ES2269492T3 - Uso de 11beta-(4-acetilfenil)-17beta-hidroxi-17alfa-(1,1,2,2-pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona para la preparacion de un medicamento para el tratamiento del cancer de mama, cancer de ovario, cancer de endometrio, mieloma y meningioma. - Google Patents
Uso de 11beta-(4-acetilfenil)-17beta-hidroxi-17alfa-(1,1,2,2-pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona para la preparacion de un medicamento para el tratamiento del cancer de mama, cancer de ovario, cancer de endometrio, mieloma y meningioma. Download PDFInfo
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Abstract
El uso de la antiprogestina 11a-(4-acetilfenil)-17a- hidroxi-17a-(1, 1, 2, 2, 2-pentafluoroetil)estra-4, 9- dien-3-ona o un derivado o análogo de ésta aceptables desde el punto de vista farmacéutico para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un tipo de cáncer seleccionado del grupo constituido por cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de endometrio, mieloma y meningioma con una cantidad de alto riesgo de células tumorales en fase S, como resultado de la inducción de apoptosis aplicando dicha antiprogestina o un derivado o análogo de ésta aceptables desde el punto de vista farmacéutico en una dosis diaria de 0, 1 a 400 mg/kg.
Description
Uso de
11\beta-(4-acetilfenil)-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2-pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona
para la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer
de mama, cáncer de ovario, cáncer de endometrio, mieloma y
meningioma.
La presente invención se relaciona con el uso de
la antiprogestina
11\beta-(4-acetilfenil)-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-estra-4,9-dien-3-ona
o un derivado o análogo de ésta aceptables desde el punto de vista
farmacéutico para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de un tipo de cáncer seleccionado del grupo constituido
por cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de endometrio, mieloma
y meningioma donde un indicador de riesgo alto es una mayor cantidad
de células tumorales en la fase S del ciclo celular.
Las antiprogestinas representan una clase
relativamente nueva y prometedora de agentes terapéuticos que
podrían tener una repercusión importante en el tratamiento de
tumores y otras enfermedades dependientes de hormonas. Aunque las
antiprogestinas se crearon originalmente en relación con la
interrupción médica no quirúrgica del embarazo, ciertas
antiprogestinas ganaron una considerable importancia, por ejemplo,
en el tratamiento endocrino de esos cánceres de mama que poseen
receptores para la progesterona (T. Maudelonde et al., en:
J.G.M. Klijn et al., Hormonal Manipulation of Cancer:
Peptides, Growth Factors and New (Anti) Steroidal Agents, Raven
Press, Nueva York, 1987, pp. 55-59).
Esta nueva estrategia en el tratamiento
endocrino se basa en la actividad antitumoral de las antiprogestinas
in vitro en las líneas celulares de cáncer de mama humano
positivas para el receptor de progesterona e in vivo en
varios tumores de mama dependientes de hormonas del ratón y la rata.
En particular, ya se investigó el mecanismo antitumoral de las
antiprogestinas onapristona y mifepristona (RU 486) usando el modelo
de tumor de mama MXT dependiente de hormonas del ratón así como los
modelos de tumor de mama inducidos por DMBA y NMU de la rata (M. R.
Schneider et al., Eur. J. Cancer Clin. Oncol., Vol.
25, Nº 4, pp. 691-701, 1989; H. Michna et
al., Breast Cancer Research and Treatment
14:275-288, 1989; H. Michna, J. Steroid.
Biochem. Vol. 34, Nº 1-6, pp.
447-453, 1989). Sin embargo, debido a la baja
actividad y a los efectos colaterales adversos relacionados con, por
ejemplo, la mifepristona no se puede recomendar este compuesto como
un único agente en el manejo del cáncer de mama (D. Perrault et
al., J. Clin. Oncol. 1996 Oct, 14(10), pp.
2.709-2.712). Además, la mifepristona presenta
efectos colaterales antiglucorticoides fuertes (cf. L.M. Kettel
et al., Fertil. Steril 1991 Sep, 56(3), pp.
402-407; X. Bertagna,
Psychoneuroendocrinology 1997; 22 Suppl. 1., pp.
51-55).
La determinación del porcentaje de células
tumorales en las fases respectivas del ciclo celular se puede
realizar mediante el poderoso método de citometría de flujo de ADN
(cf. G. M. Clark et al., N. Engl. J. Med, 320, 1989,
marzo, pp. 627-633; L. G. Dressler et al,
Cancer 61(3), 1988. pp. 420-427 y la
bibliografía citada allí). Por lo tanto se ha demostrado que los
estadios del ciclo celular de una célula tumoral, y específicamente,
el número de células tumorales en ciertos estadios del ciclo, puede
ser un importante factor clínico predictivo de la evolución de la
enfermedad y el éxito del tratamiento. El número de células en la
fase S del ciclo celular es particularmente importante a éste
respecto.
