное количество») варьируется в широких пределах и зависит от состояния, подлежащего лечению, и пути введения. Оно может представлять собой любое количество, являющееся эффективным для осуществления требуемого лечения. Определение «фармацевтически эффективного количества» находится в компетенции специалиста в данной области.
Одна стандартная доза может содержать приблизительно от 0,1 до 100 мг действующих(его) веществ(а). Для введения человеку суточная доза действующих(его) веществ(а) составляет приблизительно от 0,1 до 400 мг, предпочтительно от 10 до 100 мг, наиболее предпочтительно 50 мг.
Лекарственные средства можно вводить также путем инъекции депо или имплантата, необязательно обеспечивающего замедленное высвобождение действующих(его) веществ(а).
Предпочтительным путем введения является пероральное введение. Антипрогестины, пригодные для применения согласно изобретению, в частности антипрогестин (I), наиболее предпочтительно вводят пероральным путем.
Согласно всем объектам настоящего изобретения по меньшей мере один из описанных выше антипрогестинов, в частности антипрогестин (I) либо его фармацевтически приемлемое производное или аналог, можно применять в сочетании по меньшей мере с одним антиэстрогеном, поскольку для многих зависящих от гормона заболеваний, в частности для рака молочной железы, характерно наличие не только рецепторов прогестерона, но также и рецепторов эстрогена. Антиэстроген можно вводить как одновременно, так и последовательно с антипрогестином и, в частности, с антипрогестином (I) либо его фармацевтически приемлемым производным или аналогом. Количество антипрогестина и антиэстрогена может быть одинаковым или один из компонентов может присутствовать в большем количестве, чем другой, например соотношение антипрогестин:антиэстроген может составлять от 1:50 до 50:1, предпочтительно от 1:30 до 30:1 и наиболее предпочтительно от 1:15 до 15:1.
Примерами антиэстрогенов, которые можно применять согласно изобретению, являются нестероидные антиэстрогены, такие как тамоксифен и нафоксифен, а также ралоксифен, фаслодекс и ЕМ800. Примерами стероидных антиэстрогенов являются соединения, описанные в ЕР 0348341 А, и соединения, описанные в XVО 98/07740, в частности 11в-фтор-7а-{5-[№метил-№3-(4,4,5,5,5-пентафторпентилтиопропиламино]пентил}эстра-1,3,5(10)-триен-3,17в-диол, или соединения, описанные в νθ 99/33855, в частности 11в-фтор-7а-{5-[метил-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-нонафтордецил)амино]пентил}эстра-1,3,5(10)триен-3,17в-диол, или их фармацевтически приемлемые производные или аналоги. В качестве антиэстрогенов можно применять также ингибиторы ароматазы, обладающие антиэстрогенной активностью, такие, например, которые описаны в ЕР 0495825 В1, с. 7, 8
Еще одним объектом настоящего изобретения является применение антипрогестина (I) либо его фармацевтически приемлемого производного или аналога для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения рака такого типа, индикатором высокого риска возникновения которого является повышение количества опухолевых клеток в 8-фазе клеточного цикла. Количество опухолевых клеток, находящихся в 8-фазе, можно оценивать путем определения ДНК с помощью метода проточной цитометрии, описанного у ОгсхЕсг с1 а1., ΌΝΆ Е1оте С’у1оте1гу апб РгодпоШс Еае1ог5 ίη 1331 Бго/сп ВгеаЧ Сапсег 8рес1теп5, Сапсег, ν. 61(3), 1988, р. 420-427; см. также МсОшге и Отекает, Етегдшд бирас! о! Е1оте Су1оте!гу ίη Ргебюбпд Ресиггепсе апб 8ιΐΓνίν;·ι1 ίη ВгеаЧ Сапсег Ра(1еп15, 1ΝΟ, ν. 75(3), 1985, р. 405-409. Обусловливающее высокий риск заболевания количество опухолевых клеток, находящихся в 8-фазе, представляет собой наиболее предпочтительную мишень для применения соединений по изобретению. В случае антипрогестина (I) преимущество его применения обусловлено как сильным противоопухолевым действием, что продемонстрировано на стандартных моделях с использованием животных (см. примеры 1-4), так и механизмом действия этого агента, связанного с индукцией апоптоза (см., в частности, пример 5) и прекращением клеточного цикла.
