JP4263264B2 - 解離したエストロゲン活性を有する薬剤を製造するための11位置換ステロイド化合物の用途 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
この発明は、子宮のレベルでエストロゲン活性をごくわずかしか有せず又は全く有しない、閉経の代替ホルモン治療のための薬剤製造への11位置換ステロイド化合物の用途に関する。
【0002】
【従来の技術】
骨粗鬆症は、無意識のうちに又は最小の障害に起因する場合に、脊椎又はその周辺部の骨折を生じさせるのに充分な骨物質の定量的及び定性的な減少を特徴とする病状である。この疾病はその発端で多くの因子を有するが、女性の場合に骨の損失又はオステオペニアにおいて支配的な因子を構成するのは閉経である。
このオステオペニアは、それ自体、海綿状骨の構造の希薄化及び変性によって示され、その結果が骨格の脆弱性及び骨折の危険を増大させることである。骨の損失は、卵巣機能の停止に起因する閉経後に強く増加し、65才の年齢後に前の年より毎年3〜5%の衰えとなる。
治療のためには、閉経後のホルモンの欠乏は、エストロゲンが骨質量を保存するのに主な役割を果たすホルモン代替治療によって補うことができる。しかし、長期間のエストロゲン療法は、ときとして生殖器にとって望ましくない効果(子宮内膜過形成、乳癌など)を伴い、これが主たる欠点となり、その使用を制約させる。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
従って、エストラジオール以外の解離したエストロゲン活性、即ち、骨のレベルでエストロゲン活性を有するが、子宮内膜過形成活性をほとんど有しないか又は全く有せず、また乳房腫瘍増殖活性も有しない化合物を見出すことが好都合である。
【0004】
【課題を解決するための手段】
発明の概要
従って、本発明の主題は、次の一般式(I)
【化3】
[ここで、
nは2又は3に等しい整数であり、
R1 及びR2 は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子又は1〜4個の炭素原子を含有するアルキル基を表わすか、或いは
R1 及びR2 は、それらが結合している窒素原子と共に、芳香族又は非芳香族の飽和又は不飽和の非置換又は置換された5〜15員の単環式又は多環式複素環(酸素、硫黄及び窒素から選択される1〜3個の追加の複素原子を含有できる)を形成し、
Xはエステル化されていてもよいヒドロキシル基を表わし且つYは水素原子、2〜4個の炭素原子を含有するアルケニル又はアルキニル基を表わすか、或いは
X及びYはこれらを担持する炭素原子と一緒になって下記の環
【化4】
の一つを形成するか、或いは
X及びYは一緒になってオキソ基を形成する]
の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸との付加塩からなる、子宮のレベルでエストロゲン活性をごくわずかしか有せず又は全く有しない、閉経又は閉経関連障害(perimenopause)のホルモン代替治療のための薬剤にある。
【0005】
【発明の実施の形態】
1〜4個の炭素原子を含有するアルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル基を意味する。
【0006】
R1 及びR2 がそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成するときは、それは、特に、単環式又は多環式複素環であって、酸素及び窒素から選択される他の複素原子をさらに含有できるもの、例えば、ピロリル、イミダゾリル、インドリル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、フラゾニル、ピラゾリニル、チアゾリニルであり、特に下記の飽和複素環:
【化5】
である。
この複素環が置換されている場合は、それは特に窒素原子のレベルで1〜4個の炭素原子を含有するアルキル基による置換である。
【0007】
2〜4個の炭素原子を含有するアルケニル又はアルキニル基とは、次の基:−C≡CH、−C≡C−Me、−C≡C−CH2 CH3 、−CH2 =CH2 、−CH=CH〜Me又は−CH=CH〜CH2 CH3 基を意味する。
波線は、アルケニル基が(E)又は(Z)配置を有することを示す。
【0008】
Xがエステル化されていてもよいヒドロキシル基であるときは、−OCO−alk1 基(ここでalk1 は1〜4個の炭素原子を含有するアルキル基である)、特に−OCOMe又は−OCOEt基を意味する。
【0009】
製薬上許容できる酸との付加塩とは、アミン上で無機又は有機酸により形成された付加塩を意味する。酸は、下記の酸:塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、りん酸、酢酸、ぎ酸、プロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸、しゅう酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、アルキルモノスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、アリールスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸及びアリールカルボン酸の一つであってよい。
