ES2252670T3 - Esteroides con fluoroalquilo en 17a y benzaldoxima en 11beta, procedimiento para su preparacion, formulaciones farmaceuticas que contienen estos esteroides, asi como su utilizacion para la produccion de medicamentos. - Google Patents
Esteroides con fluoroalquilo en 17a y benzaldoxima en 11beta, procedimiento para su preparacion, formulaciones farmaceuticas que contienen estos esteroides, asi como su utilizacion para la produccion de medicamentos.Info
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Abstract
Esteroides con fluoroalquilo en 17á y benzaldoxima en 11â con la fórmula general I: en la que R1 representa hidrógeno, alquilo de C1 a C6, COR4, COOR4, COSR4 o CONHR5, en que R4 es alquilo de C1 a C6 o arilo sin sustituir o sustituido, y en que R5 es hidrógeno, alquilo de C1 a C6 o arilo sin sustituir o sustituido, R2 representa hidrógeno, alquilo de C1 a C6 o acilo de C1 a C6, y R3 representa un grupo CnF2n+1, en el que n es = 1, 2 ó 3, o representa un grupo CH2O(CH2)mCnF2n+1, en el que m es = 0 ó 1 y n es = 1, 2 ó 3.
Description
Esteroides con fluoroalquilo en 17\alpha y
benzaldoxima en 11\beta, procedimiento para su preparación,
formulaciones farmacéuticas que contienen estos esteroides, así como
su utilización para la producción de medicamentos.
El presente invento se refiere a nuevos
esteroides con fluoroalquilo en 17\alpha y benzaldoxima en
11\beta, a un procedimiento para su preparación, a formulaciones
farmacéuticas que contienen estas sustancias activas, así como a su
utilización para la producción de medicamentos, en particular para
la terapia de sustitución posterior a la menopausia de enfermedades
ginecológicas, tales como miomas de útero y trastornos
dismenorreicos.
Ya se conocen esteroides eficaces como
anti-gestágenos a partir del documento de solicitud
de patente europea EP 0.057.115 A2. En este caso, se puede tratar de
3-oxo-estra-4,9-dienos
sustituidos en la posición 11.
A partir de los documentos de solicitudes de
patentes alemanas DE 43.32.283 A1, DE 43.32.284 A1, DE 198.09.845 A1
(documento de solicitud de patente internacional WO 9945023 A1) se
conocen 11\beta-benzaldoximas de la serie de los
esteroides, que tienen especiales propiedades
anti-gestágenas.
En los documentos DE 43.32.283 A1 y 43.32.284 A1
se describen derivados de
11\beta-benzaldoxima-3-oxo-estra-4,9-dieno
que, de acuerdo con el documento DE 43.32.283 A1, pueden estar
sustituidos en la posición 17\beta con hidroxi, alcoxi, aciloxi o
ariloxi y en la posición 17\alpha con un
\omega-fluoroalquilo.
En el documento DE 198.09.845 A1 se describen
11\beta-benzaldoxima-3-oxo-estra-4,9-dienos
sustituidos. Se trata en este caso de ésteres de tioles con ácido
carbónico, sustituidos en S, de estos compuestos. Los compuestos
pueden estar sustituidos asimismo en la posición 17\beta con
hidroxi, alcoxi, aciloxi o ariloxi y en la posición 17\alpha con
un \omega-fluoroalquilo.
Por otra parte, en el documento DE 197.06.061 A1
se divulgan esteroides con cadenas de
17\alpha-fluoroalquilo. Estos compuestos, en
particular el ZK 230211
(11\beta-(4-acetilfenil)-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-estra-4,9-dien-3-ona):
U. Fuhrmann; H. Hess-Stumpp; A. Cleve, G. Neef, W.
Schwede, J. Hoffmann, K.-H. Fritzemeier y K. Chwalisz: J. Med.
Chem., 2000, 43, 5010-5016), muestran una
actividad antagonista casi pura, una alta selectividad para
receptores y, entre otras, una actividad antiproliferativa en
modelos de tumores.
La misión en la que se basa el presente invento
consiste en encontrar sustancias activas con un efecto
anti-gestágeno, que tengan un efecto
anti-glucocorticoide manifiestamente reducido en
comparación con el de los compuestos conocidos, y que sean
apropiados para la terapia de sustitución posterior a la menopausia,
o para el tratamiento de enfermedades ginecológicas, tales como
miomas de útero o trastornos dismenorreicos.
Una misión adicional, en la que se basa el
presente invento, consiste en encontrar un procedimiento para la
preparación de las sustancias activas.
Además, una misión consiste en encontrar
formulaciones farmacéuticas, que contengan las sustancias
activas.
El problema planteado por estas misiones se
resuelve mediante esteroides con fluoroalquilo en 17\alpha y
benzaldoxima en 11\beta, conformes al invento, de acuerdo con la
reivindicación 1, mediante el procedimiento para su preparación, de
acuerdo con la reivindicación 7, mediante una formulación
farmacéutica que contiene los compuestos conformes al invento, de
acuerdo con la reivindicación 10, así como mediante la utilización
de los compuestos conformes al invento para la producción de
medicamentos, de acuerdo con la reivindicación 11. Formas
preferidas de realización del invento se indican en las
reivindicaciones subordinadas.
Los compuestos conformes al invento tienen la
fórmula general I:
en la
que
R_{1} representa hidrógeno, alquilo de C_{1}
a C_{6}, COR_{4}, COOR_{4}, COSR_{4} o CONHR_{5}, en que
R_{4} es alquilo de C_{1} a C_{6} o arilo sin sustituir o
sustituido, y en que R_{5} es hidrógeno, alquilo de C_{1} a
C_{6} o arilo sin sustituir o sustituido,
R_{2} representa hidrógeno, alquilo de C_{1}
a C_{6} o acilo de C_{1} a C_{6}, y
R_{3} representa un grupo C_{n}F_{2n+1}, en
el que n es = 1, 2 ó 3, o representa un grupo
CH_{2}O(CH_{2})_{m}C_{n}F_{2n+1}, en el que
m es = 0 ó 1 y n es = 1, 2 ó 3.