Другим объектом настоящего изобретения является способ индукции апоптоза клетки. Клетка предпочтительно представляет собой клетку млекопитающего и наиболее предпочтительно клетку человека, причем способ можно осуществлять как т νίΙΐΌ. так и т νί\Ό. Предпочтительно апоптоз индуцируют с помощью механизма инициации терминальной дифференцировки, например, путем введения антипрогестина (I) либо его фармацевтически приемлемого производного или аналога. Согласно данному способу рассматриваемую клетку подвергают воздействию эффективного количества антипрогестина (I) либо его фармацевтически приемлемого производного или аналога. Например, у клеток рака молочной железы линии Τ47Ό, рост которых стимулировали путем введения эстрадиола, антипрогестин (I) индуцировал полное ингибирование роста клеток при использовании эффективной пороговой концентрации от 10-9 до 10-8 моль (см. пример 6 и фиг. 6). Это является наиболее неожиданным, поскольку известный антипрогестин онапристон не оказывал воздействия, вызывающего уменьшение роста клеток при исследовании на данной модели опухоли. Таким образом, антипрогестин (I) является более предпочтительным с точки зрения силы действия и эффективности по сравнению с другими антипрогестинами, такими как онапристон, и антиэстрогенами, такими как тамоксифен, и даже с чистыми антиэстрогенами, такими как
- 5 010593 в-фтор-7а-{5-[М-метил-М-3-(4,4,5,5,5-пентафторпентилтио)пропиламино] пентил }эстра-1,3,5(10)триен-3,17в-диол (№О 98/07740).
Тот факт, что антипрогестин (I) обладает способностью индуцировать апоптоз клетки, свидетельствует о том, что указанный антипрогестин (либо его фармацевтически приемлемое производное или аналог) можно применять для лечения многочисленных состояний, прежде всего зависящих от гормонов состояний, при которых наиболее желательно индуцировать апоптоз. Конкретно его можно применять для лечения таких заболеваний, как рак молочной железы, рак яичника, рак эндометрия, миелома, ановуляторное бесплодие, менингома, т. е. заболеваний, которые в основном обусловлены или на которые оказывает влияние наличие рецепторов гормона и/или зависящих от гормонов путей метаболизма. Кроме того, антипрогестины, такие как антипрогестин (I), можно применять для приготовления лекарственных средств, которые индуцируют апоптоз или гибель клеток, предназначенных для лечения уже описанных выше зависящих от гормонов заболеваний.
Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах. Следует иметь в виду, что приведенные ниже примеры не ограничивают объем изобретения.
Примеры
Пример 1. Исследование зависимости реакции от дозы на модели опухоли, индуцированной ДМБА.
Материалы и методы.
Данное исследование проводили на неполовозрелых самках крыс линии 8ргадие-0а^1еу (возрастом 49-51 день; 10 животных/группу). Опухоли молочной железы индуцировали путем однократного перорального введения 10 мг 7,12-диметилбенз[а]антрацена (ДМБА, фирма 8егуа, Гейдельберг). Крыс, у которых была выявлена по меньшей мере одна опухоль, имеющая размер, превышающий 150 мм2, в течение 4 недель подвергали следующим обработкам:
1) вводили растворитель (контроль);
2) подвергали овариэктомии перед началом опыта, вводили ежедневно 3) антипрогестин (I), 0,5 мг/кг з.с., 4) антипрогестин (I), 2 мг/кг з.с., 5) антипрогестин (I), 5 мг/кг з.с., 6) антипрогестин (I), 10 мг/кг з.е. и 7) онапристон, 5 мг/кг, з.е.