EP 0 495 825 B1 divulga el uso de
antiprogestinas (antagonistas competitivos de la progesterona) para
la producción de medicamentos para el tratamiento de los carcinomas
de mama que tienen un mayor contenido de células tumorales en la
fase S del ciclo celular, lo que se considera un factor de alto
riesgo. Esto se basa en la observación de que las antiprogestinas
son capaces de bloquear la evolución de las células tumorales en la
fase G_{0}G_{1} del ciclo celular lo que da lugar a una
disminución sustancial de las células tumorales en la fase S. Sin
embargo este efecto no se observó con el tratamiento estándar de
cáncer de mama con tamoxifeno, con el tratamiento con estrógenos ni
con la ovariectomía. Las antiprogestinas probadas en EP 0 495 825 B1
son
11\beta-[4-N,N-dimetilamino)-fenil]-17\alpha-hidroxi-17\beta-(3-hidroxipropil)-13\alpha-metil-4,9(10)-gonadien-3-ona
y
11\beta-(4-acetilfenil)-17\beta-hidroxi-17\alpha-(prop-1-inil)-4,9(10)-estradien-3-ona.
En WO 98/34947 se describen
17\alpha-fluoroalquilesteroides que tienen una
fuerte actividad de antiprogestina así como métodos para
producirlos. WO 98/34947 no trata ni investiga el papel que los
17\alpha-fluoroalquilesteroides divulgados allí
pueden jugar en la apoptosis celular ni en la detención del ciclo
celular.
Dado el valor potencial de los agentes que
inducen apoptosis en las células, por ejemplo, en el caso de las
células tumorales, bloqueando la evolución en la fase
G_{0}G_{1}, es aconsejable identificar otros agentes, por
ejemplo, antiprogestinas, que tengan este mecanismo específico de
acción. Dichos agentes tendrían una posible aplicación en el
tratamiento y la prevención de ciertos tipos de cáncer, como el de
mama, donde un indicador de alto riesgo es una mayor cantidad de
células tumorales en la fase S del ciclo celular.
Por lo tanto un objetivo de la presente
invención es investigar más a fondo el modo de acción de las
antiprogestinas en la inhibición de enfermedades dependientes de
hormonas como el cáncer de mama y proporcionar un método para la
inducción buscada de apoptosis en las células.
Sorprendentemente, los inventores descubrieron
que la antiprogestina
11\beta-(4-acetilfenil)-17\beta-hidroxi-l7\alpha-(1,1,2,
2,2-pentafluoroetil)-estra-4,9-dien-3-ona (o un derivado o análogo de ésta aceptables desde el punto de vista farmacéutico) se puede usar para la inducción de apoptosis en una célula.
2,2-pentafluoroetil)-estra-4,9-dien-3-ona (o un derivado o análogo de ésta aceptables desde el punto de vista farmacéutico) se puede usar para la inducción de apoptosis en una célula.
La presente invención se basa en la inesperada
observación de que la antiprogestina
11\beta-(4-acetilfenil)-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-estra-4,9-dien-3-ona
(de aquí en adelante denominada "antiprogestina (I)") induce
apoptosis y muerte celular en las células tumorales de los modelos
corrientes de tumor canceroso de mama. Se encontró que la
antiprogestina (I) es capaz de inducir apoptosis en las células
mediante el inicio de la diferenciación terminal.
Por lo tanto, la presente invención proporciona
el uso de la antiprogestina (I) o de un derivado o análogo de ésta
aceptables desde el punto de vista farmacéutico para la preparación
de un medicamento para el tratamiento de cáncer de mama, cáncer de
ovario, cáncer de endometrio, mieloma y meningioma. Preferentemente,
la inducción de la apoptosis es causada por el inicio de la
diferenciación terminal. La célula es preferentemente una célula de
un mamífero, más preferentemente una célula humana y muy
preferentemente una célula tumoral, donde el tumor es
preferentemente cáncer de mama.
Otro aspecto de la presente invención es el uso
de la antiprogestina (I) o un derivado o análogo de ésta aceptables
desde el punto de vista farmacéutico para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de los tipos de cáncer en los que
un indicador de alto riesgo es una mayor cantidad de células
tumorales en la fase S del ciclo celular.
Otro aspecto de la presente invención es el uso
de la antiprogestina (I) o un derivado o análogo de ésta aceptables
desde el punto de vista farmacéutico para la inducción in
vitro de apoptosis en una célula. Preferentemente, la célula es
una célula de un mamífero, más preferentemente una célula humana y
muy preferentemente una célula tumoral, donde el tumor es
preferentemente cáncer de mama.
Otro aspecto de la presente invención es un
método para inducir apoptosis en una célula por administración de
una cantidad eficaz de antiprogestina (I) a la célula. Este método
se puede aplicar in vitro o in vivo. Preferentemente,
la célula es una célula de un mamífero, más preferentemente una
célula humana y muy preferentemente una célula tumoral, donde el
tumor es preferentemente cáncer de mama.
Debido a la capacidad de inducir apoptosis
celular se pueden usar la antiprogestina (I) o un derivado o análogo
de ésta aceptables desde el punto de vista farmacéutico para el
tratamiento de ciertos tipos de cáncer, como el cáncer de mama, en
los que un indicador de alto riesgo es una mayor cantidad de células
tumorales en la fase S del ciclo celular. Otros tipos de cáncer o
enfermedades dependientes de hormonas que pueden ser afectados y
tratados por la antiprogestina (I) debido a su capacidad de inducir
apoptosis celular pueden incluir, por ejemplo, cáncer de mama,
cáncer de ovario, cáncer de endometrio, mieloma y meningioma, es
decir enfermedades que se originan o son influidas fundamentalmente
por la presencia de receptores de hormonas y/o vías dependientes de
hormonas.