En todas las demás posiciones del entramado
fundamental del esteroide, así como en el radical fenileno en la
posición 11\beta, pueden estar enlazados, en lugar de hidrógeno,
otros sustituyentes arbitrarios, en particular grupos alquilo y
arilo. Además, el presente invento se refiere a sales
farmacéuticamente compatibles de estos compuestos. Tales sales por
adición de ácidos pueden ser sales de ácidos inorgánicos y
orgánicos, por ejemplo sales de ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido oxálico, ácido
maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido
málico, ácido cítrico, ácido salicílico, ácido adípico y ácido
benzoico. Otros ácidos utilizables se describen, por ejemplo, en:
Fortschritte der Arzneimittelforschung, tomo 10,
páginas 224-225, editorial Birkhäuser, Basilea y
Stuttgart, 1966, así como en: Journal of Pharmaceutical
Sciences, tomo 66, páginas 1-5
(1977).
En el caso de los radicales R_{1} mencionados
en el presente invento, se trata en particular de un átomo de
hidrógeno o de un grupo metilo, o de grupos acilo, tal como por
ejemplo de radicales formilo, acetilo, propionilo y benzoílo, o de
grupos de ésteres con ácido carbónico, por ejemplo radicales
metoxi-carbonilo o etoxi-carbonilo,
o de grupos de ésteres de tioles con ácido carbónico tales como
metiltio-carbonilo o
etiltio-carbonilo, o de grupos de uretanos, tales
como radicales etilamino-carbonilo o radicales
fenilamino-carbonilo sin sustituir o sustituidos.
El radical fenilamino-carbonilo sustituido está
sustituido preferiblemente con un radical perfluoroalquilo de
C_{1} a C_{6}.
R_{2} representa preferiblemente un átomo de
hidrógeno, un grupo metilo o un grupo acetilo.
R_{3} representa en particular un
perfluoroalquilo con n = 1, 2 ó 3. Por consiguiente, R_{3} puede
representar 1,1,1-trifluorometilo,
1,1,2,2,2-pentafluoroetilo o 1,1,2,2,3,3,
3-heptafluoropropilo. Además, R_{3} puede
representar 1,1,1-trifluoroetiloximetilo, cuando
R_{3} está dado por la fórmula general
CH_{2}O(CH_{2})_{m}C_{n}F_{2n+1}, y en este
caso m es = 1 y n es = 1.
Los compuestos conformes al invento son en
particular los siguientes esteroides con fluoroalquilo en 17\alpha
y benzaldoxima en 11\beta:
1) (E)-oxima de
4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,1-trifluorometil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído-1
2) (Z)-oxima de
4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,1-trifluorometil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído-1
3) (E)-[O-(etilamino)carbonil]oxima
de
4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,1-trifluorometil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-
benzaldehído-1
benzaldehído-1
4) (E)-oxima de
4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído-1
5)
(E)-O-acetil-oxima
de
4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído-1
6) (E)-
[O-(etilamino)carbonil]oxima de
4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído-1
7) (E)-[O-(etiltio)carbonil]oxima
de
4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído-1
8) (E)-[O-(etoxi)carbonil]oxima de
4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído-1
9) (E)-[O-(metoxi)carbonil]oxima de
4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído-1
10) (E)-oxima de
4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,3,3,3-heptafluoropropil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído-1
11) (E)-oxima de
4-[17\beta-metoxi-17\alpha-(1,1,1-trifluorometil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído-1
12)
(E)-[O-(etilamino)carbonil]oxima de
4-[17\beta-metoxi-17\alpha-(1,1,1-trifluorometil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído-1
13) (E)-oxima de
4-[17\beta-metoxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído-1
14)
(E)-O-acetil-oxima
de
4-[17\beta-metoxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído-1
15)
(E)-[O-(etilamino)carbonil]oxima de
4-[17\beta-metoxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído-1
16)
(E)-{O-[(4'-trifluorometiloxi)fenilamino)]-carbonil}oxima
de
4-[17\beta-metoxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído-1
17) (E)-[O-(etoxi)carbonil]oxima de
4-[17\beta-metoxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído-1
18) (E)-[O-(metoxi)carbonil]oxima
de
4-[17\beta-metoxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído-1
19) (E)-[O-(etiltio)carbonil]oxima
de
4-[17\beta-metoxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído-1
20)
(E)-[O-(etilamino)carbonil]oxima de
4-[17\beta-acetoxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído-1
21) (E)-oxima de
4-[17\beta-acetoxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído-1
22) (E)-oxima de
4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-[(1,1,1-trifluoroetiloxi)metil]-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído-1
En los documentos correspondientes al estado de
la técnica no se divulgan los esteroides con fluoroalquilo en
17\alpha y benzaldoxima en 11\beta, conformes al invento, ni sus
derivados de ésteres, ésteres de tioles o uretanos. Los compuestos
conformes al invento son, por lo tanto, nuevos, y hasta ahora no se
conocían a partir de la bibliografía. El perfil biológico de acción
de los compuestos mencionados no se ha descrito. No es posible
cubrir con un "anti-gestágeno" todas las
posibilidades potenciales de utilización (W. Elger, K. Chwalisz,
Reproduktionsmedizin, 1999, 15,
318-335; I.M. Spitz, H.J. Bennink: Steroids,
2000, 65, 837-838). Los compuestos conformes
al invento son apropiados para la terapia de sustitución posterior
a la menopausia, también en combinación con un agente estrógeno, o
se pueden emplear para el tratamiento de enfermedades
ginecológicas, tales como miomas de útero o trastornos
dismenorreicos.
El presente invento se refiere también a un
procedimiento de preparación para los esteroides con fluoroalquilo
en 17\alpha y benzaldoxima en 11\beta, conformes al invento.