В качестве параметра для оценки ингибирования роста использовали изменение площади опухоли (в % по отношению к исходному размеру опухоли), которую оценивали путем еженедельного измерения с помощью циркуля. Для статистического анализа различий средних значений между группами использовали критерий Крускала-Уоллиса. Более подробное описание и оценка модели, предназначенной для изучения предотвращения развития индуцированной ДМБА опухоли, приведены у К..С. МеЮа, Еигореап 1оигиа1 οί Сапсег 36 (2000), р. 1275-1282.
Результаты.
У интактных контрольных животных наблюдался прогрессивный рост опухоли, в то время как у 90% подвергнутых овариэктомии животных наблюдался существенный регресс опухоли. Лечение антипрогестином (I) в дозах, равных или превышающих 2 мг/кг, вызывало выраженную индукцию апоптоза, что приводило к ингибированию роста опухоли по сравнению с контролем (см. фиг. 2). В этом случае наблюдалась выраженная зависимость реакции от дозы. В то время как лечение с использованием 0,5 мг/кг антипрогестина (I) не приводило к существенному ингибированию роста опухоли, при использовании дозы 2 мг/кг наблюдались максимальная индукция апоптоза и обусловленное этим ингибирование роста. В этой группе у 50% крыс был выявлен полный регресс опухоли. Воздействие максимальной изученной в данном эксперименте дозы антипрогестина (I) (10 мг/кг), оказалось сравнимым с воздействием дозы 2 мг/кг. Онапристон (5 мг/кг, з.с.) оказался существенно менее эффективным, чем антипрогестин (I), при применении в сопоставимых дозах.
Выводы.
В опытах на модели индуцируемой ДМБА опухоли молочной железы у крыс установлено, что антипрогестин (I) сильно индуцировал апоптоз клеток опухоли и в результате этого полностью подавлял рост опухоли у интактных животных. Установлено, что доза 2 мг/кг антипрогестина (I) оказывала максимальное апоптозное действие на опухолевые клетки. Антипрогестин (I) обладал существенно большей эффективностью в отношении ингибирования роста опухоли, чем онапристон.
Пример 2. Изучение ингибирования роста опухоли на модели индуцированного НММ рака молочной железы у крыс.
Материалы и методы.
Опухоли индуцировали путем однократной внутривенной инъекции НММ (нитрозометилмочевина, 50 мг/кг) самкам крыс линии 8ргадие-Оа^1еу (полученных от фирмы Пег/исЫ 8с11бп\га1бе. возраст 50-55 дней). Через 10 дней крыс, у которых была выявлена по меньшей мере одна опухоль, подвергали в течение 4 недель следующим обработкам:
1) вводили растворитель (контроль);
2) подвергали овариэктомии перед началом опыта, вводили ежедневно 3) антипрогестин (I), 1,0 мг/кг/день, 4) антипрогестин (I), 0,5 мг/кг/день и 5) онапристон, 5 мг/кг/день.
- 6 010593
В качестве параметра для оценки ингибирования роста использовали изменение площади опухоли (в % по отношению к исходному размеру опухоли), которую оценивали путем еженедельного измерения с помощью циркуля. Для статистического анализа различий средних значений между группами использовали критерий Крускала-Уоллиса.
Результаты.
У интактных животных наблюдался прогрессивный рост опухоли, в то время как овариэктомия приводила к полному ингибированию роста опухоли. Введение антипрогестина (I) в дозах 0,5 или 1,0 мг/кг приводило к существенному ингибированию роста опухоли, обусловленному индукцией апоптоза, по сравнению с контролем (см. фиг. 2). Онапристон (5 мг/кг) оказался заметно менее эффективным, чем антипрогестин (I), вводимый в существенно меньшей дозе 0,5 мг/кг.
Выводы.
В опытах на модели индуцированной НММ опухоли молочной железы у крыс установлено, что антипрогестин (I) благодаря его выраженной способности индуцировать апоптоз опухолевых клеток полностью подавлял рост опухоли у интактных животных. Обе дозы (1,0 мг/кг, также как и 0,5 мг/кг) антипрогестина (I) вызывали существенное апоптозное действие на опухолевые клетки.