【0010】
閉経と関連する徴候及び結果とは、より正確には、顔面紅潮、発汗、膣の萎縮(atrophy)及び乾き(dryness)、尿の徴候、長期間にわたっては骨密度の低下及び骨折の危険の増大並びにエストロゲンにより提供される心臓血管保護の損失を意味する。
【0011】
従って、本発明の特定の主題は、前記のような式(I)の化合物からなる、子宮のレベルでエストロゲン活性をごくわずかしか有せず又は全く有しない、骨粗鬆症の予防又は治療用薬剤にある。
本発明の全く特定に目的は、nが2に等しい式(I)の化合物からなる前記の薬剤にある。
【0012】
本発明の特定の主題は、
nが2に等しく、
R1 及びR2 が同一であっても異なっていてもよく、1〜4個の炭素原子を含有するアルキル基を表わすか、或いはR1 及びR2 がそれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジノ、ピロリジノ又は2−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル基を表わし、
Xがヒドロキシル基を表わし且つYが水素原子、−C≡CH、−C≡C−Me、−CH=CH〜Me(E)又は−CH=CH〜Me(Z)基を表わすか、或いはX及びYがそれらを担持する炭素原子と一緒になって前記の環の一つを形成する
前載の式(I)の化合物からなる前記の薬剤にある。
【0013】
本発明のさらに特定の主題は、化合物名が下記の一つ:
11β−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−トリエン−20−イン−3,17β−ジオール、
11β−[4−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオール、
11β−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオール、
(17R)11β−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]スピロ(エストラ−1,3,5(10)−トリエン−17,2’(5’H)−フラン)−3−オール、
(17R)4’,5’−ジヒドロ−11β−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]スピロ(エストラ−1,3,5(10)−トリエン−17,2’(5’H)−フラン)−3−オール、
11β−[4−[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]フェニル]−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−トリエン−20−イン−3,17β−ジオール、
11β−[4−[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオール、
11β−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−トリエン−20−イン−3,17β−ジオール、
(17α)−11β−[4−[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]フェニル]−3,17β−ジヒドロキシ−19−ノルプレグナ−1,3,5(10)−トリエン−21−カルボン酸のγ−ラクトン、
(17α)−3,17β−ジヒドロキシ−11β−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−19−ノルプレグナ−1,3,5(10)−トリエン−21−カルボン酸のγ−ラクトン、
11β−[4−[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]フェニル]−3−ヒドロキシエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−オン、
3−ヒドロキシ−11β−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−オン、
11β−[4−[2−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオール
に相当する前記の式(I)の化合物からなる前記の薬剤にある。
【0014】
式(I)の化合物は、既知に化合物である。それらは、下記の特許:
EP−B−0097572、FR−B−2640977、
EP−B−0305242、FR−B−2596395、
EP−B−0308345
に具体的に記載され又は一般式に包含されるものである。
これらの特許では、非常に広い一般式に包含される化合物が抗グルココルチコイド、抗黄体ホルモン様、黄体ホルモン様、アンドロゲン、抗アンドロゲン、エストロゲン又は抗エストロゲン活性を有し得ることが教示されている。
【0015】
本願発明者は、これらの化合物のうち共通点としてその11位に置換されていてもよいアミノアルキルオキシ基と3位のOH基により置換された芳香族環Aを有する非常に厳選されたものに関して新規な性質を明らかにした。
事実、これらの特許には、本発明に従う式(I)の化合物が解離したエストロゲン活性を有することはどこにも教示されていない。
ここで、「解離したエストロゲン活性」とは、骨のレベルではエストロゲン活性を明らかに示すが、子宮のレベルでは最低の活性しか示さず、従って子宮内膜の増殖を伴わないような活性(エストラジオールの活性よりもはるかに低い活性)を意味する。
【0016】
さらに、本発明の化合物は、下記の利点を有する。
・それらは、乳房のレベルで抗エストロゲン活性を示す。エストラジオールとは反対に、それらは、ヒト乳房腫瘍細胞の増殖を刺激せず、その増殖を抑止さえし得る。従って、本発明の化合物は、乳癌(家族歴)の危険にさらされ、従ってエストラジオールを使用する代替治療から除外される女性の閉経を治療するのに特に有益である。
・それらは、エストラジオールにより誘発されるレベルに等しいレベルまで血清コレステロールレベルを低下させる。従って、それらは心臓血管の保護を強化させる。
【0017】
最後に、本発明に従う化合物は、子宮レベルでエストロゲン活性を有しない。このことは、それらを黄体ホルモン様化合物と併用投与することを要求しない。
【0018】
本願発明は、前記のような薬剤の少なくとも1種を活性成分として含有する製薬組成物まで及ぶ。
式(I)の化合物は、消化器、非経口的に又は局所的に、例えば皮下経路で投与することができる。それらは、無味の若しくは糖衣錠剤、カプセル、顆粒、座薬、丸薬、注射用調合剤、軟膏、クリーム、ゲル、微小球、移植片、膣内リング、パッチ、スプレーの剤形で提供できる。これらは通常の方法により製剤化される。
【0019】
活性成分は、これらの製薬組成物に通常使用される補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性若しくは非水性のビヒクル、動物性若しくは植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤、保存剤と配合することができる。
通常の薬用量は、治療患者及び疾病によって変わる。それは、例えば成人について経口投与で1日当たり0.5〜100mgであってよい。
【0020】
式(I)のある種の化合物は、中間体化合物としてのみ知られた化合物である。
従って、本発明の主題は、R1 及びR2 が同一であっても異なっていてもよく、1〜4個がアルキル基を表わし、X及びYが一緒になってオキソ基を表わす式(I)の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸との付加塩からなる薬剤にある。
従って、本発明の主題は、これらを含有する製薬組成物にある。
【0021】
薬理学試験
下記の分子を研究した。
E2:エストラジオール
A :11β−[4−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオール
B :11β−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオール
C :11β−[4−[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオール
D :11β−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−19ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−トリエン−20−イン−3,17β−ジオール
E :3−ヒドロキシ−11β−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−オン
【0022】
乳房細胞の増殖に対する効果
各分子の増殖活性を培地中でのMCF−7ヒト乳房細胞に対するエストラジオールの増殖活性と比較して研究する。
エストラジオール及び(又は)被検分子の作働剤効果を明らかにするために、細胞維持培地(増殖因子及びステロイドに富む)を、中でもステロイドを含まない弱体化した培地(ステロイドを除いた血清を5%補給し、そしてフェノールレッドを含まないDMEM)で置き換える。細胞は、試験の開始の2日前にこの剥奪を受ける。
被検化合物の存在下に7日間培養した後に、細胞増殖をDNAの決定により評価する。それぞれの試験では、10-10Mでのエストラジオールの効果(溶媒の存在下での細胞増殖よりも少ないエストラジオールの存在下での細胞増殖)によって100%の作働剤活性が定まる。分子の活性をこの内部標準と比較して評価する。溶媒のみによって観察される細胞増殖と同等の細胞増殖を与える分子は“不活性”として格付けし、溶媒によって観察される細胞増殖よりも低い細胞増殖を示すものは“阻害剤’’として格付けする。
【0023】
【表1】
【0024】
生後3か月で卵巣摘出術を受けた雌ラットのモデルにおける化合物の骨の衝撃の研究
化合物A、B、C、D及びEを、生後3か月の卵巣摘出術を受けたラットのモデルにおける骨質量及び形成−吸収の活性に対する効果を決定するために試験した。動物は予防的な処理を受ける。
【0025】
動物:
種 ラット
株 スプラーグ・ダウレイ
性別 雌
体重 250g〜280g
1グループ当たりの動物数 8
【0026】
被検物質
1.被検化合物:化合物A、B、C、D及びE
*ビヒクル:コーンオイル、0.5%メチルセルロース
*投与量:被検化合物当たり1回の投与(0.3mg/kg/日)
*投与回数:1回/日、5日/週として4週間
*投与経路:経口
*容量:5ml/kg(o.p.)