Los grupos
17\alpha-fluoroalquilo se pueden introducir en el
entramado del esteroide de acuerdo con métodos de por sí conocidos
partiendo de un 17-cetona. Así, por Ruppert se ha
descrito la preparación del
trifluorometil-trimetil-silano
(Tetrahedron Letters, 1984, 25, 2195), que en
presencia de fluoruro de tetrabutil-amonio es
óptimamente apropiado para la introducción del grupo
trifluorometilo a partir de aldehídos y cetonas (R. Krishnamurti,
D.R. Bellew, G.K.S. Prakash, J. Org. Chem., 1991, 56,
984 y Lamberth, J. prakt. Chem., 1996, 338,
586-587, reactivo de Ruppert).
Para la introducción de los grupos fluoroalquilo
homólogos en el entramado del esteroide, se puede partir de
17-cetonas. Para esto se han descrito
procedimientos, en los que compuestos fluoroalquílicos con la
fórmula general halógeno-C_{n}F_{2n+1} se hacen
reaccionar in situ con metales para dar compuestos orgánicos
metálicos de la serie de los metales alcalinos o
alcalino-térreos con la fórmula general
metal-C_{n}F_{2n+1}. Estos últimos se pueden
hacer reaccionar a continuación con las 17-cetonas
para dar compuestos
17\alpha-fluoroalquil-17\beta-hidroxílicos.
(Documento DE 197.06.061 A1). La agrupación
17\alpha-fluoroalcoximetilo se puede introducir
preferiblemente mediante una reacción de apertura de anillo a
partir de un correspondiente
17(20)-espiroepóxido [Ponsold, Hübner,
Schnabel, Strecke, Arzneimittel-Forschung (Drug
Res.), 24 (1974) 896-900].
El procedimiento para la preparación de los
compuestos con la fórmula general II:
que se necesitan para la
preparación ce los compuestos conformes al invento con la fórmula
general I, se describe en los documentos EP 0.411.733 A2 y DE
43.32.283
A1.
Para la preparación de los compuestos con la
fórmula general II se puede utilizar, por ejemplo, un compuesto
indicado con la siguiente fórmula general III, teniendo R^{3'},
R^{4'}, R^{6'}, R^{7'} y R^{8'} los significados de los
correspondientes radicales R^{3'}, R^{4'}, R^{6}, R^{7} y
R^{8} respectivamente, indicados en el documento EP 0.411.733 A2
en la fórmula II:
y éstos, para tal fin, se
transforman mediando tratamiento con un ácido en el seno de un
disolvente miscible con agua, eventualmente mediando calentamiento,
en un compuesto, en el que los radicales situados en la posición 3
se han convertido en un grupo 3-oxo y por salida del
grupo hidroxi en la posición 5\alpha se forma un doble enlace
\Delta^{4,5} en el entramado fundamental del esteroide. Para tal
fin, están contenidos en el documento EP 0.411.733 A2 detalles más
particulares, que con esto se recogen como divulgación en la
presente solicitud. Los procedimientos empleados para la
preparación de los compuestos con la fórmula general III, que
dependen de los sustituyentes, deseados a fin de cuentas, de los
compuestos conformes al invento, se indican asimismo con mayor
detalle en el documento EP 0.411.733 A2. Por lo tanto, la
divulgación que se refiere a esto en ese documento, está recogida
también en la presente solicitud. Los correspondientes datos en el
documento DE 43.32.283 A1 acerca de la preparación de los
compuestos con la fórmula general II se recogen conjuntamente
asimismo como divulgación en la presente
solicitud.
Para la formación del grupo de benzaldoxima y,
por consiguiente, para la preparación de los compuestos conformes
al invento con la fórmula general I se propone, según el modo
conforme al invento, hacer reaccionar el compuesto con la fórmula
general II, obtenido por introducción del grupo alquilo fluorado en
la posición 17\beta, con una sal de una hidroxilamina en el seno
de un disolvente de carácter básico, de manera tal que resulta un
esteroide con fluoroalquilo en 17\alpha y benzaldoxima en
11\beta, en el que R_{1} es hidrógeno, y a continuación
eventualmente esterificar, eterificar, o transformar este compuesto
en un correspondiente carbamato, o en un derivado de ácido
carbónico o ácido tiocarbónico. Los demás radicales R_{2} y
R_{3} en esta fórmula general tienen los significados indicados
más arriba. La sal de la hidroxilamina es en este caso
preferiblemente un hidrocloruro o hidrosulfato. El disolvente de
carácter básico es preferiblemente piridina.
Para la preparación de los compuestos conformes
al invento, el compuesto con la fórmula general II, en una forma
alternativa de realización del invento, se puede hacer reaccionar
también con un compuesto con la fórmula general
NH_{2}-O-R_{1}, en la que
R_{1} tiene el significado antes mencionado. También se remite, a
este respecto, a la correspondiente descripción en el documento DE
43.32.283 A1, que con esto se recoge conjuntamente en la
divulgación de la presente solicitud.
Los métodos para los ensayos in vitro e
in vivo con los compuestos conformes al invento se pueden
tomar de los documentos EP 0.411.733 A2 así como DE 43.32.283
A1.
Los esteroides con fluoroalquilo en 17\alpha y
benzaldoxima en 11\beta, conformes al invento, se fijan al
receptor de progesterona (compárese la Tabla 1) y, en comparación
con el compuesto RU 486
(11\beta-(4-dimetilamino-fenil)-17\beta-hidroxi-17\alpha-propinil-estra-4,9-dien-3-ona),
poseen por regla general un efecto
anti-glucocorticoide manifiestamente reducido,
comprobado por la fijación disminuida al receptor de
glucocorticoides in vitro (compárese la Tabla 1).