Пример 3. Ксенотрансплантат опухоли линии Τ47Ό молочной железы человека, имплантированный бестимусным мышам.
Материалы и методы.
Самкам бестимусных мышей линии Рох Сйаке (фирма М&В) вводили пеллеты эстрадиола (фирма [ппоуаОус Векеагсй οί Лтепса). Клетки линии Τ47Ό рака молочной железы, полученные из клеточной культуры и суспендированные в матригеле, имплантировали к.с. в паховую область мышей. Обработку начинали после того, как опухоли достигали размера приблизительно 25 мм2. Обработку продолжали до тех пор, пока продолжалось развитие опухоли. В эксперименте использовали следующие группы животных:
1) контрольная группа (обработанная носителем);
2) группа, подвергнутая овариэктомии;
3) группа, обрабатываемая антипрогестином (I), 10 мг/кг к.с.
Площадь опухоли определяли с помощью циркуля. Для статистического анализа различий средних значений между группами использовали критерий Крускала-Уоллиса.
Результаты.
В опытах с использованием модели рака молочной железы Τ47Ό овариэктомия приводила к существенному ингибированию роста опухоли по сравнению с быстрым ростом в контроле. Данные, приведенные на фиг. 3, убедительно свидетельствуют о том, что введение антипрогестина (I) в дозе 10 мг/кг к.с. индуцировало апоптоз опухолевых клеток. Действие антипрогестина (I) практически сравнимо с действием обычной терапии, предназначенной для депривации эстрогена (овариэктомии).
Выводы.
Действие антипрогестина (I) в отношении индукции апоптоза и обусловленного им ингибирования роста клеток Τ47Ό рака молочной железы человека, ксенотрансплантированных бестимусным мышам линии Рох Ο1ι;·ΐ5. оказалось сопоставимым с действием обычной терапии, предназначенной для депривации эстрогена (овариэктомии), которая в настоящее время считается обладающим максимальной эффективностью методом ингибирования роста опухоли молочной железы при использовании данной модели.
Пример 4. Ксенотрансплантат опухоли линии МСР-7 молочной железы человека, имплантированный бестимусным мышам.
Материалы и методы.
Самкам бестимусных мышей линии Рох Сйаке (фирма М&В) вводили пеллеты эстрадиола (фирма Iηηονаΐ^νе Векеагсй οί Лтепса). Клетки линии МСР7 рака молочной железы, полученные из клеточной культуры и суспендированные в матригеле, имплантировали к.с. в паховую область мышей. Обработку начинали после того, как опухоли достигали размера приблизительно 25 мм2. Обработку продолжали до тех пор, пока продолжалось развитие опухоли. В эксперименте использовали следующие группы животных:
1) контрольная группа (обрабатываемая носителем);
2) группа, подвергнутая овариэктомии;
3) группа, обрабатываемая антипрогестином (I), 10 мг/кг к.с.
Площадь опухоли определяли с помощью циркуля. Для статистического анализа различий средних значений между группами использовали критерий Крускала-Уоллиса.
Результаты.
В опытах с использованием модели рака молочной железы линии МСР7 овариэктомия приводила к существенному ингибированию роста опухоли по сравнению с быстрым ростом в контроле. Данные, приведенные на фиг. 4, убедительно свидетельствуют о том, что введение антипрогестина (I) к.с. в дозе 10 мг/кг индуцировало апоптоз опухолевых клеток. Действие антипрогестина (I) практически сравнимо с действием обычной терапии, предназначенной для депривации эстрогена (овариэктомии).
- 7 010593
Выводы.
Действие антипрогестина (I) в отношении индукции апоптоза и обусловленного им ингибирования роста клеток линии МСР7 рака молочной железы человека, ксенотрансплантированных бестимусным мышам линии Рох Сйау оказалось сопоставимым с действием обычной терапии, предназначенной для депривации эстрогена (овариэктомии).
