CN103842370A - 黄体酮拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

在此描述的是充当纯的抗孕激素或充当具有局部激动活性的抗孕激素的化合物以及使用此类化合物治疗癌症的方法。

Description

黄体酮拮抗剂
发明背景
1.发明领域
本发明涉及一类表现为纯的抗孕激素或表现为具有局部激动活性的抗孕激素的化合物（也被称为孕酮）的鉴别。已知纯的抗孕激素抑制癌症的生长以及其他增生性疾病，然而已经显示孕酮在子宫肌瘤和子宫内膜异位等的治疗中是有用的。本发明还涉及此类新颖化合物的制备工艺及其在治疗中的用途。
2.相关领域说明
在过去，已经假定黄体酮拮抗剂在乳腺癌的治疗中是具有潜在益处的，其中原发性损害包含雌激素受体和孕酮受体两者。在最近一项患有黄体酮受体阳性乳腺癌的大鼠模型的体内研究中，显示新的抗孕激素（普洛雷斯（Proellex），CDB-4124）的给予导致肿瘤尺寸的消退连同新的肿瘤形成的减少。图1示出了一系列已经显示在体外和体内有效的选择性黄体酮受体调节剂。原型（prototype）拮抗剂米非司酮（参见图1）由相信对其拮抗活性负责的19-去甲-4,9-二烯甾核、17α-丙炔基-17β-羟基官能度、以及11β-(4-二甲氨基)苯基官能团进行表征。虽然米非司酮是一种有力的黄体酮拮抗剂，但是由于其明显的糖皮质激素受体拮抗作用使得它的长期临床使用受限。随后由若干团体进行的研发已经导致若干新颖的比米非司酮更具活性并且相对于糖皮质激素拮抗作用被更多解离的黄体酮拮抗剂。一些值得注意的实例概述于上图1中并且包括奥那司酮、阿索立尼、ORG-33628、普洛雷斯、以及洛那立生（ZK-230211）。
Figure BDA0000472383170000021
图1描绘了若干已知的黄体酮受体调制剂和纯拮抗剂。
在这些实例中，洛那立生是最值得注意的，因为它展示出高的抗孕激素活性并且仅仅展示出边缘抗糖皮质激素作用。
虽然抗孕激素疗法在一些形式的癌症（包括乳腺癌）的治疗中已经是有效的，但是仍然存在对于研发更加有效的疗法的需要。
发明概述
在一个实施例中，一种黄体酮拮抗剂具有化学式(I)的结构：
Figure BDA0000472383170000022
其中
R1是一个氢原子、直链C1-C5烷基、支链C1-C5烷基、C3-C5环烷基或卤素原子；
R2是一个氢原子、直链C1-C5烷基、支链C1-C5烷基、C3-C5环烷基或卤素原子；或
R1和R2一起是亚甲基，
R3是一个氢原子、直链C1-C5烷基、支链C1-C5烷基、C3-C5环烷基或卤素原子；
R4是一个氢原子、直链C1-C5烷基、支链C1-C5烷基、C3-C5环烷基或卤素原子；或
R3和R4一起是一个额外的键或亚甲基，
R5是Y基或可任选地被Y取代的芳基，
Y是一个氢原子、卤素原子、-OR8、-NO2、-N3、-CN、-NR8aR8b、-NHSO2R8、-CO2R8、C1-C10烷基、C1-C10取代的烷基、C1-C10环烷基、C1-C10链烯基、C1-C10炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10环烷氧基、C1-C10链烷酰氧基、苯甲酸基、芳酰基、C1-C10-烷酰基、C1-C10-环烷酰基、C1-C10羟烷基、芳基芳烷基、具有两个或三个杂原子的杂芳基、或包含高达三个杂原子的杂芳酰基；
R6是-OH、-OR8、-OC(O)R8、-C≡C-R10、-C(O)CH2R8、烷基、-H、-(CH2)mCH2R9、或-CH=CH-(CH2)m-R9；
R7是-OH、-OR8、-OC(O)R8、-C≡C-R10、-C(O)CH2R8、烷基、-H、-(CH2)mCH2R9、-CH=CH-(CH2)m-R9；一种具有化学式CnFmHo的基团，其中n是2、3、4、5或6，同时m≥1并且m+o<2n+1，或-CF2-CH2-CH3；或
R6和R7一起形成
Figure BDA0000472383170000031
R8是H、烷基、烷氧基、或芳基；
R9是H、氰基、羟基、烷氧基、酰氧基；并且
R10是H、氯、氟、烷基、羟烷基；
其中波浪线表示在α-位或β-位的取代基。
在一个实施例中：
R5是Y基或可任选地被Y取代的芳基，其中Y是一个氢原子、卤素原子、-OR8、-NO2、-N3、-CN、-NR8aR8b、-NHSO2R8、-CO2R8、C1-C10烷基、C1-C10取代的烷基、C1-C10环烷基、C1-C10链烯基、C1-C10炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10环烷氧基、C1-C10链烷酰氧基、苯甲酸基、芳酰基、C1-C10-烷酰基、C1-C10-环烷酰基、C1-C10羟烷基、芳基或芳烷基、包含高达三个杂原子的五元或六元杂环基，
R6是-OH、-OR8、或-OC(O)R8；并且
R7代表一个具有化学式CnFmHo的基团，其中n是2、3、4、5或6，同时m≥1并且m+o<2n+1或R6=OH并且R7=-CF2-CH2-CH3
在一些具体实施例中，R7是–C≡C-CF3、-C=CH-CF3、-CH2-CF=CF2、-CH2-CF2-CH=CH2、-CF2-CH2-CH3、或-C2F5。
在一个实施例中：
R5是环烷酰基或芳酰基或具有两个或三个杂原子的杂芳基或包含高达三个杂原子的杂芳酰基；并且
R6和R7：
分别是-OR8和-≡-R10；
分别是-≡-R10和-OR8；
分别是-OR8和-COCH2R8；
分别是-COCH2R8和-OR8；
分别是-CH3和-COCH2R8；
分别是-COCH2R8和-CH3；
分别是-H和-COCH2R8；
分别是-COCH2R8和–H；
分别是-OR8和-(CH2)mCH2-R9；
分别是-OR8和-CH=CH-(CH2)m-R9；或
R6和R7组合以形成
R7代表一个具有化学式CnFmHo的基团，其中n是2、3、4、5或6，同时m=0、1、2、3并且m+o≤2n+1。
在一些具体实施例中，R7是-C≡C-CH3、-CH2-CH2-CH2-OH、或-CH=CH-CH2-OH。
在此描述的这些实施例中的波浪线表示所讨论的取代基可以在α-位或β-位。
附图简要说明
由于以下实施例的详细说明的益处并且通过参照附图，本发明的优势对本领域的普通技术人员而言将变得显而易见，其中：
虽然本发明可能易受不同的修改和可替代的形式的影响，但是在附图中通过举例展示了其具体实施例并且将在此进行详细地描述。附图可能不是按比例的。然而，应该理解的是附图以及对其的详细说明并不旨在将本发明限制为所披露的具体形式，而是相反，目的在于覆盖落入如由所附权利要求书所定义的本发明的精神和范围内的所有修改、等效物、以及替代方案。
优选实施例的详细说明
应该理解的是本发明并不被限制为具体装置或生物系统，这些装置或生物系统当然可以变化。还应该理解的是在此使用的术语仅是用于对具体实施例进行说明的目的，并不旨在是限制性的。如在本说明书和所附的权利要求中所使用，单数形式“一个（a）”、“一种（an）”和“该”包括单数和复数指示物，除非本内容以另外的方式清楚地指明。因此，例如提及“一个连接物”包括一个或多个连接物。
除非以另外的方式定义，在此使用的所有技术术语和科学术语具有与本领域普通技术人员所通常理解的相同的含义。
在此描述的化合物包括消旋化合物和旋光化合物两者。在此描绘的、未指定具体立体化学的化学结构旨在包括所有可能的立体化学。
将被本领域的普通技术人员所领会的是具有一个或多个手性中心的化合物能以旋光形式和消旋形式存在并分离。一些化合物可以展示出多态性。应该理解的是本发明涵盖一种化合物的任何消旋、旋光、多态、或立体异构形式、或其混合。如在此使用，术语“单一的立体异构体”是指一种具有一个或多个手性中心的化合物以大于约95%过量的可能的立体异构体之一被分离，虽然它能作为两种或更多种立体异构体存在。如在此使用，当被作为单一的立体异构体分离或使用时，一种具有一个或多个手性中心的化合物被认为是“旋光的”。
如在此使用，术语“烷基”通常是指包含单价基团CnH2n的化学取代基，其中n是大于零的整数。在一些实施例中，n是1至12。术语“烷基”包括支链或无支链的单价烃基。烷基的实例包括但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、3-戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基。当该烷基具有从1-6个碳原子时，它被称为“低级烷基”。适合的低级烷基包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-丙烯基（或烯丙基）、正丁基、叔丁基、以及异丁基（或2-甲基丙基）。
如在此使用，术语“取代的烷基”通常是指包括一个或多个附接至烷基的任何碳上的官能团的烷基。官能团包括但不限于：芳基、芳烷基、酰基、卤素、羟基、氨基、烷氨基、酰氨基、酰氧基、烷氧基、以及巯基。如在此使用，术语“取代的低级烷基”是指具有从1-6个碳原子以及一个或多个附接至该烷基的任何碳上的官能团的烷基。
术语“烷氧基”通常是指-OR基团，其中R是低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基。适合的烷氧基包括但不限于：甲氧基、乙氧基、苯氧基、叔丁氧基、甲氧基乙氧基、以及甲氧基甲氧基。
在此使用的术语“酰氧基”是指通过去除氢而衍生自有机酸的有机基团。有机基团可以进一步被一个或多个官能团取代，这些官能团包括但不限于：烷基、芳基、芳烷基、酰基、卤素、氨基、硫醇、羟基、烷氧基等。适合的酰氧基包括例如衍生自乙酸的乙酰氧基，即CH3COO-。
在此使用的术语“卤素”是指氟、溴、氯以及碘原子。
在此使用的术语“羟基”是指基团-OH。
术语“烷酰基”表示基团-C(O)R，其中R是如在此所定义的烷基或取代的烷基、芳基或取代的芳基。
术语“环烷酰基”表示基团–C(O)R，其中R是环烷基或取代的环烷基，例如像环丙基酰基-、环戊基酰基和环己基酰基。
使用术语“芳基”指代一个芳香族的取代基，该取代基可以是一个单环或共价地连接或者连接至一个共同的基团（例如，一个亚乙基部分）上而稠合在一起的多环。一个或多个芳环包括但不限于：苯基、萘基、联苯基、二苯甲基、以及2,2-联苯-1-乙基。芳基还可以被以下取代基取代，这些取代基包括但不限于：烷基、卤素原子、硝基、羧基、烷氧基、以及苯氧基，以给出“取代的芳基”。取代基可以附接至否则的话将被氢原子占据的芳基的任何位置。
如在此使用，术语“杂环”通常是指闭环结构，其中该环中的一个或多个原子是除了碳以外的元素。杂环可以包括芳香族化合物或非芳香族化合物。杂环可以包括以下环，例如噻吩、吡啶、异噁唑、邻苯二甲酰亚胺、吡唑、吲哚、呋喃、或这些环的苯并稠合类似物。杂环的实例包括四氢呋喃、吗啉、哌啶、吡咯烷、以及其他杂环。在一些实施例中，“杂环”旨在意指饱和的或不饱和的并且由碳原子以及从1个至4个杂原子（例如，N、O、和S）（并且其中氮和硫杂原子能可任选地被氧化，并且氮能可任选地被季铵化）组成的稳定的5-元至7-元单环的或二环的或7-元至10-元二环的杂环，并且包括以下任何二环基团，其中以上定义的任何杂环被稠合至苯环。在一些实施例中，杂环可以包括含有硼原子的环状环。可以将杂环附接至导致稳定结构的任何杂原子或碳原子处的它的侧基上。如果生成的化合物稳定的话，在此描述的杂环可以在碳或在氮原子上被取代。此类杂环的实例包括但不限于：1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、2H-吡唑基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1,2,5-噻二嗪基、吖啶基、吖辛因基（azocinyl）、苯并呋喃基、苯并苯硫基、咔唑、苯并二氢吡喃基、色烯基（chromenyl）、噌啉基、十氢喹啉基、呋喃基、呋咱基（furazanyl）、咪唑烷基、咪唑基啉、咪唑基、二氢吲哚基、吲嗪基（indolizinyl）、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基（苯并咪唑基）、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁唑烷基、噁唑基、菲啶基、菲咯啉基、吩砒嗪基（phenarsazinyl）、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻噁基（phenoxathiinyl）、吩噁嗪基（phenoxazinyl）、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、碟啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基（pyridinyl）、吡啶基（pyridyl）、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、奎宁环基、咔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、噻蒽基（thianthrenyl）、噻唑基、噻吩基、苯硫基、三嗪基、呫吨基。还包括例如包含以上杂环的稠环和螺环化合物。