| Fijación a un receptor de esteroides con fluoroalquilo en 17\alpha y benzaldoxima en 11\beta | ||
| Compuesto de acuerdo | Afinidad de fijación molar | Afinidad de fijación molar |
| con el Ejemplo | relativa RBA (%) con respecto | relativa RBA (%) con respecto |
| al receptor de progesterona | al receptor de glucocorticoides | |
| Progesterona = 100% | Dexametasona = 100% | |
| 1 | 272 | 163 |
| 2 | 123 | 113 |
| 3 | 98 | 187 |
| 4 | 23 | 10 |
| 5 | 0,5 | 10 |
| 6 | 230 | 84 |
| como comparación: | ||
| RU 486 (Mifepriston)* | 506 | 685 |
| Onapriston | 22 | 39 |
| * RU 486: 11\beta-(4-dimetilamino-fenil)-17\beta-hidroxi-17\alpha-propinil-estra-4,9-dien-3-ona |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| Efecto abortivo precoz en una rata después de una aplicación por vía subcutánea en los días 5-7 del embarazo | |||
| [aplicación 0,2 ml/animal/día en una mezcla de benzoato de benzoílo y aceite de ricino (1+4 v/v) | |||
| Sustancia | Dosis (mg/animal/día) | Inhibición completa del embarazo* | |
| N#/N | |||
| Vehículo | 0/6 | 0 | |
| Ejemplo 1 | 1 | 4/4 | 100 |
| 0,3 | 4/4 | 100 | |
| 0,1 | 1/4 | 75 | |
| 0,03 | 0/6 | 0 | |
| Ejemplo 2 | 1 | 5/5 | 100 |
| Ejemplo 3 | 1 | 4/4 | 100 |
| Ejemplo 4 | 1 | 2/4 | 50 |
| Ejemplo 6 | 1 | 4/4 | 100 |
| 0,3 | 4/4 | 100 | |
| 0,1 | 0/4 | 0 |
| Sustancia | Dosis (mg/animal/día) | Inhibición completa del embarazo* | |
| N#/N | |||
| RU 486** | 3 | 5/5 | 100 |
| 1 | 1/5 | 20 | |
| 0,3 | 0/5 | 0 | |
| ZK 230211*** | 3 | 4/4 | 100 |
| 1 | 3/4 | 75 | |
| 0,3 | 0/6 | 0 | |
| * Úteros vacíos | |||
| ** RU 486: 11\beta-(4-dimetilamino-fenil)-17\beta-hidroxi-17\alpha-propinil-estra-4,9-dien-3-ona | |||
| *** ZK 230211: 11\beta-(4-acetil-fenil)-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-estra-4,9-dien-3-ona | |||
| N: número de las hembras apareadas | |||
| N#: número de las hembras no embarazadas |
Los compuestos conformes al invento son
apropiados para la terapia de sustitución posterior a la menopausia
y para el tratamiento de enfermedades ginecológicas tales como
miomas de útero así como para el tratamiento de trastornos
dismenorreicos.
Son objeto del presente invento también
medicamentos (formulaciones farmacéuticas) que se destinan a la
aplicación por vía oral, rectal, subcutánea, intravenosa o
intramuscular que, juntamente con vehículos usuales y eventualmente
agentes diluyentes, contienen por lo menos un compuesto con la
fórmula general I como sustancia activa.
Los medicamentos conformes al invento se
producen, en una dosificación apropiada y de una manera de por sí
conocida, con los usuales materiales de vehículo y/o agentes
diluyentes sólidos o líquidos y con las sustancias coadyuvantes
usualmente empleadas en general, de una manera correspondiente al
deseado tipo de aplicación. En el caso de una forma de
administración por vía oral preferida, se formulan preferiblemente
tabletas, tabletas con película, grageas, cápsulas, píldoras,
polvos, soluciones o suspensiones, también como una forma de
depósito (de liberación controlada).
Junto a esto han de tomarse en consideración
formas medicamentosas parenterales, tales como soluciones
inyectables, o sino supositorios.
Las formas medicamentosas en forma de tabletas se
pueden obtener, por ejemplo, por mezclamiento de la sustancia
activa con sustancias coadyuvantes conocidas tales como dextrosa,
azúcar, sorbita, manita, una
poli(vinil-pirrolidona), agentes
disgregantes, tales como almidón de maíz o ácido algínico, agentes
aglutinantes, tales como almidón o gelatina, agentes lubricantes o
de deslizamiento, tales como estearato de magnesio o talco, y/o
agentes, que pueden conseguir un efecto de liberación retardada,
tales como carboxipolimetileno,
carboximetil-celulosa,
acetato-ftalato de celulosa o un poli(acetato
de vinilo). Las tabletas pueden consistir también en varias
capas.
Análogamente, se pueden producir grageas mediante
revestimiento de núcleos, producidos de una manera análoga a la de
las tabletas, con agentes usualmente utilizados en revestimientos de
grageas, por ejemplo una
poli(vinil-pirrolidona) o goma laca, goma
arábiga, talco, dióxido de titanio o un azúcar. La envoltura de una
gragea puede consistir en este caso también en varias capas,
utilizándose por ejemplo las sustancias coadyuvantes antes
mencionadas.
Las soluciones o suspensiones con la sustancia
activa conforme al invento se pueden mezclar, a fin de mejorar el
sabor, con sustancias, tales como sacarina, un ciclamato o un
azúcar, y/o con sustancias aromatizantes tales como vainillina o un
extracto de naranja. Además, se pueden mezclar con sustancias
coadyuvantes de suspensión, tales como
carboximetil-celulosa de sodio, o agentes
conservantes, tales como ácido
p-hidroxi-benzoico.
Las cápsulas se pueden producir por mezclamiento
de la sustancia medicamentosa con vehículos, tales como lactosa o
sorbita, que luego se incorporan en las cápsulas.
Se pueden producir supositorios, preferiblemente,
por mezclamiento de la sustancia activa con apropiados materiales
de vehículo, tales como grasas neutras o poli(etilenglicoles)
o sus derivados.
La formulación galénica contiene las sustancias
activas en una cantidad de 1 - 100 mg, necesitándose unas
cantidades en el intervalo de 1 - 600 mg por día, en el caso de una
aplicación a un ser humano.
Mediante los siguientes Ejemplos se explica, pero
no se limita, el presente invento.
