MX2014001111A - Antagonistas de progesterona. - Google Patents

Antagonistas de progesterona.

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Abstract

La presente se describen compuestos que actúan como antiprogestinas puras o como antiprogestinas con actividad agonista parcial y métodos para el tratamiento de cáncer que utilizan dichos compuestos.

Description

ANTAGONISTAS DE PROGESTERONA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 1. Campo de la invención La presente invención se refiere a la identificación de una clase de compuestos que se comportan ya sea como antiprogestinas puras o como antiprogestinas con actividad agonista parcial, también denominadas mesoprogestinas . Se sabe que las antiprogestinas puras suprimen el crecimiento del cáncer y otras enfermedades proliferativas , si bien se ha demostrado que las mesoprogestinas son útiles en el tratamiento de fibromas y endometriosis, etc. La presente invención también se refiere a procesos de preparación y el uso en terapia de dichos compuestos novedosos. 2. Descripción de la técnica relevante En el pasado, se ha postulado que los antagonistas de progesterona tienen un beneficio potencial en el tratamiento de cáncer de mama cuando la lesión primaria contiene receptores de estrógeno y progesterona. En un estudio reciente de un modelo de rata in vivo de cáncer de mama positivo para el receptor de progesterona se mostró que la administración de una nueva antiprogestina (Proellex, CDB-4124) resultó en un retroceso del tamaño del tumor, asi como una reducción en el desarrollo de nuevos tumores. La FIG. 1 muestra una serie de moduladores del receptor de progesterona seleccionados que han demostrado ser efectivos in vitro e xn vivo. El antagonista prototipo, ifepristona (ver FIG. 1), se caracteriza por el núcleo esteroide 19-nor-4 , 9-dieno, la funcionalidad de 17a-propinil-17ß-hidroxi y el grupo funcional 11ß- ( 4-dimetilamino) fenilo que se cree es responsable por su actividad antagonista. Si bien la Mifepristona es un potente antagonista de progesterona, su uso clínico a largo plazo es limitado debido a su evidente antagonismo del receptor de glucocorticoides . El desarrollo posterior llevado a cabo por varios grupos ha conducido al descubrimiento de varios antagonistas de progesterona que son más activos que la Mifepristona y más disociados con respecto al antagonismo de glucocorticoides. Algunos ejemplos notables son los definidos anteriormente en la FIG 1 e incluyen Onapristona, Asoprisnil, ORG-33628, Proellex y Lonaprisán (ZK-230211) .
Praejíe* OHG 3t62ft Lonaprisán {CDB T24) ¡ZK-230211) La FIG. 1 representa varios moduladores del receptor de progesterona y antagonistas puros conocidos.
De estos ejemplos, el Lonaprisán es más notable porque exhibe alta actividad antiprogestagénica y exhibe sólo efectos antiglucocorticoides mínimos.
Si bien las terapias con antiprogestina han sido efectivas en el tratamiento de algunas formas de cáncer (incluyendo cánceres de mama) , aun existe la necesidad de desarrollar terapias más efectivas.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN En una realización, un antagonista de progesterona tiene la estructura de fórmula (I) : en donde R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C5 de cadena recta, un grupo alquilo C1-C5 ramificado, un grupo cicloalquilo C3-C5 o un átomo de halógeno; R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C5 de cadena recta, un grupo alquilo C1-C5 ramificado, un grupo cicloalquilo C3-C5 o un átomo de halógeno; o R1 y R2 juntos son un grupo metileno, R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C5 de cadena recta, un grupo alquilo C1-C5 ramificado, un grupo cicloalquilo C3-C5 o un átomo de halógeno; R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C5 de cadena recta, un grupo alquilo C1-C5 ramificado, un grupo cicloalquilo C3-C5 o un átomo de halógeno; o R3 y R4 juntos son un enlace adicional o un grupo metileno, R5 es un radical Y o un radical arilo que está opcionalmente sustituido por Y, Y es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, -0RB, -NO2 , -N3, -CN, -NR8aR8b, -NHSO2R8 , -C02R8, alquilo Ci-Cio, alquilo C1-C10 sustituido, cicloalquilo C1-C10 , alquenilo Cj.-C10 , alquinilo C1 -C10 , alcoxi C1-C10 , cicloalcoxi C1-C10 , alcanoilCi-CioOxi , benzoiloxi, arilacilo, alquilacilo C1-C10 , cicloalquilacilo C1-C10 , hidroxialquilo C1-C10 , arilo arilalquilo, heteroarilo con dos o tres heteroátomos , o heteroarilacilo que contiene hasta tres heteroátomos; R6 es -OH, -0R8, -OC(0)R8, -C=C-R10, -C(0)CH2R8, alquilo, -H, - (CH2)mCH2R9, o -CH=CH- (CH2)m-R9; R7 es -OH, -OR8, -OC(0)R8, -C=OR10, -C(0)CH2R8, alquilo, -H, - (CH2)mCH2R9, -CH=CH- (CH2)m-R9; un radical de fórmula CnFmH0 en donde n es 2, 3, 4, 5 o 6 con m=l y m+o<2n+l, o -CF2-CH2-CH3; o R6 y R7 juntos forman R8 es H, alquilo, alquiloxi, o arilo; R9 es H, ciano, hidroxilo, alcoxi, aciloxi; y R es H, cloro, fluoro, alquilo, hidroxialquilo; en donde las lineas onduladas representan un sustituyente en la posición a o ß.
En una realización: R5 es un radical Y o un radical arilo que está opcionalmente sustituido por Y, en donde Y es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, -0R8, -N02, -N3, -CN, NR8aR8b, -NHS02R8, -C02R8, alquilo C1-C10 , alquilo C1-C10 sustituido, cicloalquilo C1-C10 , alquenilo C1-C10 , alquinilo C1-C10 , alcoxi C1-C10 , cicloalcoxi C1-C10 , alcanoilCi-Ci0oxi, benzoiloxi, arilo acilo, alquilacilo C1-C10 , cicloalquilacilo C1-C10 , hidroxialquilo C1-C10 , arilo o arilalquilo, un radical heterociclico de cinco o seis miembros que contiene hasta tres heteroátomos, R6 es -OH, -OR8, o -OC(0)R8; y R7 significa un radical de fórmula CnFmH0 en donde n es 2, 3, 4, 5 o 6 con m>l y m+o<2n+l o R6 = OH y R7 = -CF2-CH2-CH3 En algunas realizaciones especificas, R7 es -C=C-CF3, -C=CH-CF3, -CH2-CF=CF2, -CH2-CF2-CH=CH2, -CF2-CH2-CH3, o -C2F5.
En una realización: R5 es cicloalquilacilo o arilacilo o heteroarilo con dos o tres heteroátomos o heteroarilacilo que contiene hasta tres heteroátomos; y R6 y R7 son: -OR8 y -=-R10 respectivamente; -=-R10 y -OR8 respectivamente; -OR8 y -COC¾R8 respectivamente; -COCH2R8 y -OR8 respectivamente; -CH3 y -COCH2R3 respectivamente; -COCH2R8 y -CH3 respectivamente -H y -COCH2R8 respectivamente; -COCH2R8 y -H respectivamente; -OR8 y - (CH2) mCH2-R9 respectivamente; -OR8 y -CH=CH- (CH2)m-R9 respectivamente; o R6 y R7 se combinan para formar R7 significa un radical de fórmula CnFmHo en donde n es 2, 3, 4, 5 o 6 con m = 0, 1, 2, 3 y m+o<2n+l.
En algunas realizaciones especificas, R7 es -C=C-CH3, -CH2-CH2-CH2-OH, o -CH=CH-CH2-OH.
Las lineas onduladas en las realizaciones descritas en la presente indican que el sustituyente en cuestión puede estar en la posición OÍ o ß .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Las ventajas de la presente invención serán evidentes para los expertos en la técnica con el beneficio de la siguiente descripción detallada de realizaciones y con referencia a los dibujos adjuntos en los cuales: Si bien la invención puede ser susceptible de varias modificaciones y formas alternativas, realizaciones especificas de la misma se demuestran a modo de ejemplo en los dibujos y se describirá en detalle en la presente. Los dibujos pueden no estar a escala. Sin embargo, debe comprenderse que los dibujos y la descripción detallada de los mismos no pretenden limitar la invención a las formas particulares divulgadas, sino que, por el contrario, la intención es abarcar todas las modificaciones, equivalencias y alternativas comprendidas en el espíritu y el alcance de la presente invención, tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS REALIZACIONES PREFERIDAS Se comprenderá que la presente invención no está limitada a dispositivos o sistemas biológicos particulares, los cuales pueden variar, por supuesto. Se comprenderá también que la terminología utilizada en la presente pretende describir realizaciones particulares solamente y no pretende ser limitante. Tal como se utiliza en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un/a" y "el/la" incluyen referentes singulares y plurales, a menos que el contenido indique claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "un enlazante" incluye uno o más enlazantes.
A menos que se defina de otra forma, todos los términos científicos y técnicos utilizados en la presente tienen el mismo significado comúnmente conocido por el experto en la técnica .
Los compuestos descritos en la presente abarcan los compuestos racémicos y ópticamente activos. Las estructuras químicas representadas en la presente que no designan estereoquímica específica pretenden abracar todas las estereoquímicas posibles.
Los expertos en la técnica apreciarán que los compuestos que tienen uno o más centros quirales pueden existir y aislarse en formas ópticamente activas y racémicas . Algunos compuestos pueden exhibir polimorfismo. Debe comprenderse que la presente invención abarca cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica o estereoisomérica, o mezclas de las mismas, de un compuesto. Tal como se utiliza en la presente, la expresión "estereoisómero único" se refiere a un compuesto que tiene uno o más centros quirales que, si bien pueden existir como dos o más estereoisomeros, están aislados en más de aproximadamente 95% de exceso de uno de los estereoisomeros posibles. Tal como se utiliza en la presente, un compuesto que tiene uno o más centros quirales se considera "ópticamente activo" cuando se aisla o utiliza como un estereoisómero único.
El término "alquilo", tal como se utiliza en la presente, generalmente se refiere a un sustituyente químico que contiene el grupo monovalente CnH2n/ donde n es un número entero mayor que cero. En algunas realizaciones n es 1 a 12 El término "alquilo" incluye un radical hidrocarburo monovalente ramificado o no ramificado. Ejemplos de radicales alquilo incluyen, a modo no taxativo: metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, pentilo, 3-pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo undecilo, dodecilo. Cuando el grupo alquilo tiene de 1-6 átomos de carbono, se denomina un "alquilo inferior". Radicales de alquilo inferior adecuados incluyen, a modo no taxativo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, 2-propenilo (o alilo) , n-butilo, t-butilo e i-butilo (o 2-metilpropilo) La expresión "alquilos sustituidos", tal como se utiliza en la presente, se refiere generalmente a radicales alquilo que incluyen uno o más grupos funcionales unidos a cualquier carbono del radical alquilo. Grupos funcionales incluyen, a modo no taxativo, arilo, aralquilo, acilo, halógenos, hidroxilo, amino, alquilamino, acilamino, aciloxi, alcoxi y mercapto. Tal como se utiliza en la presente, la expresión "alquilo inferior sustituido" se refiere a un residuo de alquilo que tiene de 1-6 átomos de carbono y uno o más grupos funcionales unidos a cualquier carbono del radical alquilo.
El término "alcoxi" se refiere generalmente a un grupo -0R, donde R es un alquilo inferior, alquilo inferior sustituido arilo, arilo sustituido, aralquilo o aralquilo sustituido. Radicales de alcoxi adecuados incluyen, a modo no taxativo, metoxi, etoxi, fenoxi, t-butoxi, metoxietoxi y metoximetoxi El término "aciloxi" se utiliza en la presente para referirse a un radical orgánico derivado de un ácido orgánico mediante la eliminación de un hidrógeno. El radical orgánico puede sustituirse además con uno o más grupos funcionales incluyendo, a modo no taxativo, alquilo, arilo, aralquilo, acilo, halógeno, amino, tiol, hidroxilo, alcoxi, etc. Grupos aciloxi adecuados incluyen, por ejemplo, acetoxi, es decir, CH3COO-, que deriva de ácido acético. El término "halógeno" se utiliza en la presente para referirse a átomos de flúor, bromo cloro y yodo.
El término "hidroxilo" se utiliza en la presente para referirse al grupo -OH.
El término "alquiladlo" denota grupos -C(0)R donde R es alquilo o alquilo sustituido, arilo o arilo sustituido como se define en la presente.
El término "cicloalquilacilo" denota grupos -C(0)R donde R es un cicloalquilo o cicloalquilo sustituido tal como, por ejemplo, ciclopropilacilo, ciclopentilacilo y ciclohexilacilo .
El término "arilo" se utiliza para referirse a un sustituyente aromático que puede ser un anillo simple o anillos múltiples que están fusionados, covalentemente unidos o unidos a un grupo común tal como un resto de etileno. Anillos aromáticos incluyen, a modo no taxativo, fenilo, naftilo, bifenilo, difenilmetilo y 2, 2-difenil-l-etilo. El grupo arilo también puede sustituirse por sustituyentes incluyendo, a modo no taxativo, grupos arilo, átomos de halógeno, grupos nitro, grupos carboxilo, alcoxi y fenoxi para proporcionar un "grupo arilo sustituido". Los sustituyentes pueden estar unidos en cualquier posición en el radical arilo que de otro modo estaría ocupado por un átomo de hidrógeno.