Пример 5. Изучение индуцированного НММ рака молочной железы у крыс (гистология, индекс пролиферации и ΤυΝΕΕ-анализ).
Материалы и методы.
Опухоли индуцировали путем внутривенной инъекции НММ (нитрозометилмочевина, 50 мг/мл) самкам крыс линии 8ргадие-ОаЩеу (полученным от фирмы Псг/исЫ 8сйбита1йе, возрастом 50-55 дней). Крыс, у которых была выявлена по меньшей мере одна опухоль размером более 150 мм2, подвергали в течение 7 дней следующим видам обработки:
1) вводили растворитель (контроль);
2) осуществляли овариэктомию перед началом опыта;
3) вводили антипрогестин (I), 3 мг/кг 5.с. ежедневно.
После завершения обработки опухоли вырезали, фиксировали в формалине и погружали в парафин. На этих выделенных опухолях проводили гистологический анализ, оценку индекса пролиферации и анализ индукции апоптоза.
Гистология. Для осуществления гистологического анализа срезы ткани окрашивали гематоксилином и исследовали с помощью микроскопа.
Индекс пролиферации. Для определения индекса пролиферации оценивали экспрессию ЯАПК (ядерный антиген пролиферирующих клеток). Ядерный антиген пролиферирующих клеток представляет собой ядерный протеин, имеющий молекулярную массу 36 кДа, который участвует в клеточном цикле. Было установлено, что ЯАПК обладает иммунореактивностью в характеризующемся пролиферацией компартменте здоровых тканей. Для изучения его распределения в ткани использовали моноклональное антитело, распознающее эпитоп, устойчивый в отношении фиксации и процессинга.
ΤυΝΕΕ (Тест для оценки апоптоза). Биохимическим критерием апоптоза является деградация геномной ДНК, что представляет собой необратимый процесс, приводящий к гибели клеток. Он характеризуется фрагментацией ДНК, происходящей вследствие активации ядерных эндонуклеаз, которые избирательно расщепляют ДНК в сайтах, расположенных между нуклеосомными звеньями. Такие разрывы цепи ДНК обнаруживали с помощью ферментного мечения 3'-ОН-концов с помощью флуоресцин-дУТФ с использованием терминальной дезоксинуклеотидилтрансферазы (ΤυΝΕΕ, Тегтша1 Оеохуиис1ео1|йу1 Тгаи81сга8е-Мей1а1ей йиТР №ск Епй ЬаЬеНид, см. у СаупеН е! а1., 1. Се11. Вю1. 119, 493, 1992). Включенный флуоресцин выявляли с помощью конъюгата антитела к флуоресцину и щелочной фосфатазы и последующего взаимодействия с субстратом щелочной фосфатазы.
Результаты.
Гистология. На срезах ткани индуцированных НММ опухолей, обработанных антипрогестином (I), видны диспластические образования в виде протоков и гроздевидные образования, как правило, заполненные секреторным продуктом (фиг. 5А). Кроме того, наблюдается увеличение объемной доли гранулярных структур по сравнению с контролями (фиг. 5Б). Кроме того, в опухолях молочной железы животных, обработанных антипрогестином (I), видны морфологические признаки дифференцировки.
Индекс пролиферации. Иммунореактивность в отношении ЯАПК оказалась наиболее высокой в необработанной ткани рака молочной железы, индуцированного НММ (фиг. 5В: необработанный контроль). Количество клеток, обладающих иммунореактивностью в отношении ЯАПК, уменьшалось в результате индукции дифференцировки в ткани рака молочной железы крысы, индуцированного НММ, при обработке антипрогестином (I) (фиг. 5Г). Эти данные свидетельствуют о том, что в случае рака молочной железы обработка антипрогестином уменьшала индекс пролиферации вследствие индукции дифференцировки.
ΤυΝΕΕ (Апоптоз). На фиг. 5Д продемонстрировано, что в отличие от необработанного контроля в ткани рака молочной железы, индуцированного НММ, обработка антипрогестином (I) вызывала апоптоз (фиг. 5Е). Совершенно очевидно, что введение только одного антипрогестина (I) индуцировало апоптоз в тканях рака молочной железы, индуцированного НММ и, тем самым, ингибировало рост этих опухолей.