La Figura 1 muestra el efecto inhibidor del
crecimiento tumoral como resultado de la inducción de apoptosis por
la antiprogestina (I) en un estudio dosis-respuesta
de carcinoma de mama de rata inducido por DMBA, en comparación con
un control, con la antiprogestina onapristona así como con
ovariectomía. El estudio se realizó con dosis diarias s.c. de 0,5;
2,0; 5,0 y 10,0 mg/kg de antiprogestina (I).
La Figura 2 muestra el efecto inhibidor del
crecimiento tumoral como resultado de la inducción de apoptosis por
la antiprogestina (I) en el carcinoma de mama de rata inducido por
NMU, en comparación con un control y con ovariectomía. El estudio se
realizó con dosis diarias s.c. de 0,5 y 1,0 mg/kg de antiprogestina
(I).
La Figura 3 muestra la inducción de apoptosis y
por lo tanto el efecto inhibidor del crecimiento tumoral de la
antiprogestina (I) en una dosis s.c. de 10 mg/kg en tumores T47D
humanos xenotrasplantados en ratones SCID (inmunodeficiencia
combinada severa, por sus siglas en inglés), en comparación con un
control y con ovariectomía.
La Figura 4 demuestra la inducción de apoptosis
y por lo tanto el efecto inhibidor del crecimiento tumoral de una
dosis s.c. de 10 mg/kg de antiprogestina (I) en el modelo de cáncer
de mama humano MCF-7 en ratones SCID, en comparación
con un control y con ovariectomía.
Las Figuras 5A a 5F muestran los datos
histológicos en relación con la inducción de apoptosis en el modelo
de cáncer de mama inducido por NMU en rata (cf. Ejemplo 5). En
particular, la Figura 5A muestra que los tumores tratados con
antiprogestina (I) presentan formaciones ductales y acinosas,
generalmente llenas de material de secreción, en comparación con el
control (Figura 5B). La Figura 5C muestra tejido de cáncer de mama
inducido por NMU sin tratar, con elevada inmunorreactividad de PCNA
(antígeno nuclear celular proliferante) en comparación con tejido
de cáncer de mama inducido por NMU tratado con antiprogestina (I)
(Figura 5D), que tiene baja inmunorreactividad de PCNA. La Figura
5E muestra la aparición de apoptosis en tejido de cáncer de mama
inducido por NMU tratado con antiprogestina (I), en comparación con
el control (Figura 5E).
La Figura 6 demuestra el efecto inhibidor del
crecimiento tumoral de la antiprogestina (I) en la línea celular de
cáncer de mama T47D (estimulado por estradiol) con concentración
umbral eficaz de 10^{-9} a 10^{-8} mol/l, en comparación con la
antiprogestina onapristona y el antiestrógeno puro
11\beta-fluoro-7\alpha-{5-[N-metil-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentiltio)-propilamino]-pentil}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17\beta-diol
(WO 98/07740).
La antiprogestina (I),
11\beta-(4-acetilfenil)-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-estra-4,9-dien-3-ona,
se representa a continuación mediante la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La antiprogestina (I) (o un derivado o análogo
de ésta aceptables desde el punto de vista farmacéutico) es un
agente farmacéutico valioso que tiene potente actividad de
antiprogestina. La antiprogestina (I) se puede usar de acuerdo con
la presente invención para la inducción de apoptosis en las
células.
Sin embargo, también debería abarcar compuestos
capaces de inhibir la biosíntesis de progestinas.
Derivados o análogos de la antiprogestina (I)
aceptables desde el punto de vista farmacéutico en el contexto de la
presente invención puede incluir, por ejemplo, cualquiera de los
compuestos de invención divulgados en WO 98/34947.
Los estudios realizados en el contexto de la
presente invención muestran las potentes propiedades inhibidoras de
tumores de la antiprogestina (I) en una diversidad de modelos de
tumores dependientes de hormonas (ver Ejemplos 1 a 6). Además se
demuestra que la actividad inhibidora de tumores de la
antiprogestina (I) como un resultado de la inducción de apoptosis
es más fuerte que la de los agentes antitumorales convencionales
como el antiestrógeno tamoxifeno. El tratamiento del cáncer de mama
empleando la antiprogestina (I) de acuerdo con la presente invención
es incluso superior a la ovariectomía.
La aplicación de la antiprogestina (I) en los
diversos modelos de tumor, como se demuestra a continuación en los
ejemplos, reveló una acumulación de células tumorales en la fase
G_{0}G_{1} del ciclo celular junto con una reducción
significativa y biológicamente procedente del número de células en
las fases S y G_{2}M del ciclo celular. Estos resultados indican
una inducción de la diferenciación. La detención de la
diferenciación específica de G_{1} ya fue propuesta antes para
otros sistemas de células madre (consulte J.J. Wille Jr., Cancer
Res. 1982, 42(12): 5.139-46; R.E. Scott,
J. Cell Biol. 1982,
94(2):400-405).
Los resultados experimentales obtenidos en los
diversos modelos tumorales revelaron que el tratamiento con
antiprogestina (I) parece desencadenar la diferenciación de las
células tumorales poligonales mitóticamente activas frente a las
estructuras glandulares y los acinos con un secuestro masivo de los
productos de secreción, así como frente a las
sub-poblaciones necrobióticas fusiformes (vea
Ejemplo 5 y en particular las Figuras 5A y 5B). En tanto que el
tamaño tumoral, el índice mitótico y el grado de malignidad
disminuyeron marcadamente, la fracción de volumen de las
estructuras glandulares en los tumores así como la aparición de
apoptosis aumentó 3 veces en comparación con los controles (vea
Ejemplo 5, Figuras 5E y 5F).
Sin limitarse a ninguna teoría, estos resultados
indican que el mecanismo principal de la acción antitumoral de la
antiprogestina (I) en los modelos ensayados es un efecto
antiproliferativo directo mediado por el receptor de progesterona a
nivel de las células tumorales, mediante la inducción de la
diferenciación terminal asociada a la muerte celular terminal. De
esta manera, la antiprogestina (I) parece ser capaz de eliminar el
bloqueo intrínseco en la diferenciación terminal inherente a células
tumorales malignas en los tumores positivos para los receptores de
progesterona. Este efecto antiproliferativo de la antiprogestina (I)
parece estar disociado de la actividad antihormona
(antiprogestacional) de la antiprogestina (I).
Agentes como la antiprogestina (I) que inducen
apoptosis en las células, por ejemplo, en el caso de las células
tumorales, por bloqueo de la evolución en la fase G_{0}G_{1},
tienen posibles aplicaciones en el tratamiento y la prevención de
numerosas afecciones. Dichos agentes, incluida la antiprogestina
(I), se pueden usar para tratar esos tipos de cáncer en los que un
indicador de alto riesgo es una mayor cantidad de células tumorales
en la fase S del ciclo celular, como en el cáncer de mama.
Por lo tanto, un aspecto de la presente
invención es el uso de la antiprogestina (I) o de un derivado o
análogo de ésta aceptables desde el punto de vista farmacéutico en
la preparación de un medicamento para la inducción de apoptosis en
una célula. En una materialización preferida, el uso de
antiprogestina (I) o de un derivado o análogo de ésta aceptables
desde el punto de vista farmacéutico se relaciona con un medicamento
para la inducción de apoptosis en una célula tumoral,
preferentemente una célula de tumor de mama, en un ser humano.
Dicho medicamento podría ser beneficioso en el tratamiento de las
enfermedades dependientes de hormonas como el cáncer de mama, en las
que un indicador de alto riesgo es una mayor cantidad de células
tumorales en la fase S del ciclo celular.
La fabricación de los medicamentos se puede
realizar de acuerdo con los métodos conocidos por los técnicos en
la materia. Se pueden usar los adyuvantes comúnmente utilizados y
conocidos así como otros vehículos o diluyentes adecuados. Los
vehículos y adyuvantes adecuados pueden ser los que se recomiendan
para la química farmacéutica, los cosméticos y los campos
relacionados en: Ullmann's Encyclopedia of Technical
Chemistry, Vol. 4, (1953), pp. 1-39; Journal
of Pharmaceutical Sciences, Vol. 52 (1963), p. 918ff;
H.v.Czetsch-Lindenwald, "Hilfsstoffe für
Pharmazie und angrenzende Gebiete"; Pharm. Ind, 2, 1961,
p.72ff; Dr. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie,
Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG, Aulendorf in
Württemberg, 1971.
Las antiprogestinas adecuadas a los efectos de
la presente invención, preferentemente la antiprogestina(I)
o un derivado o análogo de ésta aceptables desde el punto de vista
farmacéutico, se pueden incorporar en las preparaciones
farmacéuticas según los métodos conocidos de preparación de
galénicos para la administración oral o parenteral, por ejemplo,
intraperitoneal, intramuscular, subcutánea o percutánea. También se
pueden implantar en el tejido. Los implantes pueden comprender como
materiales inertes por ejemplo, polímeros biológicamente degradables
o siliconas sintéticas como por ejemplo, la goma de silicona.
Se pueden administrar en forma de comprimidos,
píldoras, grageas, cápsulas de gelatina, gránulos, supositorios,
implantes, soluciones acuosas u oleosas, suspensiones o emulsiones
inyectables estériles, ungüentos, cremas, geles o mediante sistemas
intravaginales (por ejemplo, anillos vaginales) o intrauterinos (por
ejemplo, diafragmas,
espirales).
espirales).
Para la preparación de un medicamento para
administración oral, las antiprogestinas adecuadas a los efectos de
la presente invención según se definieron precedentemente se pueden
mezclar con adyuvantes y vehículos comúnmente conocidos y
utilizados como por ejemplo, goma arábiga, talco, almidón, azúcares
como, por ejemplo, manitosa, metilcelulosa, lactosa, gelatina,
tensioactivos, estearato de magnesio, excipientes acuosos o no
acuosos, derivados de la parafina, reticulantes, dispersantes,
emulsionantes, lubricantes, conservantes y saborizantes (por
ejemplo, los aceites etéreos). En una preparación farmacéutica, la
antiprogestina se puede dispersar en una micropartícula, por
ejemplo, una preparación nanoparticulada.
Para mejorar aún más la biodisponibilidad del
principio activo, las antiprogestinas adecuadas a los efectos de la
presente invención según se definió precedentemente también se
pueden formular como clatratos de ciclodextrinas haciéndolos
reaccionar con \alpha, \beta o \gamma ciclodextrinas o
derivados de éstas de acuerdo con el método divulgado en
PCT/EP95/02656.
Para la administración parenteral las
antiprogestinas adecuadas a los efectos de la presente invención
según se definió precedentemente se pueden disolver o suspender en
un diluyente fisiológicamente aceptable, como, por ejemplo, aceites
con o sin solubilizantes, tensioactivos, dispersantes o
emulsionantes. Como aceites se pueden usar, por ejemplo, y sin
limitación, aceite de oliva, aceite de maní, aceite de semilla de
algodón, aceite de soja, aceite de ricino y aceite de sésamo.
La cantidad a administrar (es decir, una
"cantidad farmacéuticamente eficaz") varía dentro de un amplio
rango y depende de la afección que se va a tratar y del modo de
administración. Puede abarcar cualquier cantidad eficaz para el
tratamiento deseado. La determinación de una "cantidad
farmacéuticamente eficaz" está dentro de la competencia de los
técnicos con experiencia en el tema.
Una dosis unitaria puede representar de
aproximadamente 0,1 a 100 mg de principio(s)
activo(s). Para la administración a seres humanos, la dosis
diaria del o de los principios activos es de aproximadamente 0,1 a
400 mg, preferentemente de 10 a 100 mg, más preferentemente de 50
mg.
Los medicamentos también se pueden administrar
mediante una inyección de liberación lenta (depot) o una preparación
de tipo implante, opcionalmente para la liberación sostenida del o
de los principios activos.
La modalidad preferida de administración es la
administración oral. Las antiprogestinas para usar de acuerdo con la
invención, y en particular, la antiprogestina (I), son
particularmente adecuadas para la administración oral.
De acuerdo con todos los aspectos de la presente
invención también es posible combinar al menos una antiprogestina
según se definió precedentemente, en particular la antiprogestina
(I) o un derivado o análogo de ésta aceptables desde el punto de
vista farmacéutico, con al menos un antiestrógeno, porque muchas
enfermedades dependientes de hormonas, en particular el cáncer de
mama, presentan no sólo receptores de progesterona, sino también
receptores de estrógenos El antiestrógeno se puede administrar o
bien simultáneamente con la antiprogestina o bien consecutivamente,
y en particular con la antiprogestina (I) o un derivado o análogo de
ésta aceptables desde el punto de vista farmacéutico. La cantidad de
antiprogestina y antiestrógeno puede ser igual o un componente puede
predominar más que el otro, como en una relación
antiprogestina:antiestrógeno de 1:50 a 50:1, preferentemente de 1:30
a 30:1 y muy preferentemente de 1:15 a 15:1.
Son ejemplos de antiestrógenos adecuados para
utilizar de acuerdo con la invención los antiestrógenos no
esteroideos, como tamoxifeno y nafoxidina así como raloxifeno,
faslodex y EM800. Los ejemplos de antiestrógenos esteroideos
incluyen los divulgados en EP 0 348 341 A y los divulgados en WO
98/07740, en particular,
11\beta-fluoro-7\alpha-{5-[N-metil-N-3-(4,4,5,5,5-pentaflouropentiltio-propilamino]-pentil}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17\beta-diol,
o los divulgados en WO 99/33855, en particular
11\beta-fluoro-7\alpha-{5-[metil-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluoro-decil)-amino]-pentil}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17\beta-diol
o derivados o análogos de éstos aceptables desde el punto de vista
farmacéutico. Los inhibidores de la aromatasa que tienen un efecto
antiestrogénico, como los divulgados en las páginas 7 a 8 de EP 0
495 825 B1 también se pueden usar como antiestrógenos.
Otro aspecto de la presente invención es el uso
de la antiprogestina (I) o un derivado o análogo de ésta aceptables
desde el punto de vista farmacéutico para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de un tipo de cáncer en el que un
indicador de alto riesgo es una mayor cantidad de células tumorales
en la fase S del ciclo celular. El número de células tumorales en
la fase S se puede determinar mediante citometría de flujo de ADN
según se describe en Dressler et al., "DNA Flow Cytometry
and Prognostic Factors in 1331 Frozen Breast Cancer Specimens,"
Cancer, Vol. 61(3), 1988, pp. 420-427;
consulte también McGuire y Dressler, "Emerging Impact of Flow
Cytometry in Predicting Recurrence and Survival in Breast Cancer
Patients," JNCI, Vol. 75(3), 1985, pp.
405-409. Una cantidad de alto riesgo de células
tumorales en la fase S indica a un candidato particularmente
adecuado para el uso de acuerdo con la invención. En el caso de la
antiprogestina (I), la ventaja surge tanto del potente efecto
antitumoral, como se demuestra mediante los modelos animales
corrientes (vea Ejemplos 1 a 4) como del mecanismo de acción de este
agente de inducción de apoptosis (vea en particular el Ejemplo 5) y
detención del ciclo
celular.
celular.
En un aspecto alternativo la presente invención
proporciona un método para inducir apoptosis en una célula. La
célula es preferentemente una célula de un mamífero y muy
preferentemente una célula humana, y el método se puede aplicar
in vitro o in vivo. Preferentemente, la apoptosis se
induce a través del mecanismo de iniciación de la diferenciación
terminal, por ejemplo, por administración de antiprogestina (I) o un
derivado o análogo de ésta aceptables desde el punto de vista
farmacéutico. En el método, se puede aplicar una cantidad eficaz de
antiprogestina (I) o un derivado o análogo de ésta aceptables desde
el punto de vista farmacéutico a las células en cuestión. Por
ejemplo en la línea celular de cáncer de mama T47D, cuya
multiplicación es estimulada por la administración de estradiol, la
antiprogestina (I) indujo una inhibición completa de la
multiplicación celular con una concentración umbral eficaz entre
10^{-9} y 10^{-8} mol (vea Ejemplo 6 y Figura 6). Esto es
especialmente sorprendente puesto que la antiprogestina conocida
onapristona no tiene efecto reductor sobre la multiplicación
celular en este modelo de tumor. Por lo tanto, la antiprogestina (I)
es superior con respecto a la potencia y la eficacia a otras
antiprogestinas como la onapristona y a los antiestrógenos como el
tamoxifeno e incluso a los antiestrógenos puros como
11\beta-fluoro-7\alpha-{5-[N-metil-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentiltio)-propilamino]-pentil}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17\beta-diol
(WO 98/07740).
(WO 98/07740).
La función de la antiprogestina (I) en la
inducción de apoptosis en la célula indica que esta antiprogestina
(o un derivado o análogo de ésta aceptables desde el punto de vista
farmacéutico) puede ser útil en un sinnúmero de afecciones,
particularmente las afecciones dependientes de hormonas, donde se
desea especialmente la inducción de apoptosis. Específicamente, se
puede usar en el tratamiento de enfermedades tales como cáncer de
mama, cáncer de ovario, cáncer de endometrio, mieloma, infertilidad
anovulatoria y meningioma, es decir enfermedades que se originan o
están influidas fundamentalmente por la presencia de receptores de
hormonas y/o vías dependientes de hormonas. Las antiprogestinas,
como la antiprogestina (I), se pueden usar además para la
preparación de medicamentos para inducir apoptosis o muerte celular
para el tratamiento de enfermedades dependientes de hormonas como
las que ya se describieron precedentemente.
La invención se ilustra aún más en los ejemplos.
Los ejemplos siguientes no se deben comprender como una
limitación.
En este estudio se usaron ratas
Sprague-Dawley hembras inmaduras
(49-51 días de edad; 10 animales/grupo). Se
indujeron tumores mamarios mediante una única administración oral de
10 mg de 7,12-dimetilbenz[a]antraceno
(DMBA, Serva/Heidelberg). Se trataron durante 4 semanas ratas con al
menos un tumor establecido con un tamaño de más de 150 mm^{2}
mediante: 1) solvente de control, 2) ovariectomía al comienzo del
tratamiento, 3) antiprogestina(I), 0,5 mg/kg s.c., 4)
antiprogestina (I), 2 mg/kg s.c., 5) antiprogestina (I), 5 mg/kg
s.c., 6) antiprogestina (I), 10 mg/kg s.c. y 7) onapristona, 5
mg/kg, s.c., diariamente. Como un parámetro de inhibición del
crecimiento se usó el cambio de área del tumor (en % con respecto al
tamaño inicial del tumor) determinado semanalmente por mediciones
con calibradores. Para el análisis estadístico de las diferencias
intergrupales en los valores medios se utilizó la prueba de
Kruskal-Wallis. Para una descripción y evaluación
posterior del modelo de prevención de DMBA, consulte R.G Metha,
European Journal of Cancer 36 (2000), pp.
1.275-1.282.
En los animales de control intactos, se observó
el crecimiento progresivo del tumor, mientras que la ovariectomía
causó una considerable regresión tumoral en 90% de los animales. El
tratamiento con antiprogestina (I) a las dosis de 2 mg/kg o por
encima dio lugar a una inducción significativa de apoptosis que dio
como resultado la inhibición del crecimiento tumoral en comparación
con el control (vea la Fig. 2). Hubo una clara relación
dosis-respuesta. Mientras que el tratamiento con 0,5
mg/kg de antiprogestina (I) no evitó significativamente el
crecimiento del tumor, a 2 mg/kg se observó la inducción máxima de
la apoptosis y por lo tanto la inhibición del crecimiento. En este
grupo se observó una regresión tumoral total en un 50% de las ratas.
El efecto de la dosis más alta de antiprogestina (I) ensayada en
este experimento (10 mg/kg), fue equivalente al de 2 mg/kg. La
onapristona (5 mg/kg, s.c.) fue marcadamente menos eficaz que la
antiprogestina (I) a dosis equivalentes.
En el modelo de tumor de mama inducido por DMBA
en la rata, la antiprogestina (I) indujo fuertemente la apoptosis
en las células tumorales y por lo tanto suprimió totalmente el
crecimiento tumoral en los animales intactos. Se encontró que 2
mg/kg de antiprogestina (I) tiene un efecto apoptótico máximo sobre
las células tumorales. La antiprogestina (I) fue marcadamente
superior a la onapristona con respecto a la inhibición del
crecimiento tumoral.
Se indujeron los tumores mediante una única
inyección intravenosa de NMU (nitrosometilurea, 50 mg/kg) en ratas
Sprague-Dawley hembras (obtenidas de Tierzucht
Schönwalde, edad 50-55 días). Comenzando 10 días
después, se trataron durante 4 semanas ratas con al menos un tumor
establecido mediante: 1) solvente de control, 2) ovariectomía al
comienzo del tratamiento, 3) antiprogestina (I), 1,0 mg/kg/día, 4)
antiprogestina (I), 0,5 mg/kg/día y 5) onapristona, 5 mg/kg/día.