El término "heterociclo" , tal como se utiliza en la presente, se refiere generalmente a una estructura de un anillo cerrado en la cual uno o más de los átomos en el anillo es un elemento que no es carbono. Heterociclo puede incluir compuestos aromáticos o compuestos no aromáticos. Heterociclos puede incluir anillos tales como tiofeno, piridina, isoxazol, ftalimida, pirazol, indol, furano o análogos benzo-fusionados de estos anillos. Ejemplos de heterociclos incluyen tetrahidrofurano, morfolina, piperidina, pirrolidina y otros. En algunas realizaciones, "heterociclo" significa un anillo bicíclico heterocíclico de 7 a 10 miembros o bicíclico o monocíclico de 5 a 7 miembros estable que está saturado o insaturado y que consiste en átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos (por ejemplo, N, O y S) y en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente, y el nitrógeno puede opcionalmente cuaternizarse, e incluyendo cualquier grupo bicíclico en el cual cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente se fusiona a un anillo de benceno. En algunas realizaciones, los heterociclos pueden incluir anillos cíclicos incluyendo átomos de boro. El anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que resulta en una estructura estable. Los anillos heterociclicos descritos en la presente pueden estar sustituidos en carbono o en un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Ejemplos de dichos heterociclos incluyen, a modo no taxativo, lH-indazol, 2-pirrolidonilo, 2H, 6H-1, 5, 2-ditiazinilo, 2H-pirrolilo, 3H-indolil, 4-piperidonilo, 4aH-carbazol, 4H-quinolizinilo, 6H-1,2, 5-tiadiazinilo, acridinilo, azocinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, carbazol, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo (bencimidazolilo) , isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, nafiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxazolidinilo, oxazolilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, carbolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tiofenilo, triazinilo, xantenilo. También se incluyen compuestos espiro y de anillo fusionado que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.
El término "alquilcarbonato" se utiliza en la presente para referirse al grupo -OC(0)OR, donde R es alquilo, alquilo sustituido, arilo o arilo sustituido tal como se define en la presente.
El término "S-alquilo" se utiliza en la presente para referirse al grupo -SR, donde R es alquilo inferior o alquilo inferior sustituido.
El término "S-acilo" se utiliza en la presente para referirse a un tioéster derivado de la reacción de un grupo tiol con un agente acilante. Ejemplos de radicales de S-acilo incluyen, a modo no taxativo, S-acetilo, S-propionilo y S-pivaloilo. Los expertos en la técnica sabrán que S-acilo se refiere a dichos tioésteres, independientemente de su método de preparación.
Los términos "N-oxima" y "N-alquiloxima" se utilizan en la presente para referirse al grupo =N-OR5, donde R5 es, por ejemplo, hidrógeno (N-oxima) o alquilo (N-alquiloxima) . Los expertos en la técnica reconocerán que las oximas pueden incluir el sin-isómero, el anti-isómero o una mezcla del sin- y anti-isómero.
Tal como se utilizan en la presente, los términos "alquenilo" y "olefina" generalmente se refieren a cualquier estructura o resto que tiene la insaturación C=C. Ejemplos de radicales alquenilo incluyen, a modo no taxativo vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-hexenilo, 2 -hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo 5-hexenilo, 1-heptenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 5 -heptenilo, 1-nonenilo, 2-nonenilo, 3-nonenilo, 4-nonenilo, 5-nonenilo, 6-nonenilo, 7-nonenilo, 8-nonenilo, 1-decenilo, 2-decenilo, 3-decenilo, 4-decenilo, 5-decenilo, 6-decenilo, 7-decenilo, 8-decenilo, 9-decenilo; 1-undecenilo, 2-undecenilo, 3-undecenilo, 4-undecenilo, 5-undecenilo, 6-undecenilo, 7-undecenilo, 8-undecenilo, 9-undecenilo, 10-undecenilo , 1-dodecenilo, 2-dodecenilo, 3-dodecenilo, 4-dodecenilo, 5-dodecenilo, 6-dodecenilo, 7-dodecenilo, 8-dodecenilo, 9-dodecenilo, 10 -dodecenilo y 11-dodecenilo .
La expresión "alquenilo fluorado", tal como se utiliza en la presente, se refiere generalmente a radicales alquenilo que incluyen uno o más átomos de flúor unidos a cualquier carbono del radical alquenilo en lugar de un átomo de hidrógeno .
Tal como se utiliza en la presente, el término "alquinilo" generalmente se refiere a cualquier estructura o resto que tiene la insaturación C=C. Ejemplos de radicales alquinilo incluyen, a modo no taxativo: etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo y 3-butinilo.
La expresión "alquinilo fluorado", tal como se utiliza en la presente, se refiere generalmente a radicales alquinilo que incluyen uno o más átomos de flúor unidos a cualquier carbono del radical alquinilo en lugar de un átomo de hidrógeno .
El término "sales farmacéuticamente aceptables" incluye sales preparadas haciendo reaccionar bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo bases inorgánicas u orgánicas, con ácidos inorgánicos u orgánicos Sales farmacéuticamente aceptables pueden incluir sales derivadas de bases inorgánicas que incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre, férrico, ferroso, litio, magnesio, sales mangánicas, manganoso, potasio, sodio, zinc, etc. Ejemplos incluyen amonio, calcio, magnesio, potasio y sales sódicas. Sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas naturalmente, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, ?,?'-dibenciletilenodiamina, dietilamina, 2-dibenciletilenediamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etil-morfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas poliaminas, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, etc.
Antagonistas de progesterona Como se indicó anteriormente, la introducción de un sustituyente fluorado, como ser, por ejemplo, en Lonaprisán tuvo un efecto importante en la actividad antiprogestagénica del compuesto. La introducción de grupos fluorados insaturados en la posición C-17a de esteroides 11 -aril-19-nor, en una realización, puede producir compuestos con mayor actividad antiprogestacional y menor actividad hacia otros receptores de esteroides que los antagonistas de progesterona conocidos.
En una realización, un antagonista de progesterona tiene la estructura de fórmula (I) : I en la que R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C5 de cadena recta, un grupo alquilo C1.-C5 ramificado, un grupo cicloalquilo C3-C5 o un átomo de halógeno; R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C5 de cadena recta, un grupo alquilo C1-C5 ramificado, un grupo cicloalquilo C3-C5 o un átomo de halógeno; o R1 y R2 juntos son un grupo metileno, R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C5 de cadena recta, un grupo alquilo C1-C5 ramificado, un grupo cicloalquilo C3-C5 o un átomo de halógeno; R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-C5 de cadena recta, un grupo alquilo C1- C5 ramificado, un grupo cicloalquilo C3-C5 o un átomo de halógeno; o R3 y R4 juntos son un enlace adicional o un grupo metileno, R5 es un radical Y o un radical arilo que está opcionalmente sustituido por Y, en donde Y es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, -0R8, -NO2 , -N3, -CN, NR8aR8b, -NHSO2R8 , -CO2R8 , alquilo C1-C10 , alquilo C1-C10 sustituido, cicloalquilo C1-C10 , alquenilo C1-C10 , alquinilo C1-C10 , alcoxi C1-C10 , cicloalcoxi Ci-Cio, alcanoilCi-CioOxi, benzoiloxi, arilo acilo, alquilacilo C1-C10 , cicloalquilacilo C1-C10 , hidroxialquilo C1-C10 , arilo o arilalquilo, un radical heterociclico de cinco o seis miembros que contiene hasta tres heteroátomos , R6 significa un grupo hidroxilo libre esterificado o eterificado, R7 significa un radical de fórmula CnFmH0 en donde n es 2, 3, 4, 5 o 6 con m=l y m+o<2n+l o R6 = OH y R7 = -CF2 -CH2-CH3 R8 = átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo, O-alquilo, O-alquiloxi .
De acuerdo con otra realización, un antagonista de progesterona tiene la estructura de fórmula (I) : en donde R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C5 de cadena recta, un grupo alquilo C1-C5 ramificado, un grupo cicloalquilo C3-C5 o un átomo de halógeno; R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C5 de cadena recta, un grupo alquilo C1-C5 ramificado, un grupo cicloalquilo C3-C5 o un átomo de halógeno; o R1 y R2 juntos son un grupo metileno, R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C5 de cadena recta, un grupo alquilo C1- C5 ramificado, un grupo cicloalquilo C3-C5 o un átomo de halógeno; R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C5 de cadena recta, un grupo alquilo C1-C5 ramificado, un grupo cicloalquilo C3-C5 o un átomo de halógeno; o R3 y R4 juntos son un enlace adicional o un grupo metileno y si R5 es cicloalquilacilo o arilacilo o heteroarilo con dos o tres heteroátomos o heteroarilacilo que contiene hasta tres heteroátomos entonces R6 y R7 son -0R8 / -=-Y -=-Y / -OR8 -OR8 / -COCH2R3 -COCH2R8 / -OR3 -CH3 / -COCH2R8 -COCH2R8 / -CH3 -H / -COCH2R -COCH2R8 / -H -OR8 / - (CH2)mCH2-R9 Y = H, cloro, fluoro, alquilo, hidroxialquilo R8 = átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo, O-alquilo, O-alquiloxi R9 = hidrógeno, ciano, hidroxilo, alcoxi, aciloxi R7 significa un radical de fórmula CnFmH0 en donde n es 1, 2, 3, 4, 5 o 6 con m = 0, 1, 2, 3 y m+o=2n+l.
Las lineas onduladas indican que el sustituyente en cuestión puede estar en la posición o ß.
Un ejemplo especifico de un compuesto que tiene la fórmula (I) incluye un compuesto que tiene la estructura (1) : en donde R7 es la: -C=C-CF3, Ib (E) -CH=CH-CF3, le -CH2-CF=CF2, Id -CF2-CH=CH2, o le -CF2-CH2-CH3 ejemplo de un compuesto que tiene la fórmula ncluye un compuesto que tiene la estructura 2a: RS es -OH y R7 es C2F5, 2b: R6 es -OH y R7 es -C=C-CH3, 2c: R6 es -OH y R7 es -CH2-CH2-CH2-OH, 2d: R6 es -OH y R7 2e: R6 y R7 juntos Otro ejemplo de un compuesto que tiene la fórmula :D incluye un compuesto que tiene la estructura (3) : en donde R7 es: 3a: (E) -CH=CH-CF3 o 3b: -CF2-CH=CH2.
Otro ejemplo de un compuesto que tiene la fórmula :D incluye un compuesto que tiene la estructura (4) : Las síntesis de los compuestos la, Ib, le, Id, le, 2a, 2b, 2c, 2d, 2e, 3a, 3b y 4 pueden prepararse de acuerdo con los siguientes esquemas.
Esquema 1 El intermediario 5 puede sintetizarse siguiendo el procedimiento de Rao et al., Steroids, 1998, 63, 523. El tratamiento de 2-bromo-3, 3, 3-trifluoropropeno con 2 eqts de LDA generó el 3, 3, 3-trifluoropropinillítio requerido a -78 °C y se agregó a 5 para obtener 6. La reducción de Red-Al de 6 a -78°C proporcionó selectivamente el enlace doble trans. Tanto 6 como 7 tras la hidrólisis proporcionaron la y Ib respectivamente .
Esquema 2 La apertura del epóxido 8 con trifluorovinillitio (generado a partir de 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano y n-BuLi a -78°C) en presencia de eterato de trifluoruro de boro proporcionó 9. La posterior epoxidación, adición de Grignard conjugada e hidrólisis proporcionaron le. 1e Esquema 3 La deshidratación del derivado 17-ceto (5) se logró mediante tratamiento con exceso de anhídrido acético en piridina a 70°C durante 30h para proporcionar 12. La adición de difluoroalil litio a 12 a -100°C generó el producto de adición que, tras hidrólisis ácida, proporcionó Id. El enlace doble de la cadena lateral a C-17 puede hidrogenarse selectivamente utilizando 10% Pd/C bajo atmósfera de hidrógeno para proporcionar le.
Esquema 4 La adición de pentafluoroetillitio a 13 se realizó como se describe en Fuhrmann Ulrike et al., documento WO2008058767 , para proporcionar 14. La posterior epoxidación y adición de Grignard de arilo proporcionaron 16. La desprotección de la protección con sililo utilizando TBAF, con posterior oxidación en presencia de TPAP/NMO, dio como resultado el benzaldehido requerido 18. La adición de bromuro de ciclopropil magnesio e hidrólisis ácida con posterior oxidación resultaron en el producto final 2a.
Esquema 5 La adición de cuprato de arilo a epóxido 21, con posterior desililación resultó en el diol 23. El tratamiento de 23 con exceso de bromuro de propinil magnesio introdujo el grupo propinilo en C-17. La oxidación de alcohol bencílico 24, con posterior adición de bromuro de ciclopropil magnesio proporcionó 26 que, tras la oxidación adicional e hidrólisis ácida, dieron como resultado el producto requerido 2b.
Esquema 6 La adición de exceso de alcohol propargilico protegido con tetrahidropirano litiado a> 13 condujo a 28 que, tras la epoxidación con posterior adición de Grignard conjugada de arilo, resultó en 30. La desililación de 30 con TBAF, hidrogenación mediada por paladio/carbono y oxidación proporcionaron el correspondiente benzaldehido (33) . Los pasos finales que implicaron la adición de Grignard de ciclopropilo, oxidación e hidrólisis mediada por ácido condujeron al producto final 2c.