Пример 6. Антипролиферативная активность антипрогестина (I) ίη νίίτο в клетках линии Τ47Ό. Материалы и методы.
Клетки линии Τ47Ό выращивали в обработанной активированным углем сыворотке, дополненной 0,1 нМ Е2 (эстрадиол) и антипрогестином (I), в течение 6 дней, на протяжении которых один раз осуществляли замену среды. После осуществления фиксации и последующего окрашивания кристаллическим фиолетовым измеряли абсорбцию и полученные значения стандартизовали по отношению к уровню абсорбции необработанных контролей согласно методу, описанному Ρ.Β. ЬюЫиег, 1. 81его1йВюсйет. Мо1. Βίο1. 1999, 71; 181-189. ΤυΝΕΕ-анализ проводили аналогично методу, описанному выше в примере 5 с единственной разницей, заключающейся в том, что для анализа вместо срезов ткани использовали клетки, которые культивировали на предметных стеклах для микроскопического анализа.
- 8 010593
Результаты.
В этом опыте ίη νίΐΓΟ на клетках линии Τ47Ό установлено, что антипрогестин (I) обладал выраженной ингибирующей рост опухоли активностью при использовании эффективных пороговых концентраций от 10-9 до 10 моль/л, в то время как антипрогестин онапристон не оказывал какого-либо заметного ингибирующего действия. Даже применение чистого антиэстрогена 11в-фтор-а-{5-[Ы-метил-М-3(4,4,5,5,5-пентафторпентилтио)пропиламино]пентил}эстра-1,3,5(10)-триен-3,17в-диола (XVО 98/07740) оказалось существенно менее эффективным, чем антипрогестина (I) (см. фиг. 6).
Выводы.
Антипрогестин (I) по настоящему изобретению индуцировал полное ингибирование стимулированного эстрадиолом роста клеток линии Τ47Ό при его применении в очень малых концентрациях и поэтому существенно превосходил в отношении силы действия и эффективности другие исследованные антипрогестины, такие как онапристон и чистый антиэстроген 11в-фтор-а-{5-[Ы-метил-М-3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтио)пропиламино] пентил}эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 β-диол.

Claims (8)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение антипрогестина 11в-(4-ацетилфенил)-17в-гидрокси-17а-(1,1,2,2,2- пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-она либо его фармацевтически приемлемого производного или аналога для индукции апоптоза клетки, которая представляет собой опухолевую клетку рака молочной железы, индикатором риска возникновения которого является повышенное количество опухолевых клеток на 8фазе клеточного цикла.
  2. 2. Применение по п.1, где индукцию апоптоза вызывают путем инициации терминальной дифференцировки.
  3. 3. Применение по любому из предыдущих пунктов, где клетка представляет собой клетку млекопитающего.
  4. 4. Применение по п.3, где клетка млекопитающего представляет собой клетку человека.
  5. 5. Применение по любому из предыдущих пунктов, где лекарственное средство дополнительно содержит антиэстроген.
  6. 6. Применение антипрогестина 11в-(4-ацетилфенил)-17в-гидрокси-17а-(1,1,2,2,2- пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-она либо его фармацевтически приемлемого производного или аналога для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения рака молочной железы, индикатором высокого риска возникновения которого является повышенное количество опухолевых клеток на 8-фазе клеточного цикла.
  7. 7. Способ индукции апоптоза клетки, предусматривающий введение эффективного количества антипрогестина 11в-(4-ацетилфенил)-17в-гидрокси-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-она либо его фармацевтически приемлемого производного или аналога в клетку, которая представляет собой опухолевую клетку рака молочной железы, индикатором риска возникновения которого является повышенное количество опухолевых клеток на 8-фазе клеточного цикла.
  8. 8. Способ по п.7, где клетка представляет собой опухолевую клетку млекопитающего.