1 g de
3,3-dimetoxi-11\beta-{[4-(1,1-etilendioxi)metil]fenil}-5\alpha-hidroxi-estra-9-en-17-ona
se disuelve en 30 ml de THF (tetrahidrofurano) absoluto, se mezcla
con 1,0 g de un tamiz molecular de 3 \ring{A} y se agita bajo
argón durante 30 minutos. Se enfría a 0ºC, se añaden gota a gota 1,5
ml de
trifluorometil-trimetil-silano, se
agita posteriormente durante 10 minutos y luego se añade 1 g de
fluoruro de tetrametil-amonio. Después de 10 min a
5ºC, la solución de reacción se descompone por adición de 10 ml de
HCl 1 N. Se deja llegar a la temperatura ambiente, se añaden en cada
caso 100 ml de agua y de acetato de etilo, las fases se separan, la
fase orgánica se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de
sodio, la fase orgánica se separa por filtración y se concentra por
evaporación en vacío. Después de haber añadido acetona, quedan 1,05
g de cristales de color amarillo. La recristalización a partir de
acetona y el tratamiento con
terc.-butil-metil-éter proporcionan 480 mg de
4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,1-trifluorometil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzalde-
hído. Las aguas madres se purifican mediante una cromatografía y proporcionan otros 320 mg del producto aldehído.
hído. Las aguas madres se purifican mediante una cromatografía y proporcionan otros 320 mg del producto aldehído.
Punto de fusión: 284 - 292ºC (en acetona)
\alpha_{D}: +221º (en CHCl_{3})
^{1}H-RMN [resonancia magnética
nuclear): [300 MHz, CDCl_{3} (deuterocloroformo), TMS
(tetrametilsilano)]: 0,58 (s, 3H, H-18), 4,51 (d,
1H, J = 7,1 Hz, H-11\alpha), 5,81 (s, 1H,
H-4), 7,38 (d, 2H, J = 8,3 Hz,
CH-arom.), 7,81 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 9,97 (s, 1H,
CH=O).
EM [espectro de masas] (m/e, 70 eV): 444,19061
(M^{+}, 100%) 426,18390 (M^{+}-H_{2}O).
549 mg de
4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(trifluorometil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído
se disuelven en 5 ml de piridina, se mezclan con 83 mg de
hidrocloruro de hidroxilamina y se agitan a la temperatura ambiente
durante 1,5 horas. Después de esto, la solución se introduce con
agitación en una mezcla de agua y hielo. El precipitado se filtra
con succión, se lava con agua y se seca. El producto bruto se
purifica mediante cromatografía en presencia de gel de sílice
(0,05-0,063 mm) con un gradiente de mezclas de
hexano y acetato de etilo. Se obtienen 493 mg de un producto bruto,
que se recristalizan a partir de una mezcla de
terc.-butil-metil-éter y
n-hexano.
Punto de fusión: 163 - 167ºC mediando
descomposición (con una mezcla de
terc.-butil-metil-éter y
n-hexano)
\alpha_{D}: +244º (CHCl_{3})
^{1}H-RMN: [300 MHz,
CDCl_{3}, TMS]: 0,60 (s, 3H, H-18), 4,44 (d, 1H, J
= 7,1 Hz, H-11\alpha), 5,80 (s, 1H,
H-4), 7,20 (d, 2H, J = 8,3 Hz,
CH-arom.), 7,50 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,70 (s, 1H,
NOH) 8,10 (s, 1H, CH=N).
EM (m/e, 70 eV): 459,20001 (M^{+}), 442,199931
(M^{+}-OH, 100%).
20 g de
3,3-dimetoxi-11\beta-{[4-(1,1-etilendioxi)metil]fenil}-5\alpha-hidroxi-estr-9-en-17-ona
se suspenden en 600 ml de dietil-éter y se enfrían a -78ºC mediando
agitación. Se añaden 48 g de yoduro de pentafluoroetilo y a
continuación se añaden gota a gota lentamente 76 ml de una solución
de 1,5 ml de un complejo de metil-litio y bromuro
de litio en dietil-éter. Se agita a -78ºC durante 2 horas y luego se
vierte sobre 2 l de una solución saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio. A continuación se
extrae con el éster etílico de ácido acético, se seca y se
concentra por evaporación. El residuo se recoge en 200 ml de ácido
acético al 70% y se calienta a 60ºC durante 60 min. Se deja enfriar
y se mezcla con 400 ml de agua, precipitando el producto. El
precipitado se filtra con succión, se lava con agua y se extrae por
ebullición con terc.-butil-metil-éter. Se
obtiene el
4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído
Punto de fusión: 220 - 230ºC (en
terc.-butil-metil-éter)
^{1}H-RMN: (CDCl_{3}): 0,58
(s, 3H, H-18), 4,52 (d, 1H, J = 7,03 Hz,
H-11\alpha), 5,81 (s, 1H, H-4),
7,38 (d, 2H, J = 7,81 Hz, CH-arom.), 7,81 (d, 2H, J
= 8,6 Hz), 9,96 (s, 1H, CH=O).
^{19}F-RMN: 77,8 (3F, CF_{3})
119 (2F, CF_{2}).
2,5 g de
4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoro-etil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído
se disuelven en 32 ml de piridina y se hacen reaccionar con 450 mg
de hidrocloruro de hidroxilamina en el transcurso de 4 horas a la
temperatura ambiente. Se vierte en una mezcla de hielo y agua, el
precipitado se filtra con succión, se seca y se purifica mediante
una cromatografía. Después de una recristalización a partir de
acetona, se obtiene la (1E)-oxima de
4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoro-etil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído.
Punto de fusión: 220 - 230ºC
^{1}H-RMN: 0,59 (s, 3H,
H-18), 4,45 (d, 1H, J = 6,6 Hz,
H-11\alpha), 5,80 (s, 1H, H-4),
7,20 (d, 2H, J = 8,2 Hz, CH-arom.), 7,48 (d, 2H, J
= 8,2 Hz), 8,10 (s, 1H, CH=N), 8,24 (s, 1H, NOH).
^{19}F-RMN: 77,3 (3F,CF_{3}),
119 (2F,CF_{2})
1,4 g de la (1E)-oxima de
4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído
(compuesto Nº 4) se disuelven en 50 ml de tolueno, se mezclan con
2,26 ml de trietil-amina así como con 1,2 ml de
etil-isocianato y se calienta a 60ºC. La mezcla se
agita durante 1,5 horas, se enfría a 10ºC, se mezcla con 25 ml de
una solución acuosa de amoníaco así como con 100 ml del éster
etílico de ácido acético, y se sigue agitando durante 30 min.