在此使用的术语“碳酸烷基酯”是指基团-OC(O)OR，其中R是如在此所定义的烷基、取代的烷基、芳基、或取代的芳基。
在此使用的术语“S-烷基”是指基团-SR，其中R是低级烷基或取代的低级烷基。
在此使用的术语“S-酰基”是指从硫醇基与酰化剂的反应衍生而来的硫酯。S-酰基的实例包括但不限于：S-乙酰基、S-丙酰基和S-新戊酰。本领域的普通技术人员将已知S-酰基是指此类硫酯，而不管其制备方法如何。
在此使用的术语“N-肟”和“N-烷基肟”是指基团=N-OR5，其中R5是例如氢(N-肟)或烷基(N-烷基肟)。本领域的普通技术人员将认识到这些肟可以包括顺式同分异构体、反式同分异构体、或顺式同分异构体和反式同分异构体两者的混合物。
如在此使用，术语“链烯基”和“烯烃”通常是指具有不饱和C=C的任何结构或部分。链烯基的实例包括但不限于：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、4-壬烯基、5-壬烯基、6-壬烯基、7-壬烯基、8-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基、4-癸烯基、5-癸烯基、6-癸烯基、7-癸烯基、8-癸烯基、9-癸烯基；1-十一碳烯基、2-十一碳烯基、3-十一碳烯基、4-十一碳烯基、5-十一碳烯基、6-十一碳烯基、7-十一碳烯基、8-十一碳烯基、9-十一碳烯基、10-十一碳烯基、1-十二碳烯基、2-十二碳烯基、3-十二碳烯基、4-十二碳烯基、5-十二碳烯基、6-十二碳烯基、7-十二碳烯基、8-十二碳烯基、9-十二碳烯基、10-十二碳烯基、以及11-十二碳烯基。
如在此使用，术语“氟化链烯基”通常是指包括一个或多个附接至链烯基的任何碳上取代氢原子的氟原子的链烯基。
如在此使用，术语“炔基”通常是指具有不饱和C≡C的任何结构或部分。炔基的实例包括但不限于：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、以及3-丁炔基。
如在此使用，术语“氟化炔基”通常是指包括一个或多个附接至炔基的任何碳上取代氢原子的氟原子的炔基。
术语“药学上可接受的盐”包括通过药学上可接受的无毒的碱或酸（包括无机碱或有机碱与无机酸或有机酸）进行反应而制备的盐。药学上可接受的盐可以包括衍生自无机碱的盐，包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、三价锰盐、二价锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。实例包括铵盐、钙盐、镁盐、钾盐、以及钠盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯胺盐、仲胺盐和叔胺盐、取代胺（包括天然发生的取代胺）盐、环胺盐，以及碱性离子交换树脂的盐，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二苄基乙二胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海巴明（hydrabamine）、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等的盐。
黄体酮拮抗剂
如上所述，例如在洛那立生中引入氟化的取代基对该化合物的抗孕激素活性上具有显著作用。在一个实施例中，在11β-芳基-19-去甲甾体的C-17α-位处引入不饱和的氟化基团可以生产具有比已知的黄体酮拮抗剂高的抗促孕活性以及针对其他甾体受体的减少活性的化合物。
在一个实施例中，一种黄体酮拮抗剂具有化学式(I)的结构：
Figure BDA0000472383170000101
其中
R1是一个氢原子、直链C1-C5烷基、支链C1-C5烷基、C3-C5环烷基或卤素原子；
R2是一个氢原子、直链C1-C5烷基、支链C1-C5烷基、C3-C5环烷基或卤素原子；或
R1和R2一起是亚甲基，
R3是一个氢原子、直链C1-C5烷基、支链C1-C5烷基、C3-C5环烷基或卤素原子；
R4是一个氢原子、直链C1-C5烷基、支链C1-C5烷基、C3-C5环烷基或卤素原子；或
R3和R4一起是一个额外的键或亚甲基，
R5是Y基或可任选地被Y取代的芳基，其中Y是一个氢原子、卤素原子、-OR8、-NO2、-N3、-CN、-NR8aR8b、-NHSO2R8、-CO2R8、C1-C10烷基、C1-C10取代的烷基、C1-C10环烷基、C1-C10链烯基、C1-C10炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10环烷氧基、C1-C10链烷酰氧基、苯甲酸基、芳酰基、C1-C10-烷酰基、C1-C10-环烷酰基、C1-C10羟烷基、芳基或芳烷基、包含高达三个杂原子的五元或六元杂环基，
R6表示一个游离的、醚化的或酯化的羟基，
R7代表一个具有化学式CnFmHo的基团，其中n是2、3、4、5或6，同时m≥1并且m+o<2n+1或R6=OH并且R7=-CF2-CH2-CH3
R8=氢原子、羟基、O-烷基、O-烷氧基
根据另一个实施例，一种黄体酮拮抗剂具有化学式(I)的结构：
其中
R1是一个氢原子、直链C1-C5烷基、支链C1-C5烷基、C3-C5环烷基或卤素原子；
R2是一个氢原子、直链C1-C5烷基、支链C1-C5烷基、C3-C5环烷基或卤素原子；或
R1和R2一起是亚甲基，
R3是一个氢原子、直链C1-C5烷基、支链C1-C5烷基、C3-C5环烷基或卤素原子；
R4是一个氢原子、直链C1-C5烷基、支链C1-C5烷基、C3-C5环烷基或卤素原子；或
R3和R4一起是一个额外的键或亚甲基并且如果
R5是环烷酰基或芳酰基或具有两个或三个杂原子的杂芳基或包含高达三个杂原子的杂芳酰基，那么
R6和R7是
-OR8/-≡-Y
-≡-Y/-OR8
-OR8/-COCH2R8
-COCH2R8/-OR8
-CH3/-COCH2R8
-COCH2R8/-CH3
-H/-COCH2R8
-COCH2R8/-H
-OR8/-(CH2)mCH2-R9
-OR8/-CH=CH-(CH2)m-R9
Figure BDA0000472383170000121
Y=H、氯、氟、烷基、羟烷基
R8=氢原子、羟基、O-烷基、O-烷氧基
R9=氢、氰基、羟基、烷氧基、酰氧基
R7代表一个具有化学式CnFmHo的基团，其中n是1、2、3、4、5或6，同时m=0、1、2、3并且m+o≤2n+1
波浪线表示所讨论的取代基可以在α-位或β-位。
具有化学式(I)的化合物的一个具体实例包括一种具有结构(1)的化合物：
其中R7是1a：-C≡C-CF3，
1b：(E)-CH=CH-CF3，
1c：-CH2-CF=CF2，
1d：-CF2-CH=CH2，或
1e：–CF2-CH2-CH3
具有化学式(I)的化合物的另一个实例包括一种具有结构(2)的化合物：
Figure BDA0000472383170000131
其中：
2a：R6是–OH并且R7是C2F5，
2b：R6是–OH并且R7是-C≡C-CH3，
2c：R6是–OH并且R7是-CH2-CH2-CH2-OH，
2d：R6是–OH并且R7是(Z)-CH=CH-CH2-OH；或
2e：R6和R7一起形成
Figure BDA0000472383170000132
具有化学式(I)的化合物的另一个实例包括一种具有结构(3)的化合物：
其中R7是：
3a：(E)-CH=CH-CF3或
3b：-CF2-CH=CH2。
具有化学式(I)的化合物的另一个实例包括一种具有结构(4)的化合物：
Figure BDA0000472383170000141
可以根据以下方案制备化合物1a、1b、1c、1d、1e、2a、2b、2c、2d、2e、3a、3b以及4的合成。
Figure BDA0000472383170000142
方案1
可以根据Rao（拉奥）等人，Steroids（《甾体》），1998,63,523的程序来合成中间体5。在-78℃下，用2当量的LDA处理2-溴-3,3,3-三氟丙烯产生所需的3,3,3-三氟丙炔锂并且将其添加至5中以获得6。在-78℃下，6的红-铝（Red-Al）还原选择性地产生反式双键。6和7两者都水解分别产生1a和1b。
Figure BDA0000472383170000151
方案2
在三氟化硼合乙醚的存在下，用三氟乙烯锂（在-78℃下，由1,1,1,2-四氟乙烷和n-BuLi产生）将环氧化物8打开给出9。随后是环氧化作用、共轭格氏加成（Grignard addition）以及水解，产生1c。
Figure BDA0000472383170000152
方案3
通过在70℃下，在吡啶中，用过量的乙酸酐进行处理实现17-酮基衍生物（5）的脱水，持续30h，以给出12。在-100℃下，向12中添加二氟烯丙基锂产生加成产物，该加成产物酸解时产生1d。在氢气氛下，可以使用10%Pd/C选择性地氢化C-17处的侧链双键，以提供1e。
Figure BDA0000472383170000161
方案4
根据如Fuhrmann Ulrike（乌尔里克·福尔曼）等人，WO2008058767中所描述，向13中添加五氟乙基锂，以给出14。随后是环氧化作用和芳基格氏加成，产生16。使用TBAF将甲硅烷基保护脱保护，随后是在TPAP/NMO的存在下进行氧化，产生所需的苯甲醛18。添加环丙基溴化镁，酸解，随后是氧化，获得终产物2a。
Figure BDA0000472383170000162
方案5
向环氧化物21中添加芳基铜酸盐，随后是脱甲硅基反应，将其转化为二醇23。用过量的丙炔基溴化镁处理23，在C-17处引入丙炔基。将苯甲醇24氧化，随后添加环丙基溴化镁，给出26，将26进一步氧化并酸解，产生所需的产物2b。
Figure BDA0000472383170000171
方案6
向13中添加过量的锂化四氢吡喃保护的炔丙醇产生28，将28进行环氧化作用、随后是共轭芳基格氏加成，产生30。用TBAF将30脱甲硅基化，钯/碳介导的氢化并且氧化，给出对应的苯甲醛（33）。最终的步骤涉及环丙基格氏加成，氧化以及酸介导的水解，产生终产物2c。
Figure BDA0000472383170000181
方案7
方案7遵循如在方案6中的类似转化，除了使用Pd/BaSO4进行氢化，以获得对应的顺式-烯烃以外。保留氧化、环丙基加成、氧化并水解步骤，产生2d。
Figure BDA0000472383170000182
方案8
可以根据Jiang（江）等人“New progesterone receptor antagonists:Phosphorus-containing11β-aryl-substituted steroids（新的黄体酮受体拮抗剂：包含磷的11β-芳基-取代的甾体）”Bioorg Med Chem（《生物有机与医药化学》）(2006)14:6726-6732制备环氧化物40。添加芳基铜酸盐，随后是脱保护，给出42，将42氧化以及环丙基格氏加成，产生二醇44。44的氧化及酸解给出所需的2e。
Figure BDA0000472383170000191
方案9
在催化性氯化铜的存在下，用过量的对溴苯基溴化镁处理环氧化物21，以产生46，使46脱甲硅基，产生17-酮基衍生物47。向47中添加过量的3,3,3-三氟丙炔基锂，随后是红-铝还原，产生49。将49水解，随后是钯介导的铃木偶联，给出3a。
Figure BDA0000472383170000201
方案10
通过在60℃下，在吡啶中，用过量的乙酸酐进行处理实现17-酮基衍生物47的脱水，持续48h，以给出51。在-100℃下，向51中添加二氟烯丙基锂产生加成产物，该加成产物酸解时产生52。最后是用吡啶基-3-硼酸进行钯介导的52的铃木偶联，产生3b。
Figure BDA0000472383170000202
方案11
向醛25中添加对氰基苯基溴化镁，给出加成产物53，使53氧化随后是水解，产生4。
可以利用任何适合的给药途径来为一位患者提供一个有效剂量的在此描述的黄体酮拮抗剂化合物。例如，可以利用口服的、直肠的、局部的、肠胃外的、眼睛的、肺的、鼻的、以及类似途径。剂型包括片剂、锭剂、分散剂、混悬剂、溶液、胶囊、乳膏、软膏、气溶胶、以及类似物。在某些实施例中，可以有利的是口服给予在此描述的这些组合物。
可以使用乳腺癌细胞来测试描述的黄体酮拮抗剂的激动剂作用和拮抗剂作用。可以使用已建立的人类乳腺癌细胞系（例如MCF-7、T47D、MDMB231和SKBR-3以及具有/不具有PR表达的这些细胞系的衍生物）来测试新颖的黄体酮拮抗剂的效果。
在一个实施例中，可以使用黄体酮受体报告基因系统来评估受试黄体酮拮抗剂的激动剂和拮抗剂活性。可以使用黄体酮转录激活测定连同黄体酮拮抗剂对这些细胞的增生效果测定来进一步验证激动剂和拮抗剂活性。
可以使用基于细胞的黄体酮受体元件（PRE）-荧光素酶测定法来将黄体酮拮抗剂的体外生物活性与对照P4（激动剂）和RU486（拮抗剂）的活性进行比较，如描述于Giangrande（格兰德）等人“The OpposingTranscriptional Activities of the Two Isoforms of the Human ProgesteroneReceptor Are Due to Differential Cofactor Binding.（人类黄体酮受体的两种亚型的相反的转录活性是由于差别的辅因子结合）”Mol Cell Biol（《分子细胞生物学》）(2000)20:3102-3115中，将其通过引用结合在此。荧光素酶（luc）报告基因2XPRE-tk-luc在胸苷激酶（tk）启动子的上游包含黄体酮应答元件（PRE）的两个拷贝。已经在许多研究中使用这一载体来测试不同黄体酮拮抗剂的效果。在这一测定中可以针对PR激动作用和拮抗作用来评估测试黄体酮拮抗剂。使用T47D乳腺癌细胞系，可以测试具有不同浓度的黄体酮拮抗剂的PR激动剂和拮抗剂活性用来确定它们阻断或增强PRE-荧光素酶活性的能力并且作为它们结合并影响PR调节的能力的量度。这一细胞系表达人类PR的PR-A和PR-B型两者并且被广泛用于测试P4/PR效果。在确定最佳浓度以后，可以在不同细胞系中对处于最佳浓度的黄体酮拮抗剂进行测试。还可以在PR-依赖性转录激活测定中测试其激动作用和拮抗作用。
在荧光素酶测定法中，首先将报告载体转染进细胞中。在有限的时间量以后，将这些细胞溶解并且向这些细胞提取物中引入荧光素酶的底物荧光素连同Mg和过量ATP。在这些条件下，由该报告载体表达的荧光素酶将催化荧光素的氧化性羧化作用。可以读取来自这一化学反应的冷光并且通过光度计进行量化。从细胞裂解物中检测到的光量直接与转录因子的结合活性相关。可以将空对照载体（Empty Control Vector）用作阴性对照，用于减去任何背景。空对照载体不包含转录因子应答元件插入片段；它仅包含最小的TATA启动子并且不对任何特异性转录激活化合物作出应答。
可以在80%融合的时长24-h的培养物（80%confluent24-h-oldculture）中进行转染。对于瞬时转染而言，可以使用200mg/孔的PRE-荧光素酶DNA。可以根据制造厂商的说明，使用脂质体转染2000（Lipofectamine2000）用于转染。除非另外说明，在瞬时转染研究中，可以使用5ng/孔的其他光学报告基因用于转染标准化。可以在将这些细胞在37℃下、在5%CO2中、以及针对每一黄体酮拮抗剂的具体浓度下孵育24h后对其进行测定。可以将这些转染细胞在200ml由普洛麦格公司（Promega）供应的冰冷的1X被动裂解缓冲液中进行裂解并且然后可以在冰上振荡15min。可以将这些细胞裂解物在4℃下、以1.3x104g离心5min，以除去细胞碎片。为了确定海肾荧光素酶活性，可以通过添加0.5mg的处于pH7.0的100ml的0.5M PBS钠中的腔肠素，随后是在光度计（模式T20/20；Turner Designed（特纳设计）,桑尼维尔，加利福尼亚）中光子计数10sec来测定20ml的上清液。可以如对海肾荧光素酶活性描述的确定萤火虫荧光素酶活性，除了将使用100ml的来自普洛麦格公司的底物LARII之外。可以通过布拉福德测定（Bradford Assay）（Bio-Rad实验室，赫拉克勒斯（Hercules），加利福尼亚）来确定细胞裂解物中的蛋白浓度。可以使用萤火虫荧光素酶活性来将针对蛋白含量和针对转染率的海肾荧光素酶活性标准化并且将将其表示为相对光单位（RLU）/微克蛋白/分钟计数。
为了测量PR的激活作用，可以根据制造厂商的指引（Panomics公司）进行基于ELISA的PR转录激活测定。简言之，可以如由制造厂商描述的产生细胞或肿瘤的核裂解物。配体（激动剂或拮抗剂），例如P4或RU486的结合包括受体的构象变化，这允许该受体结合至特定的DNA位点；黄体酮应答元件。可以允许来自核提取物的激活了的PR与生物素化的寡核苷酸上的PR共有序列结合位点（PR探针）结合。然后，可以将这些寡核苷酸固定在链霉亲和素涂覆的96孔板上。可以通过定向针对PR的抗体来检测与该寡核苷酸结合的PR。额外的辣根过氧化物酶共轭的第二抗体可以通过在450nm处读取吸光度来提供被量化的比色示值读数。
使用PRE-荧光素酶测定法并且进一步用基于ELISA的PR转录激活进行验证，确定该黄体酮拮抗剂的激动剂和拮抗体活性是可能的。如果见到混合活性，那么可以测试纯拮抗剂化合物，以确定它们在体内动物模型中的功效。可以进一步测试，以确定对其他再生组织的激动剂和拮抗体活性，尤其是用于在乳腺癌治疗和预防中使用。
在这一专利中，某些美国专利、美国专利申请、以及其他材料（例如，文章）已经通过引用而结合。然而，此类美国专利、美国专利申请、以及其他材料的文本仅通过引用而结合，以达到在此文本与在此列举的其他表述和附图之间不存在任何冲突的程度。在发生此类冲突的事件中，在此类通过引用而结合的美国专利、美国专利申请、以及其他材料的任何此类相冲突的文本确切地不被通过引用而结合在这一专利中。
包括以下实例以演示本发明的优选实施例。本领域的普通技术人员应领会的是遵循由本发明人发现的代表性技术的在实例中披露的技术在本发明的实践中功能良好，并且因此可以被认为构成其实践的优选模式。然而，根据本披露，本领域的普通技术人员应领会可以对披露的这些具体实施例作出许多改变并且仍然获得一种同样的或类似的结果而不偏离本发明的精神和范围。
Figure BDA0000472383170000231
3,3-亚乙基二氧基-5α,17β-二羟基-17-(3,3,3-三氟-1-丙炔基)-11β-{4’-[1’,1’-(亚乙基二氧基)-乙基]苯基}-雌甾-9-烯（6）在-78℃下，在氩气下，向在THF（40mL）中的二异丙胺（21.6mL，154mmol）溶液中经10分钟添加正丁基锂（55mL，2.5N，137.5mmol）并搅拌30分钟。分开地，制备在THF（80mL）中的2-溴-3,3,3-三氟丙烯（12g，68.5mmol）溶液，冷却至-78℃并且经20分钟缓慢添加上面制备的LDA。搅拌15分钟后，经15分钟引入在THF（80mL）中的3,3-亚乙基二氧基-5α-羟基-11β-{4’-[1’,1’-(亚乙基二氧基)-乙基]苯基}-雌甾-9-烯-17-酮（5）（6g，12.1mmol）（Rao（拉奥）等人，Steroids（《甾体》），1998,63,523）的溶液并且在-78℃下搅拌1h并且允许经15小时缓慢加温至室温。将该反应混合物用水性氯化铵（50mL）淬灭并用乙酸乙酯（3X100mL）萃取。将合并的有机层进一步用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中蒸发，以给出粗产物。使用在己烷中的25%乙酸乙酯用硅胶进行纯化，以给出6（5.0g，70%）。
1H NMR(δ,300MHz)0.45(s,3H),1.63(s,3H),1.1-2.5(m,19H),3.7-4.1(m,8H),4.34(d,J=6.3Hz,1H),4.44(s,1H),7.17(d,J=8.2Hz,2H),7.34(d,J=8.2Hz)。
13C NMR(75MHz)13.5,23.4,23.9,24.1,27.5,35.1,38.3,38.7,39.21,39.25,47.37,47.49,50.1,59.54,64.15,64.53,64.6,64.76,70.1,74.1(q,J=52Hz)80.0(d,J=1.1Hz),90.5(q,J=6.5Hz),108.7,108.9,114(q,J=255Hz),125.2,127.0,133.2,135.1,140.6,146.2
Figure BDA0000472383170000241
11β-(4’-乙酰基苯基)-17β-羟基-17-(3,3,3-三氟-1-丙炔基)-雌甾-4,9-二烯-3-酮（1a）
在0℃下，向在甲醇（35mL）中的3,3-亚乙基二氧基-5α,17β-二羟基-17-(3,3,3-三氟-1-丙炔基)-11β-{4’-[1’,1’-(亚乙基二氧基)-乙基]苯基}-雌甾-9-烯（6）（3.5g，6mmol）溶液中引入50%硫酸（2.2mL）并且允许在室温线搅拌2小时。将该反应混合物小心地用碳酸氢钠溶液（15mL）淬灭并用二氯甲烷（3X20mL）萃取。将合并的有机层进一步用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中蒸发，以给出粗产物。使用在己烷中的25%乙酸乙酯用硅胶进行纯化，以给出1a（2.5g，87%）。
1H NMR(δ,300MHz)0.52(s,3H),1.3-2.9(m,17H),2.58(s,3H),4.0(bs,1H),4.46(d,J=7.1Hz,1H),5.81(s,1H),7.26(d,J=8.3Hz,2H),7.89(d,J=8.4Hz,2H)。
13C NMR(75MHz)13.6,23.4,25.8,26.4,27.3,31.0,36.5,38.3,39.071,39.169,40.6,47.5,50.1,73.5(q,J=52Hz),79.3(d,J=1Hz),90.8(q,J=6.3Hz),114.3(q,J=256Hz),123.3,126.8,127.2,128.8,130.3,134.9,144.0,150.4,156.5,197.9,199.6。
Figure BDA0000472383170000251
3,3-亚乙基二氧基-5α,17β-二羟基-17-(3,3,3-三氟丙-1(E)-烯基)-11β-{4’-[1’,1’-(亚乙基二氧基)-乙基]苯基}-雌甾-9-烯（7）
在-78℃下，向在醚（10mL）和甲苯（10mL）中的3,3-亚乙基二氧基-5α,17β-二羟基-17-(3,3,3-三氟-1-丙炔基)-11β-{4’-[1’,1’-(亚乙基二氧基)-乙基]苯基}-雌甾-9-烯（6）（1.2g，2mmol）浆液中引入在甲苯（2.1mL，7.1mmol）中≥65%wt.的双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠溶液并且允许在-78℃下搅拌3小时。允许经1小时将该反应混合物加温至室温。用饱和的氯化铵溶液（20mL）将反应混合物淬灭并用乙酸乙酯（3X20mL）萃取。将合并的有机层进一步用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中蒸发，以给出7（1.2g粗产物）。
1H NMR(δ,300MHz)0.51(s,3H),1.64(s,3H),1.1-2.5(m,21H),3.7-4.1(m,8H),4.30(d,J=6Hz,1H),4.45(s,1H),5.80-6.00(m,1H),6.54(d,J=15.5Hz,1H),7.19(d,J=8.2Hz,2H),7.34(d,J=8.3Hz,2H)。
Figure BDA0000472383170000261
11β-(4’-乙酰基苯基)-17β-羟基-17-(3,3,3-三氟丙-1(E)-烯基)-雌甾-4,9-二烯-3-酮（1b）
根据为化合物1a的合成概述的程序，使用50%硫酸进行7（1.2g）的水解，以在后处理（workup）和纯化后给出1b（700mg）。
1H NMR(δ,300MHz)0.51(s,3H),1.64(s,3H),1.1-2.5(m,21H),3.7-4.1(m,8H),4.30(d,J=6Hz,1H),4.45(s,1H),5.80-6.00(m,1H),6.54(d,J=15.5Hz,1H),7.19(d,J=8.2Hz,2H),7.34(d,J=8.3Hz,2H)。
3,3-亚乙基二氧基-17β-羟基-17-(2,3,3-三氟丙-2-烯基)-5(10),9(11)-雌甾二烯（9）
在-78℃下，向在醚（10mL）中的1,1,1,2-四氟乙烷（820mg，8mmol）溶液中经10分钟引入n-BuLi（2.5M，2.4mL，6.1mmol）并且允许在-78℃下搅拌1h。引入在醚（7mL）中的螺环-2'-(1'-氧杂环丙烷)-17(S)-[3,3-(亚乙基二氧基)-5(10),9(11)-雌甾二烯]（8）（1g，3.04mmol）（Liu（刘）等人，J.Med.Chem.（《药物化学杂志》），1992,35,2113）溶液，随后逐滴引入三氟化硼合乙醚（0.38mL，3.04mmol）。将该反应混合物在-78℃下搅拌1小时并且允许经1小时加温至室温。用碳酸氢钠溶液（20mL）淬灭并用乙酸乙酯（3X15mL）萃取。将合并的有机层进一步用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中蒸发，以给出粗产物。使用在己烷中的20%乙酸乙酯用硅胶进行纯化，以给出9（430mg，35%）。
1H NMR(δ,300MHz)0.90(s,3H),1.0-2.7(m,20H),3.99(s,4H),5.50-5.60(bs,1H)。
13C NMR(75MHz)14.4,23.6,24.6,27.6,31.2,31.3,32.8,33.7(dd,J=2.8,18.6Hz),34.7,39.4,41.3,45.3,46.2,46.8,64.36,64.49,82(m),108.2,117.7,126.1,125-130(m),130.2,136.5,154.8(ddd,J=285,271,47.2Hz)。
Figure BDA0000472383170000271
3,3-亚乙基二氧基-5α,10α-环氧-17β-羟基-17-(2,3,3-三氟丙-2-烯基)-雌甾-9(11)-烯（10）
向在二氯甲烷（3mL）中的三水合六氟丙酮（350mg，1.6mmol）的冰冷溶液中添加过氧化氢（0.18mL，30%，1.6mmol）。引入固体Na2HPO4（180mg，1.3mmol）并且将该反应混合物在0℃下搅拌1小时。添加在二氯甲烷（3mL）中的3,3-亚乙基二氧基-17β-羟基-17-(2,3,3-三氟丙-2-烯基)-5(10),9(11)-雌甾二烯（9）（410mg，1mmol）的冰冷溶液并且将该混合物在0℃下搅拌3小时然后在5℃下搅拌15小时。将该反应混合物用二氯甲烷（15mL）进行稀释并且用10%亚硫酸钠溶液（15mL）、水进行洗涤，用硫酸钠干燥并且在真空下浓缩，以获得粗环氧化物的混合物。使用在己烷中的20%乙酸乙酯在硅胶柱上进行同分异构的环氧化物的分离，以给出纯α-异构体的10（240mg，56%）。
1H NMR(δ,300MHz)0.9(s,3H),1.0-2.8(m,20H),3.8-4.0(m,4H),5.90-6.10(m,1H)。
Figure BDA0000472383170000281
3,3-亚乙基二氧基-5α,17β-二羟基-17-(2,3,3-三氟丙-2-烯基)-11β-{4’-[1’,1’-(亚乙基二氧基)-乙基]苯基}-雌甾-9-烯（11）
取包含碘的晶体、在THF（10mL）中的镁（220mg，9mmol）的浆液并且将其加热至回流，持续10分钟至变为无色。经5分钟引入在THF（5mL）中的2-(4-溴苯基)-2-甲基-1,3-二氧戊环（2.1g，8.5mmol）溶液并且允许回流1小时。在冰下将反应混合物进行冷却并且向其中添加固体CuCl（150mg，1.5mmol）并且在0℃下继续搅拌30分钟。最后，向该铜酸盐溶液中添加在THF（5mL）中的3,3-亚乙基二氧基-5α,10α-环氧-17β-羟基-17-(2,3,3-三氟丙-2-烯基)-雌甾-9(11)-烯（10）（730mg，1.7mmol）溶液并且允许在0℃下搅拌2小时。用氯化铵水溶液（30mL）淬灭并用乙酸乙酯（3X25mL）萃取。将合并的有机层进一步用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中蒸发，以给出粗产物。使用在己烷中的25%乙酸乙酯用硅胶进行纯化，以给出11（810mg，80%）。
1H NMR(δ,300MHz)0.48(s,3H),0.8-2.7(m,24H),3.6-4.6(m,10H),6.79(d,J=8.8Hz,1H),7.18(d,J=8.2Hz,2H),7.30-7.40(m,3H)。
Figure BDA0000472383170000282
11β-(4’-乙酰基苯基)-17β-羟基-17-(2,3,3-三氟丙-2-烯基)-雌甾-4,9-二烯-3-酮（1c）
根据为化合物1a的合成概述的程序，使用50%硫酸进行11（1.5g）的水解，以在后处理和纯化后给出1c（1.1g）。
1H NMR(δ,300MHz)0.56(s,3H),1.0-2.8(m,22H),4.48(d,J=6.7Hz,1H),5.80(s,1H),7.29(d,J=8.4Hz,2H),7.88(d,J=8.4Hz,2H)。
13C NMR(75MHz)15.2,22.7,23.5,25.8,26.4,27.4,30.9,33.5(d,J=18.7Hz),34.3,36.6,37.1,39.3,40.5,46.7,50.0,82.8(d,J=2.7Hz),123.4,125-130(m),127.0,128.6,130.2,134.9,143.9,150.0,154.7(ddd,J=47,272,286Hz),155.9,197.4,198.9。
3,3-亚乙基二氧基-11β-{4’-[1’,1’-(亚乙基二氧基)-乙基]苯基}-雌甾-4,9-二烯-17-酮（12）
向在吡啶（30mL）中的3,3-亚乙基二氧基-5α-羟基-11β-{4’-[1’,1’-(亚乙基二氧基)-乙基]苯基}-雌甾-9-烯-17-酮（5）（3g，6mmol）溶液中添加DMAP（150mg）和乙酸酐（3mL）并且在70℃下加热30小时。将该反应混合物在真空下浓缩并且使用在包含1%TEA的己烷中的10%乙酸乙酯用硅胶直接纯化，以给出12（2.3g，80%）。
1H NMR(δ,300MHz)0.48(s,3H),1.2-2.8(m,17H),1.63(s,3H),3.7-4.1(m,8H),4.31(d,J=7.1Hz,1H),5.4(s,1H),7.18(d,J=8.2Hz,2H),7.34(d,J=8.3Hz,2H)。
13C NMR(75MHz)14.5,22.0,24.3,27.4,27.5,30.5,33.2,35.5,37.5,37.7,39.6,47.8,51.0,64.5,64.6,64.7,106.2,108.9,121.9,125.4,127.0,130.4,137.5,139.3,140.7,144.6,219.6。
Figure BDA0000472383170000301
11β-(4’-乙酰基苯基)-17β-羟基-17-(1,1-二氟丙-2-烯基)-雌甾-4,9-二烯-3-酮（1d）
在-100℃下，向在（4:1:1）THF-醚-戊烷混合物（6mL）中的3,3-亚乙基二氧基-11β-{4’-[1’,1’-(亚乙基二氧基)-乙基]苯基}-雌甾-4,9-二烯-17-酮（12）（400mg，0.84mmol）和3-溴-3,3-二氟丙烯（530mg，3.4mmol）的溶液中滴加n-BuLi（1.3mL，2.5M，3.2mmol）。允许将该反应混合物在-95℃下搅拌90分钟并且允许经3小时加温至室温。用氯化铵溶液（20mL）淬灭并用乙酸乙酯（3X15mL）萃取。将合并的有机层浓缩至干燥，溶解于甲醇（5mL）中并且在0℃下用50%硫酸（0.25mL）处理。允许将反应在室温下搅拌2小时并且小心地用碳酸氢钠溶液（15mL）淬灭。用二氯甲烷（3X10mL）萃取有机材料并且将合并的二氯甲烷层用硫酸钠干燥，在真空下浓缩。使用在己烷中的25%乙酸乙酯在硅胶柱上实现纯化，以给出1d（160mg，40%）。
1H NMR(δ,300MHz)0.52(s,3H),1.2-2.8(m,17H),2.52(s,3H),4.42(bs,1H),5.50(d,J=11.1Hz,1H),5.68(d,J=17.3Hz,1H),5.74(s,1H),6.0-6.3(m,1H),7.26(d,J=8.1Hz,2H),7.83(d,J=8.3Hz,2H)。
13C NMR(75MHz)16.9,24.5,25.8,26.5,27.7,31.1,33.6,36.7,38.8,39.5,41.0,48.2,51.0,85.1(t,J=26Hz),120.7(t,J=9.5Hz),123.0(t,J=247Hz),123.2,127.1,128.7,129.9,131.2(t,J=25.2Hz),134.9,144.3,150.7,156.3,197.7,199.3。
11β-(4’-乙酰基-苯基)-17β-羟基-17-(1,1-二氟丙基)-雌甾-4,9-二烯-3-酮（1e）
将在包含10%Pd/C（20mg）的乙醇（5mL）中的11β-(4’-乙酰基-苯基)-17β-羟基-17-(1,1-二氟丙-2-烯基)-雌甾-4,9-二烯-3-酮（1d）（160mg，0.34mmol）溶液在氢的气囊压下搅拌2小时。通过棉花塞将催化剂过滤，在真空下除去溶剂并且在硅胶柱上进行纯化，以产生1e（120mg，75%）。
1H NMR(δ,300MHz)0.53(s,3H),1.03(t,J=7.4Hz,3H),1.1-2.8(m,19H),2.55(s,3H),4.44(bs,1H),5.76(s,1H),7.28(d,J=8.4Hz),7.86(d,J=8.4Hz)。
13C NMR(75MHz)1.0,5.5(t,J=6.1Hz),17.1,24.7,25.9,26.1,26.6,27.7,31.1,34.1,36.8,39.1,39.4,41.2,48.6,51.4,85.7(t,J=26Hz),123.3,127.2,127.8(t,J=249Hz),128.8,130.0,135.0,144.3,150.9,156.3,197.7,199.3。
3,3-亚乙基二氧基-17β-羟基-17-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-雌甾-5(10),9(11)-二烯（14）
在-78℃下，将五氟碘乙烷（4g，16mmol）缩合至在甲苯（32mL）中的3,3-亚乙基二氧基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-17-酮（13）（2.5g，8mmol）溶液中并且允许搅拌10min。经5min逐滴引入在醚（1.5M，9.8mL）中的甲基锂溴化锂溶液并且在-78℃下继续搅拌1小时。将反应混合物加温至0℃并且在用水淬灭之前在冰下搅拌1小时。用乙酸乙酯（2X25mL）萃取并且将合并的有机层用盐水洗涤一次，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，以获得14（3.0g，85%），将其用于环氧化作用而无需进一步纯化。
1H NMR(δ,300MHz)0.93(s,3H),1.2-2.8(m,18H),3.98(s,4H),5.6(bs,1H)。
3,3-亚乙基二氧基-5α,10α-环氧-17β-羟基-17-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-雌甾-9(11)-烯（15）
根据为化合物10的合成概述的程序，在二氯甲烷中使用过氧化氢和六氟丙酮进行14（3.0g）的环氧化并且在后处理和纯化后给出15（1.8g）。
1H NMR(δ,300MHz)0.92(s,3H),1.1-2.8(m,18H),3.70-4.00(m,4H),6.0(bs,1H)。
13C NMR(75MHz)15.8,22.8,25.1,25.2,28.1,31.8,34.4,35.4(dd,J=3.6,8.1Hz),38.4,40.3,48.8,49.0,49.1,60.1,61.7,64.1,64.4,84.2(dd,J=25.1,21.5Hz),107.1,117(m),122(m),126.86,126.89,135.1
Figure BDA0000472383170000322
3,3-亚乙基二氧基-5α,17β-二羟基-17-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-11β-[4’-(叔丁基二甲基甲硅氧基甲基)苯基]-雌甾-9-烯（16）
根据为化合物11的合成概述的程序，使用4-(叔丁基二甲基甲硅氧基甲基)溴苯和镁进行15（230mg）的格氏反应并且在后处理和纯化后给出所需产物16（340mg）。
1H NMR(δ,300MHz)0.08(s,6H),0.53(s,3H),0.93(s,9H),1.2-2.5(m,18H),3.8-4.1(m,4H),4.4(bd,1H),4.70(s,2H),7.0-7.2(m,4H)。
Figure BDA0000472383170000331
3,3-亚乙基二氧基-5α,17β-二羟基-17-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-11β-[4’-(羟甲基)苯基]-雌甾-9-烯（17）
在氩气下，向在THF（3mL）中的3,3-亚乙基二氧基-5α,17β-二羟基-17-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-11β-[4’-(叔丁基二甲基甲硅氧基甲基)苯基]-雌甾-9-烯（16）（340mg）溶液中引入TBAF（1.0M，1.3mL）并在室温下搅拌2小时。在减压下除去溶剂并且使用在己烷中的60%乙酸乙酯在硅胶柱上直接纯化，以给出17（210mg，75%）。
Figure BDA0000472383170000332
3,3-亚乙基二氧基-5α,17β-二羟基-17-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-11β-(4’-甲酰基苯基)-雌甾-9-烯（18）
向在二氯甲烷（8mL）中的3,3-亚乙基二氧基-5α,17β-二羟基-17-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-11β-[4’-(羟甲基)苯基]-雌甾-9-烯（17）（210mg）、NMO（66mg）和粉末化4A分子筛（190mg）的浆液中一次性引入TPAP（7mg）并且在室温下搅拌2小时。通过使用在己烷中的30%乙酸乙酯直接经硅胶柱获得纯产物，以给出200mg的18。
1H NMR(δ,300MHz)0.51(s,3H),1.0-2.8(m,18H),3.8-4.1(m,4H),4.2-4.4(m,2H),7.41(d,J=8.1Hz,2H),7.78(d,J=8.3Hz,2H),9.96(s,1H)。
Figure BDA0000472383170000341
11β-(4’-[1-环丙基-羟甲基]苯基)-17β-羟基-17-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-雌甾-4,9-二烯-3-酮（20）
在-5℃下，向在THF（16mL）中的3,3-亚乙基二氧基-5α,17β-二羟基-17-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-11β-(4’-甲酰基苯基)-雌甾-9-烯（18）（650mg）溶液中添加环丙基溴化镁（0.5M，9.3mL）并在室温下搅拌1小时。用水淬灭并用乙酸乙酯（3X20mL）萃取。将合并的有机层用盐水洗涤一次，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，以获得粗产物。根据1a的详细程序，使用50%硫酸进行粗乙醇19的水解。使用在己烷中的30%乙酸乙酯在硅胶柱上实现纯化，以获得500mg的20（80%）
1H NMR(δ,300MHz)0.2-0.3(m,1H),0.4-0.5(m,2H),0.60(s,3H),0.5-0.7(m,1H),1.0-1.2(m,1H),1.3-2.8(m,16H),3.24(s,3H),3.53(d,J=8Hz,1H),4.46(d,J=6.7Hz,1H),5.78(s,1H),7.14(d,J=8.0Hz,2H),7.23(d,J=8.2Hz,2H)。
13C NMR(75MHz)1.6,4.12,4.15,16.4,16.98,17.04,24.8,25.68,27.5,30.9,33.0,36.5,38.49,38.6,39.11,39.14,40.45,50.36,51.64,51.70,56.42,84.1(dd,J=24.8,21.2Hz),86.99,87.01,117(m),121(m),122.9,126.5,126.9,129.6,139.1,143.2,144.6,156.4,199.5。
Figure BDA0000472383170000351
11β-(4’-[环丙基羰基]苯基)-17β-羟基-17-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-雌甾-4,9-二烯-3-酮（2a）
向在二氯甲烷（10mL）中的11β-(4’-[1-环丙基-羟甲基]苯基)-17β-羟基-17-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-雌甾-4,9-二烯-3-酮（20）（500mg）和分子筛3A（500mg）的浆液中添加PCC（800mg）并搅拌过夜。使用在己烷中的20%乙酸乙酯在硅胶柱上直接实现纯化，以给出350mg的2a（70%）。
1H NMR(δ,300MHz)0.58(s,3H),1.0-2.9(m,21H),4.48(d,J=6.9Hz,1H),5.78(s,1H),7.30(d,J=8.2Hz,2H),7.92(d,J=8.2Hz,2H)。
Figure BDA0000472383170000352
3,3-亚乙基二氧基-17β-氰基-5α-羟基-17α-三甲基甲硅氧基-11β-[4’-(叔丁基二甲基甲硅氧基甲基)苯基]-雌甾-9-烯（22）
根据为化合物11的合成概述的程序，使用4-(叔丁基二甲基甲硅氧基甲基)溴苯和镁进行21（15g）的格氏反应并且在后处理和纯化后给出22（15.4g）。
Figure BDA0000472383170000361
3,3-亚乙基二氧基-5α-羟基-11β-[4’-(羟甲基)苯基]-雌甾-9-烯-17-酮（23）
向在THF（150mL）中的3,3-亚乙基二氧基-17β-氰基-5α-羟基-17α-三甲基甲硅氧基-11β-[4’-(叔丁基二甲基甲硅氧基甲基)苯基]-雌甾-9-烯（22）（15.4g）溶液中逐滴引入在（THF）中的TBAF（1M，59mL）溶液并且允许搅拌1h。在减压下除去THF并且将生成的油状物悬浮于水（90mL）、甲醇（10mL）以及CH2Cl2（10mL）的混合物中并且冷却至0℃。引入氢氧化钠溶液（2M，80mL）并且允许在室温下搅拌2小时。最后，向该反应混合物中添加水（50mL）并用二氯甲烷（3X50mL）萃取。将合并的有机层用水（30mL）洗涤一次，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以给出粗产物。使用在二氯甲烷中的5%丙酮在硅胶柱上进行纯化，以给出10g的（23）。
1H NMR(δ,300MHz)0.49(s,3H),1.0-2.8(m,18H),3.8-4.1(m,4H),4.20-4.35(m,1H),4.40(s,1H),4.60-4.70(m,2H),7.2-7.4(m,4H)。
Figure BDA0000472383170000362
3,3-亚乙基二氧基-5α,17β-二羟基-17-(1-丙炔基)-11β-[4’-(羟甲基)苯基]-雌甾-9-烯（24）
向在THF（40mL）中的3,3-亚乙基二氧基-5α-羟基-11β-[4’-(羟甲基)苯基]-雌甾-9-烯-17-酮（23）（2g）溶液中滴加丙炔基溴化镁（0.5M，44mL）并且允许在50℃下搅拌2小时。用NaHCO3（20mL）淬灭反应并用乙酸乙酯（3X20mL）萃取。将合并的有机层用水（20mL）洗涤一次，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以给出粗产物。将该原料用二氯甲烷研磨，以获得1.45g的24。
1H NMR(δ,300MHz)0.45(s,3H),1.0-2.6(m,18H),1.89(s,3H),3.8-4.1(m,4H),4.2-4.5(m,2H),4.60-4.70(m,2H),7.10-7.35(m,4H)。
Figure BDA0000472383170000371
3,3-亚乙基二氧基-5α,17β-二羟基-17-(1-丙炔基)-11β-(4’-甲酰基苯基)-雌甾-9-烯（25）
根据为化合物18的合成概述的程序，使用TPAP和NMO进行24（1.42g）的氧化并且在后处理和纯化后给出定量产率的所需产物25。
1H NMR(δ,300MHz)0.42(s,3H),1.1-2.6(m,18H),1.89(s,3H),3.8-4.1(m,4H),4.3-4.4(m,1H),4.45(s,1H),7.41(d,J=8.1Hz,2H),7.78(d,J=8.3Hz,2H),9.96(s,1H)。
Figure BDA0000472383170000372
3,3-亚乙基二氧基-5α,17β-二羟基-17-(1-丙炔基)-11β-(4’-[1-环丙基-羟甲基]苯基)-雌甾-9-烯（26）
在-5℃下，向在THF（35mL）中的3,3-亚乙基二氧基-5α,17β-二羟基-17-(1-丙炔基)-11β-(4’-甲酰基苯基)-雌甾-9-烯（25）（1.4g）溶液中添加环丙基溴化镁（0.5M，23.5mL）并在室温下搅拌1小时。用水淬灭并用乙酸乙酯（3X20mL）萃取。将合并的有机层用水（20mL）洗涤一次，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以给出粗产物。在硅胶柱上进行纯化，以获得750mg的26。
1H NMR(δ,300MHz)0.44(s,3H),0.2-0.8(m,5H),1.0-2.6(m,18H),1.90(s,1H),3.8-4.1(m,4H),4.2-4.4(m,1H),4.45(s,1H),7.19(d,J=7.8Hz,2H),7.30(d,J=8Hz,2H)。
Figure BDA0000472383170000381
3,3-亚乙基二氧基-5α,17β-二羟基-17-(1-丙炔基)-11β-(4’-[环丙基羰基]苯基)-雌甾-9-烯（27）
根据为化合物18的合成概述的程序，使用TPAP和NMO进行26的氧化并且在后处理和纯化后给出定量产率的所需产物27。
1H NMR(δ,300MHz)0.44(s,3H),1.0-2.7(m,23H),1.9(s,3H),3.6-4.1(m,4H),4.30-4.40(m,1H),4.45(s,1H),7.34(d,J=8.4Hz,2H),7.92(d,J=8.3Hz,2H)。
Figure BDA0000472383170000382
11β-(4’-[环丙基羰基]苯基)-17β-羟基-17-(1-丙炔基)-雌甾-4,9-二烯-3-酮（2b）
根据为化合物1a的合成概述的程序，使用50%硫酸进行27（690mg）的水解，以在后处理和纯化后给出2b（460mg）。
1H NMR(δ,300MHz)0.5(s,3H),1.00-1.15(m,2H),1.20-3.00(m,19H),1.91(s,3H),4.4-4.5(m,1H),5.8(s,1H),7.31(d,J=7.7Hz,2H),7.95(d,J=7.8Hz,2H)。
Figure BDA0000472383170000391
3,3-亚乙基二氧基-17β-羟基-17-(3-四氢吡喃基氧基-1-丙炔基)-雌甾-5(10),9(11)-二烯（28）
在0℃下，向在THF（50mL）中的四氢-2-(2-丙炔基氧基)-2H-吡喃（13.4g）溶液中滴加n-BuLi（在己烷中的2.5M溶液，38mL）并且允许在0℃下搅拌30min。向该反应混合物中滴加在THF（50mL）中的3,3-亚乙基二氧基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-17-酮（13）（10g）溶液并且允许在0℃下搅拌2小时。用饱和的氯化铵溶液（100mL）淬灭并用乙酸乙酯（3X25mL）萃取。将收集的有机层用水洗涤一次，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。在硅胶柱上进行纯化，产生28（13g）。
1H NMR(δ,300MHz)0.84(s,3H),1.10-2.8(m,24H),3.4-3.6(m,1H),3.7-3.9(m,1H),4.00(s,4H),4.20-4.40(m,2H),4.80(s,1H),5.61(s,1H)。