EA200300479A 2000-10-18 2001-10-17 Применение антипрогестинов для индукции апоптоза клетки EA010593B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24099100P 2000-10-18 2000-10-18
EP00250342 2000-10-18
PCT/EP2001/012006 WO2002032432A1 (en) 2000-10-18 2001-10-17 Use of antiprogestins for the induction of apoptosis in a cell

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300479A1 EA200300479A1 (ru) 2003-10-30
EA010593B1 true EA010593B1 (ru) 2008-10-30

Family

ID=26072952

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300479A EA010593B1 (ru) 2000-10-18 2001-10-17 Применение антипрогестинов для индукции апоптоза клетки

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP1326617B9 (ru)
JP (1) JP2004511523A (ru)
KR (1) KR100668024B1 (ru)
CN (1) CN1209111C (ru)
AT (1) ATE334683T1 (ru)
AU (2) AU2361902A (ru)
BG (1) BG107744A (ru)
BR (1) BR0114696A (ru)
CA (1) CA2423020C (ru)
CY (1) CY1105745T1 (ru)
CZ (1) CZ299823B6 (ru)
DE (1) DE60121980T2 (ru)
DK (1) DK1326617T3 (ru)
EA (1) EA010593B1 (ru)
EE (1) EE200300157A (ru)
ES (1) ES2269492T3 (ru)
HK (1) HK1062273A1 (ru)
HR (1) HRP20030388A2 (ru)
HU (1) HUP0301433A3 (ru)
IL (2) IL154976A0 (ru)
MX (1) MXPA03002955A (ru)
NO (1) NO20031741L (ru)
NZ (1) NZ538347A (ru)
PL (1) PL360157A1 (ru)
PT (1) PT1326617E (ru)
SI (1) SI1326617T1 (ru)
SK (1) SK4702003A3 (ru)
UA (1) UA76729C2 (ru)
WO (1) WO2002032432A1 (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY27301A1 (es) * 2001-05-25 2003-02-28 Schering Ag Uso y composiciones de antiprogestinas para el tratamiento de enfermedades de la próstata
US20040242551A1 (en) * 2003-05-28 2004-12-02 Schering Ag Composition comprising antiprogestins and pure antiestrogens for prophylaxis and treatment of hormone-dependent diseases
EP2148682A1 (en) * 2007-04-23 2010-02-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Combination of progesterone-receptor antagonist together with a lutein-hormone-releasing hormone agonist and antagonist for use in brca mediated diseases
US20080268041A1 (en) * 2007-04-23 2008-10-30 Jens Hoffmann Combination of progesterone-receptor antagonist together with none-steroidal antiestrogen for use in brca mediated diseases
JP2010524997A (ja) * 2007-04-23 2010-07-22 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト Ｂｒｃａ単独での、又は抗エストロゲン薬を伴った組み合わせ物としての使用のためのプロゲステロン受容体拮抗薬
GB0718167D0 (en) 2007-09-18 2007-10-31 Cancer Rec Tech Ltd Cancer marker and therapeutic target
KR102009007B1 (ko) * 2011-10-04 2019-08-08 인비비스 파마슈티컬스 인코포레이티드 항-프로게스틴 민감성 종양을 확인하고 치료하기 위한 방법 및 시스템

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19706061A1 (de) * 1997-02-07 1998-08-13 Schering Ag Antigestagen wirksame Steroide mit fluorierter 17alpha-Alkylkette

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19706061A1 (de) * 1997-02-07 1998-08-13 Schering Ag Antigestagen wirksame Steroide mit fluorierter 17alpha-Alkylkette

Also Published As

Publication number Publication date
UA76729C2 (ru) 2006-09-15
CZ299823B6 (cs) 2008-12-03
CN1469749A (zh) 2004-01-21
IL154976A (en) 2007-05-15
WO2002032432A1 (en) 2002-04-25