Esquema 7 El esquema 7 siguió la misma transformación que en el esquema 6, excepto que la hidrogenación se llevó a cabo utilizando Pd/BaSÜ4 para obtener la correspondiente cis-olefina. Los restantes pasos de oxidación, adición de ciclopropilo, oxidación e hidrólisis resultaron en 2d.
Esquema 8 El epoxido 40 puede prepararse de acuerdo con Jiang et al. "New progesterone receptor antagonists: Phosphorus-containing ??ß-aryl-substituted steroids". Bioorg Med Chem (2006) 14:6726-6732. La adición de cuprato de arilo con posterior desprotección proporcionó 42 que, tras la oxidación y adición de Grignard de ciclopropilo, condujo al diol 44. La oxidación de 44 e hidrólisis ácida proporcionó el requerido 2e.
Se trató epóxido 21 con exceso de bromuro de p-bromofenil magnesio en presencia de cloruro de cobre catalítico para proporcionar 46 que, tras la desililación, condujo al derivado 17-ceto 47. La adición de exceso de 3, 3, 3-trifluorpropinillitio a 47, con posterior reducción de Red-Al proporcionó 49. La hidrólisis de 49 con posterior acoplamiento de Suzuki mediado por paladio proporcionó 3a.
Esquema 10 La deshidratación del derivado 17-ceto 47 se logró mediante tratamiento con exceso de anhídrido acético en piridina a 60°C durante 48h para proporcionar 51. La adición de difluoroalil litio a 51 a -100°C generó el producto de adición que, tras hidrólisis ácida, proporcionó 52. El acoplamiento de Suzuki mediado por paladio final de con ácido piridinil-3-borónico proporcionó 3b.
Esquema 11 La adición de bromuro de p-cianofenil magnesio al aldehido 25 proporcionó el producto de adición 53 que, tras la oxidación y posterior hidrólisis, proporcionó 4.
Para proporcionar a un paciente una dosificación efectiva de los compuestos antagonistas de progesterona descritos en la presente puede emplearse cualquier vía adecuada de administración. Por ejemplo, pueden emplearse las vias oral, rectal, tópica, parenteral, ocular, pulmonar, nasal y similares. Las formas de dosificación incluyen comprimidos, pastillas, dispersiones, suspensiones, soluciones, cápsulas, cremas, ungüentos, aerosoles y similares. En ciertas realizaciones, puede ser ventajoso que las composiciones descritas en la presente se administren oralmente.
Las acciones del agonista y antagonista de los antagonistas de progesterona descritos pueden evaluarse utilizando células de cáncer de mama. Pueden utilizarse lineas celulares de cáncer de mama humanas establecidas, tales como MCF-7, T47D, MDMB231 y SKBR-3 y derivados de estas lineas celulares con/sin expresión de PR para evaluar el efecto de los antagonistas de progesterona novedosos.
En una realización, puede utilizarse un sistema de gen reportero del receptor de progesterona para evaluar la actividad agonista y antagonista de los presentes antagonistas de progesterona. La actividad agonista y antagonista puede verificarse además utilizando un ensayo de transactivación de progesterona junto con un ensayo del efecto proliferativo de los antagonistas de progesterona en estas células.
La actividad biológica in vitro de los antagonistas de progesterona puede compararse con la actividad de los testigos P4 (agonista) y RU486 (antagonista) utilizando un ensayo de luciferasa del elemento receptor de progesterona (PRE) en base a células, como se describe en Giangrande et al. "The Opposing Transcriptional Activities of the Two Isoforms of the Human Progesterone Receptor Are Due to Differential Cofactor Binding." Mol Cell Biol (2000) 20:3102-3115, que se incorpora a la presente a modo referencia. Los reporteros de luciferasa (luc) 2XPRE-tk-luc contienen dos copias del elemento de respuesta a progesterona (PRE) corriente arriba de un promotor de timidina quinasa (tk) . Este vector se ha utilizado en numerosos estudios para evaluar el efecto de varios antagonistas de progesterona. Los antagonistas de progesterona de prueba pueden evaluarse para determinar el agonismo y antagonismo de PR en este ensayo. Evaluar la actividad agonista y antagonista de PR con diferentes concentraciones de los antagonistas de progesterona puede utilizarse para determinar su capacidad para bloquear o mejorar la actividad de PRE-luciferasa y como una medición de su capacidad para unirse e influir en la regulación del PR utilizando la linea celular de cáncer de mama T47D. Esta linea celular expresa las formas PR-A y PR-B humanas de PR y se utiliza ampliamente para evaluar los efectos de P4/PR.
Después de determinar la concentración óptima, los antagonistas de progesterona pueden evaluarse en diferentes lineas celulares con una concentración óptima. Asimismo, su agonismo y antagonismo pueden evaluarse en un ensayo de transactivación dependiente de PR.
En el ensayo de luciferasa, el vector reportero se transfecta primero en células. Después de una cantidad limitada de tiempo, las células se lisan y el sustrato de luciferasa, luciferina, se introduce en el extracto celular junto con Mg y exceso de ATP. En estas condiciones, la enzima de luciferasa expresada por el vector reportador catalizará la carboxilación oxidativa de luciferina. La luminiscencia de esta reacción química puede leerse y cuantificarse mediante un luminómetro. La cantidad de luz detectada del lisado celular se correlaciona directamente con la actividad de unión del factor de transcripción. El vector testigo vacío puede utilizarse como un testigo negativo para sustraer cualquier fondo. El vector testigo vacío no contiene el inserto del elemento de respuesta del factor de transcripción; sólo contiene el promotor TATA mínimo y no responde a ningún compuesto de transactivación específico .
Las transíecciones pueden realizarse en cultivos 80% confluentes de 24 h de vida. Para la transfección transitoria pueden utilizarse 200mg/pocillo de ADN de PRE-luciferasa. Puede utilizarse lipofectamina 2000 para la transfección siguiendo las instrucciones del fabricante. A menos que se especifique de otro modo, pueden utilizarse 5 ng/pocillo de otros reporteros ópticos para la normalización de la transfección en los estudios de transfección transitorios. Las células pueden someterse a ensayo después de 24 h de incubación a 37 °C a 5% de CO2 con una concentración especifica para cada antagonista de progesterona . Las células transfectadas pueden lisarse en 200 mi de solución amortiguadora de lisis pasiva IX helada suministrada por Promega y luego agitarse durante 15 min sobre hielo. Los Usados celulares pueden centrifugarse durante 5 min a 1.3 x 104 g a 4°C para retirar desechos celulares. Para determinar la actividad de luciferasa de Renilla, pueden someterse a ensayo 20 mi de sobrenadante mediante la adición de 0.5 mg de coelenteracina en 100 mi de PBS sódica 0.5M a pH 7.0 (PBS), con posterior recuento de fotones en el luminómetro (modelo T 20/20; Turner Designed, Sunnyvale, CA) durante 10 seg. La actividad de luciferasa de luciérnaga puede determinarse como se describió para la actividad de luciferasa de Renilla, excepto que se utilizarán 100 mi de sustrato LARII de Promega. Las concentraciones de proteina en Usados celulares pueden determinarse por ensayo Bradford (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA) . Las actividades de luciferasa de Renilla pueden normalizarse para el contenido de proteina y para la eficiencia de la transfección utilizando la actividad de luciferasa de luciérnaga y se expresarán como unidades relativas de luz (RLU) por microgramo de proteína por minuto de recuento.
Para medir la activación de PR, puede realizarse un ensayo de transactivación de PR en base a ELISA de acuerdo con las pautas reguladoras del fabricante ( Panomics ) . A modo de resumen, los lisados nucleares de células o tumores pueden generarse como lo describe el fabricante. La unión del ligando (agonista o antagonista) tal como P4 o RU486 induce un cambio conformacional en el receptor, permitiendo que el receptor se una a sitios de ADN específicos; elementos de respuesta a progesterona . Puede permitirse que el PR activado de extractos nucleares se una al sitio de unión de consenso de PR (sonda de PR) en un oligonucleótido biotinilado. Estos oligonucleótidos pueden entonces inmovilizarse en una placa de 96 pocilios recubiertos con estreptavidina . El PR unido al oligonucleótido puede detectarse mediante un anticuerpo dirigido contra el PR. Un anticuerpo secundario conjugado con peroxidasa de rábano picante adicional puede proporcionar una lectura colorimétrica cuantificada por la lectura de absorbancia a 450 nm.
Utilizando un ensayo de PRE-Luciferasa y validándolo adicionalmente con una transactivación de PR en base a ELISA, es posible determinar la actividad agonista y antagonista de los antagonistas de progesterona. Si se observa una actividad mixta, los compuestos de antagonistas puros pueden evaluarse para determinar su eficacia en modelos de animales in vivo. Pueden realizarse más evaluaciones para determinar la actividad del agonista y antagonista en otros tejidos reproductivos, especialmente para su uso en el tratamiento y prevención del cáncer de mama .
En esta patente, ciertas patentes de los Estados Unidos, solicitudes de patente de los Estados Unidos y otros materiales (por ejemplo artículos) se han incorporado a modo de referencia. Sin embargo, el texto de dichas patentes de los Estados Unidos, solicitudes de patente de los Estados Unidos y otros materiales está incorporado solamente a modo de referencia en la medida en que no exista ningún conflicto entre dicho texto y las demás afirmaciones y dibujos establecidos en la presente. En caso de contradicción, entonces cualquier texto contradictorio incorporado a modo de referencia de patentes de los Estados Unidos, solicitudes de patente de los Estados Unidos y otros materiales no se incorpora específicamente a modo de referencia en esta patente.
Los siguientes ejemplos se incluyen para demostrar realizaciones preferidas de la invención. Los expertos en la técnica apreciarán que las técnicas divulgadas en los ejemplos a continuación representan técnicas descubiertas por el inventor para funcionar bien en la puesta en práctica de la invención y, por lo tanto, pueden considerarse que constituyen modos preferidos para esta puesta en práctica. Sin embargo, los expertos en la técnica deberían apreciar, a la luz de la presente divulgación, que pueden realizarse muchos cambios en las realizaciones específicas que se divulgan e incluso obtener un resultado igual o similar sin alejarse del espíritu y alcance de la invención . 3, 3-Etilendioxi-5a, 17 -dihidroxi-27- (3, 3, 3-trifluoro- 1-propinil) -11ß-{4'-[1',1'- (etilendioxi) -etil] fenil}-estr-9-eno (6) A una solución de diisopropilamina (21.6 mL, 154 mmol) en THF (40 mL) a -78°C bajo argón, se agregó n-butillitio (55 mL, 2.5 N, 137.5 mmol) durante 10 minutos y se agitó durante 30 minutos. De forma separada, se elaboró una solución de 2-bromo-3, 3, 3-trifluoropropeno (12 g, 68.5 mmol) en THF (80 mL) , se enfrió hasta alcanzar -78°C y se agregó lentamente durante 20 minutos LDA preparada anteriormente. Después de agitar durante 15 minutos, se introdujo una solución de 3, 3-etilendioxi-5a-hidroxi-l^-{4' - [1' , 1' - (etilendioxi) -etil] fenil } -estra-9-eno-17-ona (5) (6 g, 12.1 mmol) (Rao et al., Steroids, 1998, 63, 523) en THF (80 mL) durante 15 minutos y se agitó a -78°C durante 1 h y lentamente se dejó entibiar hasta alcanzar temperatura ambiente durante 15 hrs . La mezcla de reacción se aplacó con cloruro de amonio acuoso (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3X100 mL) . La capa orgánica combinada se lavó adicionalmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacio para proporcionar un producto bruto. La purificación se llevó a cabo sobre gel de sílice utilizando 25% de acetato de etilo en hexano para proporcionar 6 (5.0 g, 70%) .
XH N R (d, 300 MHz) 0.45 (s, 3H) , 1.63 (s, 3H) , 1.1-2.5 (m, 19H) , 3.7-4.1 (m, 8H) , 4.34 (d, J=6.3 Hz, 1H) , 4.44 (s, 1H) , 7.17 (d, J=8.2 Hz, 2H) , 7.34 (d, J=8.2 Hz). 13C NMR (75 MHz) 13.5, 23.4, 23.9, 24.1, 27.5, 35.1, 38.3, 38.7, 39.21, 39.25, 47.37, 47.49, 50.1, 59.54, 64.15, 64.53, 64.6, 64.76, 70.1, 74.1 (q, J=52 Hz) 80.0 (d, J=l .1 Hz), 90.5 (q, J=6.5 Hz), 108.7, 108.9, 114 (q, J=255 Hz), 146.2 11ß- (4' -Acetilfenil) -17p-hidroxi-17- (3, 3, 3-trifluoro-1-propinil) -estra-4, 9-dieno-3-ona (la) A una solución de 3, 3-etilendioxi-5a, 17/3-dihidroxi-27- (3, 3, 3-trifluoro-l-propinil) -11ß-{4'-[1',1'- (etilendioxi) -etil ] fenil } -estr-9-eno (6) (3.5 g, 6 mmol) en metanol (35 mL) a 0°C, se introdujo 50% de ácido sulfúrico (2.2 mL) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 hrs . La mezcla de reacción se aplacó cuidadosamente con solución de bicarbonato de sodio (15 mL) y se extrajo con diclorometano (3 X 20 mL) . La capa orgánica combinada se lavó adicionalmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacio para proporcionar un producto bruto. La purificación se llevó a cabo sobre gel de sílice utilizando 25% de acetato de etilo en hexano para proporcionar la (2.5 g, 87%) .
XH NMR (d, 300 MHz) 0.52 (s, 3H) , 1.3-2.9 (m, 17H) , 2.58 (s, 3H) , 4.0 (bs, 1H) , 4.46 (d, J=7.1 Hz, 1H) , 5.81 (s, 1H), 7.26 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 7.89 (d, J=8.4 Hz, 2H) . 13C NMR (75 MHz) 13.6, 23.4, 25.8, 26.4, 27.3, 31.0, 36.5, 38.3, 39.071, 39.169, 40.6, 47.5, 50.1, 73.5 (q, J=52 Hz), 79.3 (d, J=l Hz), 90.8 (q, J=6.3 Hz), 114.3 (q, J=256 Hz), 123.3, 126.8, 127.2, 128.8, 130.3, 134.9, 144.0, 150.4, 3, 3-Etilendioxi-5o¡, 17p-dihidroxi-17- (3,3,3-trifluoroprop-1 (£) -enii -11ß-{4' - [1' , 1' - (etilendioxi) -etil] fenil}-estr-9-eno (7) ? una suspensión de 3, 3-etilendioxi-5a, 17ß-dihidroxi-17- (3, 3, 3-trifluoro-l-propinii -11ß-{4' -[1' , 1' - (etilendioxi) -etil] fenil}-estr-9-eno (6) (1.2 g, 2 mmol) en éter (10 mL) y tolueno (10 mL) a -78°C se introdujo una solución de hidruro de bis ( 2-metoxietoxi) aluminio sódico = 65%p en tolueno (2.1 mL, 7.1 mmol) y se dejó agitar durante 3 hrs a -78°C. La mezcla de reacción se dejó entibiar hasta alcanzar temperatura ambiente durante 1 hr. La mezcla de reacción se aplacó con solución de cloruro de amonio saturado (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 20 mL) . La capa orgánica combinada se lavó adicionalmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacio para proporcionar 7 (1.2 g producto bruto) XH NMR (d, 300 MHz) 0.51 (s, 3H) , 1.64 (s, 3H) , 1.1-2.5 (m, 21H), 3.7-4.1 (m, 8H) , 4.30 (d, J=6 Hz, 1H) , 4.45 (s, 1H) , 5.80-6.00 (m, 1H) , 6.54 (d, J= 15.5 Hz, 1H) , 7.19 (d, J=8.3 Hz, 2H) . 1b 11ß- (4' -Acetilfenil) -17p-hidroxi-17- (3, 3,3-trifluoroprop-1 ( E) -enil) -estra-4, 9-dieno-3-ona (Ib) Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto la, la hidrólisis de 7 (1.2 g) se llevó a cabo utilizando 50% de ácido sulfúrico para proporcionar, después de la elaboración y purificación, Ib (700 mg) .
XH NMR (d, 300 MHz) 0.59 (s, 3H) , 2.57 (s, 3H) , 1.3-2.8 (m, 19H) , 4.42 (d, J=7.0 Hz, 1H) , 5.80 (s, 1H) , 5.80-6.00 (m, 1H) , 6.57 (d, J=15.5 Hz, 1H) , 7.28 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 3, 3-Etilendioxi-17 -hidroxi-17- (2,3, 3-trifluoroprop-2-enil) -5 (10) , 9 (11) -estradieno (9) A una solución de 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano (820 mg, 8 mmol) en éter (10 mL) a -78°C, se introdujo n-BuLi (2.5 M, 2.4 mL, 6.1 mmol) durante 10 minutos y se dejó agitar durante 1 h a -78°C. Se introdujo una solución de espiro-2 ' - ( 1 ' -oxaciclopropano) -17(S)-[3,3- ( etilendioxi ) -5 (10) , 9 (11) -estradieno] (8) (1 g, 3.04 mmol) (Liu et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 2113) en éter (7 mL) y luego eterato de trifluoruro de boro (0.38 mL, 3.04 mmol) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 hr y se dejó entibiar hasta alcanzar temperatura ambiente durante 1 hr. Se aplacó con solución de bicarbonato de sodio (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 15 mL) . La capa orgánica combinada se lavó adicionalmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacio para proporcionar un producto bruto. La purificación se llevó a cabo sobre gel de silice utilizando 20% de acetato de etilo - Al ¬ en hexano para proporcionar 9 (430 mg, 35%) . lñ NMR (d, 300 MHz) 0.90 (s, 3H) , 1.0-2.7 (m, 20H) , 3.99 (s, 4H) , 5.50-5.60 (bs, 1H) . 13C NMR (75 MHz) 14.4, 23.6, 24.6, 27.6, 31.2, 31.3, 32.8, 33.7 (dd, J=2.8, 18.6 Hz) , 34.7, 39.4, 41.3, 45.3, 46.2, 46.8, 64.36, 64.49, 82 (m) , 108.2, 117.7, 126.1, 125-130 J=285, 271, 47.2 Hz) . 3, 3-Etilendioxi-5a, 10a-epoxi-17 -hidroxi-17- (2,3,3-trifluoroprop-2-enil) -estr-9 (11) -eno (10) Se agregó peróxido de hidrógeno (0.18 mL, 30%, 1.6 mmol) a una solución enfriada con hielo de hexafluoroacetona trihidrato (350 mg, 1.6 mmol) en diclorometano (3 mL) . Se introdujo Na2HP04 sólido (180 mg, 1.3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hr a 0°C. Se agregó una solución enfriada con hielo de 3,3-etilendioxi-17 -hidroxi-17- (2,3, 3-trifluoroprop-2-enil ) -5 (10) , 9 (11) -estradieno (9) (410 mg, 1 mmol) en diclorometano (3 mL) y la mezcla se agitó a 0°C durante 3 hrs luego a 5°C durante 15 hrs. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (15 mL) y se lavó con solución de sulfito de sodio al 10% (15 mL) , agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacio para obtener la mezcla de epóxidos brutos. La separación del epóxido isomérico se llevó a cabo en columna de gel de sílice utilizando 20% de acetato de etilo en hexano para proporcionar 10 (240 mg, 56%) del isómero puro.
XH NMR (d, 300 MHz) 0.9 (s, 3H) , 1.0-2.8 (m, 20H) , 3, 3-Etilendioxi-5oí, 17p-dihidroxi-17- (2,3,3-trifluoroprop-2-enii -11ß-{4' - [1' , 1' - ( etilendioxi ) -etil] fenil}-estr-9-eno (11) Una suspensión de magnesio (220 mg, 9 mmol) en THF (10 mL) que contenía un cristal de yodo se calentó hasta alcanzar reflujo durante 10 minutos para volverse incolora. Se introdujo una solución de 2- (4-bromofenil) -2-metil-l, 3-dioxolano (2.1 g, 8.5 mmol) en THF (5 mL) durante 5 minutos y se dejó hasta alcanzar reflujo durante 1 hr. La mezcla de reacción se enfrió con hielo y se agregó CuCl sólido (150 mg, 1.5 mmol) y se continuó agitando a 0°C durante 30 minutos. Finalmente, se agregó una solución de 3,3-etilendioxi-5oí, 10a-epoxi-17 -hidroxi-17- (2,3,3-trifluoroprop-2-enil ) -estr-9 ( 11 ) -eno (10) (730 mg, 1.7 mmol) en THF (5 mL) a la solución de cuprato y se dejó agitar durante 2 hrs a 0°C. Se aplacó con solución de cloruro de amonio acuoso (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3X 25 mL) . La capa orgánica combinada se lavó adicionalmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacio para proporcionar un producto bruto. La purificación se llevó a cabo sobre gel de sílice utilizando 25% de acetato de etilo en hexano para proporcionar 11 (810 mg, 80%) .
H NMR (d, 300 MHz) 0.48 (s, 3H) , 0.8-2.7 (m, 24H) , 3.6-4.6 (m, 10H) , 6.79 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.18 (d, J=8.2 Hz, 11ß- (4' -Acetilfenil) -17p-hidroxi-17- (2, 3, 3-trifluoroprop-2-enil) -estra-4, 9-dieno-3-ona (le) Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto la, la hidrólisis de 11 (1.5 g) se llevó a cabo utilizando 50% de ácido sulfúrico para proporcionar, después de la elaboración y purificación, le (1.1 g) .
XH NMR (d, 300 MHz) 0.56 (s, 3H) , 1.0-2.8 (m, 22H) , 4.48 (d, J=6.7 Hz, 1H) , 5.80 (s, 1H) , 7.29 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.88 (d, J=8.4 Hz, 2H) . 1 C NMR (75 MHz) 15.2, 22.7, 23.5, 25.8, 26.4, 27.4, 30.9, 33.5 (d, J=18.7 Hz), 34.3, 36.6, 37.1, 39.3, 40.5, 46.7, 50.0, 82.8 (d, J=2.7 Hz), 123.4, 125-130 (m) , 127.0, 128.6, 130.2, 134.9, 143.9, 150.0, 154.7 (ddd, J=47, 272, 3, 3-Etilendioxi-lip-{4' - [1' , 1' - (etilendioxi) -etil] fenil}-estra-4, 9-dieno-17-ona (12) A una solución de 3 , 3-etilendioxi-5 -hidroxi-li - { 4 ' -[1' , V - (etilendioxi) -etil] fenil } -estra-9-eno-17-ona (5) (3 g, 6 iranol) en piridina (30 mL) se agregaron D AP (150 mg) y anhídrido acético (3 mL) y se calentó a 70°C durante 30 hrs La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó directamente sobre gel de sílice utilizando 10% de acetato de etilo en hexano con 1% de TEA para proporcionar 12 (2.3 g, 80%) .
:H NMR (d, 300 MHz) 0.48 (s, 3H) , 1.2-2.8 (m, 17H) , 1.63 (s, 3H) , 3.7-4.1 (ra, 8H) , 4.31 (d, J=7.1 Hz, 1H) , 5.4 (s, 1H) , 7.18 (d, J=8.2 Hz, 2H) , 7.34 (d, J=8.3 Hz, 2H) . 13C NMR (75 MHz) 14.5, 22.0, 24.3, 27.4, 27.5, 30.5, 33.2, 35.5, 37.5, 37.7, 39.6, 47.8, 51.0, 64.5, 64.6, 64.7, 106.2, 108.9, 121.9, 125.4, 127.0, 130.4, 137.5, 139.3, 11ß- (4' -Acetilfenil) -17ß-1 ??G???-17- (1, 1-difluoroprop-2-enil) -estra-4, 9-dieno-3-ona (ld) A una solución de 3, 3-etilendioxi-lip-{4' - [1' , 1' -(etilendioxi) -etil] fenil} -estra-4, 9-dieno-17-ona (12) (400 mg, 0.84 mmol) y 3-bromo-3, 3-difluoropropeno (530 mg, 3.4 mmol ) en una mezcla (4:1:1) de THF—éter— entano (6 mL) a — 100° C, se agregó por goteo n-BuLi (1.3 mL, 2.5 M, 3.2 mmol) . La mezcla de reacción se dejó agitar durante 90 minutos a -95°C y se dejó entibiar hasta alcanzar temperatura ambiente durante 3 hrs . Se aplacó con solución de cloruro de amonio (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 15 mL) . La capa orgánica combinada se concentró hasta secarse, se disolvió en metanol (5 mL) y se trató con 50% de ácido sulfúrico (0.25 mL) a 0°C. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 hrs y se aplacó cuidadosamente con solución de bicarbonato de sodio (15 mL) Los materiales orgánicos se extrajeron con diclorometano (3 X 10 mL) y las capas de diclorometano combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacio. La purificación se llevó a cabo en columna de gel de sílice utilizando 25 % de acetato de etilo en hexano para proporcionar Id (160 mg, 40%) .
XH N R (d, 300 MHz) 0.52 (s, 3H) , 1.2-2.8 (m, 17H) , 2.52 (s, 3H) , 4.42 (bs, 1H) , 5.50 (d, J=ll.l Hz, 1H) , 5.68 (d, J=17.3 Hz, 1H) , 5.74 (s, 1H) , 6.0-6.3 (m, 1H) , 7.26 (d, J=8.1 Hz, 2H) , 7.83 (d, J=8.3 Hz, 2H) . 13C NMR (75 MHz) 16.9, 24.5, 25.8, 26.5, 27.7, 31.1, 33.6, 36.7, 38.8, 39.5, 41.0, 48.2, 51.0, 85.1 (t, J=26 Hz), 120.7 (t, J=9.5 Hz), 123.0 (t, J=247 Hz), 123.2, 127.1, 128.7, 129.9, 131.2 (t, J=25.2 Hz), 134.9, 144.3, 150.7, 11ß- (4' -Acetil-fenil) -17¡5-hidroxi-17- (1, 1-difluoropropil ) -estra-4, 9-dieno-3-ona (le) Una solución de 11ß- ( 4 ' -acetil-fenil) -17p-hidroxi-17- ( 1 , 1-difluoroprop-2-enil ) -estra-4 , 9-dieno-3-ona (Id) (160 mg, 0.34 mmol) en etanol (5 mL) que contenia 10% de Pd/C (20 mg) se agitó bajo presión de balón de hidrógeno durante 2 hrs . El catalizador se filtró a través de un tapón de algodón, los disolventes se eliminaron al vacio y se purificaron en columna de gel de sílice para proporcionar le (120 mg, 75%) .
XH N R (d, 300 MHz) 0.53 (s, 3H) , 1.03 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.1-2.8 (m, 19H) , 2.55 (s, 3H) , 4.44 (bs, 1H) , 5.76 (s, 1H), 7.28 (d, J=8.4 Hz), 7.86 (d, J=8.4 Hz). 13C NMR (75 MHz) 1.0, 5.5 (t, J=6.1 Hz), 17.1, 24.7, 25.9, 26.1, 26.6, 27.7, 31.1, 34.1, 36.8, 39.1, 39.4, 41.2, 48.6, 51.4, 85.7 (t, J=26 Hz), 123.3, 127.2, 127.8 (t, J=249 Hz), 128.8, 130.0, 135.0, 144.3, 150.9, 156.3, 197.7, 199.3. 3, 3-Etilendioxi-17p-hidroxi-17- (1,1,2,2,2-pentafluoroetil) -estra-5 (10) ,9(11) -dieno (14) A una solución de 3, 3-etilendioxi-estra-5 ( 10) , 9 ( 11) -dieno-17-ona (13) (2.5 g, 8 itimol) en tolueno (32 mL) a -78°C se condensó pentafluoroyodoetano (4 g, 16 mmol) y se dejó agitar durante 10 min. Se introdujo una solución de metillitio bromuro de litio en éter (1.5 , 9.8 mL) por goteo durante 5 min y se continuó agitando a -78°C durante 1 hr. La mezcla de reacción se entibió hasta alcanzar 0°C y se agitó durante 1 hr en hielo antes de aplacarse con agua. Se extrajo con acetato de etilo (2X25 mL) y la capa orgánica combinada se lavó una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró a presión reducida para obtener 14 (3.0 g, 85%), que se utilizó para la epoxidación sin purificación adicional.
XH NMR (d, 300 MHz) 0.93 (s, 3H) , 1.2-2.8 (m, 18H) , 3, 3-Etilendioxi-5 , 10a-epoxi-17p-hidroxi-17-(1, 1,2, 2, 2-pentafluoroetil) -estra-9 ( 11 ) -eno (15) Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto 10, la epoxidación de 14 (3.0 g) se llevó a cabo utilizando peróxido de hidrógeno y hexafluoroacetona en diclorometano y proporcionó, después de la elaboración y purificación, 15 (1.8 g).
XH NMR (d, 300 MHz) 0.92 (s, 3H) , 1.1-2.8 (m, 18H) , 3.70-4.00 (m, 4H) , 6.0 (bs, 1H) . 13C NMR (75 MHz) 15.8, 22.8, 25.1, 25.2, 28.1, 31.8, 34.4, 35.4 (dd, J = 3.6, 8.1 Hz) , 38.4, 40.3, 48.8, 49.0, 49.1, 60.1, 61.7, 64.1, 64.4, 84.2 (dd, J = 25.1, 21.5 Hz), 126.89, 135.1 3, 3-Etilendioxi-5 , 17p-dihidroxi-17- (1, 1,2,2,2-pentafluoroetil) -11ß- [4' - (terc-butildimetilsililoximetil) fenil] -estr-9-eno (16) Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto 11, la reacción de Grignard de 15 (230 mg) se llevó a cabo utilizando 4- (t-butildimetilsililoximetil ) bromobenceno y magnesio y proporcionó, después de la elaboración y purificación, el producto requerido 16 (340 mg) .
XH NMR (d, 300 MHz) 0.08 (s, 6H) , 0.53 (s, 3H) , 0.93 (s, 9H) , 1.2-2.5 (m, 18H) , 3.8-4.1 (m, 4H) , 4.4 (bd, 1H) , 4.70 3, 3-Etilendioxi-5 , ^-dihidroxi-17- (1,1,2,2,2-pentafluoroetil ) -11ß- [4' - (hidroximetil ) fenil] -estr-9-eno (17) A una solución de 3, 3-etilendioxi-5oí, 17 -dihidroxi-17-(1, 1,2,2, 2-pentafluoroetil) -11ß- [4' - (terc-butildimetilsililoximetil) fenil] -estr-9-eno (16) (340 mg) en THF (3 mL) bajo argón, se introdujo TBAF (1.0 , 1.3 mL) y se agitó a TA durante 2 hrs . Los disolventes se eliminaron a presión reducida y se purificaron directamente en columna de gel de sílice utilizando 60% de acetato etilo en hexano para proporcionar 17 (210 mg, 75%) . 3, 3-Etilendioxi-5a, 17 -dihidroxi-17- ( 1, 1,2,2,2-pentafluoroetil) -11ß- (4' -formilfenil ) -estr-9-eno (18) A una suspensión de 3 , 3-etilendioxi-5o;, 17 ß-dihidroxi-17- (1, 1,2,2, 2-pentafluoroetil) -11ß- [4' - (hidroximetil ) fenil] -estr-9-eno (17) (210 mg) , N O (66 mg) y tamiz molecular de 4A en polvo (190 mg) en diclorometano (8 mL) , se introdujo TPAP (7 mg) de una vez y se agitó a TA durante 2 hrs . El producto puro se obtuvo pasando directamente a través de una columna de gel de sílice utilizando 30% de acetato de etilo en hexano para proporcionar 200 mg de 18.
XH NMR (d, 300 MHz) 0.51 (s, 3H) , 1.0-2.8 (m, 18H) , 3.8-4.1 (m, 4H) , 4.2-4.4 (m, 2H) , 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.78 1H) . 11ß- (4' - [1-ciclopropil-hidroximetil] fenil) -17ß- hidroxi-17- (1,1,2,2, 2-pentafluoroetil) -estra-4 , 9-dieno-3-ona (20) A una solución de 3, 3-etilendioxi-5cx, 17 -dihidroxi-17-(1, 1, 2, 2, 2-pentafluoroetil) -11ß- ( 4 ' -formilfenil) -estr-9-eno (18) (650 mg) en THF (16 mL) a -5°C, se agregó bromuro de ciclopropil magnesio (0.5 M, 9.3 mL) y se agitó a TA durante lhr. Se aplacó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3X20 mL) . La capa orgánica combinada se lavó una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto. La hidrólisis del alcohol bruto 19 se llevó a cabo utilizando 50% de ácido sulfúrico, de acuerdo con el procedimiento detallado para la. La purificación se llevó a cabo en columna de gel de sílice utilizando 30% de acetato de etilo en hexano para obtener 500 mg de 20 (80%) XH NMR (d, 300 MHz) 0.2-0.3 (m, 1H) , 0.4-0.5 (m, 2H) , 0.60 (s, 3H) , 0.5-0.7 (m, 1H) , 1.0-1.2 (m, 1H) , 1.3-2.8 (m, 16H), 3.24 (s, 3H), 3.53 (d, J = 8 Hz, 1H) , 4.46 (d, J = 6.7 Hz, 1H) , 5.78 (s, 1H) , 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H) . 13C NMR (75 MHz) 1.6, 4.12, 4.15, 16.4, 16.98, 17.04, 24.8, 25.68, 27.5, 30.9, 33.0, 36.5, 38.49, 38.6, 39.11, 39.14, 40.45, 50.36, 51.64, 51.70, 56.42, 84.1 (dd, J = 24.8, 21.2 Hz), 86.99, 87.01, 117 (m) , 121 (m) , 122.9, 126.5, 126.9, 129.6, 139.1, 143.2, 144.6, 156.4, 199.5. 11ß- (4' - [Ciclopropilcarbonil] fenil) -17p-hidroxi-17-(1,1,2,2, 2-pentafluoroetil) -estra-4 , 9-dieno-3-ona (2a) A una suspensión de 11ß- ( ' - [ 1-ciclopropil-hidroximetil] fenil) -17 -1^^ ?-17- (1,1,2,2,2-pentafluoroetil) -estra-4, 9-dieno-3-ona (20) (500 mg) y tamiz molecular de 3A (500 mg) en diclorometano (10 mL) se agregó PCC (800 mg) y se agitó durante toda la noche. La purificación se llevó a cabo directamente en columna de gel de sílice utilizando 20% de acetato de etilo en hexano para proporcionar 350 mg (70%) de 2a.
XH N R (d, 300 MHz) 0.58 (s, 3H) , 1.0-2.9 (m, 21H) , 4.48 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 5.78 (s, 1H) , 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 3 , 3-Etilendioxi-27/3-cíano-5o¡-hidroxi-l 7a-trimetilsililoxi-ll - [ 4' - ( tere- butildimetilsililoximetil ) fenil] -estr-9-eno (22) Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto 11, la reacción de Grignard de 21 (15g) se llevó a cabo utilizando 4-(t-butildimetilsililoximetil ) bromobenceno y magnesio y proporcionó, después de la elaboración y purificación, 22 3, 3-Etilendioxi-5o¡-hidroxi-llp- [4' -(hidroximetil) fenil] -estr-9-eno-17-ona (23) A una solución de 3 , 3-etilendioxi-17 -ciano-5a-hidroxi-17 -trimetilsililoxi-llp- [4' - ( terc-butildimetilsililoximetil) fenil] -estr-9-eno (22) (15.4 g) en THF (150 mL) , se introdujo una solución de TBAF (1M, 59 mL) en THF por goteo y se dejó agitar durante lh. El THF se eliminó a presión reducida y el aceite resultante se suspendió en una mezcla de agua (90 mL) , metanol (10 mL) y CH2CI2 (10 mL) y se enfrió hasta alcanzar 0°C. Se introdujo una solución de hidróxido de sodio (2M, 80 mL) y se dejó agitar a TA durante 2 hrs . Finalmente, se agregó agua (50 mL) a la mezcla de reacción y se extrajo con diclorometano (3X50 mL) . La capa orgánica combinada se lavó una vez con agua (30 mL) , se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto. La purificación se llevó a cabo en columna de gel de sílice utilizando 5% de acetona en diclorometano para proporcionar 10 g de (23) .
XH NMR (d, 300 MHz) 0.49 (s, 3H) , 1.0-2.8 (m, 18H) , 3.8-4.1 (m, 4H) , 4.20-4.35 (m, 1H) , 4.40 (s, 1H) , 4.60-4.70 3 , 3-Etilendioxi-5a, 17 p-dihidroxi-17- ( 1-propinil ) -11ß- [4' - (hidroximetil) fenil] -estr-9-eno (24) A una solución de 3, 3-etilendioxi-5a-hidroxi-11 ~ [4' -(hidroximetil) fenil] -estr-9-eno-17-ona (23) (2 g) en THF (40 mL) , se agregó por goteo bromuro de propinil magnesio (0.5 M, 44 mL) y se dejó agitar a 50°C durante 2 hrs . La reacción se aplacó con aHC03 (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3X20 mL) . La capa orgánica combinada se lavó una vez con agua (20 mL) , se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto. El material bruto se trituró con diclorometano para obtener 1.45 g de 24.
XH NMR (d, 300 MHz) 0.45 (s, 3H) , 1.0-2.6 (m, 18H) , 1.89 (s, 3H), 3.8-4.1 (m, 4H) , 4.2-4.5 (m, 2H) , 4.60-4.70 3, 3-Etilendioxi-5a, 17 -dihidroxi-17- (1-propinil) -11ß-(4' -formilfenil) -estr-9-eno (25) Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto 18, se llevó a cabo la oxidación de 24 (1.42 g) utilizando TPAP y NMO y proporcionó, después de la elaboración y purificación, el producto requerido 25 con rendimiento cuantitativo.
:H NMR (d, 300 MHz) 0.42 (s, 3H) , 1.1-2.6 (m, 18H) , 1.89 (s, 3H) , 3.8-4.1 (m, 4H) , 4.3-4.4 (m, 1H) , 4.45 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 3 , 3-Etilendioxi-5a, 17 p-dihidroxi-17- ( 1-propinil ) -11ß-(4' - [1-ciclopropil-hidroximetil] fenil ) -estr-9-eno (26) A una solución de 3, 3-etilendioxi-5a, 17 -dihidroxi-17-(1-propinil) -11ß- (4' -formilfenil) -estr-9-eno (25) (1.4 g) en THF (35 mL) a -5°C, se agregó bromuro de ciclopropil magnesio (0.5 M, 23.5 mL) y se agitó a TA durante lhr. Se aplacó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3X20 mL) . La capa orgánica combinada se lavó una vez con agua (20 mL) , se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto. La purificación se llevó a cabo en columna de gel de sílice para obtener 750 mg de 26.
? N R (d, 300 MHz) 0.44 (s, 3H) , 0.2-0.8 (m, 5H) , 1.0-2.6 (m, 18H) , 1.90 (s, 1H) , 3.8-4.1 (m, 4H) , 4.2-4.4 (m, 1H) , 4.45 (s, 1H) , 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.30 (d, J = 8 3, 3-Etilendioxi-5oí, 17ß-dihidroxi-17- (1-propinil) -11ß- (4' - [ciclopropilcarbonil] fenil) -estr-9-eno (27) Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto 18, la oxidación de 26 se llevó a cabo utilizando TPAP y NMO y proporcionó, después de la elaboración y purificación, el producto requerido 27 con rendimiento cuantitativo. lH NMR (d, 300 MHz) 0.44 (s, 3H) , 1.0-2.7 (m, 23H) , 1.9 (s, 3H) , 3.6-4.1 (m, 4H) , 4.30-4.40 (m, 1H) , 4.45 (s, 1H) , J = 8.3 Hz, 2H) . 11ß- (4' - [Ciclopropilcarbonil] fenil) -17 -hidroxi-17- (1-propinil) -estra-4, 9-dieno-3-ona (2b) Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto la, la hidrólisis de 27 (690 mg) se llevó a cabo utilizando 50% de ácido sulfúrico para proporcionar, después de la elaboración y purificación, 2b (460 mg) .
XH NMR (d, 300 MHz) 0.5 (s, 3H) , 1.00-1.15 (m, 2H) , 1.20-3.00 (m, 19H) , 1.91 (s, 3H) , 4.4-4.5 (m, 1H) , 5.8 (s, 1H) , J = 7.8 Hz, 2H) . 3, 3-Etilendioxi-17 -hidroxi-17- (3-tetrahidropiraniloxi-l-propinil ) -estra-5(10) ,9(11) -dieno (28) A una solución de tetrahidro-2- (2-propiniloxi) -2H-pirano (13.4 g) en THF (50 mL) a 0°C, se agregó por goteo n-BuLi (solución 2.5 M en hexano, 38 mL) y se dejó agitar durante 30 min a 0°C. Una solución de 3, 3-etilendioxi-estra-5 (10) , 9 (11) -dieno-17-ona (13) (10 g) en THF (50 mL) se agregó por goteo a la mezcla de reacción y se dejó agitar durante 2 hrs a 0°C. Se aplacó con solución de cloruro de amonio saturado (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 25 mL) . La capa orgánica colectiva se lavó una vez con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. La purificación en columna de gel de sílice proporcionó 28 (13 g) .
*H N R (d, 300 MHz) 0.84 (s, 3H) , 1.10-2.8 (m, 24H) , 3.4-3.6 (m, 1H) , 3.7-3.9 (m, 1H) , 4.00 (s, 4H) , 4.20-4.40 (m, 3, 3-Etilendioxi-5a, 10a-epoxi-17p-hidroxi-17- (3-tetrahidropiraniloxi-l-propinil ) -estra-9(ll) -eno (29) Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto 10, la epoxidación de 28 (10 g) se llevó a cabo utilizando peróxido de hidrógeno y hexafluoroacetona en diclorometano y proporcionó, después de la elaboración y purificación, 29 (5.2 g) .
:H NMR (d, 300 MHz) 0.84 (s, 3H) , 1.0-2.8 (m, 24H) , 3.4-3.6 (m, 1H) , 3.7-4.1 (m, 5H) , 4.20-4.40 (m, 2H) , 4.79 3, 3-Etilendioxi-5o¡, 17p-dihidroxi-17- (3-tetrahidropiraniloxi-l-propinil) -11ß- [4' - (terc-butildimetilsililoximetil) fenil] -estr-9-eno (30) Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto 11, la reacción de Grignard de 29 (5.2 g) se llevó a cabo utilizando 4- ( t-butildimetilsililoximetil) bromobenceno y magnesio y proporcionó, después de la elaboración y purificación, 30 (5.8 g).
¾ NMR (d, 300 MHz) 0.09 (s, 6H) , 0.46 (s, 3H) , 0.94 (s, 9H) , 1.10-2.60 (m, 24H) , 3.5-3.7 (m, 1H) , 3.75-4.10 (m, 5H), 4.25-4.50 (m, 3H) , 4.70 (s, 2H) , 4.80 (s, 1H) , 7.10-7.30 (m, 4H) . 3, 3-Etilendioxi-5a, 17 -dihidroxi-17- (3-tetrahidropiraniloxi-l-propinil) -11ß- [4' -(hidroximetil) fenil] -estr-9-eno ( 31 ) Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto 17 , la desprotección de 30 (5.8 g) se llevó a cabo utilizando TBAF y proporcionó, después de la elaboración y purificación, 31 (4.7 g) .
*? NMR (d, 300 MHz) 0.47 (s, 3H) , 1.0-2.5 (m, 24H) , 3.40-3.60 (m, 1H) , 3.75-4.20 (m, 5H) , 4.20-4.50 (m, 3H) , 4.66 (m, 4H) . 3, 3-Etilendioxi-5a, 17 ß^?!^^??-17- (3-tetrahidropiraniloxi-l-propil) -11ß- [4' -(hidroximetil) fenil] -estr-9-eno ( 32 ) Una solución de 31 (2.0 g) en THF (20 mL) se hidrogenó en un aparato Paar utilizando 5% de Pd/C (190 mg) bajo una presión de 15 psi de hidrógeno durante toda la noche. El catalizador se retiró mediante filtración y se lavó con acetato de etilo (25 mL) . La capa orgánica combinada se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto 32 (1.9 g) .
^ NMR (d, 300 MHz) 0.48 (s, 3H) , 1.10-2.60 (m, 28H) , 3.30-3.60 (m, 2H) , 3.70-4.10 (m, 6H) , 4.20-4.40 (m, 2H) , 3, 3-Etilendioxi-5a, 17 p-dihidroxi-17- (3-tetrahidropiraniloxi-l-propil) -11ß- (4' -formilfenil) -estr-9-eno (33) Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto 18, se llevó a cabo la oxidación de 32 (1.9 g) utilizando TPAP y NMO y proporcionó, después de la elaboración y purificación, 33 (1.6 g) .
½ NMR (d, 300 MHz) 0.46 (s, 3H) , 1.10-2.6 (m, 28H) , 3.30-3.60 (m, 2H) , 3.60-4.10 (m, 5H) , 4.38 (s, 2H) , 4.60 (s, 1H) , 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.77(d, J = 8.2 Hz, 2H) . 3, 3-Etilendioxi-5o¡, 17 -dihidroxi-17- (3-tetrahidropiraniloxi-l-propil) -11ß- (4' - [1-ciclopropil-hidroximetil] fenil) -estr-9-eno (34) Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto 26, se llevó a cabo la adición de ciclopropilo de 33 (1.55 g) utilizando 4 equivalentes de bromuro de ciclopropil magnesio y proporcionó, después de la elaboración y purificación, 34 (XX g) .
XH NMR (d, 300 MHz) 0.2-0.8 (m, 7H) , 0.8-2.6 (m, 29H) , 3.30-3.60 (m, 2H) , 3.60-4.20 (m, 6H) , 4.20-4.40 (m, 2H) , 4.61 (s, 1H) , 7.10-7.40 (m, 4H) . 3, 3-Etilendioxi-5oí, 17 -dihidroxi-17- (3-tetrahidropiraniloxi-l-propil) -11ß- (4' - [ciclopropilcarbonil] fenil) -estr-9-eno (35) Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto 18, se llevó a cabo la oxidación de 34 (XX g) utilizando TPAP y NMO y proporcionó, después de la elaboración y purificación, 35 (XX g) .
:H NMR (d, 300 MHz) 0.49 (s, 3H) , 0.9-2.80 (m, 32H) , 3.30-3.60 (m, 2H) , 3.60-4.20 (m, 6H) , 4.40 (bs, 2H) , 4.62 (s, 1H) , 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H) 11ß- (4' - [Ciclopropilcarbonil] fenil ) -17 p-hidroxi-17- ( 3-hidroxipropil) -estra-4, 9-dieno-3-ona (2c) Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto la, se llevó a cabo la hidrólisis de 35 (XX g) utilizando 50% de ácido sulfúrico para proporcionar, después de la elaboración y purificación, 2c (XX g) .
XH NMR (d, 300 MHz) 0.53 (s, 3H) , 1.0-1.1 (m, 2H) , 1.15-1.25 (m, 2H) , 1.25-2.8 (m, 20H) , 3.50-3.80 (m, 2H) , 4.30-4.55 (m, 1H) , 5.79 (s, 1H) , 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H) . 3, 3-Etilendioxi-5 , 17 -dihidroxi-17- ( 3-tetrahidropiraniloxi-prop-1 (2) -enil) -11ß- [4' -(hidroximetil ) fenil] -estr-9-eno (36) Una solución de 3, 3-etilendioxi-5oc, 17 -dihidroxi-17-( 3-tetrahidropiraniloxi-l-propinil ) -11ß- [4' -(hidroximetil) fenil] -estr-9-eno (31) (2.2 g) en etanol (40 mL) que contenia 5% de Pd/BaS04 (0.2 g) y piridina (2 mL) se hidrogenó utilizando una presión de balón de hidrógeno y se monitoreó de forma continua mediante TLC. Tras completarse, el catalizador se filtró y se lavó con acetato de etilo (30 mL) . El filtrado combinado se concentró a presión reducida para obtener el 36 bruto (2.1 g) .
XH NMR (d, 300 MHz) 0.50 (s, 3H) , 1.0-2.8 (m, 24H) , 3.30-3.60 (m, 2H) , 3.70-4.15 (m, 5H) , 4.20-4.80 (m, 6H) , 3, 3-Etilendioxi-5a, 17 -dihidroxi-17- (3- tetrahidropiraniloxi-prop-1 (Z) -enil) -11ß- (4' -formilfenil) -estr-9-eno ( 37 ) Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto 18 , se llevó a cabo la oxidación de 36 (2.5 g) utilizando TPAP y NMO y proporcionó, después de la elaboración y purificación, 37 (2.0 g) .
XH NMR (d, 300 MHz) 0.48 (s, 3H) , 1.25-2.40 (m, 24H) , 3.40-3.60 (m, 2H) , 3.80-4.10 (m, 4H) , 4.10-4.60 (m, 4H) , 4.73 (bs, 1H) , 5.50-5.80 (m, 2H) , 7.30-7.45 (m, 2H) , 7.76 (d, 3, 3-Etilendioxi-5a, 17 p-dihidroxi-17- (3-tetrahidropiraniloxi-prop-1 (Z) -enil) -11ß- (4' - [1-ciclopropil-hidroximetil] fenil) -estr-9-eno ( 38 ) Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto 26, se llevó a cabo la adición de ciclopropilo de 37 (1.2 g) utilizando 4 equivalentes de bromuro de ciclopropil magnesio y proporcionó, después de la elaboración y purificación, 38 (1.15 g) . lH NMR (d, 300 MHz) 0.25-0.70 (m, 4H) , 0.50 (s, 3H) , 1.25-2.50 (m, 25H) , 3.25-3.60 (m, 2H) , 3.80-4.10 (m, 6H) , 4.15-4.60 (m, 4H) , 4.73 (bs, 1H) , 5.50-5.80 (m, 2H) , 7.10- 3, 3-Etilendioxi-5a, 173-dihidroxi-17- (3-tetrahidropiraniloxi-prop-1 (Z) -enil) -11ß- (4' -[ciclopropilcarbonil] fenil) -estr-9-eno (39) Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto 18, se llevó a cabo la oxidación de 38 (1.15 g) utilizando TPAP y NMO y proporcionó, después de la elaboración y purificación, 39 (1.0 g) .
XH NMR (d, 300 MHz) 0.51 (s, 3H) , 1.00-2.75 (m, 29H), 3.40-3.65 (m, 2H) , 3.80-4.10 (m, 5H) , 4.15-4.60 (m, 3H) , 4.74 (bs, 1H) , 5.50-5.80 (m, 2H) , 7.26-7.40 (m, 2H) , 7.92 11ß- (4' - [Ciclopropilcarbonil] fenil) -17 -hidroxi-17- (3-hidroxiprop-1 (Z)-enil) -estra-4, 9-dieno-3-ona (2d) Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto la, se llevó a cabo la hidrólisis de 39 (1.0 g) utilizando 50% de ácido sulfúrico para proporcionar, después de la elaboración y purificación, 2d (500 mg) . lH NMR (d, 300 MHz) 0.57 (s, 3H) , 0.9-1.10 (m, 2H) , 1.10-2.90 (m, 19H), 4.20-4.50 (m, 3H) , 5.60-5.80 (m, 3H) , 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H) . 13C NMR (75 MHz) 11.7, 14.3, 15.2, 17.1, 21.1, 23.7, 25.9, 27.6, 31.1, 36.9, 38.8, 39.4, 39.5, 40.7, 47.6, 50.3, 60.5, 85.5, 123.5, 127.2, 128.5, 128.8, 130.1, 135.8, 135.9, 3 , 3-Etilendioxi-5oi-hidroxi-lip- ( 4 ' - [ terc-butildimetilsililoximet.il] fenil) -17, 23-epoxi-19, 24-dinor-17 -cola-9,20-dieno (41) 1R NMR (d, 300 MHz) 0.08 (s, 6H) , 0.51 (s, 3H) , 0.93 (s, 9H) , 1.0-2.7 (m, 20H) , 3.6-4.1 (m, 6H) , 4.1-4.2 (m, 1H) , 4.70 (s, 2H) , 4.82 (s, 1H) , 5.08 (s, 1H) , 7.1-7.4 (m, 4H) .
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto 11, se llevó a cabo la reacción de Grignard de 40 (900 mg) (Jiang et al., Bioorganíc and Medicinal Chemistry, 2006, 14, 6726) utilizando 4-(t-butildimetilsililoximetil ) bromobenceno y magnesio y proporcionó, después de la elaboración y purificación, 41 3, 3-Etilendioxi-5a-hidroxi-li - (4' -[hidroximetil] fenil) -17, 23-epoxi-19, 24-dinor-17a-cola-9, 20-dieno (42) Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto 17, se llevó a cabo la desprotección de 41 (1.4 g) utilizando TBAF y proporcionó, después de la elaboración y purificación, el producto requerido 42 (700 mg) .
XH NMR (d, 300 MHz) 0.52 (s, 3H) , 0.9-2.7 (m, 20H) , 3.7-4.3 (m, 7H) , 4.36 (s, 1H) , 4.65 (s, 2H) , 4.82 (s, 1H) , 5.09 3, 3-Etilendioxi-5a-hidroxi-11 - ( 4 ' -formilfenil ) -17,23-epoxi-19, 24-dinor-17a-cola-9, 20-dieno (43) Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto 18, se llevó a cabo la oxidación de 42 (700 mg) utilizando ???? y NMO y proporcionó, después de la elaboración y purificación, 43 (540 mg) .
XH NMR (d, 300 MHz) 0.50 (s, 3H) , 1.0-2.8 (m, 20H) , 3.6-4.0 (m, 6H) , 4.2-4.3 (m, 1H) , 4.38 (s, 1H) , 4.83 (s, 1H) , 5.1 (s, 1H) , 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.78 (d, J = 3, 3-Etilendioxi-5a-hidroxi-llp- (4' - [ 1-ciclopropil-hidroximetil] fenil ) -17 , 23-epoxi-19 , 24-dinor-17cx-cola-9, 20-dieno (44) Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto 26, se llevó a cabo la adición de ciclopropilo de 43 (540 mg) utilizando 4 equivalentes de bromuro de ciclopropil magnesio y proporcionó, después de la elaboración y purificación, 44 (450 mg) . lñ NMR (d, 300 MHz) 0.51 (s, 3H) , 0.2-0.7 (m, 4H) , 1.0-2.7 (m, 21H), 3.6-4.0 (m, 6H) , 4.1-4.2 (m, 1H) , 4.37 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 5.09 (s, 1H) , 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H) . 3 , 3-Etilendioxi-5a-hidroxi-llp- ( 4 ' -[ciclopropilcarbonil] fenil) -17, 23-epoxi-19, 24-dinor-17oí-cola-9, 20-dieno (45) Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto 18, se llevó a cabo la oxidación de 44 (450 mg) utilizando TPAP y NMO y proporcionó, después de la elaboración y purificación, 45 (400 mg) .
LH NMR (d, 300 MHz) 0.51 (s, 3H) , 1.0-2.8 (m, 25H) , 3.6-4.0 (m, 6H) , 4.1-4.3 (m, 1H) , 4.38 (s, 1H) , 4.83 (s, 1H), 5.10 (s, 1H) , 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.91 (d, J = 11ß- (4' - [Ciclopropilcarbonil] fenil) -17, 23-epoxi-19, 24-dinor-17a-cola-4 , 9, 20-triene-3-ona (2e) Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto la, se llevó a cabo la hidrólisis de 45 (400 mg) utilizando 50% de ácido sulfúrico para proporcionar 2e (350 mg) después de la elaboración y purificación.
XH NMR (d, 300 MHz) 0.57 (s, 3H) , 0.90-1.30 (m, 4H) , 1.30-2.80 (m, 19H) , 3.70-3.90 (m, 2H) , 4.35 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H) , 5.15 (s, 1H) , 5.78 (s, 1H) , 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H) . 13C NMR (75 MHz) 11.56, 11.59, 15.2, 17.0, 23.7, 25.81, 27.5, 31.1, 34.2, 35.01, 36.7, 39.08, 39.9, 40.8, 46.8, 49.01, 59.5, 64.8, 94.5, 107.3, 123.3, 127.2, 128.4, 129.7, 3, 3-Etilendioxi-27/3-ciano-5a-hidroxi-l 7a-trimetilsililoxi-??ß- [4' -bromofenil ] -estr-9-eno (46) Se siguió el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto 11, excepto que el Grignard se formó a TA mediante agitación de 1 , -dibromobenceno y magnesio a TA durante 3hrs . La reacción se llevó a cabo utilizando epóxido 21 (5.15 g) y proporcionó, después de la elaboración y purificación, 46 (6 g) .
XH NMR (d, 300 MHz) 0.24 (s, 9H) , 0.51 (s, 3H) , 1.0-2.5 (m, 18H) , 3.8-4.0 (m, 4H) , 4.3 (m, 1H) , 4.45 (s, 1H) , 7.1 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H) . 3, 3-Etilendioxi-5oí-hidroxi-ll - [4' -bromofenil] -estr-9-eno-17-ona (47) Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto 23, se llevó a cabo la desprotección de 46 (6.5 g) utilizando TBAF/NaOH y proporcionó, después de la elaboración y purificación, 47 (5.2 g) .
XH NMR (d, 300 MHz) 0.48 (s, 3H) , 1.0-2.6 (m, 18H) , 3.8-4.0 (m, 4H) , 4.26 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 4.38 (s, 1H) , 7.10 J = 8.5 Hz, 2H) . 3, 3-Etilendioxi-5a, 17 -dihidroxi-17- (3, 3, 3-trifluoro-1-propinil) -11ß- [ 4 ' -bromofenil ] -estr-9-eno (48) Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto 6, se llevó a cabo la adición de trifluoropropina a 47 (1.0 g) utilizando 2-bromo-3, 3, 3-trifluoropropeno y LDA a -78°C y proporcionó, después de la elaboración y purificación, 48 (1.0 g) .
XH NMR (d, 300 MHz) 0.48 (s, 3H) , 1.0-2.8 (m, 18H) , 3.8-4.2 (m, 4H) , 4.3 (bs, 1H) , 4.42 (s, 1H) , 7.09 (d, J = 2H) . 11ß- (4' -Bromofenil) -17 ß-1^G???-17- ( 3 , 3 , 3-trifluoroprop-1 { E) -enil) -estra-4, 9-dieno-3-ona (49) Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto 7, se llevó a cabo la reducción de Red-Al de 48 (1.0 g) a -78 °C y el producto bruto obtenido después de la elaboración se sometió a hidrólisis utilizando el procedimiento descrito para la. La reacción, después de la elaboración y purificación, utilizando 20% de acetato de etilo en hexano proporcionó 50 (750 mg) .
:H NMR (d, 300 MHz) 0.59 (s, 3H) , 1.2-2.8 (m, 16H) , 4.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 5.78 (s, 1H) , 5.95 (dq, J = 15.5, 6.5 Hz, 1H) , 6.53 (dd, J = 2, 15.5 Hz, 1H) , 7.03 (d, J = 2H) . 11ß- (4' -[3-Piridinil] fenil) -17 -hidroxi-17- (3, 3, 3 trifluoroprop-1 { E) -enil) -estra-4, 9-dieno-3-ona (3a) Una mezcla de 11ß- ( 4' -bromofenil) -17p-hidroxi-17-(3,3, 3-trifluoroprop-1 (E) -enil) -estra-4, 9-dieno-3-ona (50) (500 mg) , ácido 3-piridinilborónico (295 mg) , cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (34 mg) y trifenilarsina (35 mg) se colocó en dioxano (24 mL) . La mezcla de reacción se desgasificó mediante vacio ligero con posterior llenado con argón y finalmente se introdujo una solución acuosa de carbonato de potasio (200 mg en 4.2 mL) . La mezcla de reacción se desgasificó nuevamente y se dejó hasta alcanzar reflujo durante 4 hrs a 100°C. La reacción se enfrió hasta alcanzar TA y se diluyó con agua (20 mL) y el material orgánico se extrajo con acetato de etilo (3X20 mL) . La capa orgánica combinada se lavó una vez con salmuera (15 mL) , se secó sobre sulfato de sodio, se concentró a presión reducida y se purificó sobre gel de sílice utilizando 50% de acetato de etilo en hexano para proporcionar 3a (400 mg) . lH NMR (d, 300 MHz) 0.64 (s, 3H) , 1.2-2.9 (m, 16H) , 4.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 5.80 (s, 1H) , 6.00 (dq, J = 15.5, 6.5 Hz, 1H) , 6.57 (dd, J = 2, 15.5 Hz, 1H) , 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.3-7.4 (m, 1H) , 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 8.57 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 8.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H) . 3 , 3-Etilendioxi-li - ( 4 ' -bromofenil ) -estra-4 , 9-dieno-17-ona (51) Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto 12, se llevó a cabo la deshidratación 47 (2.0 g) utilizando anhídrido acético y piridina y proporcionó, después de la purificación, 51 (1.5 g) XH NMR (d, 300 MHz) 0.49 (s, 3H) , 1.2-2.8 (m, 16H) , 3.7-4.0 (m, 4H) , 4.2 (m, 1H) , 5.40 (s, 1H) , 7.1 (d, J = 8.0 Hz, 2H) . 11ß- (4' -Bromofenil) -17 -hidroxi-17- (1, 1-difluoroprop-2-enil) -estra-4, 9-dieno-3-ona (52) Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto Id, la adición de difluoropropeno a 51 (1.05 g) con posterior hidrólisis ácida proporcionó 52 (350 mg) .
:H NMR (d, 300 MHz) 0.57 (s, 3H) , 1.2-2.8 (m, 16H) , 4.3 (m, 1H) , 5.55 (d, J = 11 Hz, 1H) , 5.73 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H) , 6.0-6.3 (m, 1H) , 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 11ß- (4' - [3-Piridinil] fenil) -17p-hidroxi-17- (1,1-difluoroprop-2-enil) -estra-4, 9-dieno-3-ona (3b) Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de 3a, el acoplamiento de Suzuki de 52 (350 mg) proporcionó 3b (100 mg) .
XH NMR (d, 300 MHz) 0.62 (s, 3H) , 1.2-2.8 (m, 16H) , 4.47 (bs, 1H), 5.56 (d, J = 11 Hz, 1H) , 5.74 (d, J = 17.4 Hz, 1H) , 5.8 (s, 1H) , 6.1-6.3 (m, 1H) , 7.10-7.27 (m, 2H) , 7.35 (dd, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.4-7.5 (m, 2H) , 7.84 (dt, J = 8.1 Hz, 1H) , 8.57 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H) , 8.82 (d, J = 3, 3-Etilendioxi-5oí, 17p-dihidroxi-17- ( 1-propinil) -11ß-( 4 ' - [1- { 4-cianofenil } -hidroximetil ] fenil) -estr-9-eno (53) Una solución de 4-bromobenzonitrilo (2.67g, 14.68 mmol) en THF seco (lOmL) se enfrió hasta alcanzar -8°C en un baño de hielo-sal; se agregó por goteo una solución de complejo de cloruro de isopropil magnesio-cloruro de litio en THF (1.3 M, 11.3 mL, 14.68 mmol) durante un periodo de 20 min. La solución resultante de color amarillo se agitó a 0°C durante 3h. Una solución de 25 (1.4g, 2.93 mmol) en THF seco (10 mL) se agregó por goteo y se agitó durante 2h. En ese momento, se encontró que la reacción se había completado y se aplacó mediante la adición de solución sat. de NH4CI (lOmL) . La mezcla de reacción se extrajo utilizando acetato de etilo (2x50 mL) . Los extractos combinados se lavaron con agua (lOOmL), salmuera (lOOmL) y se secaron sobre Na2SC> . El disolvente se retiró al vacío y el material bruto (2.78g) se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (SÍO2 80:20 Hexano : EtOAc) para proporcionar 1.44g de 53 como un sólido esponjoso blanco con 85% de rendimiento.
XH NMR (d, 300 Hz) 0.39 (s, 3H) , 1.86 (s, 3H) , 3.90-3.98 (m, 4H) , 4.30 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 4.43 (s, 1H) , 5.80 (s, 1H) , 7.15-7.19 (m, 4H) , 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H) . 13C NMR (75 MHz) 3.76, 13.58, 23.16, 23.54, 23.94, 34.95, 38.17, 38.90, 38.97, 46.57, 47.29, 49.28, 59.36, 63.97, 64.60, 70.08, 75.21, 80.13, 82.20, 82.36, 108.57, 110.94, 111.0, 118.77, 126.43, 126.50, 126.93, 126.98, 127.55, 127.57, 132.13, 132.16, 133.99, 134.31, 139.80, 3, 3-Etilendioxi-5oí, 17 ß-???1??:???-17- (1-propinil) -11ß-(4' - [4-cianobenzoil] fenil) -estr-9-eno (54) Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto 18, se llevó a cabo la oxidación de 53 (1.4 g) utilizando TPAP y NMO y proporcionó, después de la elaboración y purificación, 54 (1.15 g) .
XH NMR (d, 300 Hz) 0.45 (s, 3H) , 1.88 (s, 3H) , 3.92-4.0 (m, 4H) , 4.41 (d, J=7.1 Hz, 1H) , 4.46 (s, 1H) , 7.39 (d, (m, 4H) . 11ß- (4' - [4-Cianobenzoil] fenil) -17 -hidroxi-17- ( 1-propinil) -estra-4, 9-dieno-3-ona (4) Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto la, se llevó a cabo la hidrólisis de 54 (1.15 g) utilizando 50% de ácido sulfúrico para proporcionar, después de la elaboración y purificación, 4 (830 mg) XH NMR (d, 300 MHz) 0.52 (s, 3H) , 1.91 (s, 3H) , 4.51 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H) , 5.80 (s, 1H) , 7.3 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.73 (d, J=8.2 Hz), 7.77-7.87 (m, 4H) . 13C NMR (75 MHz) 3.79, 13.86, 14.16, 21.01, 23.30, 25.91, 27.32, 31.03, 36.72, 38.89, 39.20, 40.72, 46.87, 49.57, 60.35, 79.97, 82.04, 82.83, 115.53, 117.98, 123.40, 127.32, 130.07, 130.52, 133.90, 141.35, 144.34, 151.26, 156.07, 194.36, 199.03.