Figure BDA0000472383170000392
3,3-亚乙基二氧基-5α,10α-环氧-17β-羟基-17-(3-四氢吡喃基氧基-1-丙炔基)-雌甾-9(11)-烯（29）
根据为化合物10的合成概述的程序，在二氯甲烷中使用过氧化氢和六氟丙酮进行28（10g）的环氧化并且在后处理和纯化后给出29（5.2g）。
1H NMR(δ,300MHz)0.84(s,3H),1.0-2.8(m,24H),3.4-3.6(m,1H),3.7-4.1(m,5H),4.20-4.40(m,2H),4.79(s,1H),6.07(s,1H)。
Figure BDA0000472383170000401
3,3-亚乙基二氧基-5α,17β-二羟基-17-(3-四氢吡喃基氧基-1-丙炔基)-11β-[4’-(叔丁基二甲基甲硅氧基甲基)苯基]-雌甾-9-烯（30）
根据为化合物11的合成概述的程序，使用4-(叔丁基二甲基甲硅氧基甲基)溴苯和镁进行29（5.2g）的格氏反应并且在后处理和纯化后给出30（5.8g）。
1H NMR(δ,300MHz)0.09(s,6H),0.46(s,3H),0.94(s,9H),1.10-2.60(m,24H),3.5-3.7(m,1H),3.75-4.10(m,5H),4.25-4.50(m,3H),4.70(s,2H),4.80(s,1H),7.10-7.30(m,4H)。
Figure BDA0000472383170000402
3,3-亚乙基二氧基-5α,17β-二羟基-17-(3-四氢吡喃基氧基-1-丙炔基)-11β-[4’-(羟甲基)苯基]-雌甾-9-烯（31）
根据为化合物17的合成概述的程序，使用TBAF进行30（5.8g）的脱保护，在后处理和纯化后给出31（4.7g）。
1H NMR(δ,300MHz)0.47(s,3H),1.0-2.5(m,24H),3.40-3.60(m,1H),3.75-4.20(m,5H),4.20-4.50(m,3H),4.66(s,2H),4.83(s,1H),7.10-7.30(m,4H)。
Figure BDA0000472383170000411
3,3-亚乙基二氧基-5α,17β-二羟基-17-(3-四氢吡喃基氧基-1-丙基)-11β-[4’-(羟甲基)苯基]-雌甾-9-烯（32）
在15psi的氢压下，使用5%Pd/C（190mg）将在THF（20mL）中的31（2.0g）的溶液在Paar仪中氢化过夜。滤掉催化剂并用乙酸乙酯（25mL）洗涤。将合并的有机层在减压下浓缩，以获得粗产物32（1.9g）。
1H NMR(δ,300MHz)0.48(s,3H),1.10-2.60(m,28H),3.30-3.60(m,2H),3.70-4.10(m,6H),4.20-4.40(m,2H),4.50-4.70(m,3H),7.10-7.30(m,4H)。
Figure BDA0000472383170000412
3,3-亚乙基二氧基-5α,17β-二羟基-17-(3-四氢吡喃基氧基-1-丙基)-11β-(4’-甲酰基苯基)-雌甾-9-烯（33）
根据为化合物18的合成概述的程序，使用TPAP和NMO进行32（1.9g）的氧化并且在后处理和纯化后给出33（1.6g）。
1H NMR(δ,300MHz)0.46(s,3H),1.10-2.6(m,28H),3.30-3.60(m,2H),3.60-4.10(m,5H),4.38(s,2H),4.60(s,1H),7.42(d,J=8.2Hz,2H),7.77(d,J=8.2Hz,2H)。
Figure BDA0000472383170000421
3,3-亚乙基二氧基-5α,17β-二羟基-17-(3-四氢吡喃基氧基-1-丙基)-11β-(4’-[1-环丙基-羟甲基]苯基)-雌甾-9-烯（34）
根据为化合物26的合成概述的程序，使用4当量的环丙基溴化镁进行33（1.55g）的环丙基加成并且在后处理和纯化后给出34（XX g）。
1H NMR(δ,300MHz)0.2-0.8(m,7H),0.8-2.6(m,29H),3.30-3.60(m,2H),3.60-4.20(m,6H),4.20-4.40(m,2H),4.61(s,1H),7.10-7.40(m,4H)。
Figure BDA0000472383170000422
3,3-亚乙基二氧基-5α,17β-二羟基-17-(3-四氢吡喃基氧基-1-丙基)-11β-(4’-[环丙基羰基]苯基)-雌甾-9-烯（35）
根据为化合物18的合成概述的程序，使用TPAP和NMO进行34（XXg）的氧化并且在后处理和纯化后给出35（XX g）。
1H NMR(δ,300MHz)0.49(s,3H),0.9-2.80(m,32H),3.30-3.60(m,2H),3.60-4.20(m,6H),4.40(bs,2H),4.62(s,1H),7.30(d,J=8.2Hz,2H),7.93(d,J=8.3Hz,2H)。
Figure BDA0000472383170000431
11β-(4’-[环丙基羰基]苯基)-17β-羟基-17-(3-羟丙基)-雌甾-4,9-二烯-3-酮（2c）
根据为化合物1a的合成概述的程序，使用50%硫酸进行35（XX g）的水解，以在后处理和纯化后给出2c（XX g）。
1H NMR(δ,300MHz)0.53(s,3H),1.0-1.1(m,2H),1.15-1.25(m,2H),1.25-2.8(m,20H),3.50-3.80(m,2H),4.30-4.55(m,1H),5.79(s,1H),7.28(d,J=8.3Hz,2H),7.93(d,J=8.4Hz,2H)。
Figure BDA0000472383170000432
3,3-亚乙基二氧基-5α,17β-二羟基-17-(3-四氢吡喃基氧基-丙-1(Z)-烯基)-11β-[4’-(羟甲基)苯基]-雌甾-9-烯（36）
使用氢的气囊压，将在包含5%Pd/BaSO4（0.2g）的乙醇（40mL）和吡啶（2mL）中的3,3-亚乙基二氧基-5α,17β-二羟基-17-(3-四氢吡喃基氧基-1-丙炔基)-11β-[4’-(羟甲基)苯基]-雌甾-9-烯（31）（2.2g）溶液氢化并且通过TLC持续监测。当完成时，将催化剂过滤并用乙酸乙酯（30mL）洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩，以获得粗品36（2.1g）。
1H NMR(δ,300MHz)0.50(s,3H),1.0-2.8(m,24H),3.30-3.60(m,2H),3.70-4.15(m,5H),4.20-4.80(m,6H),5.50-5.80(m,2H),7.10-7.30(m,4H)。
Figure BDA0000472383170000441
3,3-亚乙基二氧基-5α,17β-二羟基-17-(3-四氢吡喃基氧基-丙-1(Z)-烯基)-11β-(4’-甲酰基苯基)-雌甾-9-烯（37）
根据为化合物18的合成概述的程序，使用TPAP和NMO进行36（2.5g）的氧化并且在后处理和纯化后给出37（2.0g）。
1H NMR(δ,300MHz)0.48(s,3H),1.25-2.40(m,24H),3.40-3.60(m,2H),3.80-4.10(m,4H),4.10-4.60(m,4H),4.73(bs,1H),5.50-5.80(m,2H),7.30-7.45(m,2H),7.76(d,J=8.3Hz,2H),9.95(s,1H)。
Figure BDA0000472383170000442
3,3-亚乙基二氧基-5α,17β-二羟基-17-(3-四氢吡喃基氧基-丙-1(Z)-烯基)-11β-(4’-[1-环丙基-羟甲基]苯基)-雌甾-9-烯（38）
根据为化合物26的合成概述的程序，使用4当量的环丙基溴化镁进行37（1.2g）的环丙基加成并且在后处理和纯化后给出38（1.15g）。
1H NMR(δ,300MHz)0.25-0.70(m,4H),0.50(s,3H),1.25-2.50(m,25H),3.25-3.60(m,2H),3.80-4.10(m,6H),4.15-4.60(m,4H),4.73(bs,1H),5.50-5.80(m,2H),7.10-7.35(m,4H)。
Figure BDA0000472383170000451
3,3-亚乙基二氧基-5α,17β-二羟基-17-(3-四氢吡喃基氧基-丙-1(Z)-烯基)-11β-(4’-[环丙基羰基]苯基)-雌甾-9-烯（39）
根据为化合物18的合成概述的程序，使用TPAP和NMO进行38（1.15g）的氧化并且在后处理和纯化后给出39（1.0g）。
1H NMR(δ,300MHz)0.51(s,3H),1.00-2.75(m,29H),3.40-3.65(m,2H),3.80-4.10(m,5H),4.15-4.60(m,3H),4.74(bs,1H),5.50-5.80(m,2H),7.26-7.40(m,2H),7.92(d,J=8.3Hz,2H)。
11β-(4’-[环丙基羰基]苯基)-17β-羟基-17-(3-羟基丙-1(Z)-烯基)-雌甾-4,9-二烯-3-酮（2d）
根据为化合物1a的合成概述的程序，使用50%硫酸进行39（1.0g）的水解，以在后处理和纯化后给出2d（500mg）。
1H NMR(δ,300MHz)0.57(s,3H),0.9-1.10(m,2H),1.10-2.90(m,19H),4.20-4.50(m,3H),5.60-5.80(m,3H),7.30(d,J=8.4Hz,2H),7.95(d,J=8.4Hz,2H)。
13C NMR(75MHz)11.7,14.3,15.2,17.1,21.1,23.7,25.9,27.6,31.1,36.9,38.8,39.4,39.5,40.7,47.6,50.3,60.5,85.5,123.5,127.2,128.5,128.8,130.1,135.8,135.9,144.7,150.2,156.2,199.2,200.1。
Figure BDA0000472383170000461
3,3-亚乙基二氧基-5α-羟基-11β-(4’-[叔丁基二甲基甲硅氧基甲基]苯基)-17,23-环氧-19,24-二去甲-17α-胆甾-9,20-二烯（41）
1H NMR(δ,300MHz)0.08(s,6H),0.51(s,3H),0.93(s,9H),1.0-2.7(m,20H),3.6-4.1(m,6H),4.1-4.2(m,1H),4.70(s,2H),4.82(s,1H),5.08(s,1H),7.1-7.4(m,4H)。
根据为化合物11的合成概述的程序，使用4-(叔丁基二甲基甲硅氧基甲基)溴苯和镁进行40（900mg）的格氏反应（Jiang（江）等人，Bioorganicand Medicinal Chemistry（《生物有机与药物化学》），2006,14,6726）并且在后处理和纯化后给出41（1.4g）。
Figure BDA0000472383170000462
3,3-亚乙基二氧基-5α-羟基-11β-(4’-[羟甲基]苯基)-17,23-环氧-19,24-二去甲-17α-胆甾-9,20-二烯（42）
根据为化合物17的合成概述的程序，使用TBAF进行41（1.4g）的脱保护，在后处理和纯化后给出所需的产物42（700mg）。
1H NMR(δ,300MHz)0.52(s,3H),0.9-2.7(m,20H),3.7-4.3(m,7H),4.36(s,1H),4.65(s,2H),4.82(s,1H),5.09(s,1H),7.0-7.3(m,4H)。
Figure BDA0000472383170000471
3,3-亚乙基二氧基-5α-羟基-11β-(4’-甲酰基苯基)-17,23-环氧-19,24-二去甲-17α-胆甾-9,20-二烯（43）
根据为化合物18的合成概述的程序，使用TPAP和NMO进行42（700mg）的氧化并且在后处理和纯化后给出43（540mg）。
1H NMR(δ,300MHz)0.50(s,3H),1.0-2.8(m,20H),3.6-4.0(m,6H),4.2-4.3(m,1H),4.38(s,1H),4.83(s,1H),5.1(s,1H),7.38(d,J=8.2Hz,2H),7.78(d,J=8.3Hz,2H),9.96(s,1H)。
Figure BDA0000472383170000472
3,3-亚乙基二氧基-5α-羟基-11β-(4’-[1-环丙基-羟甲基]苯基)-17,23-环氧-19,24-二去甲-17α-胆甾-9,20-二烯（44）
根据为化合物26的合成概述的程序，使用4当量的环丙基溴化镁进行43（540mg）的环丙基加成并且在后处理和纯化后给出44（450mg）。
1H NMR(δ,300MHz)0.51(s,3H),0.2-0.7(m,4H),1.0-2.7(m,21H),3.6-4.0(m,6H),4.1-4.2(m,1H),4.37(s,1H),4.82(s,1H),5.09(s,1H),7.17(d,J=8.0Hz,2H),7.30(d,J=8.2Hz,2H)。
3,3-亚乙基二氧基-5α-羟基-11β-(4’-[环丙基羰基]苯基)-17,23-环氧-19,24-二去甲-17α-胆甾-9,20-二烯（45）
根据为化合物18的合成概述的程序，使用TPAP和NMO进行44（450mg）的氧化并且在后处理和纯化后给出45（400mg）。
1H NMR(δ,300MHz)0.51(s,3H),1.0-2.8(m,25H),3.6-4.0(m,6H),4.1-4.3(m,1H),4.38(s,1H),4.83(s,1H),5.10(s,1H),7.31(d,J=8.2Hz,2H),7.91(d,J=8.2Hz,2H)。
11β-(4’-[环丙基羰基]苯基)-17,23-环氧-19,24-二去甲-17α-胆甾-4,9,20-三烯-3-酮（2e）
根据为化合物1a的合成概述的程序，使用50%硫酸进行45（400mg）的水解，以在处理后和纯化后给出2e（350mg）。
1H NMR(δ,300MHz)0.57(s,3H),0.90-1.30(m,4H),1.30-2.80(m,19H),3.70-390(m,2H),4.35(d,J=7.4Hz,1H),4.86(s,1H),5.15(s,1H),5.78(s,1H),7.28(d,J=8.4Hz,2H),7.95(d,J=8.4Hz,2H)。
13C NMR(75MHz)11.56,11.59,15.2,17.0,23.7,25.81,27.5,31.1,34.2,35.01,36.7,39.08,39.9,40.8,46.8,49.01,59.5,64.8,94.5,107.3,123.3,127.2,128.4,129.7,135.8,144.9,150.32,154.1,156.2,199.1,200.0。
3,3-亚乙基二氧基-17β-氰基-5α-羟基-17α-三甲基甲硅氧基-11β-[4’-溴苯基]-雌甾-9-烯（46）
根据为化合物11的合成概述的程序，除了通过在室温下将1,4-二溴苯和镁搅拌3小时以在室温下进行格氏（Grignard）以外。使用环氧化物21（5.15g）进行反应并且在处理后和纯化后给出46（6g）。
1H NMR(δ,300MHz)0.24(s,9H),0.51(s,3H),1.0-2.5(m,18H),3.8-4.0(m,4H),4.3(m,1H),4.45(s,1H),7.1(d,J=8.5Hz,2H),7.38(d,J=8.5Hz,2H)。
Figure BDA0000472383170000492
3,3-亚乙基二氧基-5α-羟基-11β-[4’-溴苯基]-雌甾-9-烯-17-酮（47）
根据为化合物23的合成概述的程序，使用TBAF/NaOH实现46（6.5g）的脱保护并且在后处理和纯化后给出47（5.2g）。
1H NMR(δ,300MHz)0.48(s,3H),1.0-2.6(m,18H),3.8-4.0(m,4H),4.26(d,J=7.3Hz,1H),4.38(s,1H),7.10(d,J=8.4Hz,2H),7.37(d,J=8.5Hz,2H)。
Figure BDA0000472383170000501
3,3-亚乙基二氧基-5α,17β-二羟基-17-(3,3,3-三氟-1-丙炔基)-11β-[4’-溴苯基]-雌甾-9-烯（48）
根据为化合物6的合成概述的程序，在-78℃下，使用2-溴-3,3,3-三氟丙烯和LDA对47（1.0g）进行三氟丙烯的加成并且在后处理和纯化后给出48（1.0g）。
1H NMR(δ,300MHz)0.48(s,3H),1.0-2.8(m,18H),3.8-4.2(m,4H),4.3(bs,1H),4.42(s,1H),7.09(d,J=8.4Hz,2H),7.37(d,J=8.5Hz,2H)。
Figure BDA0000472383170000502
11β-(4’-溴苯基)-17β-羟基-17-(3,3,3-三氟丙-1(E)-烯基)-雌甾-4,9-二烯-3-酮（49）
根据为化合物7的合成概述的程序，在-78℃下进行48（1.0g）的红-铝还原并且使用为1a概述的程序，使后处理后获得的粗产物经受水解。使用在己烷中的20%乙酸乙酯后处理并纯化后，反应给出50（750mg）。
1H NMR(δ,300MHz)0.59(s,3H),1.2-2.8(m,16H),4.32(d,J=7.2Hz,1H),5.78(s,1H),5.95(dq,J=15.5,6.5Hz,1H),6.53(dd,J=2,15.5Hz,1H),7.03(d,J=8.3Hz,2H),7.39(d,J=8.5Hz,2H)。
Figure BDA0000472383170000511
11β-(4’-[3-吡啶基]苯基)-17β-羟基-17-(3,3,3-三氟丙-1(E)-烯基)-雌甾-4,9-二烯-3-酮（3a）
取在二噁烷（24mL）中的11β-(4’-溴苯基)-17β-羟基-17-(3,3,3-三氟丙-1(E)-烯基)-雌甾-4,9-二烯-3-酮（50）（500mg）、3-吡啶基硼酸（295mg）、双(三苯基膦)钯(II)氯化物（34mg）以及三苯胂（35mg）的混合物。通过施用光真空随后填充氩气来将该反应混合物脱气并且最后引入碳酸钾（200mg，在4.2mL中）的水溶液。将该反应混合物再次脱气并且允许在100℃下回流4小时。将反应冷却至室温并用水（20mL）进行稀释并且用乙酸乙酯（3X20mL）萃取有机材料。将合并的有机层用盐水（15mL）洗涤一次，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩并且使用在己烷中的50%乙酸乙酯用硅胶纯化，以给出3a（400mg）。
1H NMR(δ,300MHz)0.64(s,3H),1.2-2.9(m,16H),4.43(d,J=7.2Hz,1H),5.80(s,1H),6.00(dq,J=15.5,6.5Hz,1H),6.57(dd,J=2,15.5Hz,1H),7.26(d,J=8.3Hz,2H),7.3-7.4(m,1H),7.50(d,J=8.2Hz,2H),7.87(d,J=7.9Hz,1H),8.57(d,J=4.7Hz,1H),8.82(d,J=2.2Hz,1H)。
Figure BDA0000472383170000512
3,3-亚乙基二氧基-11β-(4’-溴苯基)-雌甾-4,9-二烯-17-酮（51）
根据为化合物12的合成概述的程序，使用乙酸酐和吡啶进行47（2.0g）的脱水并且在纯化后给出51（1.5g）
1H NMR(δ,300MHz)0.49(s,3H),1.2-2.8(m,16H),3.7-4.0(m,4H),4.2(m,1H),5.40(s,1H),7.1(d,J=8.0Hz,2H),7.37(d,J=8.2Hz,2H)。
Figure BDA0000472383170000521
11β-(4’-溴苯基)-17β-羟基-17-(1,1-二氟丙-2-烯基)-雌甾-4,9-二烯-3-酮（52）
根据为化合物1d的合成概述的程序，对51（1.05g）进行二氟丙烯加成，随后酸解，产生52（350mg）。
1H NMR(δ,300MHz)0.57(s,3H),1.2-2.8(m,16H),4.3(m,1H),5.55(d,J=11Hz,1H),5.73(d,J=17.5Hz,1H),5.77(s,1H),6.0-6.3(m,1H),7.06(d,J=8.1Hz,2H),7.39(d,J=8.5Hz,2H)。
Figure BDA0000472383170000522
11β-(4’-[3-吡啶基]苯基)-17β-羟基-17-(1,1-二氟丙-2-烯基)-雌甾-4,9-二烯-3-酮（3b）
根据为3a的合成概述的程序，52（350mg）的铃木偶联产生3b（100mg）。
1H NMR(δ,300MHz)0.62(s,3H),1.2-2.8(m,16H),4.47(bs,1H),5.56(d,J=11Hz,1H),5.74(d,J=17.4Hz,1H),5.8(s,1H),6.1-6.3(m,1H),7.10–7.27(m,2H),7.35(dd,J=8,4Hz,1H),7.4–7.5(m,2H),7.84(dt,J=8,1Hz,1H),8.57(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),8.82(d,J=1.8Hz,1H)。
Figure BDA0000472383170000531
3,3-亚乙基二氧基-5α,17β-二羟基-17-(1-丙炔基)-11β-(4’-[1-{4-氰基苯基}-羟甲基]苯基)-雌甾-9-烯（53）
将在干THF（10mL）中的4-溴苄腈（2.67g，14.68mmol）溶液在冰盐浴中冷却至-8℃，经20min的时间滴加在THF（1.3M，11.3mL，14.68mmol）中的异丙基氯化镁-氯化锂络合物的溶液。将生成的黄色溶液在0℃下搅拌3h。滴加在干THF（10mL）中的25（1.4g，2.93mmol）的溶液并且搅拌2h。在此时发现反应完成并且通过添加饱和NH4Cl溶液（10mL）将其淬灭。使用乙酸乙酯（2x50mL）萃取该反应混合物。将合并的萃取物用水（100mL）、盐水（100mL）洗涤并用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂并且通过快速柱色谱法（SiO280:20己烷:EtOAc）纯化粗品（2.78g），以给出1.44g产率85%的、呈白色蓬松固体的53。
1H NMR(δ,300MHz)0.39(s,3H),1.86(s,3H),3.90-3.98(m,4H),4.30(d,J=7.0Hz,1H),4.43(s,1H),5.80(s,1H),7.15-7.19(m,4H),7.48(d,J=8.1Hz,2H),7.61(d,J=8.1Hz,2H)。
13C NMR(75MHz)3.76,13.58,23.16,23.54,23.94,34.95,38.17,38.90,38.97,46.57,47.29,49.28,59.36,63.97,64.60,70.08,75.21,80.13,82.20,82.36,108.57,110.94,111.0,118.77,126.43,126.50,126.93,126.98,127.55,127.57,132.13,132.16,133.99,134.31,139.80,139.83,147.13,147.19,149.0。
Figure BDA0000472383170000541
3,3-亚乙基二氧基-5α,17β-二羟基-17-(1-丙炔基)-11β-(4’-[4-氰基苯甲酰基]苯基)-雌甾-9-烯（54）
根据为化合物18的合成概述的程序，使用TPAP和NMO进行53（1.4g）的氧化并且在后处理和纯化后给出54（1.15g）。
1H NMR(δ,300MHz)0.45(s,3H),1.88(s,3H),3.92-4.0(m,4H),4.41(d,J=7.1Hz,1H),4.46(s,1H),7.39(d,J=8.4Hz,2H),7.71(d,J=8.4Hz,2H),7.78-7.87(m,4H)。
Figure BDA0000472383170000542
11β-(4’-[4-氰基苯甲酰基]苯基)-17β-羟基-17-(1-丙炔基)-雌甾-4,9-二烯-3-酮（4）
根据为化合物1a的合成概述的程序，使用50%硫酸进行54（1.15g）的水解，以在后处理和纯化后给出4（830mg）
1H NMR(δ,300MHz)0.52(s,3H),1.91(s,3H),4.51(d,J=6.9Hz,1H),4.46(s,1H),5.80(s,1H),7.3(d,J=8.2Hz,2H),7.73(d,J=8.2Hz),7.77-7.87(m,4H)。
13C NMR(75MHz)3.79,13.86,14.16,21.01,23.30,25.91,27.32,31.03,36.72,38.89,39.20,40.72,46.87,49.57,60.35,79.97,82.04,82.83,115.53,117.98,123.40,127.32,130.07,130.52,133.90,141.35,144.34,151.26,156.07,194.36,199.03。
实例1
核受体序型分析（Profiling）
使用英杰公司（Invitrogen）的SelectScreenTM基于细胞的核受体序型分析设备（Cell-based nuclear receptor profiling service）确定测试化合物的激动剂/拮抗剂性质，该设备使用
Figure BDA0000472383170000551
β-内酰胺酶报告基因技术。基本上，这一测定使用在上游激活因子序列（UAS）的转录控制下的β-内酰胺酶cDNA。UAS由GAL4转录因子DNA结合域（DBD）激活，该结合域与靶标受体配体结合域（LBD）一起被表达为融合蛋白。当结合配体时，GAL4(DBD)-NR(LDB)与UAS结合，这控制β-内酰胺酶的转录。β-内酰胺酶剪切特异性工程化的荧光底物，这导致测量的荧光波长的变化。
由对照激动剂R5020激活的、用于黄体酮拮抗剂筛选的广义流程如下：将黄体酮受体-LBD-UAS-bla HEK293T细胞解冻并且如上文针对激动剂筛选所描述的进行制备。将4μL的10X连续稀释的对照拮抗剂RU-486（起始浓度，100nM）或测试化合物添加至TC处理过的测定板的适当孔中。向这些孔中添加32μL的细胞悬液，然后将其在37℃/5%CO2下、在潮湿的培养箱中进行预孵育，滴定测试化合物和对照拮抗剂30分钟。向包含对照拮抗剂或测试化合物的孔中添加4μL处于预定EC80浓度的10X对照激动剂（参见上文）。将平板在37℃/5%CO2下、在潮湿的培养箱中孵育16-24小时。向每个孔中添加8μL的1μM底物装载溶液（Loading Solution）并且将该平板在室温下孵育2小时。然后，将该平板在荧光读板仪（TecanSafire）上读取。
如针对黄体酮拮抗剂筛选所描述的，进行由对照激动剂地塞米松激活的糖皮质激素拮抗剂筛选的广义流程，除了使用糖皮质激素受体-LBD-UAS-bla HEK293T细胞以外。用于糖皮质激素测定的对照拮抗剂也是RU-486。
针对表明的测试化合物的这些测试的结果示于表I中
Figure BDA0000472383170000561
NA=不可用；相对于100%的RU486给出数值
表I
实例2
大鼠中的抗着床测试
对于有待在大鼠（斯泼累格-多雷系（Sprague-Daley））中筛选的每种化合物而言，使用3只对照大鼠（经赋形剂皮下处理过）、3只用已知的孕酮拮抗剂处理过（皮下地）的大鼠以及3只用测试化合物（3mg/日）处理过（皮下地）的大鼠。将雌性大鼠与雄性大鼠放在一起3至4天并且每早针对精塞检查阴道。精塞的存在将指示妊娠的第1天。从妊娠的第5天开始将每天用3mg的筛选化合物处理妊娠大鼠。在怀孕的第9天，将这些大鼠无痛致死并且计数着床位点。
化合物 着床位点*
载体 3/3
CDB-4124 0/3
ZK98299 2/3
1a 1/3
1b 0/3
1c 0/3
2a 0/3
3a 0/4
3b 0/4
*0/3是指完全的黄体酮拮抗剂并且3只大鼠中任何一只都没有任何着床位点。
实例3
在人类乳腺癌细胞系T47D中的体外抗增殖活性
将来自冻存物的细胞在T75细胞培养烧瓶中进行扩增。对于该实验而言，将处于对数生长期（70%融合）的细胞在没有雌二醇的存在下培养3天并且然后用PBS洗涤，用胰蛋白酶解贴附并且使其悬浮于5ml的新鲜RPMI-1640培养基中。将细胞在1000rpm下离心5min并且将球粒再悬浮于RPMI-1640培养基中。
将细胞以5000细胞/孔/0.18mL的RPMI-1640培养基中的密度接种于96孔平板中。允许细胞贴附24h。在24h时，对生存能力进行观测控制并且改变细胞培养基。在这一时间点，以20μl的终浓度添加化合物。在第3天，再次改变培养基和化合物。最后，在细胞接种后7天，向每个孔中添加20μl MTT-溶液并且4h后用光度计测量形成的四唑盐。
化合物 IC50（nM）
ZK230211 0.3
1a 17
1b 0.64
1c 3.1
1d 0.3
1e 0.3
2a 1.2
2b 0.64
2c 4.6
2e 0.37
实例4
豚鼠的子宫重量
从周期的第10天开始，将用10mg的化合物皮下地处理处于该周期的黄体期的3只未妊娠的豚鼠。在处理开始后第18天，杀死动物并且在杀死的时候获得子宫重量。将与以10mg/动物/天用奥那司酮皮下地处理的动物进行比较。
Figure BDA0000472383170000581
*未处理的豚鼠的子宫重量是1.2g，高于1.2g的子宫重量值表明测试化合物展示出纯黄体酮拮抗活性以及随后非对抗的动情性，这引起子宫组织的生长刺激。
鉴于本说明书，本发明的不同方面的进一步的修改和替代性实施例对本领域的普通技术人员将是显而易见的。因此，本说明书仅被解释为说明性的并且是为了教导本领域的普通技术人员进行本发明的一般方式的目的。应该理解的是在此展示和描述的形式被当作实施例的实例。可以替换在此说明和描述的元件和材料，部分和过程可以颠倒，并且本发明的某些特征可以被单独利用，在获得本发明的说明书的权益后所有的对本领域普通技术人员将是显而易见的。可以对在此描述的元件作出改变而不背离如以下权利要求书所描述的本发明的精神和范围。

Claims (12)

1.一种具有化学式(I)的结构的化合物：
Figure FDA0000472383160000011
其中
R1是一个氢原子、直链C1-C5烷基、支链C1-C5烷基、C3-C5环烷基或卤素原子；
R2是一个氢原子、直链C1-C5烷基、支链C1-C5烷基、C3-C5环烷基或卤素原子；或
R1和R2一起是亚甲基，
R3是一个氢原子、直链C1-C5烷基、支链C1-C5烷基、C3-C5环烷基或卤素原子；
R4是一个氢原子、直链C1-C5烷基、支链C1-C5烷基、C3-C5环烷基或卤素原子；或
R3和R4一起是一个额外的键或亚甲基，
R5是Y基或可任选地被Y取代的芳基，
Y是一个氢原子、卤素原子、-OR8、-NO2、-N3、-CN、-NR8aR8b、-NHSO2R8、-CO2R8、C1-C10烷基、C1-C10取代的烷基、C1-C10环烷基、C1-C10链烯基、C1-C10炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10环烷氧基、C1-C10链烷酰氧基、苯甲酸基、芳酰基、C1-C10-烷酰基、C1-C10-环烷酰基、C1-C10羟烷基、芳基芳烷基、具有两个或三个杂原子的杂芳基、或包含高达三个杂原子的杂芳酰基；
R6是-OH、-OR8、-OC(O)R8、-C≡C-R10、-C(O)CH2R8、烷基、-H、-(CH2)mCH2R9、或-CH=CH-(CH2)m-R9；
R7是-OH、-OR8、-OC(O)R8、-C≡C-R10、-C(O)CH2R8、烷基、-H、-(CH2)mCH2R9、-CH=CH-(CH2)m-R9；一种具有化学式CnFmHo的基团，其中n是2、3、4、5或6，同时m≥1并且m+o<2n+1，或-CF2-CH2-CH3；或
R6和R7一起形成
Figure FDA0000472383160000021
R8是H、烷基、烷氧基、或芳基；
R9是H、氰基、羟基、烷氧基、酰氧基；并且
R10是H、氯、氟、烷基、羟烷基；
其中这些波浪线表示在α-位或β-位的取代基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中：
R5是Y基或可任选地被Y取代的芳基，其中Y是一个氢原子、卤素原子、-OR8、-NO2、-N3、-CN、-NR8aR8b、-NHSO2R8、-CO2R8、C1-C10烷基、C1-C10取代的烷基、C1-C10环烷基、C1-C10链烯基、C1-C10炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10环烷氧基、C1-C10链烷酰氧基、苯甲酸基、芳酰基、C1-C10-烷酰基、C1-C10-环烷酰基、C1-C10羟烷基、芳基或芳烷基、包含高达三个杂原子的五元或六元杂环基，
R6是-OH、-OR8、或-OC(O)R8；并且
R7代表一个具有化学式CnFmHo的基团，其中n是2、3、4、5或6，同时m≥1并且m+o<2n+1
或R6=OH并且R7=-CF2-CH2-CH3。
3.如权利要求2所述的化合物，其中：
R7是–C≡C-CF3、-C=CH-CF3、-CH2-CF=CF2、-CH2-CF2-CH=CH2、-CF2-CH2-CH3、或-C2F5。
4.如权利要求1所述的化合物，其中：
R5是环烷酰基或芳酰基或具有两个或三个杂原子的杂芳基或包含高达三个杂原子的杂芳酰基；并且
R6和R7：
分别是-OR8和-≡-R10；
分别是-≡-R10和-OR8；
分别是-OR8和-COCH2R8；
分别是-COCH2R8和-OR8；
分别是-CH3和-COCH2R8；
分别是-COCH2R8和-CH3；
分别是-H和-COCH2R8；
分别是-COCH2R8和–H；
分别是-OR8和-(CH2)mCH2-R9；
分别是-OR8和-CH=CH-(CH2)m-R9；或
R6和R7组合以形成
R7代表一个具有化学式CnFmHo的基团，其中n是2、3、4、5或6，同时m=0、1、2、3并且m+o≤2n+1。
5.如权利要求3所述的化合物，其中：
R7是-C≡C-CH3、-CH2-CH2-CH2-OH、或-CH=CH-CH2-OH。
6.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有以下结构：
其中R7是-C≡C-CF3、(E)-CH=CH-CF3、-CH2-CF=CF2、-CF2-CH=CH2、或–CF2-CH2-CH3。
7.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有以下结构：
Figure FDA0000472383160000042
其中R6是–OH并且R7是C2F5、-C≡C-CH3、-CH2-CH2-CH2-OH、或(Z)-CH=CH-CH2-OH；或
R6和R7一起形成
8.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有以下结构：
Figure FDA0000472383160000044
其中R7是(E)-CH=CH-CF3或-CF2-CH=CH2。
9.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有以下结构：
Figure FDA0000472383160000051
10.一种治疗一位受试者的癌症的方法，该方法包括向一位受试者给予一种药物，该药物包括一个有效量的、如在权利要求1-9中任一项中所描述的化合物。
11.一种具有化学式(I)的结构的化合物：
Figure FDA0000472383160000052
其中
R1是一个氢原子、直链烷基、支链烷基、环烷基或卤素原子；
R2是一个氢原子、直链烷基、支链烷基、环烷基或卤素原子；或
R1和R2一起是亚甲基，
R3是一个氢原子、直链烷基、支链烷基、环烷基或卤素原子；
R4是一个氢原子、直链烷基、支链烷基、环烷基或卤素原子；或
R3和R4一起是一个额外的键或亚甲基，
R5是Y基或可任选地被Y取代的芳基，
Y是一个氢原子、卤素原子、-OR8、-NO2、-N3、-CN、-NR8aR8b、-NHSO2R8、-CO2R8、烷基、取代的烷基、环烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷氧基、链烷酰氧基、苯甲酸基、芳酰基、烷酰基、环烷酰基、羟烷基、芳基芳烷基、具有两个或三个杂原子的杂芳基、或包含高达三个杂原子的杂芳酰基；
R6是-OH、-OR8、-OC(O)R8、-C≡C-R10、-C(O)CH2R8、烷基、-H、-(CH2)mCH2R9、或-CH=CH-(CH2)m-R9；
R7是-OH、-OR8、-OC(O)R8、-C≡C-R10、-C(O)CH2R8、烷基、-H、-(CH2)mCH2R9、-CH=CH-(CH2)m-R9；一种具有化学式CnFmHo的基团，其中n是2、3、4、5或6，同时m≥1并且m+o<2n+1，或-CF2-CH2-CH3；或
R6和R7一起形成
R8是H、烷基、烷氧基、或芳基；
R9是H、氰基、羟基、烷氧基、酰氧基；并且
R10是H、氯、氟、烷基、羟烷基；
其中这些波浪线表示在α-位或β-位的取代基。
12.一种治疗一位受试者的癌症的方法，该方法包括向一位受试者给予一种药物，该药物包括一种如在权利要求11中所描述的化合物。
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