Como un parámetro de la inhibición se usó la medición del cambio del
área tumoral (en % con respecto al tamaño inicial del tumor)
determinado por mediciones semanales con calibradores. Para el
análisis estadístico de las diferencias intergrupales en los valores
medios se utilizó la prueba de Kruskal-Wallis.
En los animales intactos de control, se observó
el crecimiento progresivo del tumor, en tanto que la ovariectomía
causó una inhibición total del crecimiento tumoral. El tratamiento
con antiprogestina (I) a las dosis de 0,5 ó 1,0 mg/kg dio lugar a
una importante inhibición del crecimiento tumoral debida a la
inducción de apoptosis, en comparación con el control (vea la Fig.
2). La onapristona (5 mg/kg) fue marcadamente menos eficaz que la
antiprogestina (I) a la dosis mucho menor de 0,5 mg/kg.
En el modelo de tumor de mama inducido por MNU
en rata, debido a su potente capacidad para inducir apoptosis en las
células tumorales, la antiprogestina (I) suprime completamente el
crecimiento tumoral en los animales intactos. Ambas dosis (1,0
mg/kg así como 0,5 mg/kg) de antiprogestina (I) tienen un efecto
apoptótico considerable sobre las células tumorales.
Se suplementaron ratones Fox Chase SCID
(M&B) con gránulos comprimidos de estradiol (Innovative Research
of America). Se implantaron s.c. células T47D de cáncer de mama,
obtenidas de un cultivo celular y suspendidas en matrigel, en la
región inguinal de los ratones. El tratamiento se inició cuando los
tumores tuvieron aproximadamente 25 mm^{2} de tamaño. El
tratamiento se continuó hasta que los tumores evolucionaron. Los
grupos experimentales fueron: 1) control (vehículo), 2)
ovariectomía, 3) antiprogestina (I), 10 mg/kg s.c. El área tumoral
se determinó por mediciones con calibradores. Se utilizó la prueba
de Kruskal Wallis para el análisis estadístico de las diferencias
intergrupales en los valores medios.
En el modelo de cáncer de mama T47D, la
ovariectomía dio lugar a una considerable inhibición del crecimiento
tumoral, en comparación con el rápido crecimiento en el control. La
Fig. 3 muestra claramente que la aplicación s.c. de 10 mg/kg de
antiprogestina (I) induce apoptosis en las células tumorales. El
efecto de la antiprogestina (I) es casi equivalente al efecto del
tratamiento de privación de estrógenos convencional
(ovariectomía).
El efecto de la antiprogestina (I) al inducir
apoptosis y por lo tanto inhibir el crecimiento del cáncer de mama
T47D humano xenoinjertado en los ratones Fox Chase SCID es
equivalente al efecto del tratamiento de privación de estrógenos
convencional (ovariectomía) que se considera el método más eficaz de
inhibición del crecimiento del cáncer de mama en este modelo.
Se suplementaron ratones Fox Chase SCID
(M&B) con gránulos comprimidos de estradiol (Innovative Research
of America). Se implantaron s.c. células de cáncer de mama MCF7,
obtenidas de un cultivo celular y suspendidas en matrigel, en la
región inguinal de los ratones. El tratamiento se inició cuando los
tumores tuvieron aproximadamente 25 mm^{2} de tamaño. El
tratamiento se continuó hasta que los tumores evolucionaron. Los
grupos experimentales fueron: 1) control (vehículo), 2)
ovariectomía, 3) antiprogestina (I), 10 mg/kg s.c. El área tumoral
se determinó por mediciones con calibradores. Se utilizó la prueba
de Kruskal Wallis para el análisis estadístico de las diferencias
intergrupales en los valores medios.
En el modelo de cáncer de mama MCF7, la
ovariectomía dio lugar a una considerable inhibición del crecimiento
tumoral, en comparación con el rápido crecimiento en el control. La
Fig. 4 muestra claramente que la aplicación s.c. de 10 mg/kg de
antiprogestina (I) indujo apoptosis en las células tumorales. El
efecto de la antiprogestina (I) es equivalente al efecto del
tratamiento de privación de estrógenos convencional
(ovariectomía).
El efecto de la antiprogestina (I) al inducir
apoptosis y por lo tanto inhibir el crecimiento del cáncer de mama
MCF7 humano xenoinjertado en ratones Fox Chase SCID es equivalente
al efecto del tratamiento de privación de estrógenos convencional
(ovariectomía).
Se indujeron los tumores mediante una única
inyección intravenosa de NMU (nitrosometilurea, 50 mg/kg) en ratas
Sprague-Dawley hembras (obtenidas de Tierzucht
Schönwalde, edad 50-55 días). Se trataron durante 7
días ratas con al menos un tumor establecido con un tamaño de más
de 150 mm^{2} mediante: 1) solvente de control, 2) ovariectomía al
comienzo del tratamiento, 3) antiprogestina (I), 3 mg/kg s.c.,
diariamente. Al final del tratamiento se extirparon los tumores, se
fijaron en formalina y se embebieron en parafina. Se realizaron
ensayos histológicos, de índice de proliferación y de inducción de
apoptosis en estos tumores resecados.
