ES2529075T3 - Agentes antagonistas de receptores de progesterona - Google Patents

Agentes antagonistas de receptores de progesterona Download PDF

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Abstract

Compuestos de la fórmula I**Fórmula** en donde R1 representa ya sea un radical Y o bien un anillo de fenilo sustituido con Y,**Fórmula** Y representa un grupo R2 y R3 son iguales o diferentes y representan hidrógeno, un radical alquilo de C1-C6, eventualmente sustituido con N(CH3)2,**Fórmula** o - NHC(O)CH3,**Fórmula** un radical o un radical arilo de 6-10 miembros, que eventualmente está sustituido una vez, dos veces o múltiples veces con halógeno (-F, -Cl, -Br, -I), -OH, -O-alquilo, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo, -C(O)NH2, -C(O)NH-alquilo, -C(O)N-dialquilo, -C(O)NH-arilo, -C(O)NH-heteroarilo, -NH2, -NH(alquilo de C1-C6), -N(alquilo de C1-C6)2, en particular con -N(CH3)2, -NHC(O)-alquilo, -NO2, -N3, -CN, -alquilo de C1-C6, -perfluoro-alquilo de C1-C6, -acilo de C1-C6, -aciloxi de C1-C6, -SO2NH2, -SO2NH-alquilo o -SO2N-dialquilo, un radical heteroarilo de 5-10 miembros, que eventualmente está sustituido una vez, dos veces o múltiples veces con los sustituyentes del radical arilo de 6-10 miembros que más arriba se han mencionado, un radical arilalquilo de C1-C6, que eventualmente está sustituido junto al anillo de arilo una vez, dos veces o múltiples veces con los sustituyentes del radical arilo de 6-10 miembros que más arriba se han mencionado, o un radical heteroarilalquilo de C1-C6, que eventualmente está sustituido junto al anillo de heteroarilo una vez, dos veces o múltiples veces con los sustituyentes del radical arilo de 6-10 miembros que más arriba se han mencionado, o sino R2 y R3 en común son una parte componente de un anillo de 3-10 miembros que eventualmente está sustituido junto a un carbono con alquilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, arilo, en particular con fenilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, aminoalquilo o dimetilaminoalquilo, o respectivamente junto a un nitrógeno con alquilo, alcanoílo, carboxilo, alcoxicarbonilo, arilo, en particular con fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, sulfonilo, benzoílo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilalquilo, arilalquilo, en particular con fenilalquilo, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, aminoalquilo o ,**Fórmula** que eventualmente contiene átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, que eventualmente pueden ser oxidados para dar el sulfóxido o la sulfona, pudiendo eventualmente un radical aromático estar condensado junto al anillo de 3-10 miembros, X significa un átomo de oxígeno, NOR4 o NNHSO2R4 y R4 se escoge entre el conjunto que comprende hidrógeno, alquilo de C1-C6 y arilo, y sus sales, solvatos o solvatos de las sales inclusive todas las modificaciones cristalinas (el * simboliza el sitio de unión al entramado fundamental).

Description

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DESCRIPCIÓN
Agentes antagonistas de receptores de progesterona
El invento se refiere a unos derivados 17-hidroxi-17-pentafluoroetil-estra-4,9(10)-dieno-11-arílicos de la Fórmula I con efecto antagonizante de progesterona y a unos procedimientos para su preparación, a su utilización para el tratamiento y/o la profilaxia de enfermedades así, como a su utilización para la producción de medicamentos destinados al tratamiento y/o a la profilaxia de ciertas enfermedades, en particular de los fibroides uterinos (miomas y leiomiomas uterinos), de la endometriosis, de las hemorragias menstruales graves, de los meningiomas, de los carcinomas de mama dependientes de hormonas y de los trastornos asociados con la menopausia o para el control de la fertilidad y para la contracepción de emergencia.
Estos compuestos son unas valiosas sustancias activas farmacéuticas. Ellos se pueden utilizar, entre otras cosas, para la producción de unos preparados farmacéuticos destinados al tratamiento de los fibroides uterinos o de la endometriosis, de las hemorragias menstruales graves, de los meningiomas, de los carcinomas de mama dependientes de hormonas y de los trastornos asociados con la menopausia o para el control de la fertilidad y para la contracepción de emergencia. Para el tratamiento de los fibroides uterinos y de la endometriosis, los compuestos conformes al invento se pueden administrar también de una manera secuencial en combinación con ciertos agentes gestágenos. En un tal régimen de tratamiento, los compuestos conformes al invento se podrían administrar durante un período de tiempo de 1 -6 meses, seguido por una pausa en el tratamiento, o por un tratamiento secuencial con un agente gestágeno durante un período de tiempo de 2 -6 semanas o seguido por el tratamiento con un agente contraceptivo oral (combinaciones de CO) durante el mismo período de tiempo.
La actividad de los compuestos conformes al invento como un agente antagonista de receptores de progesterona se mostró in vitro en unos ensayos de transactivación e in vivo en una rata (terminación de un embarazo temprano).
Unos compuestos que tienen un efecto antagonista en un receptor de progesterona (agentes antagonistas de receptores de progesterona competitivos) se conocen desde el año 1982 (véanse el documento de patente rusa RU 486; y el documento de patente europea EP 57115) y desde entonces han sido descritos en numerosas publicaciones. Unos agentes antagonistas de receptores de progesterona con una cadena lateral fluorada en la posición 17α se publicaron en el documento de solicitud de patente europea WO 98/34947 y en la cita de Fuhrmann y colaboradores, J. Med. Chem. 43, 5010 -5016 (2000).
Los compuestos con una cadena lateral fluorada en la posición 17α, que se han descrito en el documento WO 98/34947, tienen por lo general una actividad antagonista muy fuerte en un receptor de progesterona. Unos compuestos muy potentes y por lo tanto preferidos en el documento WO 98/34947 son la 11β-(4-acetil-fenil)20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-ona, la 11β-(4-acetil-fenil)-20,20,21,21,21pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17α-pregna-4-en-3-ona y la 6'-acetil-9,11β-dihidro-17β-hidroxi-17α-(1,1,2,2,2pentafluoro-etil)-4'H-naft[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-ona. Estos compuestos se transforman in vivo en una considerable medida en diferentes metabolitos, que tienen una actividad farmacológica en parte fuerte y en parte más pequeña. El metabolismo aparece predominantemente junto al sustituyente en posición 4 del radical 11-fenilo. En el documento WO 2008/058767 se describen unos compuestos, que por lo menos en parte son metabolitos de los compuestos que se han descrito en el documento WO 98/34947.
Una misión del presente invento es la de poner a disposición unos potentes agentes antagonistas competitivos de receptores de progesterona, y por consiguiente proporcionar unas posibilidades alternativas para el tratamiento de enfermedades ginecológicas.
El presente invento se refiere a unos derivados 17-hidroxi-17-pentafluoroetil-estra-4,9(10)-dien-11-arílicos con la Fórmula química general I:
imagen1
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en donde R1 representa ya sea un radical Y o bien un anillo de fenilo sustituido con Y, imagen2
Y representa un grupo
R2 y R3 son iguales o diferentes y representan
hidrógeno,
un radical alquilo de C1-C6, eventualmente sustituido con N(CH3)2,
imagen3
un radical arilo de 6-10 miembros, que eventualmente está sustituido una vez, dos veces o múltiples veces con halógeno (-F, -Cl, -Br, -I), -OH, -O-alquilo, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo, -C(O)NH2, -C(O)NH-alquilo, -C(O)N-dialquilo, -C(O)NH-arilo, -C(O)NH-heteroarilo, -NH2, -NH(alquilo de C1-C6), -N(alquilo de C1-C6)2, en particular con -N(CH3)2, -NHC(O)-alquilo, -NO2, -N3, -CN, -alquilo de C1-C6, -perfluoro-alquilo de C1-C6,
15 -acilo de C1-C6, -aciloxi de C1-C6, -SO2NH2, -SO2NH-alquilo o -SO2N-dialquilo, un radical heteroarilo de 5-10 miembros, que eventualmente está sustituido una vez, dos veces o múltiples veces con los sustituyentes del radical arilo de 6-10 miembros que más arriba se han mencionado, un radical arilalquilo de C1-C6, que eventualmente está sustituido junto al anillo de arilo una vez, dos veces o múltiples veces con los sustituyentes del radical arilo de 6-10 miembros que más arriba se han mencionado,
20 o un radical heteroarilalquilo de C1-C6, que eventualmente está sustituido junto al anillo de heteroarilo una vez, dos veces o múltiples veces con los sustituyentes del radical arilo de 6-10 miembros que más arriba se han mencionado,
o sino R2 y R3
25 en común son una parte componente de un anillo de 3-10 miembros que eventualmente está sustituido junto a un carbono con alquilo, carboxilo, alquilcarboxilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, arilo, en particular con fenilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, aminoalquilo o dimetilaminoalquilo, o respectivamente junto a un nitrógeno con alquilo, alcanoílo, alquilcarboxilo, carboxilo, arilo, en particular con fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, sulfonilo, benzoílo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo,
30 aminocarbonilalquilo, alquil-aminocarbonilalquilo, imagen4arilalquilo, en particular fenilalquilo, heterociclilalquilo,
heteroarilalquilo, aminoalquilo o , que eventualmente contiene átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, que eventualmente pueden ser oxidados para dar el sulfóxido o la sulfona, pudiendo eventualmente un radical aromático estar condensado junto al anillo de 3-10 miembros,
X significa un átomo de oxígeno, NOR4 o NNHSO2R4 y
35 R4 se escoge entre el conjunto que comprende hidrógeno, alquilo de C1-C6 y arilo, y sus sales, solvatos o solvatos de las sales inclusive todas las modificaciones cristalinas (el * simboliza el sitio de unión al entramado fundamental).
Los compuestos de la fórmula general I, conformes al invento, pueden existir, en dependencia de su estructura, en unas formas estereoisómeras (enantiómeros, diastereoisómeros). El invento abarca por lo tanto a los enantiómeros
40 o diastereoisómeros y a sus respectivas mezclas inclusive a los racematos. A partir de tales mezclas de enantiómeros y/o diastereoisómeros se pueden aislar de una manera conocida los componentes uniformes estereoisómeros.
Cada uno de los mencionados sustituyentes junto al entramado fundamental del esteroide puede presentarse en una posición tanto α como β.
45 Siempre y cuando que los compuestos conformes al invento puedan presentarse en unas formas tautómeras, el presente invento abarca todas las formas tautómeras.
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Como sales se prefieren en el marco del presente invento unas sales fisiológicamente inocuas de los compuestos conformes al invento. Sin embargo, están abarcadas también unas sales, que no son apropiadas para los usos farmacéuticos propiamente dichos pero se pueden utilizar por ejemplo para el aislamiento o la purificación de los compuestos conformes al invento.
Unas sales fisiológicamente inocuas de los compuestos conformes al invento abarcan -cuando está contenida una función de carácter básico -unas sales con ácidos inorgánicos u orgánicos, en particular de ácidos inorgánicos, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, p.ej. sales del ácido clorhídrico, del ácido bromhídrico, del ácido sulfúrico, del ácido fosfórico, del ácido metanosulfónico, del ácido etanosulfónico, del ácido toluenosulfónico, del ácido bencenosulfónico, del ácido naftalenodisulfónico, del ácido acético, del ácido trifluoroacético, del ácido propiónico, del ácido láctico, del ácido tartárico, del ácido málico, del ácido cítrico, del ácido fumárico, del ácido maleico y del ácido benzoico.
Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos conformes al invento abarcan -cuando está contenida una función de carácter ácido – unas sales de metales alcalinos, sales de metales alcalino-térreos o sales de amonio tal como ellas se pueden obtener por reacción con unas correspondientes bases inorgánicas u orgánicas. A modo de ejemplo y de manera preferida, se han mencionar unas sales de metales alcalinos (p.ej. unas sales de sodio y de potasio), unas sales de metales alcalino-térreos (p.ej. unas sales de calcio y de magnesio) y unas sales de amonio, que se derivan de amoníaco o de aminas orgánicas con 1 hasta 16 C-átomos, tales como, a modo de ejemplo y de manera preferida, etil-amina, dietil-amina, trietil-amina, etil-diisopropil-amina, monoetanol-amina, dietanol-amina, trietanol-amina, diciclohexil-amina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencil-amina, N-metil-morfolina, arginina, lisina, etilendiamina, N-metil-piperidina, N-metil-glucamina, D-metil-glucamina, etil-glucamina, 1,6-hexadiamina, glucosamina, N-metil-glicina, 2-amino-1,3-propanodiol, tris-hidroximetil-aminometano y 1-amino-2,3,4-butanotriol.
Como solvatos se designan en el marco del invento aquellas formas de los compuestos conformes al invento, que en el estado sólido o líquido muestran una formación de aductos con las moléculas de disolventes. El disolvente puede presentarse en tal caso en una relación estequiométrica o también no estequiométrica. En el caso de unos solvatos estequiométricos se habla también de hemi-, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta-, etc. -solvatos. Los hidratos son una forma especial de los solvatos, en cuyo caso la coordinación se efectúa con agua.
Además de ello, el presente invento abarca también unos profármacos de los compuestos conformes al invento. El concepto de “profármacos” abarca unos compuestos que durante su periodo de tiempo de permanencia en el cuerpo se convierten químicamente en unos compuestos conformes al invento por ejemplo mediante unos procesos enzimáticos o hidrolíticos.
En el marco del presente, los sustituyentes, siempre y cuando no se especifique otra cosa distinta, tienen el siguiente significado:
Un alquilo representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 -6 átomos de carbono, tal como por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec.-butilo, isobutilo, terc.-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, pero también ciclopropilo o ciclopropilmetilo.
Un arilo representa un radical carbocíclico aromático desde mono-hasta tricíclico, sustituido o sin sustituir, tal como por ejemplo fenilo o naftilo.
El radical arilo puede estar sustituido una vez, dos veces o múltiples veces con halógeno (-F, -Cl, -Br, -I), -OH, -O-alquilo, -CO2H, -CO2-alquilo, -C(O)NH2, -C(O)NH-alquilo, -C(O)N-dialquilo, -C(O)NH-arilo, -C(O)NH-heteroarilo, -NH2, -NH-(alquilo de C1-C6), -N-(alquilo de C1-C6)2, en particular con -N(CH3)2, -NHC(O)-alquilo, -NO2, -N3, -CN, -alquilo de C1-C6, -perfluoro-alquilo de C1-C6, -acilo de C1-C6, -aciloxi de C1-C6, -SO2NH2, -SO2NH-alquilo o -SO2N-dialquilo.
Un heteroarilo representa un radical aromático, mono-o bicíclico que tiene por regla general de 5 hasta 10, de manera preferida de 5 hasta 6 átomos de anillo y hasta 5, de manera preferida hasta 4 heteroátomos tomados de la serie formada por S, O y N, y a modo de ejemplo y de manera preferida representa benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, isoquinolinilo, oxazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, tiazolilo, tienilo, pirazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, quinolilo o tetrazolilo.
El radical heteroarilo puede estar sustituido una vez, dos veces o múltiples veces con halógeno (-F, -Cl, -Br, -I), -OH, -O-alquilo, -CO2H, -CO2-alquilo, -C(O)NH2, -C(O)NH-alquilo, -C(O)N-dialquilo, -C(O)NH-arilo, -C(O)NH-heteroarilo, -NH2, -NH-(alquilo de C1-C6), -N-(alquilo de C1-C6)2, en particular con -N(CH3)2, -NHC(O)-alquilo, -NO2, -N3, -CN, -alquilo de C1-C6, -perfluoro-alquilo de C1-C6, -acilo de C1-C6, -aciloxi de C1-C6, -SO2NH2, -SO2NH-alquilo o -SO2N-dialquilo.
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Un arilaquilo representa unos grupos aralquilo, que en el anillo pueden contener hasta 14 átomos de carbono, de manera preferida 6-10 átomos de carbono, y en la cadena de alquilo pueden contener 1-8, de manera preferida 1-4, átomos de carbono. Como radicales aralquilo entran en consideración por ejemplo los de bencilo, feniletilo, naftilmetilo y naftiletilo.
La parte de arilo del radical arilalquilo puede estar sustituida una vez, dos veces o múltiples veces con halógeno (-F, -Cl, -Br, -I), -OH, -O-alquilo, -CO2H, -CO2-alquilo, -C(O)NH2, -C(O)NH-alquilo, -C(O)N-dialquilo, -C(O)NH-arilo, -C(O)NH-heteroarilo, -NH2, -NH-(alquilo de C1-C6), -N-(alquilo de C1-C6)2, en particular con -N(CH3)2, -NHC(O)alquilo, -NO2, -N3, -CN, alquilo de C1-C6, perfluoro-alquilo de C1-C6, acilo de C1-C6, aciloxi de C1-C6, -SO2NH2, -SO2NH-alquilo o -SO2N-dialquilo.
Un heteroarilalquilo representa unos grupos heteroarilalquilo, teniendo el heteroarilo el significado más arriba definido, y que pueden contener en la cadena de alquilo 1-6, de manera preferida 1-4 átomos de carbono. Como radicales heteroarilalquilo entran en consideración por ejemplo los de furilmetilo, tieniletlo o piridilpropilo.
La parte de heteroarilo del radical heteroarilalquilo puede estar sustituida una vez, dos veces o múltiples veces con halógeno (-F, -Cl, -Br, -I), -OH, -O-alquilo, -CO2H, -CO2-alquilo, -C(O)NH2, -C(O)NH-alquilo, -C(O)N-dialquilo, -C(O)NH-arilo, -C(O)NH-heteroarilo, -NH2, -NH-(alquilo de C1-C6), -N-(alquilo de C1-C6)2, en particular con -N(CH3)2, -NHC(O)-alquilo, -NO2, -N3, -CN, alquilo de C1-C6, perfluoro-alquilo de C1-C6, acilo de C1-C6, aciloxi de C1-C6, -SO2NH2, -SO2NH-alquilo o -SO2N-dialquilo.
Cuando ciertos radicales están sustituidos en los compuestos conformes al invento, los radicales, siempre y cuando que no se especifique otra cosa distinta, pueden estar sustituidos una vez o múltiples veces. En el marco del presente invento es válido el hecho de que para todos los radicales, que aparecen múltiples veces, sus significados son independientes unos de otros. Es preferida una sustitución con uno, dos o tres sustituyentes iguales o diferentes. Es muy especialmente preferida la sustitución con un sustituyente.
Para unos compuestos, en los que R2 y R3 son en común son una parte componente de un anillo eventualmente sustituido, este anillo puede ser de 3-10 miembros y llevar junto al átomo de nitrógeno que está presente solamente átomos de carbono o sino hasta 2 otros heteroátomos. Como tales otros heteroátomos hay que mencionar especialmente nitrógeno, oxígeno y eventualmente azufre oxidado eventualmente sustituido. Como sustituyentes junto a un carbono entran en consideración unos grupos alquilo, carboxilo, alquilcarboxilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, arilo, en particular grupos fenilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, aminoalquilo o dimetilaminocarbonilo. Como sustituyentes junto a un nitrógeno entran en consideración especialmente unos grupos alquilo, alcanoílo, alquilcarboxilo, carboxilo, arilo, en particular fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, sulfonilo, benzoílo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilalquilo, arilalquilo, en particular fenilalquilo, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, aminoalquilo o imagen5
. Los átomos de azufre en el anillo pueden ser oxidados para dar el sulfóxido o la sulfona. Junto al anillo de 3-10 miembros puede estar adyacentemente condensado un radical aromático.
Como anillos, que son formados en común por R2 y R3 se han de mencionar especialmente los de piperidina, piperazina, morfolina, diazepano, tiomorfolina, dióxido-tiomorfolina y tetrahidropirrol.
Un heterociclilo en el sentido del invento es un sistema anular mono-o bicíclico no aromático que tiene por lo menos un heteroátomo o un heterogrupo. Como heteroátomos pueden presentarse átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y/o átomos de azufre. Como heterogrupos pueden presentarse -S(O)-y/o -S(O)2-.
Un heterociclilalquilo representa unos grupos heterociclilalquilo, teniendo el heterociclilo los significados más arriba definidos, y que pueden contener en la cadena de alquilo 1-6, de manera preferida 1-4, átomos de carbono. Como radicales heterociclilalquilo entra en consideración por ejemplo el de pirrolidinoetilo.
Un anillo de heterociclilo monocíclico de acuerdo con el presente invento puede tener de 3 a 8, de manera preferida de 5 a 8, de manera especialmente preferida 5 ó 6 átomos de anillo. A modo de ejemplo de radicales heterociclilo monocíclicos con 5 átomos de anillo se han de mencionar: los pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo y tetrahidrofuranilo. A modo de ejemplo de radicales heterociclilo monocíclicos con 6 átomos de anillo se han de mencionar: los de piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo y tiomorfolinilo.
Un radical heterociclo bicíclico de acuerdo con el presente invento puede tener de 5 a 12, de manera preferida de 8 a 10 átomos de anillo. Se prefieren unos radicales heterociclilo saturados monocíclicos de 5 a 8 miembros, que
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tienen hasta dos heteroátomos tomados de la serie formada por O, N y S. Se prefieren especialmente los morfolinilo, piperidinilo y pirrolidinilo.
Las definiciones de radicales, indicadas en particular en las respectivas combinaciones o combinaciones preferidas de radicales, se reemplazan, independientemente de las respectivas combinaciones de los radicales que se indican, arbitrariamente también por unas definiciones de radicales de otra combinación distinta.
Son muy especialmente preferidas unas combinaciones de dos o más de los intervalos preferentes más arriba mencionados.
Se prefieren especialmente asimismo los siguientes compuestos de la fórmula general V, que caen dentro de la fórmula general I:
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en donde R2 significa hidrógeno, alquilo de C1-C4 (en particular metilo, etilo, ciclopropilo o ciclopropilmetilo), -(CH2)k-N(CH3)2
con k = 2 ó 3, -CH2-CH2-NH-CO-CH3 y -(CH2)k-R5 con k = 2 ó 3 y R5 = y R3 significa hidrógeno o alquilo de C1-C4 (en particular metilo o etilo) y sus sales, solvatos o solvatos de las sales, inclusive todas las modificaciones cristalinas, en particular los compuestos: 4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzamida (Ej. 1), 4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N,N-dimetilbenzamida (Ej. 2), N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzamida (Ej. 7), N-[3-(dimetilamino)propil]-4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzamida (Ej. 8), N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-metil-benzamida (Ej. 9), 4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-[3-(morfolin-4-il)propil]benzamida (Ej. 13), N-etil-4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzamida (Ej. 19), N,N-dietil-4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzamida (Ej. 27), N-(2-acetamido-etil)-4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzamida (Ej. 37), N-ciclopropil-4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzamida (Ej. 42), 4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-[2-(pirrolidin-1-il)etil]benzamida (Ej. 54), N-(ciclopropilmetil)-4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzamida (Ej. 59) o 4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-[2-(4-metil-piperazin-1-il)etil]benzamida (Ej. 62).
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Son especialmente preferidos asimismo los siguientes compuestos de la Fórmula general VI, que caen dentro de la Fórmula general I:
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en donde
5 Z significa -CH2-o -CH2-CH2-, A significa oxígeno, -CHR6-o -NR7-y R6, R7 significan hidrógeno,
alquilo de C1-C4, un radical (CH2)l-arilo con l = 0, 1 ó 2, eventualmente sustituido una vez, dos veces o múltiples veces con
10 halógeno (-F, -Cl, -Br, -I), -OH, -O-alquilo, -CO2H, -CO2-alquilo, -C(O)NH2, -C(O)NH-alquilo, -C(O)N-dialquilo, -C(O)NH-arilo, -C(O)NH-heteroarilo, -NH2, -NH-(alquilo de C1-C6), -N(alquilo de C1-C6)2, en particular con -N(CH3)2, -NHC(O)alquilo, -NO2, -N3, -CN, -alquilo de C1-C6, -perfluoro-alquilo de C1-C6, -acilo de C1-C6, -aciloxi de C1-C6, -SO2NH2, -SO2NH-alquilo o -SO2N-dialquilo, un radical (CH2)l-heteroarilo con hasta dos heteroátomos y con l = 0, 1 ó 2, eventualmente sustituido una
15 vez, dos veces o múltiples veces con halógeno (-F, -Cl, -Br, -I), -OH, -O-alquilo, -CO2H, -CO2-alquilo, -C(O)NH2, -C(O)NH-alquilo, -C(O)N-dialquilo, -C(O)NH-arilo, -C(O)NH-heteroarilo, -NH2, -NH-(alquilo de C1-C6), -N(alquilo de C1-C6)2, en particular con -N(CH3)2, -NHC(O)alquilo, -NO2, -N3, -CN, -alquilo de C1-C6, perfluoro-alquilo de C1-C6, acilo de C1-C6, aciloxi de C1-C6, -SO2NH2, -SO2NH-alquilo o -SO2N-dialquilo,
20 -COR8 y R8 significa -OH, -(alquilo de C1-C4), -arilo, -O-alquilo de C1-C4, -NH-(alquilo de C1-C4), -N(CH3)2, -SO2-(alquilo de C1-C4) y sus sales, solvatos o solvatos de las sales inclusive todas las modificaciones cristalinas.
Son asimismo preferidos especialmente los compuestos que caen dentro de la fórmula VI, en donde: 25 R6 significa hidrógeno, fenilo -CO2H, -CO2CH3 y
-CO-CH3, -CO-fenilo, -CO2CH3, -CO2C(CH3)3, -CO-NH-CH3, -CON(CH3)2; -SO2-CH3, -CH2CO-NH-CH3, en particular los compuestos:
30 (11β,17β)-17-hidroxi-11-{4-[(4-metil-piperazin-1-il)carbonil]fenil}-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona (Ej. 3), 4-{4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzoíl}piperazina-1-carboxilato de terc.-butilo (Ej. 4), (11β,17β)-17-hidroxi-17-(pentafluoroetil)-11-[4-(piperidin-1-ilcarbonil)fenil]estra-4,9-dien-3-ona (Ej. 5), 1-{4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzoíl}piperidina-4-carboxilato de metilo
35 (Ej. 6), (11β,17β)-17-hidroxi-17-(pentafluoroetil)-11-[4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenil]estra-4,9-dien-3-ona (Ej. 15) (11β,17β)-17-hidroxi-11-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona (Ej. 29), (11β,17β)-17-hidroxi-17-(pentafluoroetil)-11-{4-[(4-fenil-piperazin-1-il)carbonil]fenil}estra-4,9-dien-3-ona (Ej. 30), (11β,17β)-11-{4-[(4-bencil-piperazin-1-il)carbonil]fenil}-17-hidroxi-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona (Ej. 40),
40 (11β,17β)-17-hidroxi-17-(pentafluoroetil)-11-(4-{[4-(2-fenil-etil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)estra-4,9-dien-3-ona (Ej. 44), (11β,17β)-17-hidroxi-17-(pentafluoroetil)-11-(4-{[4-(piridin-4-il)piperazin-1-il]carbonil}fenil)estra-4,9-dien-3-ona (Ej. 45),
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(11β,17β)-17-hidroxi-17-(pentafluoroetil)-11-(4-{[4-(pirazin-2-il)piperazin-1-il]carbonil}fenil)estra-4,9-dien-3-ona (Ej. 46), (11β,17β)-11-[4-({4-[2-(dimetilamino)etil]piperazin-1-il}carbonil)fenil]-17-hidroxi-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien3-ona (Ej. 47), (11β,17β)-17-hidroxi-17-(pentafluoroetil)-11-[4-({4-[2-(pirrolidin-1-il)etil]piperazin-1-il}carbonil)fenil]estra-4,9-dien-3ona (Ej. 48), (11β,17β)-17-hidroxi-17-(pentafluoroetil)-11-(4-{[4-(piridin-4-ilmetil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)estra-4,9-dien-3-ona (Ej. 49), (11β,17β)-17-hidroxi-17-(pentafluoroetil)-11-{4-[(4-fenil-piperidin-1-il)carbonil]fenil}estra-4,9-dien-3-ona (Ej. 63), (11β,17β)-11-{4-[(4-benzoíl-piperazin-1-il)carbonil]fenil}-17-hidroxi-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona (Ej. 65), 4-{4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzoíl}-N,N-dimetil-piperazina-1carboxamida (Ej. 66), (11β,17β)-17-hidroxi-11-(4-{[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona (Ej. 67), (11β,17β)-17-hidroxi-17-(pentafluoroetil)-11-(4-{[4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)estra-4,9-dien-3-ona (Ej. 68), (11β,17β)-17-hidroxi-17-(pentafluoroetil)-11-(4-{[4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)estra-4,9-dien-3-ona (Ej. 69), 4-{4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzoíl}piperazin-1-carboxilato de metilo (Ej. 70), 2-((4-{4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzoíl}piperazin-1-il)-N-metil-acetamida (Ej. 71), (11β,17β)-17-hidroxi-17-(pentafluoroetil)-11-[4-(piperazin-1-ilcarbonil)fenil]estra-4,9-dien-3-ona (Ej. 73) y (11β,17β)-11-{4-[(4-acetil-piperazin-1-il)carbonil]fenil}-17-hidroxi-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona (Ej. 74).Ácido 1-{4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzoíl}piperidina-4-carboxílico (Ej. 75).
Son especialmente preferidos asimismo los siguientes compuestos de la Fórmula general VII que caen dentro de la Fórmula general I:
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en donde m significa 0, 1 ó 2, R9 significa hidrógeno o -alquilo de C1-C4, en particular metilo o etilo, U, V y W significan, independientemente unos de otros, -CH=, -CR10= o -N= y -CR10= o -N= independientemente de
la posición en el anillo aromático se presentan sin embargo a lo sumo una vez, y
R10
significa -O-(alquilo de C1-C4), halógeno, -COR11 con R11 = -OH, -NH2 o -O-(alquilo de C1-C4), -SO2-NH2; -NH-CO-(alquilo de C1-C4) o -CO-NH-arilo.
Son especialmente preferidos asimismo los compuestos que caen dentro de la Fórmula VI, significando: R9 hidrógeno, metilo o etilo, y
R10
O-CH3, -Cl, -CO2H, -CO2CH3, -CO-NH2, -SO2-NH2; -NH-CO-CH3 o CO-NH-fenilo, y sus sales, solvatos o solvatos de las sales, inclusive todas las modificaciones cristalinas, en particular los compuestos:
2-({4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzoíl}amino)benzoato de metilo (Ej. 10) 4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-(piridin-2-il)benzamida (Ej. 11) 4-[((11β,17β)-17-hidroxi3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-(piridin-3-il)benzamida (Ej. 12) 4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-(piridin-4-il)benzamida (Ej. 14) 4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-(2-fenil-etil)benzamida (Ej. 16) 4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-(4-sulfamoil-bencil)benzamida (Ej. 18) 4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-(piridin-2-ilmetil)benzamida (Ej. 20) 4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-(piridin-4-ilmetil)benzamida (Ej. 21) 4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-fenil-benzamida (Ej. 22)
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4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-(2-metoxi-fenil)benzamida (Ej. 23) 4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-(3-metoxi-fenil)benzamida (Ej. 24) 4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-(4-metoxi-fenil)benzamida (Ej. 25) N-(4-clorofenil)-4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzamida (Ej. 26) 4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-metil-N-fenil-benzamida (Ej. 28) 4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-metil-N-(piridin-2-ilmetil)benzamida (Ej. 31) 4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-metil-N-(piridin-3-ilmetil)benzamida (Ej. 32) 4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-metil-N-(piridin-4-ilmetil)benzamida (Ej. 33) N-bencil-4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzamida (Ej. 34) 4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-(4-metoxi-bencil)benzamida (Ej. 35) N-(4-cloro-bencil)-4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzamida (Ej. 36) 4-({4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzoíl}amino)benzoato de metilo (Ej. 38) N-(4-carbamoíl-fenil)-4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzamida (Ej. 41) 4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-metil-N-(2-fenil-etil)benzamida (Ej. 43) 4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-metil-N-[2-(piridin-2-il)etil]benzamida (Ej. 50) N-bencil-4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-metil-benzamida (Ej. 51) N-(4-acetamido-fenil)-4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzamida (Ej. 52) 4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-(3-metoxi-bencil)benzamida (Ej. 53) 4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-[2-(piridin-3-il)etil]benzamida (Ej. 55) N-(3-cloro-bencil)-4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzamida (Ej. 56) 3-({4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzoíl}amino)benzoato de metilo (Ej. 57) 4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-metil-N-[2-(piridin-4-il)etil]benzamida (Ej. 58) 4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-[4-(fenilcarbamoíl)fenil]benzamida (Ej. 60) 4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-[2-(piridin-2-il)etil]benzamida (Ej. 61) 4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-[2-(piridin-4-il)etil]benzamida (Ej. 64) 4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-metil-N-[2-(piridin-3-il)etil]benzamida (Ej. 72)Ácido 2-({4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzoíl}amino)benzoico (Ej. 76)Ácido 3-({4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzoíl}amino)benzoico (Ej. 77)Ácido 4-({4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzoíl}amino)benzoico (Ej. 78) Son preferidos especialmente asimismo los compuestos: 4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-(2-fenil-propan-2-il)benzamida (Ej. 17), (11β,17β)-11-[4-(3,4-dihidro-isoquiinolin-2(1H)-ilcarbonil)fenil]-17-hidroxi-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona (Ej. 39).
Se encontró que los compuestos o respectivamente derivados conformes al invento tienen un buen efecto antagonizante de la progesterona. En varios estudios clínicos se encontró que el tratamiento con unos agentes antagonistas de receptores de progesterona (la mifepristona, el asoprisnil o el proellex) puede conducir a una importante y significativa contracción de los fibroides uterinos y a una reducción significativa de los síntomas con estos fibroides uterinos. Además se mostró, en unos estudios clínicos, que, mediando un tratamiento con los agentes antagonistas de receptores de progesterona se pueden reducir manifiestamente también los síntomas (en particular los dolores) causados por una endometriosis.
Los compuestos de la fórmula general I así como sus sales fisiológicamente compatibles y farmacéuticamente aceptables se pueden formular de acuerdo con unos procedimientos conocidos por un experto en la especialidad, siendo preferidas unas formas de dosificación orales, que han de ser administradas una vez por día.
Los compuestos de la Fórmula general I así como sus sales fisiológicamente compatibles y farmacéuticamente aceptables se pueden formular de acuerdo con unos procedimientos conocidos por un experto en la especialidad, siendo preferidas unas formas de dosificación orales, que han de ser administradas una vez por día.
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Esquema 1
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Una recopilación acerca de la preparación de compuestos de la Fórmula general I se muestra en el Esquema 1. La preparación de los compuestos con la Fórmula química general I se efectúa partiendo del (5'R,8'S,10'R,13'S,14'S,17'S)-5,5,13'-trimetil-1',2',7',8',12',13',14',15',16',17'-decahidro-6'H-espiro[1,3-dioxan-2,3'[5,10]epoxiciclopenta[a]fenantren]-17'-ol (compuesto 1, Esquema 1) (para su preparación véase la cita de Tetrahedron Lett. 26, 2069-2072 (1985) de una manera análoga a la de los procedimientos que se han descrito en los documentos de solicitudes de patentes internacionales WO 98/34947 y WO 2008/058767. Después de una oxidación del grupo hidroxi situado en la posición 17 del entramado de esteroide (compuesto 2, Esquema 1) se efectúa la introducción de la cadena lateral de 17α-pentafluoroetilo junto a los correspondientes compuestos de 17ceto de acuerdo con los procedimientos que se han descrito en los documentos WO 98/34947 y WO 2008/058767 (compuesto 3, Esquema 1). La introducción del sustituyente 11β-fenilo se efectúa a través de una reacción por adición conjugada de unos reactivos de aril-Grignard o de aril-litio mediando una catálisis con cobre. En general, los compuestos 1, 2 ó 3 se pueden usar como materiales de partida para la introducción del sustituyente 11β-fenilo. Por introducción del sustituyente 11β-fenilo se obtienen unos compuestos de la Fórmula general II, en los que R5 puede tener todos los significados que se han mencionado para R1 y adicionalmente puede ser un aldehído protegido, un grupo carboxi, alquil-carboxi, aril-carboxi, aralquil-carboxi, hidroximetilo, alcoximetilo, benciloximetilo, alcanoíloximetilo, sililoximetilo, hidroxi, alcoxi de C1-C6, benciloxi, alcanoíloxi de C1-C6, benzoíloxi, sililoxilo o alcoxialquiloxi, un Cl, Br, I o una agrupación CmFm+1SO3 con m = 1-4 y A o respectivamente B representa ya sea un grupo carbonilo o bien una agrupación 17β-OH/17α-H o una agrupación 17β-OH/17α-C2F5. A partir de unos compuestos de la Fórmula general II se pueden obtener entonces, pasando por varias etapas, los compuestos de la Fórmula general I. Para esto, unos grupos funcionales se modifican eventualmente de modo ulterior. Hay que resaltar en este contexto la preparación de unos compuestos de la Fórmula general I a partir de unos compuestos de la Fórmula general III mediante unos métodos para la formación de amidas, que son conocidos por un experto en la especialidad. Para la formación de amidas entran en cuestión unos métodos, en los que el grupo carboxi es transformado directamente en una amida por reacción con una amina mediando la ayuda de unos conocidos reactivos tales como el tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio (TBTU), el 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) o el anhídrido del ácido 2-propano-fosfónico, o sino en primer lugar a partir del ácido carboxílico se forma p.ej. un cloruro de ácido, que luego es transformado en una amida por medio de una reacción con las correspondientes aminas. Los compuestos de la Fórmula general III se obtienen a partir de unos compuestos de la Fórmula II por medio de una oxidación de unos aldehídos, que se han obtenido por medio de una separación de unos grupos protectores presentes, o se ponen en libertad mediante una oxidación en una o dos etapas de los compuestos hidroximetílicos, que asimismo se ponen en libertad por medio de una separación de unos grupos protectores de alcoholes eventualmente presentes. Partiendo de unos compuestos de la Fórmula general II, en los que R5 representa un aldehído protegido, para este fin se separa el grupo protector de aldehído de acuerdo con unos métodos conocidos por un experto en la especialidad. La separación del grupo protector de aldehído se puede efectuar en unas condiciones de reacción, en las que también el grupo protector de cetal situado junto a la posición 3 del entramado de esteroide es separado para dar la cetona, pero también en unas condiciones moderadamente ácidas en las que permanece conservado el grupo protector situado junto a la posición 3. Partiendo de unos compuestos de la Fórmula general II, en los que R5 representa un grupo hidroximetilo protegido con un grupo, se
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separa el grupo protector de alcohol, de manera tal que resulta un grupo hidroximetilo libre. Alternativamente a esto, la formación de una amida se puede efectuar sin embargo también partiendo de los compuestos de alquilcarboxi o arilcarboxi por medio de una reacción con las correspondientes aminas en presencia del trimetil-aluminio o de unos ácidos de Lewis comparables. Unos compuestos en los que Y tiene el significado de un radical arilo sustituido con R1 (Fórmula general IV), o bien se preparan directamente mediante una reacción por adición conjugada del reactivo de diaril-Grignard o de diaril-litio mediando una catálisis con cobre, o sino mediante unas reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio con los derivados 11β-fenílicos correspondientemente funcionalizados, p.ej. unos feniltriflatos o fenil-nonaflatos. En el caso de la introducción del segundo radical aromático, p.ej. a través de unas reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio, R8 puede tener ya el significado de R1, o sino se puede preparar del modo ya descrito con anterioridad p.ej. a partir de unos grupos carboxi o de unos grupos alquil-o respectivamente aril-carboxi. Para la preparación de unos compuestos de la fórmula general I se separan finalmente todavía unos grupos protectores eventualmente presentes así como se modifican ulteriormente los radicales R5 o R8. Para estas modificaciones han de mencionarse unas oxidaciones o reducciones, unas esterificaciones, unas saponificaciones, una alquilación o unas acilaciones de valencias libres en R5 o R8.
Como grupos protectores de cetales o acetales se han de mencionar por ejemplo el grupo etilendioxi o el 2,2dimetilpropilen-1,2-dioxi. Los grupos hidroxi son protegidos por ejemplo en forma de los éteres de metoximetilo, metoxietilo, tetrahidropiranilo, bencilo o sililo.
En el caso del desdoblamiento del 3-cetal para dar el grupo 3-ceto del entramado de esteroide se elimina un grupo 5α-hidroxi que eventualmente todavía está presente, de manera tal que resultan unos compuestos de la Fórmula general I.
Siempre y cuando que la preparación de los compuestos de partida no haya sido descrita aquí, éstos se pueden preparar de acuerdo con unos compuestos conocidos por un experto en la especialidad o de una manera análoga a la de unos compuestos conocidos o a la de unos procedimientos que aquí se describen. Las mezclas de isómeros se pueden separar de acuerdo con unos métodos usuales, tales como por ejemplo los de cristalización, cromatografía o formación de sales para dar los compuestos individuales. La preparación de las sales se efectúa de un modo usual, reuniendo una solución de los compuestos que tienen la fórmula química general I con la cantidad equivalente o con un exceso de una base o de un ácido, que se encuentra eventualmente en el estado de una solución, eventualmente se separa el precipitado o se trata de un modo usual a la solución.
Los compuestos resultantes de la Fórmula (I) se hacen reaccionar eventualmente con los/las correspondientes (i) disolventes y/o (ii) bases o ácidos para dar sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
Las definiciones de radicales que se indican de un modo general, expuestas más arriba, o en intervalos preferentes son válidas tanto para los productos finales de la Fórmula (I) como también, de un modo correspondiente, para las sustancias de partida o respectivamente para los productos intermedios que se necesitan en cada caso para la preparación.
Los compuestos conformes al invento muestran un valioso perfil de efectos farmacológicos, farmacocinéticos y farmacodinámicos, que no era previsible.
Ellos son apropiados por lo tanto para la utilización como un medicamento destinado al tratamiento y/o a la profilaxia de enfermedades de seres humanos y animales.
La actividad farmacéutica de los compuestos conformes al invento se puede explicar mediante su efecto como agentes antagonistas de receptores de progesterona, es decir su efecto antagonizante junto a un receptor de progesterona.
Otro objeto del presente invento es el empleo de los compuestos conformes al invento para el tratamiento y/o la profilaxia de unas enfermedades que se basan en procesos hiperproliferativos dependientes de hormonas, de manera preferida de enfermedades ginecológicas, en particular de los fibroides uterinos, de la endometriosis o de los carcinomas de mama dependientes de hormonas.
Otro objeto del presente invento es la utilización de los compuestos conformes al invento para el tratamiento y/o la profilaxia de unas enfermedades, en particular de las enfermedades que se han mencionado con anterioridad.
Otro objeto del presente invento son los compuestos conformes al invento para la utilización en un procedimiento destinado al tratamiento y/o a la profilaxia de los fibroides uterinos, de la endometriosis y de los carcinomas de mama dependientes de hormonas.
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Otro objeto del presente invento es la utilización de los compuestos conformes al invento para la producción de un medicamento destinado al tratamiento y/o a la profilaxia de unas enfermedades, en particular de las enfermedades que se han mencionado con anterioridad.
Otro objeto del presente invento es un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxia de unas enfermedades, en particular de las enfermedades que se han mencionado con anterioridad, mediando utilización de 0,1-100 mg de los compuestos conformes al invento por día y por cada paciente en el caso del tratamiento de los fibroides uterinos o de la endometriosis y para el uso contraceptivo, o respectivamente de 0,1-500 mg de los compuestos conformes al invento por día y por cada paciente en el caso de enfermedades tumorales (p.ej. en el de meningiomas o tumores dependientes de hormonas tales como p.ej. un carcinoma de mama) y en el caso de una contracepción de emergencia.
Otro objeto del presente invento son unos medicamentos, que contienen por lo menos un compuesto conforme al invento y por lo menos una o varias otras sustancias activas, en particular para el tratamiento y/o la profilaxia de las enfermedades que se han mencionado con anterioridad.
Para el tratamiento de las enfermedades tumorales se pueden administrar o bien al mismo tiempo o de manera secuencial p.ej. las siguientes sustancias activas o clases de sustancias activas: SERMs, SERDs, antiestrógenos, agentes inhibidores de la aromatasa, agentes inhibidores de cinasas, agentes inhibidores de la angiogénesis y/o agentes citostáticos.
Para el tratamiento de los fibroides uterinos o de la endometriosis, los compuestos conformes al invento se pueden combinar al mismo tiempo o de manera secuencial con unos agentes gestágenos o con unas combinaciones de agentes estrógenos y gestágenos.
En los documentos WO 96/15794 (de Spicer y colaboradores, de Balance Pharm. Inc.), WO 96/03130 (de Stöckemann y colaboradores, de Schering AG) y PCT/EP2009/003249 (de Möller y colaboradores, de Bayer Schering Pharma AG) se divulgan unos regímenes de agentes antagonistas de receptores de progesterona y de agentes gestágenos. Para el tratamiento de los fibroides uterinos y de la endometriosis son bien apropiados unos regímenes -que eventualmente se repiten -en los que el agente antagonista de receptores de progesterona se administra durante un período de tiempo de dos a cuatro meses, seguido por la administración del agente gestágeno a lo largo de un período de tiempo de una a cuatro semanas. Es especialmente bien apropiada la administración durante 84 días -que eventualmente se repite -del agente antagonista de receptores de progesterona seguida por la administración durante 14 días del agente gestágeno.
Para el tratamiento de trastornos asociados con la menopausia entra en cuestión una administración simultánea o secuencial de los compuestos conformes al invento p.ej. con SERMs, SERDs y agentes estrógenos.
Los SERMs (acrónimo de Selective Estrogen Receptor Modulators = agentes moduladores de receptores de estrógenos selectivos) son aquellos compuestos que, de un modo selectivo para ciertos tejidos, tienen ya sea un efecto antiestrógeno o respectivamente estrógeno, que por ejemplo en el útero inhiben el efecto del agente estrógeno, pero en los huesos, sin embargo, tienen un efecto neutro o similar al de los agentes estrógenos. Son ejemplos de ellos el clomifeno, el raloxifeno, el tamoxifeno, el torimifeno, el bazedoxifeno, el lasofoxifeno y el ormeloxifeno.
Unos agentes desestabilizadores de receptores de estrógenos selectivos (SERD) acrónimo de Selektive Estrogen receptor destabilisatoren) son unos medicamentos que antagonizan completamente a los receptores de estrógenos (“antiestrógenos puros” sin ningún componente de efecto estrógeno) y conducen a una descomposición del receptor (por ejemplo el fulvestrant, el ZK-703 y el ZK-253 (de Hoffmann J y colaboradores J Natl Cancer Inst 2004, 96:210218) así como los compuestos que se describen en los documentos WO 98/007740, WO 99/33855 y WO 03/045972.
Los agentes antiestrógenos son unos compuestos que antagonizan completamente al receptor de estrógenos, por ejemplo el fulvestrant.
Los agentes inhibidores de la aromatasa inhiben a la enzima aromatasa y por consiguiente a la aromatización de agentes andrógenos en agentes estrógenos. A ellos pertenecen, entre otros, el anastrozol, el letrozol, el exemestano, el vorozol, el formestano y el fadrozol.
Los agentes inhibidores de cinasas son unas enzimas que transfieren un radical de fosfato desde el ATP a otros substratos, allí en particular a grupos hidroxi, p.ej. el sorafenib (nexavar) o el imatinib (gleevec).
Los agentes inhibidores de la angiogénesis, p.ej. la avastina, reducen o respectivamente bloquean el abastecimiento de los vasos sanguíneos y por consiguiente la circulación sanguínea a través de un tumor.
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Los agentes citostáticos. p.ej. el cis-platino, el taxol o el taxotere, son unas sustancias naturales o sintéticas, que inhiben el crecimiento de las células o respectivamente la división celular.
Como agentes gestágenos se entienden en el sentido del presente invento ya sea la progesterona natural propiamente dicha o bien unos derivados sintéticos, que igual a como lo hace la progesterona propiamente dicha, se fijan al receptor de progesterona y que inhiben la ovulación en unas dosificaciones que están situadas por encima de la dosis inhibidora de la ovulación. Como ejemplos de los derivados sintéticos se han de mencionar la drospirenona, el gestodeno, el levonorgestrel, el acetato de ciproterona, el desogestrel y el 3-ceto-desogestrel, la noretisterona, el acetato de noretisterona y el dienogest.
En el caso de unas combinaciones de agentes gestágenos y estrógenos se trata de las combinaciones de sustancias activas que están contenidas en los agentes contraceptivos orales de por sí conocidos, por ejemplo el yasmin, el fernovan, el triquilar, el marvelon, el YAZ, etc.,
Los compuestos conformes al invento pueden actuar por vía sistémica y/o local. Para esta finalidad, ellos pueden ser aplicados de una manera apropiada, tal como p.ej. por la vía oral, intrauterina, intravaginal, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conjuntival u ótica o como un implante o respectivamente un dispositivo de stent.
La vía intrauterina significa en este caso en particular la aplicación mediante un IUS (acrónimo de intrauterine system = sistema intrauterino) o un IUD (acrónimo de intrauterine device = dispositivo intrauterino). La aplicación por vía intravaginal puede efectuarse, entre otras cosas, mediante un IVR/VRS (acrónimo de IntraVaginalring/Vaginalringsystem = sistema de anillo intravaginal y de anillo vaginal).
Las formas de aplicación intrauterinas o intravaginales (compárese p.ej. el documento WO 01/47490, en particular desde la página 1, línea 10 hasta la página 5, línea 13 y desde la página 7, línea 19 hasta la página 58, línea 6, o anillos vaginales: el documento WO 06/010097, en particular desde la página 10, línea 22 hasta la página 14, línea 28) pueden contener en este caso los compuestos conformes al invento y unos polímeros que no son siliconas y/o del tipo de siliconas, en particular también unos elastómeros basados en siloxanos (compárese el documento WO 01/47490, en particular desde la página 7, línea 19 hasta la página 15, línea 15).
Para estas vías de aplicación, los compuestos conformes al invento se pueden administrar en unas apropiadas formas de aplicación.
Para la aplicación por vía oral son apropiadas, unas formas de aplicación de acuerdo con el estado de la técnica que funcionan rápidamente y entregan los compuestos conformes al invento en una forma modificada, que contienen los compuestos conformes al invento en una forma cristalina y/o amorfizada y/o disuelta, tal como p.ej. la de tabletas (tabletas no revestidas y revestidas, por ejemplo con unos revestimientos resistentes a los jugos gástricos o que se disuelven de un modo retardado o son insolubles, que controlan la puesta en libertad del compuesto conforme al invento), la de tabletas que se desintegran rápidamente en la cavidad bucal o la de películas y obleas, películas y materiales liofilizados, la de cápsulas (por ejemplo cápsulas de gelatina duras o blandas), o las de grageas, granulados, gránulos comprimidos (pellets), polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones).
La aplicación por vía parenteral puede realizarse mediando evitación de una etapa de resorción (p.ej. por la vía intravenosa, intraarterial, intracardíaca, intraespinal o intralumbar) o mediante intercalamiento de una resorción (p.ej. por vía intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Para la aplicación por vía parenteral son apropiados como formas de aplicación, entre otros, unos preparados para inyección e infusión en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, materiales liofilizados o polvos estériles).
Para las otras vías de aplicación, son apropiadas p.ej. unas formas medicamentosas para inhalación (entre otras, las de inhaladores de polvos y nebulizadores), las de gotas, soluciones o pulverizaciones nasales; unas tabletas que se han de aplicar por vía lingual, sublingual o bucal, unas películas/obleas o cápsulas, unos supositorios, unos preparados para los oídos o los ojos, unas cápsulas vaginales, unas suspensiones acuosas (unas lociones o mezclas agitables), unas suspensiones lipófilas, unas pomadas, unas cremas, unos sistemas terapéuticos transdérmicos (tales como por ejemplo unos parches o emplastos), una leche, unas pastas, unas espumas, unos polvos para esparcir, unos implantes o unos dispositivos de stent.
Los compuestos conformes al invento pueden ser transformados en las formas de aplicación que se han reseñado. Esto puede efectuarse de una manera de por sí conocida por mezcladura con unas sustancias auxiliares inertes, no tóxicas y farmacéuticamente apropiadas. Entre estas sustancias auxiliares se cuentan, entre otras, unas sustancias de soporte o de vehículo (por ejemplo una celulosa microcristalina, la lactosa o el manitol), unos disolventes (p.ej. unos poli(etilenglicoles) líquidos), unos agentes emulsionantes y dispersantes o humectantes (por ejemplo el dodecilsulfato de sodio o el oleato de un polioxisorbitán), unos agentes aglutinantes, por ejemplo una poli(vinilpirrolidona), unos polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo una albúmina), unos agentes estabilizadores
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(p.ej. unos agentes antioxidantes, tales como por ejemplo el ácido ascórbico), unos colorantes (p.ej. unos pigmentos inorgánicos tales como por ejemplo un óxido de hierro) y unos agentes correctores del sabor y/o del olor.
Otro objeto del presente invento son unos medicamentos, que contienen por lo menos un compuesto conforme al invento, usualmente en común con una o varias sustancias auxiliares inertes, no tóxicas, farmacéuticamente apropiadas, así como su utilización para la finalidades mencionadas con anterioridad.
A pesar de todo puede ser eventualmente necesario apartarse de las cantidades y proporciones mencionadas, y ciertamente en dependencia del peso corporal, de la vía de aplicación y del comportamiento individual frente a la sustancia activa, del tipo del preparado y del momento o respectivamente del intervalo en el que se efectúa la aplicación. Así, en algunos casos puede ser suficiente contentarse con menos que la cantidad mínima antes mencionada, mientras que en otros casos debe de sobrepasarse el límite superior mencionado. En el caso de la aplicación de unas cantidades o proporciones mayores, puede ser recomendable distribuir a éstas en varias tomas individuales a lo largo del día.
Los datos porcentuales en los siguientes ensayos y Ejemplos son unos tantos por ciento en peso, siempre y cuando que no se indique otra cosa distinta; las partes son unas partes en peso. Las relaciones de disolventes, las relaciones de diluciones y los datos de concentraciones de las soluciones líquidas/líquidas se refieren en cada caso al volumen.
Los siguientes Ejemplos sirven para la explicación del invento, sin limitar a éste de ninguna de las maneras.
Ejemplo 1:
4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzamida
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a) (5'R,8'S,10'R,13'S,14'S,17'S)-5,5,13'-trimetil-17'-(pentafluoroetil)-1',2',7',8',12',13',14',15',16',17'-decahidro6'H-espiro[1,3-dioxan-2,3'-[5,10]epoxiciclopenta[a]fenantren]-17'-ol
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A 116 g de pentafluoroyodoetano condensado en 500 ml de tolueno absoluto se les añadieron a -70ºC 50 g de la (5'R,8'S,10'R,13'S,14'S)-5,5,13'-trimetil-1',2',6',7',8',12',13',14',15',16'-decahidro-17'H-espiro[1,3-dioxan-2,3'-[5,10]epoxiciclopenta[a]fenantren]-17'-ona (para su preparación véase la cita de Tetrahedron Lett. 26, 2069-2072 (1985). A esto se le añadieron 290 ml de una solución 1,5 molar de un compuesto complejo de metil-litio y bromuro de litio en dietil-éter a la misma temperatura. A continuación, se dejó agitar posteriormente durante una hora a 0ºC. Luego la mezcla de reacción se vertió sobre una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró por evaporación en vacío. El producto en bruto se disolvió en 200 ml de la acetona y se reunió con 450 ml de agua. El producto precipitado se separó por filtración y se secó en vacío. Rendimiento 61,6 g1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 6,04 brd (1 H); 3,60 d (1 H); 3,35-3,50 m (3H); 2,51 dbr (1 H); 1,06 s (3H); 0,93 s (3H); 0,85 s (3H).
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1b) (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11-[4-({[terc.-butil(dimetil)silil]oxi}metil)fenil]-5’,5',13-trimetil-17-(pentafluoroetil)1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidroespiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxano]-5,17(4H)-diol
dimetilsilano en 40 ml de tetrahidrofurano con una velocidad tal que la temperatura interna no subió por encima de 60ºC. Después de esto se dejó agitar posteriormente a 23ºC durante una hora. A continuación, la solución resultante se enfrió a 0ºC. Se añadieron 151 mg de cloruro de cobre (I) y se dejó agitar posteriormente a 0ºC durante otros 15 minutos. Después de esto, una solución de 5 g de la sustancia descrita en el Ejemplo 1a) se añadió a 50 ml de tetrahidrofurano. Luego se dejó que la mezcla de reacción llegase, mediando agitación durante aproximadamente 3 horas, a 23ºC y a continuación se agitó a esta temperatura posteriormente durante 10 horas. A continuación, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción mediando enfriamiento externo. Se agitó posteriormente durante otros 30 minutos y luego se extrajo múltiples veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio y se secaron sobre sulfato de sodio. El producto en bruto se purificó mediante una cromatografía en presencia de gel de sílice. Se obtuvieron 5,62 g del compuesto del título.1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 7,10-7,22 m (4H); 4,70 s (2H); 4,43 s (1H); 4,30 dbr (1H); 3,40-3,56 m (4H); 1,06 s (3H); 0,91 s (9H); 0,86 s (3H); 0,50 s (3H); 0,08 s (6H).
c) (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11-[4-(hidroximetil)fenil]-5',5',13-trimetil-17-(pentafluoroetil)1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidroespiro[ciclopenta[a]fenantreno-3,2'-[1,3]dioxano]-5,17(4H)-diol
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2,99 g del compuesto que se ha descrito en el Ejemplo 1b) se disolvieron en 25 ml de tetrahidrofurano. Se añadieron 6,3 ml de una solución 1 molar de fluoruro de tetrabutil-amonio en tetrahidrofurano y después de ello se dejó agitar posteriormente durante 2,5 horas a 23ºC. A continuación, la mezcla de reacción se vertió sobre una solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio. Se extrajo múltiples veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio y se secaron sobre sulfato de sodio. El producto en bruto se purificó mediante una cromatografía en presencia de gel de sílice. Se obtuvieron 2,5 g del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 7,18-7,30 m (4H); 4,66 d (2H); 4,42 s (1 H); 4,30 dbr (1 H); 3,40-3,58 m (4H); 1,03 s (3H); 0,87 s (3H); 0,51 s (3H).
d) 4-[(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-(pentafluoroetil)-1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17tetradecahidroespiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il]benzaldehído.
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A una solución de 2,51 g del compuesto que se ha descrito dentro de 1c) en 30 ml de diclorometano se le añadieron 735 mg del N-óxido de N-metil-morfolina, 58 mg de perrutenato de tetrabutil-amonio y algo de un tamiz molecular 15
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(4 Å). Se dejó agitar posteriormente a 23ºC durante 3,5 horas. A continuación la mezcla de reacción se filtró a través de alguna cantidad de gel de sílice y se concentró por evaporación en vacío. El producto en bruto obtenido se purificó mediante una cromatografía en presencia de gel de sílice. Se obtuvieron 2,35 g de del compuesto del título.1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 9,95 s (1 H); 7,79 d (2H); 7,40 d (2H); 4,44 s (1 H); 4,39 dbr (1H); 3,40-3,60 m (4H); 1,04 s (3H); 0,87 s (3H); 0,50 s (3H).
e) Ácido 4-[(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-(pentafluoroetil)1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14, 15,16,17-tetradecahidroespiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il]benzoico
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1,09 g del compuesto que se ha descrito dentro de 1d) se reunieron con 66 ml de terc.-butanol y con una mezcla de
10 11 ml de 2-metil-2-buteno y de 50 ml de tetrahidrofurano. Se enfrió a 0ºC. Luego se añadieron, mediando intensa agitación, 13,9 ml de agua, 1,02 g de clorito de sodio y 755 mg de hidrógenofosfato de sodio monohidrato. Se dejó agitar posteriormente durante 3,5 horas a 0°C. A continuación, la mezcla de reacción se vertió cuidadosamente sobre una saturada de tiosulfato de sodio. Se extrajo múltiples veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio y se secaron sobre sulfato de sodio. El producto
15 en bruto se purificó mediante una cromatografía en presencia de gel de sílice. Se obtuvieron 839 mg del compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 8,00 d (2H); 7,32 d (2H); 4,40 dbr (1H); 3,40-3,60 m (4H); 1,05 s (3H); 0,86 s (3H); 0,50 s (3H).
f) 4-[(5R,8S,11 R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-(pentafluoroetil)-1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,1720 tetradecahidroespiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il]benzoato de metilo
imagen18
833 mg del compuesto que se ha descrito dentro de 1e) se disolvieron en una mezcla de 17 ml de tetrahidrofurano y de 3,6 ml de metanol. A esta solución se le añadieron 773 µl de una solución 2 molar de (trimetilsilil)diazometano en
25 dietil-éter. Se dejó agitar posteriormente a 23ºC durante 1,5 horas. Después de esto, la mezcla de reacción se concentró por evaporación en vacío. El producto en bruto obtenido se purificó mediante una cromatografía en presencia de gel de sílice. Se obtuvieron 720 mg del compuesto del título.1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 7,93 d (2H); 7,29 d (2H); 4,43 s (1 H); 4,36 dbr (1 H); 3,90 s (3H); 3,35-3,60 m (4H); 1,06 s (3H); 0,86 s (3H); 0,51 s (3H).
30 g) 4-[(5R,11R,13S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-(pentafluoroetil)-1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17tetradecahidroespiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il]benzamida
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10
15
20
25
30
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554 mg del compuesto que se ha descrito dentro de 1f) se reunieron con 9 ml de una solución metanólica 7 molar de amoníaco. La mezcla de reacción se agitó en un tubo bomba durante 4 días a 85°C. Después del enfriamiento se concentró por evaporación en vacío. El producto en bruto obtenido se purificó mediante una cromatografía en presencia de gel de sílice. Se obtuvieron 270 mg del compuesto del título.1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 5= 7,70 d (2H); 7,30 d (2H); 6,02 sbr 1H); 5,61 sbr (1 H); 4,43 s (1H); 4,36 dbr (1H); 3,40-3,62 m (4H); 1,03 s (3H); 9,87 s (3H); 0,50 s (3H).
h) 4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzamida
imagen20
260 mg del compuesto que se ha descrito dentro de 1g) se disolvieron en 6 ml de metanol. Se añadieron 190 µl de un ácido sulfúrico semiconcentrado y se dejó agitar posteriormente a 23ºC durante 3 horas. Después de esto la mezcla de reacción se vertió sobre una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio. Se extrajo múltiples veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron por evaporación en vacío. El producto en bruto se purificó mediante una cromatografía en presencia de gel de sílice. Se obtuvieron 186 mg del compuesto del título.1H-RMN (400 MHz, CDCl3): ö = 7,73 d (2H); 7,28 d (2H); 6,10 sbr (1 H); 5,80 sbr (1 H); 5,64 sbr (1 H); 4,48 dbr (1 H); 0,56 s (3H).
Ejemplo 2:
4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N,N-dimetil-benzamida
imagen21
a) (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11-[4-(dimetoximetil)fenil]-5',5',13-trimetil-17-(pentafluoroetil)1,2,6,7,8,11,12,13,14,15, 16,17-dodecahidroespiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-5,17(4H)-diol
imagen22
1,48 g de virutas de magnesio se suspendieron en 5 ml de tetrahidrofurano y se reunieron mediando agitación con 50 µl de dibromoetano. A la suspensión se le añadió a 40ºC una solución de 10,18 ml de 1-bromo-4(dimetoximetil)benceno en 70 ml de tetrahidrofurano. Después de esto se agitó posteriormente a 50ºC durante una hora. A continuación, la solución resultante se enfrió a 0 ºC. Se añadieron 40 mg de cloruro de cobre (I) y se dejó agitar posteriormente a 0ºC durante otros 15 minutos. Después de esto se añadió una solución de 5 g de la sustancia que se ha descrito en el Ejemplo 1a) en 50 ml de tetrahidrofurano. Se dejó que la mezcla de reacción llegase, mediando agitación durante aproximadamente 3 horas, a 23ºC y a continuación se agitó posteriormente a esta temperatura durante 10 horas. A continuación, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción mediando refrigeración externa. Se agitó posteriormente otros 30 minutos y luego se extrajo múltiples veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio y se secaron sobre sulfato de sodio. El producto en bruto se purificó mediante una cromatografía en presencia de gel de sílice. Se obtuvieron 6,4 g del compuesto del título.
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11H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 7,32 d (2H); 7,21 d (2H); 5,36 s (1 H); 4,43 s (1 H); 4,32 dbr (1 H); 3,39-3,58 m (4H); 3,31 s (6H); 1,03 s (3H); 0,86 s (3H); 0,51 s (3H).
b) 4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzaldehído
imagen23
5 3,5 g del compuesto que se ha descrito dentro de 2a) se disolvieron en 55 ml de ácido acético al 70 %. Se dejó agitar posteriormente a 30ºC durante 16 horas. A continuación la mezcla de reacción se vertió sobre agua. Se dejó agitar posteriormente durante otras 5 horas. Después de esto se filtró. El residuo se lavó con agua, se secó y se purificó mediante una cromatografía en presencia de gel de sílice. Se obtuvieron 2,2 g del compuesto del título.1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 9,99 s (1H); 7,80 d (2H); 7,37 d (2H); 5,80 sbr (1H); 4,51 dbr (1 H); 0,58 s (3H).
10 c) Ácido 4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzoico.
imagen24
A una solución de 1,2 g del compuesto que se ha descrito dentro del Ejemplo 2b) en 40 ml de acetona se le añadieron a -15ºC 910 µl de ácido cromosulfúrico 8 N (reactivo de Jones). Se dejó agitar posteriormente a 0ºC
15 durante 4,5 horas y luego la mezcla de reacción se vertió sobre 300 ml de una solución saturada de cloruro de sodio enfriada con hielo. Se dejó agitar posteriormente durante 12 horas y a continuación se separó por filtración el producto de reacción precipitado. El producto en bruto se purificó mediante una cromatografía en presencia de gel de sílice. Se obtuvieron 989 mg del compuesto del título.1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 8,00 d (2H); 7,30 d (2H); 5,80 sbr (1 H); 4,50 dbr (1 H); 0,59 s (3H).
20 d) 4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N,N-dimetil-benzamida
imagen25
A una solución de 60 mg del compuesto que se ha descrito dentro del Ejemplo 2c) en 2 ml de N,N-dimetil-formamida se le añadieron 20 µl de la trietil-amina, 6,9 µl de la dimetil-amina y 43 mg de tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio (TBTU). Se dejó agitar posteriormente la mezcla de reacción a 23ºC durante 16 horas y
25 luego se diluyó con 50 ml de acetato de etilo. La solución se lavó con una solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio así como con una solución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio. El producto en bruto se purificó mediante una cromatografía en presencia de gel de sílice. Se obtuvieron 48 mg de compuesto del título 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 7,39 d (2H); 7,25 d (2H); 5,83 sbr (1 H); 4,51 dbr (1 H); 3,12 sbr (3H); 3,03 sbr (3H);
30 0,60 s (3H).
Los Ejemplos 3-10 se sintetizaron de una manera análoga a la del Ejemplo 2d a partir del compuesto que se ha descrito dentro del apartado 2c) y de la respectiva amina:
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28-01-2015 E11704431
Ej.
Estructura Nombre 1H-RMN
3
(11ß,17ß)-17-hidroxi-11-{4[(4-metil- 1H-RMN (300 MHz,
piperazin-1-il)carbonil]fenil}-
CDCl3): δ = 7,32 d
17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona
(2H); 7,21 d (2H); 5,79 sbr (1H); 4,46 dbr (1H); 3,78 m (2H); 3,43 m (2H); 2,30 s (3H); 0,56 s (3H).
4
4-{4-[(11 ß,17ß)-17-hidroxi-3-oxo17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzoíl}piperazina-1-carboxilato de terc.-butilo 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 7,38 d (2H); 7,26 d (2H); 5,84 sbr (1H); 4,50 dbr (1H); 3,35-3,85 m (8H); 1,52 s (9H); 0,61 s (3H).
5
(11ß,17ß)-17-hidroxi-17(pentafluoroetil)- 1H-RMN (300 MHz,
11-[4-piperidin-1-ilcarbonil)fenil]estra-4,9-
CDCl3): δ = 7,35 d
dien-3-ona
(2H); 7,25 d (2H); 5,84 sbr (1H); 4,50 dbr (1H); 3,73 m (2H); 3,39 m (2H); 0,61 s (3H).
6
1-{4-[(11ß,17ß)-17-hidroxi-3-oxo17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien11-il]benzoíl}piperidina-4-carboxilato de metilo 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 7,31 d (2H); 7,21 d (2H); 5,79 sbr (1H); 4,46 dbr (1H); 3,70 s (3H); 0,58 s (3H).
7
N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[(11ß,17ß)- 1H-RMN (400 MHz,
17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-
CDCl3): δ = 7,74
4,9-dien-11-il]benzamida
d (2H); 7,28 d (2H); 7,09 t(1 H); 5,79 sbr (1 H); 4,48 dbr (1 H); 3,51 m (2H); 2,29 s (6H); 0,59 s (3H).
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Ej.
Estructura Nombre 1H-RMN
8
N-[3-(dimetilamino)propil]-4-[(11ß,17ß)- 1H-RMN (300 MHz,
17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-
CDCl3): δ = 8,36 t (1H);
4,9-dien-11-il]benzamida
7,70 d (2H); 7,27 d (2H); 5,79 sbr (1H); 4,48 dbr (1H); 3,54 m (2H); 2,33 s (6H); 0,58 s (3H).
9
N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[(11ß,17ß)- 1H-RMN (300 MHz,
17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-
CDCl3): δ = 7,34 d
4,9-dien-11-il]-N-metil-benzamida
(2H); 7,20 d (2H); 5,79 sbr (1H); 4,45 dbr (1 H); 3,05 m (3H); 2,30 m (6H); 0,55 s (3H).
10
2-({4-[(11ß,17ß)-17-hidroxi-3-oxo- 1H-RMN (400 MHz,
17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-
CDCl3): δ = 8,92 d
11-il]benzoíl}amino)benzoato de metilo
(1H); 8,09 d (1 H); 7,99 d (2H); 7,61 tbr (1H); 7,33 d (2H); 7,12 tbr (1H); 5,80 sbr (1H); 4,52 dbr (1H); 3,97 s (3H); 0,60 s (3H).
Los Ejemplos 11.-72 se prepararon de acuerdo con la siguiente prescripción mediante una síntesis paralela:
El ácido carboxílico (0,4 ml de una suspensión 0,5 M en DMF, 0,2 mmol, 1 eq.) se dispuso previamente a 20ºC bajo un gas protector, mediando agitación se añadieron consecutivamente la amina (0,5 ml de una solución 0,5 M en DMF, 0.25 mmol, 1,25 eq.) y la diisopropil-etil-amina (0,175 ml, 1 mmol, 5 eq.), se enfrió a 0ºC y finalmente se 5 añadió el anhídrido de ácido 2-propanofosfónico (0,23 ml de una solución al 50 % en DMF, 0,39 mmol, 1,95 eq.). Después de otros 10 min. a 0ºC, se calentó a 20ºC y se agitó durante 10 h a 20ºC. Para el tratamiento, la mezcla de reacción se diluyó con metanol (3 ml) se transformó y se concentró por evaporación. El residuo se disolvió en 1 ml de DMSO y en 1 ml de una mezcla del acetonitrilo y de agua 9:1, se separó eventualmente por filtración un precipitado, la solución se purificó mediante una HPLC y se analizó mediante una HPLC-EM (Waters HPLC 1525µ
10 Binary HPLC, Micromass ZQ, MUX UV 2488, longitud de onda 210-350 nm, columna Waters XBridge C18 3,5 µM, 4,6x50 mm, gradiente: gradiente 1-99 % de acetonitrilo en 0,1 % de una mezcla del ácido trifluoroacético y de agua, caudal 2 ml/min., periodo de tiempo de elución 8 min.).
Ej.
Estructura Nombre HPLC-EM (MH+, TA)
11
imagen26 4-[(11ß,17ß)-17-hidroxi-3-oxo17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]N-(piridin-2-il)benzamida 587, 4,25 min.
E11704431
28-01-2015 E11704431
Ej.
Estructura Nombre HPLC-EM (MH+, TA)
12
4-[(11ß,17ß)-17-hidroxi-3-oxo17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]N-(piridin-3-il)benzamida 587, 3,71 min.
13
4-[(11ß,17ß)-17-hidroxi-3-oxo17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]N-[3(morfolin-4-il)propil]benzamida 637, 3,15 min.
14
4-[(11ß,17ß)-17-hidroxi-3-oxo17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]N-(piridin-4-il)benzamid 587, 3,31 min.
15
(11ß,17ß)-17-hidroxi-17-(pentafluoroetil)11-[4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenil]estra4,9-dien-3-ona 564, 4,20 min.
16
4-[(11ß,17ß)-17-hidroxi-3-oxo-17(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]N-(2-fenil-etil)benzamida 614, 4,56 min.
17
4-[(11ß,17ß)-17-hidroxi-3-oxo17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]N-(2-fenil-propan-2-il)benzamida 628, 4.75 min.
18
4-[(11ß,17ß)-17-hidroxi-3-oxo-17(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]N-(4-sulfamoílbencil)benzamida 679, 4,07 min.
19
N-etil-4-[(11ß,17ß)-17-hidroxi-3-oxo17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien11-il]benzamida 538, 4,08 min.
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Ej.
Estructura Nombre HPLC-EM (MH+, TA)
20
4-[(11ß,17ß)-17-hidroxi-3-oxo17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]N-(piridin-2-ilmetil)benzamida 601, 3,68 min.
21
4-[(11ß,17ß)-17-hidroxi-3-oxo17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]N-(piridin-4-ilmetil)benzamida 601, 3,30 min.
22
4-[(11ß,17ß)-17-hidroxi-3-oxo17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]N-fenil-benzamida 586, 4.57 min.
23
4-[(11ß,17ß)-17-hidroxi-3-oxo17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]N-(2-metoxi-fenil)benzamida 616, 4,70 min.
24
4-[(11ß,17ß)-17-hidroxi-3-oxo17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]N-(3-metoxi-fenil)benzamida 616, 4,58 min.
25
4-[(11ß,17ß)-17-hidroxi-3-oxo17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]N-(4-metoxi-fenil)benzamida 616, 4,53 min.
26
N-(4-cloro-fenil)-4-[(11ß,17ß)-17-hidroxi3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien11-il]benzamida 620, 4,78 min.
27
N,N-dietil-4-[(11ß,17ß)-17-hidroxi-3-oxo17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien11-il]benzamida 566, 4,38 min.
28-01-2015 E11704431
Ej.
Estructura Nombre HPLC-EM (MH+, TA)
28
4-[(11ß,17ß)-17-hidroxi-3-oxo17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]N-metil-N-fenil-benzamida 600, 4,62 min.
29
(11ß,17ß)-17-hidroxi-11-[4-(morfolin4-ilcarbonil)fenil]-17-(pentafluoroetil)estra4,9-dien-3-ona 580, 4,03 min.
30
(11ß,17ß)-17-hidroxi-17-(pentafluoroetil)11-{4-[(4-fenil-piperazin-1-il)carbonil]fenil}estra-4,9-dien-3-ona 655, 4,71 min.
31
4-[(11ß,17ß)-17-hidroxi-3-oxo17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]N-metil-N-(piridin-2-ilmetil)benzamida 615, 4,00 min.
32
4-[(11ß,17ß)-17-hidroxi-3-oxo17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]N-metil-N-(piridin-3-ilmetil)benzamida 615, 3,57 min.
33
4-[(11ß,17ß)-17-hidroxi-3-oxo17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]N-metil-N-(piridin-4-ilmetil)benzamida 615, 3,35 min.
34
N-bencil-4-[(11ß,17ß)-17-hidroxi-3-oxo17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien11-il]benzamida 600, 4,49 min.
35
4-[(11ß,17ß)-17-hidroxi-3-oxo17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]N-(4-metoxi-bencil)benzamida 630, 4,45 min.
28-01-2015 E11704431
Ej.
Estructura Nombre HPLC-EM (MH+, TA)
36
imagen27 N-(4-cloro-bencil)-4-[(11ß,17ß)-17-hidroxi3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien11-il]benzamida 634, 4,63 min.
37
N-(2-acetamido-etil)-4-[(11ß,17ß)17-hidroxi-3-oxo-17-pentafluoroetil)estra4,9-dien-11-il]benzamida 595, 3,77 min.
38
4-({4-[(11ß,17ß)-17-hidroxi-3-oxo17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien11-il]benzoíl}amino)benzoato de metilo 644, 4,58 min.
39
(11ß,17ß)-11-[4-(3,4-dihidro-isoquinolin2(1H)-ilcarbonil)fenil]-17-hidroxi17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona 626, 4,71 min.
40
(11ß,17ß)-11-{4-[(4-bencil-piperazin1-il)carbonil]fenil}-17-hidroxi17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona 669, 3,38 min.
41
N-(4-carbamoíl-fenil)-4-(11ß,17ß)17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra4,9-dien-11-il]benzamida 629, 4,05 min.
42
N-ciclopropil-4-[(11ß,17ß)-17-hidroxi3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien11-il]benzamida 550, 4,13 min.
43
imagen28 4-[(11ß,17ß)-17-hydroxi-3-oxo-17(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-Nmetil-N-(2-feniletil)benzamida 628, 4,70 min.
28-01-2015 E11704431
Ej.
Estructura Nombre HPLC-EM (MH+, TA)
44
(11ß,17ß)-17-hidroxi-17-(pentafluoroetil)11-(4-{[4-(2-fenil-etil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)estra-4,9-dien-3-ona 683, 3,40 min.
45
(11ß,17ß)-17-hidroxi-17-(pentafluoroetil)11(4-{[4-(piridin-4-il)piperazin-1-il]´carbonil}fenil)estra-4,9-dien-3-ona 656, 3,25 min.
46
(11ß,17ß)-17-hidroxi-17-(pentafluoroetil)11(4-{[4-(pirazin-2-il)piperazin-1-il]carbonil}fenil)estra-4,9-dien-3-ona 657, 4,12 min.
47
(11ß,17ß)-11-[4-({4-[2-(dimetilamino)etil]piperazin-1-il}carbonil)fenil]-17-hidroxi17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona 650, 3,11 min.
48
(11ß,17ß)-17-hidroxi-17-(pentafluoroetil)11-[4-({4-[2-(pirrolidin-1-il)etil]piperazin1-il}carbonil)fenil]estra-4,9-dien-3-ona 676, 3,17 min.
49
(11ß,17ß)-17-hidroxi-17-(pentafluoroetil)11-(4-{[4-(piridin-4-ilmetil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)estra-4,9-dien-3-ona 670, 3,21 min.
50
4-[(11ß,17ß)-17-hidroxi-3-oxo17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]N-metil-N-[2-(piridin-2-il)etil]benzamida 629, 3,45 min.
51
N-bencil-4-[(11ß,17ß)-17-hidroxi-3-oxo17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]N-metil-benzamida 614, 4,65 min.
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Ej.
Estructura Nombre HPLC-EM (MH+, TA)
52
N-(4-acetamido-fenil)-4-[(11ß,17ß)17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra4,9-dien-11-il]benzamida 643, 4,15 min.
53
4-[(11ß,17ß)-17-hidroxi-3-oxo17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]N-(3-metoxi-bencil)benzamida 630, 4,47 min.
54
4-[(11ß,17ß)-17-hidroxi-3-oxo17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]N-[2-(pirrolidin-1-il)etil]benzamida 607, 4,75 min.
55
4-[(11ß,17ß)-17-hidroxi-3-oxo17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]N-[2(piridin-3-il)etil]benzamida 615, 3,30 min.
56
N-(3-cloro-bencil)-4-[(11ß,17ß)-17-hidroxi3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien11-il]benzamida 634, 4,70 min.
57
3-({4-[(11ß,17ß)-17-hidroxi-3-oxo17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il] benzoil}amino)benzoato de metilo 644, 4.60 min min.
58
4-[(11ß,17ß)-17-hidroxi-3-oxo-17(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-Nmetil-N-[2-(piridin-4-il)etil]benzamida 629, 3,28 min.
59
N-(ciclopropilmetil)-4-[(11ß,17ß)17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra4,9-dien-11-il]benzamida 564, 4,35 min.
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Ej.
Estructura Nombre HPLC-EM (MH+, TA)
60
4-[(11ß,17ß)-17-hidroxi-3-oxo17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]N-[4-(fenil-carbamoíil)fenil]benzamida 705, 4,50 min.
61
4-[(11ß,17ß)-17-hidroxi-3-oxo17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]N-[2-(piridin-2-il)etil]benzamida 615, 3,37 min.
62
4-[(11ß,17ß)-17-hidroxi-3-oxo17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]N-[2-(4-metil-piperazin-1-il)etil]benzamida 636, 3,08 min.
63
(11ß,17ß)-17-hidroxi-17-(pentafluoroetil)11-{4-[(4-fenil-piperidin-1-il)carbonil]fenil}estra-4,9-dien-3-ona 654, 4,87 min.
64
4-[(11ß,17ß)-17-hidroxi-3-oxo17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]N-[2-(piridin-4-il)etil]benzamida 615, 3,23 min.
65
(11ß,17ß)-11-{4-[(4-benzoilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-17-hidroxi17-pentafluoroetil)-estra-4,9-dien-3-ona 683, 4,28 min.
66
4-{4-[(11ß,17ß)-17-hidroxi-3-oxo17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien11-il]benzoil}-N,N-dimetil-piperazin1-carboxamida 650, 3,93 min.
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Ej.
Estructura Nombre HPLC-EM (MH+, TA)
67
imagen29 (11ß,17ß)-17-hidroxi11-(4-{[4-(metilsuIfonil)-piperazin1-il]carbonil}fenil)-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona 657, 4,10 min.
68
(11ß,17ß)-17-hidroxi-17-(pentafluoroetil)11-(4-{[4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1il]carbonil}fenil)estra-4,9-dien-3-ona 670, 3,20 min.
69
(11ß,17ß)-17-hidroxi-17-(pentafluoroetil)11-(4-{[4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)estra-4,9-dien-3-ona 670, 3,17 min.
70
4-{4-[(11ß,17ß)-17-hidroxi-3-oxo17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzoíl}piperazin-1-carboxilato de metilo 637, 4,08 min.
71
2-(4-{4-[(11ß,17ß)-17-hidroxi-3-oxo17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien11-il]benzoíl}piperazin-1-il)N-metil-acetamida 650, 3,23 min.
72
4-[(11ß,17ß)-17-hidroxi-3-oxo17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]N-metil-N-[2-(piridin-3-il)etil]benzamida 629, 3,48 min.
Ejemplo 73 (11β,17β)-17-hidroxi-17-(pentafluoroetil)-11-[4-(piperazin-1-ilcarbonil)fenil]estra-4,9-dien-3-ona
imagen30
A una solución de 166 mg del compuesto que se ha descrito dentro del Ejemplo 4) en 5 ml de diclorometano se le añadieron 0,47 ml de ácido trifluoroacético. Se dejó agitar posteriormente a 23ºC durante 90 minutos y después de esto la mezcla de reacción se vertió sobre una solución saturada, enfriada por hielo, de hidrógenocarbonato de
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sodio. Después de esto se extrajo múltiples veces con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio y se secaron sobre sulfato de sodio. El producto en bruto se purificó mediante una cromatografía en presencia de gel de sílice. Se obtuvieron 56 mg del compuesto del título.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 7,37 d (2H); 7,28 d (2H); 5,83 sbr (1H); 4,50 dbr (1 H); 3,76 m (2H); 3,49 m (2H); 2,96 m (4H); 0,59 s (3H).
Ejemplo 74: (11β,17β)-11-{4-[(4-acetil-piperazin-1-il)carbonil]fenil}-17-hidroxi-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona
imagen31
A una solución de 70 mg del compuesto que se ha descrito dentro del Ejemplo 73) en 2,5 ml de diclorometano se le añadieron 42 µl de la trietil-amina y 14 µl de anhídrido de ácido acético. Se dejó agitar posteriormente a 23ºC durante 90 minutos y después de esto la mezcla de reacción se vertió sobre una solución saturada, enfriada con hielo, de hidrógenocarbonato de sodio. Después de esto se extrajo múltiples veces con diclorometano. Las fases
15 orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio y se secaron sobre sulfato de sodio. El producto en bruto se purificó mediante una cromatografía en presencia de gel de sílice. Se obtuvieron 35 mg del compuesto del título.1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 7,34 d (2H); 7,24 d (2H); 5,79 sbr (1 H); 4,46 dbr (1 H); 3,35-3,85 m (8H); 2,12 s (3H); 0,58 s (3H).
20 Ejemplo 75 Ácido 1-{4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzoíl}piperidina-4-carboxílico
imagen32
A una solución de 225 mg del compuesto que se ha descrito dentro del Ejemplo 6) en 5 ml de metanol se le añadieron 0,53 ml de una solución 2 N de hidróxido de sodio. Se dejó agitar posteriormente a 23ºC durante 2,5
25 horas y después de esto la mezcla de reacción se vertió sobre 60 ml de una mezcla de hielo y agua. Después de esto se acidificó con 2,5 ml de ácido clorhídrico 2 N y se ajustó posteriormente durante 16 horas. El precipitado resultante se filtró con succión y se lavó con agua. El producto en bruto se purificó mediante una cromatografía en presencia de gel de sílice. Se obtuvieron 139 mg del compuesto del título.1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 7,28 d (2H); 7,20 d (2H); 5,76 sbr (1 H); 4,43 dbr (1 H); 0,51 s (3H).
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Ejemplo 76:Ácido 2-({4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzoíl}amino)benzoico
imagen33
A una solución de 43 mg del compuesto que se ha descrito dentro del Ejemplo 10) en 2 ml de tetrahidrofurano se le
5 añadió una solución de 16 mg de hidróxido de litio en 466 µl de agua. Se dejó agitar posteriormente a 23ºC durante 19 horas. Después de esto la mezcla de reacción se diluyó con 1 ml de agua y luego se acidificó con 0,4 ml deácido clorhídrico 2 N. Se extrajo múltiples veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio y se secaron sobre sulfato de sodio. El producto en bruto se purificó mediante una cromatografía en presencia de gel de sílice. Se obtuvieron 14 mg del compuesto del título.
10 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 8,93 d (1H); 8,13 d (1H); 7,92 d (2H); 7,65 tbr (1H); 7,27 d (2H); 7,15 tbr (1 H); 5,87 sbr (1 H); 4,45 dbr (1 H); 0,50 s (3H).
Ejemplo 77:Ácido 3-({4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzoíl}amino)benzoico
imagen34
15 De una manera análoga a la del Ejemplo 76, a partir de 115 mg del compuesto que se ha descrito dentro del Ejemplo 57, por reacción con el hidróxido de litio en una mezcla del tetrahidrofurano y de agua se obtuvieron 46 mg del compuesto del título.1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 8,19 m (2H); 7,78-7,90 m (3H); 7,47 tbr (1H); 7,28 m (2H); 5,79 sbr (1 H); 4,48 dbr (1 H); 0,57 s (3H).
20 Ejemplo 78: Ácido 4-({4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzoíl}amino)benzoico
imagen35
De una manera análoga a la del Ejemplo 76, a partir de 92 mg del compuesto que se ha descrito dentro del Ejemplo 38, por reacción con el hidróxido de litio en una mezcla del tetrahidrofurano y de agua se obtuvieron 42 mg del
25 compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 8,25 s (1 H); 8,06 d (2H); 7,80 d (2H); 7,71 d (2H); 7,30 d (2H); 5,79 sbr (1 H); 4,50 dbr (1 H); 0,57 s (3H).
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Ejemplo 79 4'-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]bifenil-4-carboxamida
imagen36
a) (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11-[4-(benciloxi)fenil]-5',5',13-trimetil-17-(pentafluoroetil)1,2,6,7,8,11,12,13,14,15, 16,17-dodecahidroespiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxano]-5,17(4H)-diol
imagen37
2,47 g de virutas de magnesio se suspendieron en 5 ml de tetrahidrofurano y se reunieron mediando agitación con 50 µl de dibromoetano. A la suspensión se le añadió lentamente una solución de 26,7 g de 1-bromo-410 (fenilmetoxi)benceno en 115 ml de tetrahidrofurano a 65ºC. La solución resultante se enfrió a 0 ºC. A ésta se le añadieron 301 mg de cloruro de cobre (I). Se agitó posteriormente a 0ºC durante 10 minutos y luego se añadió lentamente una solución de 10 g de la sustancia que se ha descrito dentro del Ejemplo 1a) en 70 ml de tetrahidrofurano. Se dejó que la mezcla de reacción llegase a 23ºC mediando agitación durante aproximadamente 3 horas, y a continuación se agitó posteriormente a esta temperatura durante 10 horas. A continuación se añadió, 15 mediando enfriamiento externo, una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción. Se agitó posteriormente durante otros 30 minutos y luego se extrajo múltiples veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio y se secaron sobre sulfato de sodio. El producto en bruto se purificó mediante una cromatografía en presencia de gel de sílice y por una subsiguiente cristalización a partir de una mezcla de diclorometano y diisopropil-éter. Se obtuvieron 9,7 g del compuesto del título.
20 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 7,30-7,50 m (5H); 7,12 d (2H); 6,88 d (2H); 5,02 s (2H); 4,43 s (1 H); 4,28 dbr (1 H); 3,50-3,60 m (3H); 3,42 d (1 H); 1,06 s (3H); 0,87 s (3H); 0,56 s (3H).
b) (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11-[4-(benciloxi)fenil]-5',5',13-trimetil-17-(pentafluoroetil)
1,2,6,7,8,11,12,13,14,15, 16,17-dodecahidroespiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxano]-5,17(4H)-diol
imagen38
25 A una solución de 9,72 g del compuesto que se ha descrito dentro de 79a) en 100 ml de metanol se le añadieron 5,53 g de formiato de amonio y 972 mg de paladio sobre carbón activo (al 10 %). Se agitó posteriormente a 23ºC durante 2 horas y luego se filtró sobre Celite®. El material filtrado se concentró por evaporación en vacío. Se obtuvieron 8,5 g de un producto en bruto, que se empleó en la etapa siguiente sin ninguna purificación.1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 7,05 d (2H); 6,70 d (2H); 4,43 sbr (1 H); 4,27 dbr (1 H); 3,50-3,58 m (3H); 3,41 sbr
30 (1H); 1,94 s (3H); 0,86 s (3H); 0,54 s (3H).
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c) 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutano-1-sulfonato de 4-[(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil17-(pentafluoroetil)-1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidroespiro[ciclopenta[a]fenantren3,2'-[1,3]dioxan]-11-il]fenilo
imagen39
5 A una solución de 9,16 g del compuesto que se ha descrito dentro de 79b) en 100 ml de tetrahidrofurano absoluto se le añadieron a 0ºC 14,64 ml de una solución 1,6 molar de n-butil-litio en hexano. Se dejó agitar posteriormente a 0ºC durante 30 minutos y luego se añadieron lentamente 5,62 ml de fluoruro de ácido perfluorobutano-1-sulfónico. A continuación se dejó agitar posteriormente a 0ºC durante 1,5 horas. Después de esto la mezcla de reacción se vertió sobre una mezcla de 300 ml de una solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio y 90 ml de una lejía de sosa
10 2 N. Se agitó durante 45 minutos y luego se extrajo múltiples veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio y se secaron sobre sulfato de sodio. El producto en bruto obtenido se purificó mediante una cromatografía en presencia de gel de sílice. Se obtuvieron 10,1 g del compuesto del título.1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 7,28 d (2H); 7,18 d (2H); 4,42 s (1 H); 4,34 dbr (1 H); 3,50-3,58 m (3H); 3,42 d (1H);
15 1,05 s (3H); 0,86 s (3H); 0,50 s (3H).
d) 4'-[(5R,8S,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-(pentafluoroetil)-1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17
tetradecahidroespiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il]bifenil-4-carboxilato de metilo
imagen40
Una solución de 10 g del compuesto que se ha descrito dentro de 79c) en una mezcla de 100 ml de tolueno y 50 ml
20 de etanol se reunió con 16,7 ml de una solución acuosa 2 N de carbonato de sodio, 1,09 g de cloruro de litio, 2,12 g del ácido 4-metoxicarbonilfenil-borónico y 1,6 g de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0). Se hirvió a reflujo durante 2 horas y luego se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción. A continuación, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio y se secaron sobre sulfato de sodio. El
25 producto en bruto obtenido se purificó por una cromatografía en presencia de gel de sílice y por una subsiguiente extracción por agitación con diisopropil-éter. Se obtuvieron 5,8 g del compuesto del título.1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 8,08 d (2H); 7,66 d (2H); 7,53 d (2H); 7,30 d (2H); 4,45 s (1 H); 4,38 dbr (1 H); 3,95 s (3H); 3,40-3,60 m (4H); 1,04 s (3H); 0,85 s (3H); 0,57 s (3H).
e) 4'-[(5R,8S,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-(pentafluoroetil)-1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,1730 tetradecahidroespiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il]bifenil-4-carboxamida
imagen41
10
15
20
25
30
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De una manera análoga a la del Ejemplo 1g), a partir de 755 mg del compuesto que se ha descrito dentro de 79e), por reacción con 11 ml de una solución metanólica 7 molar de amoníaco en un tubo bomba a 85ºC durante 4 días se obtienen 395 mg del compuesto del título.1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 7,87 d (2H); 7,64 d (2H); 7,50 d (2H); 7,31 d (2H); 6,12 sbr (1 H); 5,68 sbr (1 H); 4,45 s (1H); 4,39 dbr (1 H); 3,40-3,60 m (4H); 1,07 s (3H); 0,87 s (3H); 0,58 s (3H).
f) 4'-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]bifenil-4-carboxamida
imagen42
De una manera análoga a la del Ejemplo 2b), a partir de 390 mg del compuesto que se ha descrito dentro de 79e) por reacción con 9 ml de ácido acético al 70 % a 35ºC durante 16 horas se obtuvieron 301 mg del compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 7,88 d (2H); 7,64 d (2H); 7,52 d (2H); 7,30 d (2H); 6,17 sbr (1 H); 6,01 sbr (1 H); 5,80 sbr (1 H); 4,50 dbr (1 H); 0,67 s (3H).
Efecto antagonista de un receptor de progesterona en transfectantes estables de células de neuroblastomas humanos (células SK-N-MC) con el receptor de progesterona A o de progesterona B humano y con una construcción artificial del reportero de MTV-LUC.
Unas células SK-N-MC (células de neuroblastomas humanos), que son transfectadas establemente con unos plásmidos que expresan el receptor de progesterona B humano (pRChPR-B-neo) o el receptor de progesterona A humano (pRChPR-A-neo) y una construcción artificial de reportero (pMMTV-LUC), se incubaron durante 24 horas o bien en ausencia (testigo negativo) o en presencia de unas cantidades crecientes del respectivo compuesto de ensayo (0,01 nmol/l, 0,1 nmol/l, 1 nmol/l, 10 nmol/l, 100 nmol/l y 1 µmol/l) con el fin de determinar la actividad agonista. Como testigo positivo de la inducción del gen reportero se trataron las células con el agente gestágeno sintético promegestona (0,01 nmol/l, 0,1 nmol/l, 1 nmol/l, 10 nmol/l, 100 nmol/l y 1 µmol/l). Para la determinación de la actividad antagonista las células fueron tratadas con 0,1 nmol/l de promegestona y adicionalmente con unas cantidades crecientes del respectivo compuesto de ensayo (0,01 nmol/l, 0,1 nmol/l, 1 nmol/l, 10 nmol/l, 100 nmol/l y 1 µmol/l). La actividad del gen reportero de LUC (LUC = luciferasa) se determinó en los materiales lisados de células y se midió como RLU (acrónimo de relative light units = unidades de luz relativas). Todos los valores de las mediciones se indican como % de actividad y como concentraciones CE50 o respectivamente CI50.
a) Actividad agonista:
Ninguno de los mencionados compuestos de ensayo muestra una actividad agonista.
b) Actividad antagonista:
Todos los mencionados compuestos muestran una actividad antagonista al 100 %. La intensidad de la acción antagonista de los compuestos se recopila en la Tabla 1.
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Tabla 1: Intensidad de efecto antagonista de los compuestos
Ej.
CI50 de PR-A [nM] CI50 de PR-B [nM] Ej. CI50 de PR-A [nM] CI50 de PR-B [nM] Ej. CI50 de PR-A [nM] CI50 de PR-B [nM]
1
0,9 0,9 29 39 n.d. 57 0,8 n.d.
2
2,3 1,2 30 7,2 n.d. 58 5,7 n.d.
3
24 44 31 10,8 n.d. 59 6,9 n.d.
4
0,62 1,6 32 375 n.d. 60 0,39 n.d.
5
4,7 5 33 6,98 n.d. 61 1,6 n.d.
6
9,1 11 34 14,4 n.d. 62 94 n.d.
7
54 30 35 34 n.d. 63 4,1 n.d.
8
47 33 36 20 n.d. 64 1,1 n.d.
9
23 18 37 385 n.d. 65 2,7 n.d.
10
0,7 1,0 38 1,88 n.d. 66 35 n.d.
11
10 n.d. 39 9,5 n.d. 67 6,3 n.d.
12
1,32 n.d. 40 117 n.d. 68 16 n.d.
13
24 n.d. 41 4,7 n.d. 69 7,3 n.d.
14
0,42 n.d. 42 7,3 n.d. 70 1,7 n.d.
15
38 n.d. 43 10,8 n.d. 71 38 n.d.
16
0,67 n.d. 44 25 n.d. 72 1,4 n.d.
17
0,21 n.d. 45 26 n.d. 73 47 120
18
4,7 n.d. 46 4,3 n.d. 74 6,7 12,0
19
1,4 n.d. 47 346 n.d. 75 23 10
20
3,8 n.d. 48 667 n.d. 76 0,5 n.d.
21
51 n.d. 49 7,6 n.d. 77 140 n.d.
22
39 n.d. 50 15,7 n.d. 78 9,6 n.d.
23
86 n.d. 51 9,0 n.d. 79 0,01 0,07
24
3,7 n.d. 52 0,71 n.d.
25
11,4 n.d. 53 29 n.d.
26
28 n.d. 54 21 n.d.
27
133 n.d. 55 2,5 n.d.
28
63 n.d. 56 2,3 n.d.
n.d. significa: No ensayado (= not determined = no determinado)
Ensayo abortivo en ratas hembras
El efecto antagonista de los compuestos conformes al invento se ensayó en ratas embarazadas (a razón de 6 ratas 5 por grupo) en los días 5 hasta 7 después del coito (= post coitum) en condiciones habituales de cría y alimentación.
Después de un emparejamiento con éxito, los animales embarazados (había presencia de espermas en el frote vaginal en el día 1 del embarazo = d1 p.c.) se distribuyeron aleatoriamente y se dividieron en los grupos de tratamiento y testigo. Los animales recibieron entonces por vía subcutánea u oral en cada caso 0,15; 0,5; 1,5 o 5 mg/kg del compuesto de ensayo o 1,0 ml/kg de un vehículo.
10 (Benzoato de bencilo/aceite de ricino: 1 +4 [v/v]) por día desde el día 5 hasta el día 7 (d5 -d7 p.c.).
La autopsia se llevó a cabo en el día 9 (d9 p.c.). Como magnitud característica del efecto antagonista del agente antagonista de receptores de progesterona se investigó el útero para determinar la presencia de sitios de nidación. En tal caso se valoró como un aborto la completa falta, pero también la presencia de sitios de nidación patológicos, hemorrágicos o por lo demás anormales en el día 9 (d9 p.c.). Los resultados de los ensayos se representan en la
15 Tabla 3. El compuesto de ensayo muestra un pleno efecto en todas las dosificaciones.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
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Tab. 2: Resultados en una rata (terminación del embarazo precoz)
Compuesto de ensayo después de
Dosis diaria [mg/kg] p.o. Tasa de abortos [ %]
Vehículo
0
Ejemplo 1
0,5 0
4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo17-(pentafluoroetil)estra4,9-dien-11-il]benzamida
1,5 50
5,0
100
Ejemplo 79
0,5 100
4'-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo17-(pentafluoroetil)estra4,9-dien-11-il]bifenil-4-carboxamida
1,5 100
5,0
100
Estabilidad metabólica de la 4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzamida y de la 4'-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]bifenil-4-carboxamida en microsomas hepáticos humanos (HLM acrónimo de humanen Leber mikrosomen). Se emplearon unos microsomas hepáticos humanos (HLM) para la valoración de la estabilidad metabólica de compuestos de la fórmula general I. Las incubaciones se llevaron a cabo con 2,4 ml de una solución de HLM (contenido de proteínas 0,5 mg/ml), 30 µl del compuesto de ensayo (concentración final 1 µM) y 0,6 ml de la mezcla de cofactores (sistema generador de = NADPH a partir de 3 UI (unidades internacionales de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, 14,6 mg de glucosa-6fosfato, 1,2 mg de NADP) a 37ºC en un tampón de fosfato 100 mM a un pH de 7,4. En 6 momentos (desde 2 hasta 60 min) se sacaron muestras, se precipitaron con el mismo volumen del metanol y se determinó el hallazgo renovado de las sustancias de ensayo empleadas en el material sobrenadante por medio de una analítica por CL-EM/EM. A partir del período de tiempo de reducción a la mitad de la descomposición (semivida) de una sustancia, que se determinó a partir de ello, se puede calcular el despeje intrínseco de la sustancia en la tanda de microsomas hepáticos. Con ayuda de esto se puede predecir entonces, con ayuda de diferentes magnitudes fisiológicas características, de acuerdo con el modelo bien agitado [well-stirred modell], un despeje en vivo (metabólico) en relación con la fase I se pueden predecir unas reacciones. El despeje in vivo (metabólico) en seres humanos, predicho de manera correspondiente para los compuestos de ensayo 4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzamida y 4'-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11il]bifenil-4-carboxamida, era muy bajo con unos valores de 0,33 l/h/kg o respectivamente 0,21 l/h/kg.
Determinación del despeje y del período de tiempo de semivida después de una aplicación por vía intravenosa en ratas
La determinación del despeje (clearance) in vivo y del período de tiempo de semivida de las sustancias de ensayo se llevó a cabo en ratas hembras con un peso corporal de aproximadamente 200-250 g. Para esto, las sustancias de ensayo (en un experimento con casetes en hasta 3 diferentes sustancias por animal) en forma disuelta con una dosis de 0,3-0,5 mg/kg como un bolo en un volumen de 2 ml/kg aplicado por vía intravenosa (i.v.) en la vena caudal, utilizándose unos agentes solubilizantes compatibles tales como PEG400 y/o etanol en una cantidad tolerable. A partir de un catéter de poliuretano en la vena yugular (Vena jugularis) se tomaron muestras de sangre en los momentos 2 min, 8 min, 15 min, 30 min, 45 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 24 h aproximadamente 0,2 ml de muestras de sangre. Las muestras de sangre se conservaron sin sacudimiento en unos tubitos con heparina y litio (Monovetten® de Sarstedt) y se centrifugaron durante 15 min a 3.000 rpm (revoluciones por minuto). Se sacó del material sobrenadante una parte alícuota de 100 µl y se precipitó por medio de una adición de 400 µl del metanol frío. Las muestras precipitadas se separaron por congelación durante una noche a -20ºC, después de ello se centrifugaron de nuevo durante 15 min a 3.000 rpm antes de que se retirasen 150 µl del material sobrenadante transparente para efectuar la determinación de las concentraciones. La analítica se efectuó mediante un sistema Agilent 1200 HPLCcon detección por CLEM/EM realizada a continuación.
Cálculo del parámetro PK (a través de una regresión no lineal mediante un programa lógico (software) de cálculo):
CLplasma: Despeje total en plasma de la sustancia de ensayo (en l*kg/h), siendo CLplasma = dosis / AUCinf AUCinf: área de superficie extrapolada bajo la curva de concentración en plasma y tiempo (en µg*h/l); CLsangre: despeje total en sangre de la sustancia de ensayo (en l*kg/h), siendo (CLsangre = CLplasma*Cp/Cb); Cb/Cp: relación de la distribución de concentraciones de la sustancia de ensayo en sangre y en plasma; T1/2: tiempo de semivida terminal de la sustancia de ensayo (en h).
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Tabla 3
Ejemplo
Clsangre [l/h/kg] T1/2 [h]
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0,4 9

Claims (14)

  1. E11704431
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    REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de la fórmula I
    imagen1
    en donde 5 R1 representa ya sea un radical Y o bien un anillo de fenilo sustituido con Y, imagen2
    Y representa un grupo
    R2 y R3 son iguales o diferentes y representan hidrógeno,
    10 un radical alquilo de C1-C6, eventualmente sustituido con N(CH3)2,
    imagen3
    un radical arilo de 6-10 miembros, que eventualmente está sustituido una vez, dos veces o múltiples veces
    15 con halógeno (-F, -Cl, -Br, -I), -OH, -O-alquilo, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo, -C(O)NH2, -C(O)NH-alquilo, -C(O)N-dialquilo, -C(O)NH-arilo, -C(O)NH-heteroarilo, -NH2, -NH(alquilo de C1-C6), -N(alquilo de C1-C6)2, en particular con -N(CH3)2, -NHC(O)-alquilo, -NO2, -N3, -CN, -alquilo de C1-C6, -perfluoro-alquilo de C1-C6, -acilo de C1-C6, -aciloxi de C1-C6, -SO2NH2, -SO2NH-alquilo o -SO2N-dialquilo, un radical heteroarilo de 5-10 miembros, que eventualmente está sustituido una vez, dos veces o múltiples
    20 veces con los sustituyentes del radical arilo de 6-10 miembros que más arriba se han mencionado, un radical arilalquilo de C1-C6, que eventualmente está sustituido junto al anillo de arilo una vez, dos veces o múltiples veces con los sustituyentes del radical arilo de 6-10 miembros que más arriba se han mencionado,
    o un radical heteroarilalquilo de C1-C6, que eventualmente está sustituido junto al anillo de heteroarilo una
    vez, dos veces o múltiples veces con los sustituyentes del radical arilo de 6-10 miembros que más arriba se 25 han mencionado,
    o sino
    R2 y R3 en común son una parte componente de un anillo de 3-10 miembros que eventualmente está sustituido junto a un carbono con alquilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, arilo, en particular
    30 con fenilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, aminoalquilo o dimetilaminoalquilo, o respectivamente junto a un nitrógeno con alquilo, alcanoílo, carboxilo, alcoxicarbonilo, arilo, en particular con fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, sulfonilo, benzoílo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilalquilo, arilalquilo, en particular con fenilalquilo, heterociclilalquilo, imagen4
    heteroarilalquilo, aminoalquilo o , que eventualmente contiene átomos de nitrógeno, 35 oxígeno o azufre, que eventualmente pueden ser oxidados para dar el sulfóxido o la sulfona, pudiendo eventualmente un radical aromático estar condensado junto al anillo de 3-10 miembros, X significa un átomo de oxígeno, NOR4 o NNHSO2R4 y
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    R4 se escoge entre el conjunto que comprende hidrógeno, alquilo de C1-C6 y arilo, y sus sales, solvatos o solvatos de las sales inclusive todas las modificaciones cristalinas (el * simboliza el sitio de unión al entramado fundamental).
  2. 2. Compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula general V:
    imagen5
    5 en donde R2 significa hidrógeno, alquilo de C1-C4 (en particular metilo, etilo, ciclopropilo o ciclopropilmetilo), -(CH2)k-N(CH3)2
    con k = 2 ó 3, -CH2-CH2-NH-CO-CH3 y -(CH2)k-R5 con k = 2 ó 3 y R5 =
    10 yR3 significa hidrógeno o alquilo de C1-C4 (en particular metilo o etilo) y sus sales, solvatos o solvatos de las sales, inclusive todas las modificaciones cristalinas.
  3. 3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula general VI
    imagen6
    imagen7
    en donde
    15 Z significa -CH2-o -CH2-CH2-, A significa oxígeno, -CHR6-o -NR7-y R6, R7 significan hidrógeno,
    alquilo de C1-C4, un radical (CH2)l-arilo con l = 0, 1 ó 2, eventualmente sustituido una vez, dos veces o múltiples veces con
    20 halógeno (-F, -Cl, -Br, -I), -OH, -O-alquilo, -CO2H, -CO2-alquilo, -C(O)NH2, -C(O)NH-alquilo, -C(O)N-dialquilo, -C(O)NH-arilo, -C(O)NH-heteroarilo, -NH2, -NH-(alquilo de C1-C6), -N(alquilo de C1-C6)2, en particular con -N(CH3)2, -NHC(O)alquilo, -NO2, -N3, -CN, alquilo de C1-C6, perfluoro-alquilo de C1-C6, acilo de C1-C6, aciloxi de C1-C6, -SO2NH2, -SO2NH-alquilo o -SO2N-dialquilo, un radical (CH2)l-heteroarilo con hasta dos heteroátomos y con l = 0, 1 ó 2, eventualmente sustituido una
    25 vez, dos veces o múltiples veces con halógeno (-F, -Cl, -Br, -I), -OH, -O-alquilo, -CO2H, -CO2-alquilo, -C(O)NH2, -C(O)NH-alquilo, -C(O)N-dialquilo, -C(O)NH-arilo, -C(O)NH-heteroarilo, -NH2, -NH-(alquilo de C1-C6), -N(alquilo de C1-C6)2, en particular con -N(CH3)2, -NHC(O)alquilo, -NO2, -N3, -CN, -alquilo de C1-C6, perfluoro-alquilo de C1-C6, acilo de C1-C6, aciloxi de C1-C6, -SO2NH2, -SO2NH-alquilo o -SO2N-dialquilo,
    30 -COR8 y
    R8 significa -OH, -(alquilo de C1-C4), -arilo, -O-alquilo de C1-C4, -NH-(alquilo de C1-C4), -N(CH3)2 o -SO2-(alquilo de C1-C4) y sus sales, solvatos o solvatos de las sales inclusive todas las modificaciones cristalinas.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
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  4. 4. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 en donde R6 significa hidrógeno, fenilo -CO2H, -CO2CH3 y
    R7 significa hidrógeno, CH3, -(CH2)l-fenilo con l = 0, 1 ó 2,
    imagen8
    imagen9
    CH2-CH2-N(CH3)2, -CO-CH3, -CO-fenilo, -CO2CH3, -CO2C(CH3)3, -CO-NH-CH3, -CON(CH3)2; -SO2-CH3 o -CH2CO-NH-CH3 y sus sales, solvatos o solvatos de las sales inclusive todas las modificaciones cristalinas.
    imagen10
  5. 5. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula general VII:
    imagen11
    en donde
    m significa 0, 1 ó 2,
    R9 significa hidrógeno o -alquilo de C1-C4, en particular metilo o etilo,
    U, V y W significan, independientemente unos de otros, -CH=, -CR10= o -N= y -CR10= o -N= independientemente de la posición en el anillo aromático se presentan sin embargo a lo sumo una vez, y
    R10
    significa -O-(alquilo de C1-C4), halógeno, -COR11 con R11 = -OH, -NH2 o -O-(alquilo de C1-C4), -SO2-NH2; -NH-CO-(alquilo de C1-C4) o -CO-NH-arilo
    y sus sales, solvatos o solvatos de las sales inclusive todas las modificaciones cristalinas.
  6. 6. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en donde R9 significa hidrógeno, metilo o etilo, y
    R10
    significa O-CH3, -Cl, -CO2H, -CO2CH3, -CO-NH2, -SO2-NH2; -NH-CO-CH3 o CO-NH-fenilo, y sus sales, solvatos o solvatos de las sales, inclusive todas las modificaciones cristalinas.
  7. 7. Los compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, concretamente 4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzamida 4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N,N-dimetil-benzamida (11β,17β)-17-hidroxi-11-{4-[(4-metil-piperazin-1-il)carbonil]fenil}-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona 4-{4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzoíl}piperazina-1-carboxilato de terc.butilo (11β,17β)-17-hidroxi-17-(pentafluoroetil)-11-[4-(piperidin-1-ilcarbonil)fenil]estra-4,9-dien-3-ona 1-{4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzoíl}piperidina-4-carboxilato de metilo N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzamida N-[3-(dimetilamino)propil]-4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzamida N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-metil-benzamida 2-({4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzoíl}amino)benzoato de metilo 4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-(piridin-2-il)benzamida 4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-(piridin-3-il)benzamida 4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-[3-(morfolin-4-il)propil]benzamida 4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-(piridin-4-il)benzamida (11β,17β)-17-hidroxi-17-(pentafluoroetil)-11-[4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenil]estra-4,9-dien-3-ona 4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-(2-fenil-etil)benzamida 4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-(2-fenil-propan-2-il)benzamida
    5
    15
    25
    35
    45
    55
    65
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    4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-(4-sulfamoil-bencil)benzamida N-Etil-4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzamida 4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-(piridin-2-ilmetil)benzamida 4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-(piridin-4-ilmetil)benzamida 4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-fenil-benzamida 4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-(2-metoxi-fenil)benzamida 4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-(3-metoxi-fenil)benzamida 4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-(4-metoxi-fenil)benzamida N-(4-cloro-fenil)-4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzamida N,N-dietil-4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzamida 4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-metil-N-fenil-benzamida (11β,17β)-17-hidroxi-11-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona (11β,17β)-17-hidroxi-17-(pentafluoroetil)-11-{4-[(4-fenil-piperazin-1-il)carbonil]fenil}estra-4,9-dien-3-ona 4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-metil-N-(piridin-2-ilmetil)benzamida 4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-metil-N-(piridin-3-ilmetil)benzamida 4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-metil-N-(piridin-4-ilmetil)benzamida N-bencil-4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzamida 4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-(4-metoxi-bencil)benzamida N-(4-cloro-bencil)-4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzamida N-(2-acetamido-etil)-4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzamida 4-({4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzoíl}amino)benzoato de metilo (11β,17β)-11-[4-(3,4-dihidro-isoquinolin-2(1H)-ilcarbonil)fenil]-17-hidroxi-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona (11β,17β)-11-{4-[(4-bencil-piperazin-1-il)carbonil]fenil}-17-hidroxi-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona N-(4-carbamoíl-fenil)-4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzamida N-ciclopropil-4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzamida 4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-metil-N-(2-fenil-etil)benzamida (11β,17β)-17-hidroxi-17-(pentafluoroetil)-11-(4-{[4-(2-fenil-etil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)estra-4,9-dien-3-ona (11β,17β)-17-hidroxi-17-(pentafluoroetil)-11-(4-{[4-(piridin-4-il)piperazin-1-il]carbonil}fenil)estra-4,9-dien-3-ona (11β,17β)-17-hidroxi-17-(pentafluoroetil)-11-(4-{[4-(pirazin-2-il)piperazin-1-il]carbonil}fenil)estra-4,9-dien-3-ona (11β,17β)-11-[4-({4-[2-(dimetilamino)etil]piperazin-1-il}carbonil)fenil]-17-hidroxi-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3ona (11β,17β)-17-hidroxi-17-(pentafluoroetil)-11-[4-({4-[2-(pirrolidin-1-il)etil]piperazin-1-il}carbonil)fenil]estra-4,9-dien-3ona (11β,17β)-17-hidroxi-17-(pentafluoroetil)-11-(4-{[4-(piridin-4-ilmetil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)estra-4,9-dien-3-ona 4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-metil-N-[2-(piridin-2-il)etil]benzamida N-bencil-4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-metil-benzamida N-(4-acetamido-fenil)-4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzamida 4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-(3-metoxi-bencil)benzamida 4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-[2-(pirrolidin-1-il)etil]benzamida 4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-[2-(piridin-3-il)etil]benzamida N-(3-cloro-bencil)-4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzamida 3-({4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzoíl}amino)benzoato de metilo 4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-metil-N-[2-(piridin-4-il)etil]benzamida N-(ciclopropilmetil)-4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzamida 4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-[4-(fenilcarbamoíl)fenil]benzamida 4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-[2-(piridin-2-il)etil]benzamida 4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-[2-(4-metil-piperazin-1-il)etil]benzamida (11β,17β)-17-hidroxi-17-(pentafluoroetil)-11-{4-[(4-fenil-piperidin-1-il)carbonil]fenil}estra-4,9-dien-3-ona 4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-[2-(piridin-4-il)etil]benzamida (11β,17β)-11-{4-[(4-benzoíl-piperazin-1-il)carbonil]fenil}-17-hidroxi-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona 4-{4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzoíl}-N,N-dimetil-piperazin-1-carboxamida (11β,17β)-17-hidroxi-11-(4-{[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona (11β,17β)-17-hidroxi-17-(pentafluoroetil)-11-(4-{[4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)estra-4,9-dien-3-ona (11β,17β)-17-hidroxi-17-(pentafluoroetil)-11-(4-{[4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)estra-4,9-dien-3-ona 4-{4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzoíl}piperazina-1-carboxilato de metilo 2-((4-{4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzoíl}piperazin-1-il)-N-metilacetamida 4-[((11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]-N-metil-N-[2-(piridin-3-il)etil]benzamida (11β,17β)-17-hidroxi-17-(pentafluoroetil)-11-[4-(piperazin-1-ilcarbonil)fenil]estra-4,9-dien-3-ona (11β,17β)-11-{4-[(4-acetil-piperazin-1-il)carbonil]fenil}-17-hidroxi-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-onaÁcido 1-{4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzoíl}piperidina-4-carboxílico Ácido 2-({4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzoíl}amino)benzoicoÁcido 3-({4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzoíl}amino)benzoicoÁcido 4-({4-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]benzoíl}amino)benzoco 4'-[(11β,17β)-17-hidroxi-3-oxo-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11-il]bifenil-4-carboxamida y sus sales, solvatos de las sales, inclusive todas las modificaciones cristalinas.
    E11704431
    28-01-2015
  8. 8.
    Un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes para el tratamiento y la profilaxia de enfermedades.
  9. 9.
    Un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 -7, para el tratamiento y la profilaxia de los fibroides uterinos, de la endometriosis, de las hemorragias graves de la menstruación, de los meningiomas, de los carcinomas
    5 de mama dependientes de hormonas y de los trastornos asociados con la menopausia o para el control de la fertilidad y para la contracepción de emergencia.
  10. 10.
    Utilización de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 -7, para la producción de un medicamento destinado al tratamiento y/o a la profilaxia de enfermedades.
  11. 11.
    Utilización de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 -7, para la producción de un
    10 medicamento destinado al tratamiento y/o a la profilaxia de los fibroides uterinos, de la endometriosis, de los trastornos graves de la menstruación, de los meningiomas, de los carcinomas de mama dependientes de hormonas y de los trastornos asociados con la menopausia o para el control de la fertilidad y para la contracepción de emergencia.
  12. 12. Medicamento que contiene un compuesto como se ha definido en una de las reivindicaciones 1 -7, en 15 combinación con otra sustancia activa.
  13. 13.
    Medicamento que contiene un compuesto como se ha definido en una de las reivindicaciones 1 -7, en combinación con una sustancia auxiliar inerte, no tóxica, apropiada farmacéuticamente.
  14. 14.
    Medicamento de acuerdo con la reivindicación 13, para el tratamiento y/o la profilaxia de los fibroides uterinos, de la endometriosis, de las hemorragias graves de la menstruación, de los meningiomas, de los carcinomas de
    20 mama dependientes de hormonas y de los trastornos asociados con la menopausia o para el control de la fertilidad y para la contracepción de emergencia.
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