Después de la separación de fases, la fase orgánica se lava con agua
hasta neutralidad, se seca con sulfato de sodio y se concentra por
evaporación en vacío. El residuo se recristaliza a partir del éster
etílico de ácido acético. Se obtiene la
(1E)-{O-(etilamino)carbonil-oxima de
4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído-1-ona.
Punto de fusión: 140-146ºC (en el
éster etílico de ácido acético)
^{1}H-RMN: 0,59 (s, 3H,
H-18), 1,24 (t, 3H J = 7,2 Hz,
CH_{2}CH_{3}), 4,12 (d, J = 6,8 Hz, 1H,
H-11), 5,80 (s, 1H, H-4), 6,2 (t, 1H
J =5,7 Hz, -NH-), 7,27 y 7,59 (2d, cada vez 2H, J = 9Hz,
CH-arom.), 8,29 (s, 1H, CH=N).
^{19}F-RMN (386 MHz): 77,6
(3F,CF_{3}), 119 (2F,CF_{2})
a1) Etapa
A
602 mg de
3,3-dimetoxi-11\beta-{[4-(1,1-etilendioxi)-metil]fenil}-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-estr-9-eno-5\alpha,17\beta-diol
se disuelven en 5 ml de tolueno mediando enfriamiento y bajo el gas
protector argón. Se añaden 232 mg de terc.-butanolato de
potasio en porciones por intercambio con yoduro de metilo en tolueno
durante 2 horas. Después de 3 horas, se mezcla con 20 ml de agua, y
las fases se separan. La fase acuosa se extrae posteriormente con
tolueno, el extracto reunido se lava hasta neutralidad y se seca
sobre sulfato de sodio.
Después de haber concentrado por evaporación, se
obtienen 662 mg de un producto bruto en forma de una espuma, que se
emplea en la Etapa B sin ninguna purificación adicional.
^{1}H-RMN: [400 MHz,
CDCl_{3}, TMS]: 0,56 (s, 3H, H-18), 2,35 (s, 1H,
OH), 3,20 y 3,22 (2s, cada vez 3H, 2 x OCH_{3}), 3,33 (s, 3H,
OCH_{3}), 4,08 (m, 4H, etilencetal), 4,29 (d, 1H, J = 7,2 Hz,
H-11\alpha), 4,62 (s, 1H, CH), 5,74 (s, 1H,
5-OH), 7,23 (d, 2H, J = 8,0 Hz,
CH-arom.), 7,37 (d, 2H, J = 8,0 Hz, arom. CH)
\newpage
a2) Etapa
B
640 mg de
11\beta-{[4-(1,1-etilendioxi)metil]fenil}-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-3,3,17\beta-trimetoxi-estr-9-en-5\alpha-ol
se disuelven en 10 ml de acetona bajo el gas protector argón. Se
mezcla con 300 mg de ácido
p-tolueno-sulfónico y se agita a la
temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se
incorpora con agitación en 500 ml de una mezcla de hielo y agua,
precipitando un producto en forma floculenta. Con una solución
acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio se
neutraliza, el precipitado se filtra con succión, el material
filtrado se lava con agua y se seca. Se obtienen 411 mg de un
producto bruto, que se purifica con ayuda de la cromatografía
preparativa en capas.
Punto de fusión: 160 - 162ºC (en
CH_{2}Cl_{2}, tert.-butil-metil-éter y
n-hexano)
\alpha_{D} = +200º (CHCl_{3})
^{1}H-RMN: [400 MHz,
CDCl_{3}, TMS]: 0,61 (s, 3H, H-18), 3,36 (s, 3H,
OCH_{3}), 4,49 (d, 1H, J = 6,8 Hz, H-11\alpha),
5,80 (s, 1H, H-4), 7,38 (d, 2H, J = 7,6 Hz,
CH-arom.), 7,81 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 9,96 (s, 1H,
CH=O).
^{19}F-RMN (386 MHz):
78,3(s), 110,5(d) y 113,7(d).
Este compuesto se prepara, de un modo
correspondiente a la prescripción de acuerdo con el Ejemplo 2, a
partir de
4-[17\beta-metoxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído
con hidrocloruro de hidroxil-amina en piridina.
Punto de fusión: 122 - 124ºC (en
terc.-butil-metil-éter)
\alpha_{D} = +188º (en CHCl_{3})
^{1}H-RMN: [400 MHz,
CDCl_{3}, TMS]: 0,64 (s, 3H, H-18), 3,36 (s, 3H,
OCH_{3}), 4,44 (d, 1H, J = 6,4 Hz, H-11\alpha),
5,79 (s, 1H, H-4), 7,21 (d, 2H, J = 7,6 Hz,
CH-arom.), 7,49 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,02 (s, 1H,
NOH), 8,10 (s, 1H, CH=N).
Este compuesto se prepara de una manera
correspondiente a la del Ejemplo 3 a partir de la
(1E)-oxima de
4-[17\beta-metoxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído
con
4-trifluoro-metoximetil-fenil-isocianato
en tolueno.
Espuma incolora.
\alpha_{D} = +149º (en cloroformo)
^{1}H-RMN: [400 MHz,
CDCl_{3}, \delta en ppm, TMS]: 0,64 (s, 3H,
H-18), 3,36 (s, 3H, OCH_{3}), 4,48 (d, J = 6,8
Hz, 1H, H-11), 5,80 (s, 1H, H-4),
7,21 y 7,54(2d, cada vez 2H, J = 8,8 Hz,
CH-arom.), 7,31 y 7,65 (2d, cada vez 2H, J = 8,0
CH-arom.), 8,16 (s, 1H, NH), 8,37 (s, 1H, CH=N).
^{19}F-RMN (386 MHz):
58,4(s), 78,3(s), 110,7(d) y
113,8(d).
a1) Etapa
A
70 ml de DMSO (dimetil-sulfóxido)
se agitan a la temperatura ambiente con 1,54 g de
terc.-butanolato de potasio. Se añaden gota a gota 0,8 ml de
trifluoroetanol, se agita posteriormente durante 10 minutos y a
continuación se añade una solución de 1,36 g del etilencetal de
4-(3,3-dimetoxi-5\alpha-hidroxi-17(S)-espiroepoxi-estr-9-en-11\beta-il)-benzaldehído
en 30 ml de DMSO. Bajo protección con argón, se calienta a 40ºC. En
cada caso después de 3 y 5 horas, se añaden otros 0,8 ml de
trifluoroetanol y 1,54 g de terc.-butanolato de potasio.
Después de 12 horas se mezcla con una solución acuosa de NH_{4}Cl
y se extrae por agitación con tolueno. Después del tratamiento
usual, se obtienen 2,8 g de un producto bruto, que se purifica por
cromatografía en presencia de gel de sílice. Este producto
purificado se emplea directamente en la siguiente etapa.
\alpha_{D} = -1º (CHCl_{3})
EM: m/e 596,29809 M+
(C_{32}H_{43}F_{3}O_{7})
a2) Etapa
B
862 mg del etilencetal de
4-[3,3-dimetoxi-5\alpha,17\beta-dihidroxi-17\alpha-[(1,1,1-trifluoroetiloxi)metil]-estr-9-en-11\beta-il]-benzaldehído
se disuelven en 15 ml de acetona, se mezclan con 1,5 ml de agua y
350 mg de ácido p-tolueno-sulfónico
y se agitan a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se diluye con
agua y se extrae con cloruro de metileno. La fase orgánica se lava
hasta neutralidad, se seca y se concentra por evaporación. Se
obtienen 663 mg de
4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,1-trifluoroetiloximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído
en forma de una espuma. El producto bruto se purifica mediante una
cromatografía preparativa en capas.
Punto de fusión: 100 - 103ºC (en un éter)
\alpha_{D} = +169º (CHCl_{3})
^{1}H-RMN: [400 MHz,
CDCl_{3}, TMS]: 0,53 (s, 3H, H-18), 3,45 y 3,91
(2m, 2 x CH_{2}), 4,45 (d, 1H, J = 7,2 Hz,
H-11\alpha), 5,81 (s, 1H, H-4),
7,37 (d, 2H, J = 8,1 Hz, CH-arom.), 7,81 (d, 2H, J =
8,1 Hz), 9,98 (s, 1H, CH=O).
Para la preparación del compuesto del título, se
hacen reaccionar 340 mg de
4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-[(1,1,1-trifluoro-etiloxi)metil]-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído
de acuerdo con el Ejemplo 2. Se obtienen 326 mg de un producto
brutol. El producto bruto se purifica por cromatografía preparativa
en capas en presencia de gel de sílice PF_{254 \ nm}
Punto de fusión: 132 - 136ºC (en un éter)
\alpha_{D} = +182º
^{1}H-RMN: [400 MHz,
CDCl_{3}, \delta en ppm, TMS]: 0,55 (s, 3H,
H-18), 3,45 y 3,89 (m, cada vez 2H, CH_{2}), 4,39
(d, J = 6,8 Hz, 1H, H-11), 5,80 (s, 1H,
H-4), 7,20 y 7,49 (2d, cada vez 2H, J = 8,4 Hz,
CH-arom.), 7,60 (s, 1H, OH), 8,11 (s, 1H, CH=N).
^{19}F-RMN (386 MHz): 58,4(s),
78,3(s), 110,7(d) y 113,8(d).
965 mg de
3,3-dimetoxi-11\beta-{[4-(1,1-etilendioxi)metil]fenil}-5\alpha-hidroxi-estr-9-en-17-ona
se disuelven en 35 ml de THF absoluto, se mezclan con 1,0 g de un
tamiz molecular de 3\ring{A} y se agitan durante 30 minutos bajo
argón. Se enfría a 0ºC, se añaden gota a gota 0,5 ml de
1,1,2,2,3,3,3-heptafluoropropil-trimetil-silano,
se agita posteriormente durante 10 minutos y luego se añaden 55 mg
de fluoruro de tetrabutil-amonio. Después de 10
minutos a 5ºC, la solución de reacción se descompone por adición de
10 ml de HCl 1 N. Se deja llegar a la temperatura ambiente, se
agita posteriormente durante 2 horas, se enfría de nuevo a 0ºC y se
añaden otros 0,5 ml de
1,1,2,2,3,3,3-hepta-fluoropropil-trimetil-silano.
Después de 15 minutos, la solución se hidroliza por adición de 15
ml de HCl 1 N. Después de otros 30 minutos adicionales, se añaden
100 ml de una solución saturada de cloruro de amonio, y la solución
se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava hasta
neutralidad, se seca sobre sulfato de sodio, la fase orgánica se
separa por filtración y se concentra por evaporación en vacío. El
producto bruto de color pardo (924 mg) se purifica mediante una
cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de
acetato de etilo y n-hexano 1:2. La recristalización
a partir de una mezcla de acetona y n-hexano
proporciona 485 mg de
4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,3,3,3-heptafluoropropil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído.
El compuesto del título se prepara a partir de
4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,3,3,3-heptafluoropropil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído
por reacción con hidrocloruro de hidroxilamina en piridina de
acuerdo con el Ejemplo 2.
Punto de fusión: 170 - 175ºC
^{1}H-RMN: 0,59 (s, 3H,
H-18), 4,45 (d, 1H, J = 6,6 Hz,
H-11\alpha), 5,80 (s, 1H, H-4),
7,20 (d, 2H, J = 8,2 Hz, CH-arom.), 7,48 (d, 2H, J
= 8,2 Hz), 8,10 (s, 1H, CH=N), 8,24 (s, 1H, NOH).
Tal como lo puede reconocer con facilidad un
experto en la especialidad, están incluidas en el alcance de
protección de las reivindicaciones de patente adjuntas, arbitrarias
modificaciones y alteraciones de las formas de realización del
invento preferidas, aquí expuestas. Esto incluye también el hecho de
que se incluyen en el contenido de la divulgación combinaciones
arbitrarias de las características del presente invento.
Claims (11)
1. Esteroides con fluoroalquilo en 17\alpha y
benzaldoxima en 11\beta con la fórmula general I:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{1} representa hidrógeno, alquilo de C_{1}
a C_{6}, COR_{4}, COOR_{4}, COSR_{4} o CONHR_{5}, en que
R_{4} es alquilo de C_{1} a C_{6} o arilo sin sustituir o
sustituido, y en que R_{5} es hidrógeno, alquilo de C_{1} a
C_{6} o arilo sin sustituir o sustituido,
R_{2} representa hidrógeno, alquilo de C_{1}
a C_{6} o acilo de C_{1} a C_{6}, y
R_{3} representa un grupo C_{n}F_{2n+1}, en
el que n es = 1, 2 ó 3, o representa un grupo
CH_{2}O(CH_{2})_{m}C_{n}F_{2n+1}, en el que
m es = 0 ó 1 y n es = 1, 2 ó 3.
2. Esteroides con fluoroalquilo en 17\alpha y
benzaldoxima en 11\beta de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizados porque R_{1} representa hidrógeno, metilo,
formilo, acetilo, propionilo, benzoílo,
metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo,
metiltio-carbonilo,
etiltio-carbonilo,
etilamino-carbonilo o
fenilamino-carbonilo sin sustituir o sustituido.
3. Esteroides con fluoroalquilo en 17\alpha y
benzaldoxima en 11\beta de acuerdo con la reivindicación 2,
caracterizados porque el radical
fenilamino-carbonilo sustituido está sustituido con
un radical perfluoroalquilo de C_{1} a C_{6}.
4. Esteroides con fluoroalquilo en 17\alpha y
benzaldoxima en 11\beta de acuerdo con una de las reivindicaciones
1-3, caracterizados porque R_{2}
representa hidrógeno, metilo o acetilo.
5. Esteroides con fluoroalquilo en 17\alpha y
benzaldoxima en 11\beta de acuerdo con una de las reivindicaciones
1-4, caracterizados porque R_{3} representa
1,1,1-trifluorometilo,
1,1,2,2,2-pentafluoroetilo,
1,1,2,2,3,3,3-heptafluoropropilo o
1,1,1-trifluoroetiloximetilo.
6. Esteroides con fluoroalquilo en 17\alpha y
benzaldoxima en 11\beta de acuerdo con una de las reivindicaciones
1-5, a saber
1) (E)-oxima de
4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,1-trifluorometil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído-1
2) (Z)-oxima de
4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,1-trifluorometil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído-1
3) (E)-[O-(etilamino)carbonil]oxima
de
4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,1-trifluorometil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-
benzaldehído-1
benzaldehído-1
4) (E)-oxima de
4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído-1
5)
(E)-O-acetil-oxima
de
4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído-1
6) (E)-
[O-(etilamino)carbonil]oxima de
4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído-1
7) (E)-[O-(etiltio)carbonil]oxima
de
4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído-1
8) (E)-[O-(etoxi)carbonil]oxima de
4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído-1
9) (E)-[O-(metoxi)carbonil]oxima de
4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído-1
10) (E)-oxima de
4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,3,3,3-heptafluoropropil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído-1
11) (E)-oxima de
4-[17\beta-metoxi-17\alpha-(1,1,1-trifluorometil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído-1
12)
(E)-[O-(etilamino)carbonil]oxima de
4-[17\beta-metoxi-17\alpha-(1,1,1-trifluorometil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído-1
13) (E)-oxima de
4-[17\beta-metoxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído-1
14)
(E)-O-acetil-oxima
de
4-[17\beta-metoxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído-1
15)
(E)-[O-(etilamino)carbonil]oxima de
4-[17\beta-metoxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído-1
16)
(E)-{O-[(4'-trifluorometoxi)fenilamino)]-carbonil}oxima
de
4-[17\beta-metoxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído-1
17) (E)-[O-(etoxi)carbonil]oxima de
4-[17\beta-metoxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído-1
18) (E)-[O-(metoxi)carbonil]oxima
de
4-[17\beta-metoxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído-1
19) (E)-[O-(etiltio)carbonil]oxima
de
4-[17\beta-metoxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído-1
20)
(E)-[O-(etilamino)carbonil]oxima de
4-[17\beta-acetoxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído-1
21) (E)-oxima de
4-[17\beta-acetoxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído-1
22) (E)-oxima de
4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-[(1,1,1-trifluoroetiloxi)metil]-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído-1.
7. Procedimiento para la preparación de
esteroides con 11\beta-benzaldoxima,
fluoroalquilados en la posición 17\alpha, con la fórmula general
I
en la que los radicales R_{1},
R_{2} y R_{3} tienen los significados indicados en las
reivindicaciones 1-5, caracterizado porque un
11\beta-benzaldehído con la fórmula general
II
se hace reaccionar con una sal de
una hidroxilamina en el seno de un disolvente de carácter básico, de
manera tal que resulta un esteroide con fluoroalquilo en 17\alpha
y benzaldoxima en 11\beta, en el que R_{1} es hidrógeno, y
eventualmente este compuesto se esterifica, se eterifica o se
transforma en un correspondiente carbamato o en un derivado de ácido
carbónico o ácido
tiocarbónico.
8. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación
7, caracterizado porque la sal de la hidroxilamina es un
hidrocloruro o un hidrosulfato.
9. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 7 u 8, caracterizado porque el disolvente de
carácter básico es piridina.
10. Formulación farmacéutica que contiene por lo
menos un esteroide con fluoroalquilo en 17\alpha y benzaldoxima en
11\beta con la fórmula general I de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1-6, así como por lo menos con un
vehículo farmacéuticamente compatible.
11. Utilización de los esteroides con
fluoroalquilo en 17\alpha y benzaldoxima en 11\beta con la
fórmula general I de acuerdo con una de las reivindicaciones
1-6 para la producción de medicamentos.
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