Histología: Para el ensayo
histológico se tiñeron preparados con hematoxilina y eosina y
se analizaron por microscopía.
Índice de proliferación: Para determinar
el índice de proliferación se determinó la expresión de PCNA. El
antígeno nuclear de proliferación celular (PCNA) es una proteína
nuclear de 36 kD asociada al ciclo celular. La inmunorreactividad
del PCNA nuclear se encuentra en el compartimiento proliferativo de
los tejidos normales. Se utilizó un anticuerpo monoclonal, que
reconoce un epítopo resistente a la fijación y al procesamiento para
investigar su distribución tisular.
TUNEL (Ensayo de apoptosis): El sello
distintivo bioquímico de la apoptosis es la degradación del ADN
genómico, un suceso irreversible que da lugar a la muerte celular.
Esta fragmentación de ADN característica es el resultado de la
activación de las endonucleasas nucleares, que cortan selectivamente
el ADN en los sitios localizados entre las unidades nucleosomales.
Estos cortes de la hebra de ADN se detectaron por marcado enzimático
de la terminación 3'-OH con
fluoresceína-dUTP utilizando la desoxinucleotidil
transferasa terminal (TUNEL, Terminal Deoxynucleotidyl
Transferase-Mediated dUTP Nick
End Labeling, cf. Gavrieli et al., J. Cell.
Biol. 119, 493, 1992). Se detectó la fluoresceína incorporada
utilizando el anticuerpo antifluoresceína conjugado con fosfatasa
alcalina seguido por reacción del sustrato de la fosfatasa
alcalina.
Histología: Después del tratamiento con
antiprogestina (I), los cortes de tejido de los tumores NMU
mostraron formaciones displásicas ductales y acinosas, en general
llenas de material de secreción (Figura 5A). Por otra parte, aumentó
la fracción de volumen de las estructuras glandulares de los tumores
en comparación con los controles (Figura 5B). Además, los tumores
mamarios de los animales tratados con antiprogestina (I) mostraron
las características morfológicas de la diferenciación.
Índice de proliferación: La
inmunorreactividad del PCNA es alta en el tejido de cáncer de mama
sin tratar inducido por NMU (Figura 5C: control sin tratar). El
número de células con inmunorreactividad del PCNA se reduce por
inducción de la diferenciación en el tejido de cáncer de mama
inducido por NMU de ratas tratadas con antiprogestina (I) (Figura
5D). Estos datos demuestran que en el cáncer de mama, el tratamiento
con antiprogestina reduce el índice de proliferación por inducción
de la diferenciación.
TUNEL (Ensayo de apoptosis): La Figura 5E
demuestra la aparición de apoptosis inducida por antiprogestina (I)
en el tejido de cáncer de mama inducido por NMU en comparación con
el control sin tratar (Figura 5F). Es claramente evidente que la
antiprogestina (I) sola fue capaz de inducir apoptosis en el tejido
de cáncer de mama inducido por NMU y por lo tanto inhibió el
crecimiento de estos tumores.
Se cultivaron células T47D en suero tratado con
carbón complementado con E2 (estradiol) 0,1 nM más antiprogestina
(I) durante 6 días con un cambio de medio. Después de la fijación y
la tinción posterior con cristal violeta, se registró la absorbancia
y se normalizaron los valores con respecto a la absorbancia de los
controles sin tratar según se describe en R. B. Lichtner, J.,
Steroid Biochem. Mol. Biol. 1999, 71; 181-189.
El ensayo TUNEL se realiza de manera análoga al del Ejemplo 5
anterior con la única diferencia de que en vez de cortes de tejido
se usan para el ensayo células que se cultivan en portaobjetos para
microscopio.
En este ensayo in vitro de la línea
celular T47D, la antiprogestina (I) demostró una potente actividad
inhibidora del crecimiento tumoral con una concentración umbral
eficaz tan baja como de 10^{-9} a 10^{-8} mol/l en tanto que la
antiprogestina onapristona no mostró ningún efecto inhibidor.
Incluso el antiestrógeno puro
11\beta-fluoro-7\alpha-{5-[N-metil-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentiltio)-propilamino]-pentil}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17\beta-diol
(WO 98/07740) fue marcadamente menos eficaz que la antiprogestina
(I) (vea la Figura 6).
De acuerdo con la presente invención la
antiprogestina (I) induce la inhibición total de la multiplicación
de células T47D estimulada por estradiol a concentraciones muy
bajas, y es por lo tanto superior con respecto a la potencia y la
eficacia a otras antiprogestinas ensayadas como onapristona y al
antiestrógeno puro
11\beta-fluoro-7\alpha-{5-[N-metil-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentiltio)-propilamino]-pentil}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17\beta-diol.
Claims (2)
1. El uso de la antiprogestina
11\beta-(4-acetilfenil)-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona
o un derivado o análogo de ésta aceptables desde el punto de vista
farmacéutico para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de un tipo de cáncer seleccionado del grupo constituido
por cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de endometrio, mieloma
y meningioma con una cantidad de alto riesgo de células tumorales en
fase S, como resultado de la inducción de apoptosis aplicando dicha
antiprogestina o un derivado o análogo de ésta aceptables desde el
punto de vista farmacéutico en una dosis diaria de 0,1 a 400
mg/kg.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1
donde el cáncer es el cáncer de mama.
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