Ejemplo 1 Perfilado del receptor nuclear La determinación de la naturaleza del agonista/antagonista de los compuestos de prueba se llevó a cabo utilizando el servicio de perfilado del receptor nuclear en base a células SelectScreen™ de Invitrogen que utiliza la tecnología del reportador beta-lactamasa GeneBLAzer®. Básicamente, este ensayo utiliza ADNc de beta-lactamasa bajo control transcripcional de una secuencia activadora corriente arriba (UAS) . La UAS se activa mediante el dominio de unión de ADN (DBD) del factor de transcripción GAL4, que se expresa como una proteina de fusión con el dominio de unión del ligando (LBD) del receptor objetivo. Tras la unión del ligando, el GAL4(DBD)-NR(LDB) se une a la UAS, que controla la transcripción de beta-lactamasa. La beta-lactamasa escinde un sustrato fluorescente especialmente diseñado que resulta en un cambio en la longitud de onda fluorescente medida.
El protocolo generalizado utilizado para la detección del antagonista de progesterona, activado por el testigo Agonista R5020 es el siguiente: Las células HEK 293T del receptor de progesterona-LBD-UAS-bla se descongelan y preparan como se describió anteriormente para la detección sistemática de agonistas. Se agregan 4 µL de una dilución en serie 10X del antagonista testigo RU-486 (concentración de partida, 100 nM) o compuestos de prueba a pocilios apropiados de una placa de ensayo tratada con TC. Se agregan 32 µL de una suspensión celular a los pocilios que se pre-incuba entonces a 37°C/5% de C02 en una incubadora humectada con compuestos de prueba y titulación de antagonistas testigos durante 30 minutos. Se agregaron 4 µL de un agonista testigo 10X (ver más arriba) en la concentración EC80 predeterminada a pocilios que contienen el antagonista testigo o compuestos de prueba. La placa se incuba durante 16-24 horas a 37°C/5% de CO2 en una incubadora humectada. Se agregan 8 µL de solución de carga de sustrato 1 µ? a cada pocilio y la placa se incuba durante 2 horas a temperatura ambiente. La placa se lee entonces en un lector de placas para fluorescencia (Tecan Safire).
El protocolo generalizado para la detección sistemática de antagonistas glucocorticoides activados por dexametasona agonista testigo se llevó a cabo como se describió para la detección del antagonista de progesterona con la excepción que se utilizaron las células HEK 293T del receptor de glucocorticoides-LBD-UAS-bla . El antagonista testigo utilizado para el ensayo de glucocorticoides fue también RU-486.
Los resultados de estas pruebas para los compuestos de prueba indicados se muestran en la Tabla I.
NA = no disponible; los valores se proporcionan con respecto a RU486, que es 100% Tabla I Ejemplo 2 Pruebas de anti-implantación en ratas Para cada compuesto a evaluar en ratas ( Sprague-Daley) se utilizan 3 ratas testigo (vehículo tratado, s.c), 3 ratas tratadas (s.c.) con un antagonista de progestina y 3 ratas tratadas (s.c.) con el compuesto de prueba (3 mg/día) Las ratas hembra se colocarán con ratas macho durante 3 a 4 días y se examinará la vagina para detectar la presencia de tapones de esperma cada mañana. La presencia de un tapón de esperma indicará el día 1 de preñez. Las ratas preñadas se tratarán diariamente con 3 mg del compuesto evaluado al comienzo del día 5 de preñez. Al día 9 de gestación se sacrificarán las ratas y se contarán los sitios de implantación . *0/3 se refiere al antagonista de progesterona completo y ninguna de las 3 ratas tuvo ningún sitio de implantación .
Ejemplo 3 Actividad antiproliferativa in vitro en la linea celular de cáncer de mama humano T47D Se expandieron células de reserva congelada en matraces de cultivo celular T75. Para el experimento, las células en la fase de crecimiento logarítmico (70% confluente) se cultivaron durante 3 días sin estradiol y luego se lavaron con PBS, se desprendieron mediante tripsinización y se suspendieron en 5 mi de medio RPMI-1640 fresco. Las células se centrifugaron durante 5 min a 1000 rpm y el granulado se resuspendió en un medio RPMI-1640.
Las células se sembraron en placas de 96 pocilios con una densidad de 5000 células/pocillo/en 0.18 mL de medio RPMI-1640. Se permitió que las células se unieran por 24 h. Control visual para la viabilidad a las 24 h y cambio de medio de cultivo celular. En este momento, los compuestos se agregaron en 20µ1 a la concentración final. Después de 3 días, el medio y los compuestos se cambiaron nuevamente. Finalmente, 7 días después del sembrado celular, se agregaron 20µ1 de solución MTT a cada pocilio y 4h después la sal de tetrazolio formada se midió con un fotómetro. 3 cobayos no preñados en la fase lútea del ciclo serán tratados con 10 mg del compuesto subcutáneamente comenzando el día 10 del ciclo. Los animales se sacrificaron el día 18 después del comienzo del tratamiento y los pesos uterinos se obtuvieron al momento del sacrificio. Las comparaciones se realizarán a animales tratados con onapristona a 10 mg/animal/dia s.c.
*E1 peso uterino del cobayo no tratado fue 1.2 g, pesos uterinos de un valor mayor que 1.2 g indican que los compuestos de prueba exhiben actividad antagonista de progesterona pura y posteriormente estrogenicidad sin oposición, que conduce a la estimulación del crecimiento del tejido uterino.
Otras modificaciones y realizaciones alternativas de varios aspectos de la invención serán evidentes para los expertos en la técnica en vista de la presente descripción. Por consiguiente, la presente descripción debe interpretarse como ilustrativa solamente y con el fin de enseñar a los expertos en la técnica el modo general de llevar a cabo la invención. Debe comprenderse que las formas de la invención que se muestran y describen en la presente deben tomarse como ejemplos de las realizaciones. Elementos y materiales pueden sustituirse por aquellos ilustrados y descritos en la presente, las partes y procesos pueden revertirse y ciertos aspectos de la invención pueden utilizarse independientemente, todo lo cual será evidente para el experto en la técnica después de tener el beneficio de la presente descripción de la invención. Los cambios pueden realizarse en los elementos descritos en la presente sin alejarse del espíritu y alcance de la invención, tal como se describe en las siguientes reivindicaciones.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la estructura de fórmula (I) : I en donde R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C5 de cadena recta, un grupo alquilo C1-C5 ramificado, un grupo cicloalquilo C3-C5 o un átomo de halógeno; R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C5 de cadena recta, un grupo alquilo C1-C5 ramificado, un grupo cicloalquilo C3-C5 o un átomo de halógeno; o R1 y R2 juntos son un grupo metileno, R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C5 de cadena recta, un grupo alquilo C1-C5 ramificado, un grupo cicloalquilo C3-C5 o un átomo de halógeno; R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C5 de cadena recta, un grupo alquilo C1-C5 ramificado, un grupo cicloalquilo C3-C5 o un átomo de halógeno; o R3 y R4 juntos son un enlace adicional o un grupo metileno, R5 es un radical Y o un radical arilo que está opcionalmente sustituido por Y, Y es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, -0R8, -N02, -N3, -CN, -NR8aR8 , -NHS02R8, -C02R8, alquilo C1-C10 , alquilo C1-C10 sustituido, cicloalquilo C1-C10 , alquenilo Ci~ Cio , alquinilo C1-C10 , alcoxi C1-C10 , cicloalcoxi C1-C10 , alcanoilCi-CioOxi , benzoiloxi, arilacilo, alquilacilo Ci-Ci0, cicloalquilacilo C1-C10 , hidroxialquilo C1-C10 , arilo arilalquilo, heteroarilo con dos o tres heteroátomos , o heteroarilacilo que contiene hasta tres heteroátomos; R6 es -OH, -0R8, -OC(0)R8, -C=C-R10, -C(0)CH2R8, alquilo, -H, -(CH2)mCH2R9, O -CH=CH- (CH2)m-R9; R7 es -OH, -OR8, -OC(0)R8, -C=C-R10, -C(0)CH2R8, alquilo, -H, - (CH2)mCH2R9, -CH=CH- (CH2)m-R9; un radical de fórmula CnFmH0 en donde n es 2, 3, 4, 5 o 6 con m=l y m+o<2n+l, o -CF2-CH2-CH3; o R 6 y R7 juntos forman R8 es H, alquilo, alquiloxi, o arilo; R9 es H, ciano, hidroxilo, alcoxi, aciloxi; y R10 es H, cloro, fluoro, alquilo, hidroxialquilo; en donde las lineas onduladas representan un sustituyente en la posición a o ß.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde: R5 es un radical Y o un radical arilo que está opcionalmente sustituido por Y, en donde Y es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, -0R , -NO2 , -N3, -CN, NR8aR8b, -NHSO2R8 , -C02R8, alquilo C1-C10 , alquilo C1-C10 sustituido, cicloalquilo C1-C10 , alquenilo Ci-C10, alquinilo Ci-CiOf alcoxi C1-C10 , cicloalcoxi C1-C10 , alcanoilCi-CioOxi, benzoiloxi, arilo acilo, alquiladlo C1-C10 , cicloalquilacilo C-C0, hidroxialquilo ??-Cio, arilo o arilalquilo, un radical heterociclico de cinco o seis miembros que contiene hasta tres heteroátomos , R6 es -OH, -0R8, o -OC(0)R8; y R7 significa un radical de fórmula CnFraH0 en donde n es 2, 3, 4, 5 o 6 con m>l y m+o<2n+l o R6 = OH y R7 = -CF2-CH2-CH3.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde: R7 es -C=C-CF3, -C=CH-CF3, -CH2-CF=CF2, -CH2-CF2-CH=CH2 , -CF2 -CH2-CH3, o -C2F5.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde: R5 es cicloalquilacilo o arilacilo o heteroarilo con dos o tres heteroátomos o heteroarilacilo que contiene hasta tres heteroátomos; y R6 y R7 son: -0R8 y -=-R10 respectivamente; -=-R10 y -0R8 respectivamente; -0R8 y -COCH2R8 respectivamente; -COCH2R8 y -OR8 respectivamente; -CH3 y -COCH2R8 respectivamente; -COCH2R8 y -CH3 respectivamente -H y -COCH2R respectivamente; -COCH2R y -H respectivamente; -OR8 y - (CH2) mCH2-R9 respectivamente; -OR8 y -CH=CH- (CH2) m-R9 respectivamente; o R 6 y se combinan para formar R7 significa un radical de fórmula CnFmH0 en donde n es 2, 3, 4, 5 o 6 con m = O, 1, 2, 3 y m+o<2n+l.
5. El compuesto de la reivindicación 3, en donde: R7 es -C=C-CH3, -CH2-CH2-CH2-OH, o -CH=CH-CH2-OH .
6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la estructura: en donde R7 es -C=C-CF3, (E) -CH=CH-CF3, -CH2-CF=CF2, -CF2-CH=CH2, o -CF2-CH2-CH3.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la estructura: en donde R6 es -OH y R7 es C2F5, -C=C-CH3, -CH2-CH2
8. El compuesto de la reivindicación 1, en donde compuesto tiene la estructura: en donde R7 es (E) -CH=CH-CF3 o -CF2-CH=CH2.
9. El compuesto de la reivindicación 1, en donde compuesto tiene la estructura:
10. Un método para tratar cáncer en un sujeto que comprende administrar a un individuo un medicamento que comprende una cantidad efectiva de un compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-9.
11. Un compuesto que tiene la estructura de fórmula (I) : I en donde R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena recta, un grupo alquilo ramificado, un grupo cicloalquilo o un átomo de halógeno; R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena recta, un grupo alquilo ramificado, un grupo cicloalquilo o un átomo de halógeno; o R1 y R2 juntos son un grupo metileno, R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena recta, un grupo alquilo ramificado, un grupo cicloalquilo o un átomo de halógeno; R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena recta, un grupo alquilo ramificado, un grupo cicloalquilo o un átomo de halógeno; o R3 y R4 juntos son un enlace adicional o un grupo metileno, R5 es un radical Y o un radical arilo que está opcionalmente sustituido por Y, Y es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, -0R8, -N02, -N3, -CN, -NR8aR8b, -NHS02R8, -C02R8, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalcoxi, alcanoiloxi, benzoiloxi, arilacilo, alquiladlo, cicloalquilacilo, hidroxialquilo, arilo arilalquilo, heteroarilo con dos o tres heteroátomos , o heteroarilacilo que contiene hasta tres heteroátomos; R6 es -OH, -0R8, -OC(0)R8, -C=C-R10, -C(0)CH2R8, alquilo, -H, -(CH2)mCH2R9, o -CH=CH- (CH2)m-R9; R7 es -OH, -OR8, -OC(0)R8, -C=C-R10, -C(0)CH2R8, alquilo, -H, - (CH2)mCH2R9, -CH=CH- (CH2)m-R9; un radical de fórmula 0nFmHo en donde n es 2, 3, 4, 5 o 6 con m=l y m+o<2n+l, o -CF2-CH2-CH3; o R6 y R7 juntos forman R8 es H, alquilo, alquiloxi, o arilo; R9 es H, ciano, hidroxilo, alcoxi, aciloxi; y R10 es H, cloro, fluoro, alquilo, hidroxialquilo; en donde las lineas onduladas representan un sustituyente en la posición a o ß .
12. Un método para tratar cáncer en un sujeto que comprende administrar a un individuo un medicamento que comprende un compuesto como se describe en reivindicación 11.
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