*最後の投与と犠牲にするときとの期間:24時間
*投与回数:20
2.参照物質:17β−エストラジオール
17β−エストラジオールを、コーンオイル−ベンジルアルコール混合物(99:1、v/v)の溶液として0.2ml/kgの容量で0.1mg/kg/日の投与量で皮下経路で投与する。
【0027】
実験プロトコル
動物
研究は生後3か月で卵巣摘出術を受けた雌のラットについて行う。動物を空調した部屋(温度20℃±2℃)に保持し、箱に4頭づつグループ分けする。動物は、脱塩水及び圧縮飼料(ペレット:AO4CR−10UAR)を任意に受け取る。
外科術
体重がほぼ250gの生後3か月の雌ラットを、腹腔内経路(i.p.)により100mg/kgの薬量及び1ml/kgの容量でのイマルゲン1000による麻酔の下で卵巣摘出術に付す。また、動物はネンブタールも受ける(0.3ml/kgの容量で3mg/kgのi.p.)。
側方切開の後、皮膚及び筋肉の面を切開する。卵管を結紮した後にそれぞれの卵巣を切除する。
“SHAM”対照例ラットを同じ条件下で麻酔させる。皮膚及び筋肉の面を切除した後、それぞれの卵巣をさらし、次いで元の箇所に戻す。
【0028】
処理
化合物の効果を予防的な処理において決定する。卵巣摘出術の後、化合物を直ちに投与する。動物を8頭のグループに分配する。
グループ1:ビヒクルを受ける“SHAM”対照例ラット
グループ2:ビヒクルを受ける“OVX”対照例ラット
グループX:それぞれ定められた薬量の被検化合物を受ける“OVX”ラット
【0029】
血液試料
4週間(試験期間)の終了後、動物をギロチンにより断頭する。遠心分離後に集めた血清を−20℃で保存する。
500μl量の血清についての総コレステロール、トリグリセリド及び燐脂質の血清定量から脂質バランスが定まる。血清コレステロールの低下は、溶媒のみを受ける卵巣摘出術を受けた動物により示されるレベルと比較して%で表わされる。
【0030】
器官試料
動物を犠牲にした後に、下記の器官を採り出す。
・生殖器
子宮を切除する。これを秤量する。重量増加を溶媒のみを受ける卵巣摘出術を受けた動物の重量の%として表わす。
・骨のレベル
骨の質量(BMD、即ち骨無機質密度)を双光子ジュアルエネルギーX線吸収測定法(DEXA)により測定する。測定は、全ての軟質組織を刷り取りきれいにした骨について行う。BMD(骨無機質密度)を全ての骨並びに左脛骨について近位の端部のレベルでの変質部分について測定する。この帯域は、小柱骨に最も富んだ領域であると定められており、従って、骨の容積及び骨鉱物質密度の変化に最も敏感である。
結果は、次式に従う%で表わされる。
【数1】
【0031】
得られた結果を下記の表2に示す。
【表2】
【0032】
結論
本発明に従う化合物は、有効な骨保護率(>60%)を与えると共に、エストラジオールに起因する活性と比較して最低の子宮親和活性を示す。さらに、総コレステロールレベルの有意の低下が観察される。
Claims (8)
- 次の一般式(I)
nは2又は3に等しい整数であり、
R1 及びR2 は、同一であっても異なっていてもよく、1〜4個の炭素原子を含有するアルキル基を表わすか、或いは
R1 及びR2 は、それらが結合している窒素原子と共に、飽和の非置換又は置換された5〜15員の非縮合の単環式又は多環式複素環を形成し、
Xはエステル化されていてもよいヒドロキシル基を表わし且つYは水素原子、2〜4個の炭素原子を含有するアルケニル又はアルキニル基を表わすか、或いはX及びYは一緒になってオキソ基を形成する]
の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸との付加塩からなる、子宮のレベルでエストロゲン活性をごくわずかしか有せず又は全く有しない、閉経又は閉経関連障害のホルモン代替治療のための薬剤。 - 骨粗鬆症の予防又は治療用の請求項1に記載の薬剤。
- nが2に等しい請求項1に記載の式(I)の化合物からなる請求項1又は2に記載の薬剤。
- nが2に等しく、
R1 及びR2 が同一であっても異なっていてもよく、1〜4個の炭素原子を含有するアルキル基を表わすか、或いはR1 及びR2 がそれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジノ、ピロリジノ又は2−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル基を表わし、
Xがヒドロキシル基を表わし且つYが水素原子、−C≡CH、−C≡C−Me、−CH=CH〜Me(E)又は−CH=CH〜Me(Z)基を表わすか、或いはX及びYがそれらを担持する炭素原子と一緒になって請求項1に記載の環を形成する、請求項1又は2に記載の式(I)の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸との付加塩からなる請求項1又は2に記載の薬剤。 - 化合物名が下記の一つ:
11β−[4−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオール、
11β−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオール、
11β−[4−[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオール、
11β−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−トリエン−20−イン−3,17β−ジオール、
3−ヒドロキシ−11β−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−オン、
に相当する化合物からなる請求項1又は2に記載の薬剤。 - 請求項1〜5のいずれかに記載の式(I)の化合物からなる乳癌の危険に陥った女性を治療するための薬剤。
- R1 及びR2 が同一であっても異なっていてもよく、1〜4個がアルキル基を表わし、X及びYが一緒になってオキソ基を表わす請求項1に記載の式(I)の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸との付加塩からなる請求項1に記載の薬剤。
- 活性成分として請求項7に記載の薬剤の少なくとも1種を含有する子宮のレベルでエストロゲン活性をごくわずかしか有せず又は全く有しない、閉経又は閉経関連障害のホルモン代替治療のための製薬組成物。
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