JP2004511523A (ja) 2004-04-15
KR100668024B1 (ko) 2007-01-15
EP1326617B1 (en) 2006-08-02
SK4702003A3 (en) 2004-01-08
HK1062273A1 (en) 2004-10-29
BG107744A (bg) 2004-02-27
CA2423020A1 (en) 2002-04-25
NO20031741L (no) 2003-06-17
CA2423020C (en) 2009-01-20
AU2361902A (en) 2002-04-29
DE60121980D1 (de) 2006-09-14
IL154976A0 (en) 2003-10-31
NO20031741D0 (no) 2003-04-15
MXPA03002955A (es) 2003-08-07
AU2002223619B2 (en) 2006-08-24
NZ538347A (en) 2007-03-30
EP1326617A1 (en) 2003-07-16
EE200300157A (et) 2003-08-15
HRP20030388A2 (en) 2005-04-30
BR0114696A (pt) 2003-11-18
HUP0301433A2 (hu) 2003-10-28
CY1105745T1 (el) 2010-12-22
PT1326617E (pt) 2006-12-29
EP1326617B9 (en) 2006-10-25
EA200300479A1 (ru) 2003-10-30
ES2269492T3 (es) 2007-04-01
SI1326617T1 (sl) 2007-02-28
DE60121980T2 (de) 2007-03-01
DK1326617T3 (da) 2006-12-18
KR20030057540A (ko) 2003-07-04
PL360157A1 (en) 2004-09-06
ATE334683T1 (de) 2006-08-15
CN1209111C (zh) 2005-07-06
HUP0301433A3 (en) 2010-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8735381B2 (en) Progesterone antagonists such as CDB-4124 in the treatment of endometriosis, uterine fibroids, dysmenorrhea, breast cancer, etc
HU221589B (hu) Emlő- és méhrák kezelésére alkalmas kombinációs gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására
CZ300929B6 (cs) Sloucenina pro použití pri lécení nebo prevenci estrogenem stimulované rakoviny
Bao et al. Effects of letrozole and clomiphene citrate on the expression of HOXA10 and integrin αvβ3 in uterine epithelium of rats
BG107743A (bg) Използване на антипрогестини за профилактика и лечение на хормонално зависими заболявания
JP2008504263A (ja) エストロゲン受容体モジュレーター
JP2002541188A (ja) 骨粗しょう症を治療するためのビタミン−ｄ−代謝物またはビタミンｄ−類似物とエストロゲン成分とから成る複合製剤
Nolan et al. Dissociation of vitamin D3 and anti-estrogen mediated growth regulation in MCF-7 breast cancer cells
Nephew et al. Effects of Oral Administration of Tamoxifen, Toremifene, Dehydroepiandrosterone, and Vorozole on Uterine Histomorphology in the Rat (44493)
EA010593B1 (ru) Применение антипрогестинов для индукции апоптоза клетки
Yano et al. Inhibition of growth of MCF-7 MIII human breast carcinoma in nude mice by treatment with agonists or antagonists of LH-RH
US20040072811A1 (en) Use of antiprogestins for the induction of apoptosis in a cell
AU2002223619A1 (en) Use of antiprogestins for the induction of apoptosis in a cell
Sheffield et al. Cholera toxin treatment increases in vivo growth and development of the mouse mammary gland
Cline et al. Hormonal effects on the mammary gland of postmenopausal nonhuman primates
JP2004505929A (ja) ＥＲβ−選択的エストロゲン及びＳＥＲＭ又は抗エストロゲンを有する組合せ製剤
JP4263264B2 (ja) 解離したエストロゲン活性を有する薬剤を製造するための１１位置換ステロイド化合物の用途
KR100729311B1 (ko) 호르몬 대체 요법(ｈｒｔ)용 조성물의 성분으로서의메조프로게스틴 (프로게스테론 수용체 조절물질)
TWI306403B (en) Use of antiprogestings for the induction of apoptosis in a cell
EA007529B1 (ru) Применение антипрогестинов для профилактики и лечения гормонозависимых заболеваний
Levenson et al. Selective estrogen receptor modulation
JPH05500947A (ja) 薬剤製造のための抗ゲスターゲンの使用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU