JP2004513179A

JP2004513179A - ４−（１７α−置換−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）ベンズアルデヒド−（１Ｅまたは１Ｚ）−オキシムの製造法

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Publication number: JP2004513179A
Application number: JP2002541114A
Authority: JP
Inventors: シューベルト，ゲルト; リンク，スフェン; エルハルト，ベルント
Original assignee: シエーリング　アクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 2000-11-10
Filing date: 2001-11-09
Publication date: 2004-04-30
Anticipated expiration: 2021-11-09
Also published as: CN1474829A; CZ20031282A3; SK286601B6; EA005530B1; HK1063187A1; WO2002038582A2; CN100368427C; WO2002038582A3; KR100836323B1; BG107886A; DE50110829D1; AU2002216911B2; ZA200304480B; MXPA03004109A; HRP20030458A2; ATE337328T1; EE200300222A; NO20032080L; AU1691102A; AU2002216911C1

Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）：
（式中、Ｒ_１＝Ｈ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_ｎＦ_２ｎ＋１基、Ｒ_２＝Ｃ_１−４アルキル、Ｘ＝Ｅ−またはＺ−ＯＨ、そしてＹ＝ＯＣ_１−６アルキル、Ｓ −Ｃ_１−６アルキルまたはＯ−ＣＨ_２Ｃ_ｎＦ_２ｎ＋１基、ここでｎ＝１、２または３である）
の４−（１７α−置換−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）ベンズアルデヒド−（１Ｅまたは１Ｚ）−オキシムを製造する方法に関し、この方法は式（Ｉ）の化合物を高い収率および選択性で生成する。
【化１】

Description

【０００１】
一般式（Ｉ）
【化８】

【０００２】
（式中、Ｒ_１は水素原子、Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_ｎＦ_２ｎ＋１基であり、Ｒ_２はＣ_１−４アルキル基であり、ＸはＥ−またはＺ−位におけるＯＨ基であり、そしてＹはＯＣ_１−６アルキル基、ＳＣ_１−６アルキル基またはＯＣＨ_２Ｃ_ｎＦ_２ｎ＋１基であり、ここでｎは１、２または３である）
の４−（１７α−置換−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）ベンズアルデヒド−（１Ｅまたは１Ｚ）−オキシムを製造する方法が提供される。
【０００３】
４−（１７α−置換−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）ベンズアルデヒド−（１Ｅまたは１Ｚ）−オキシムは既に知られている。このタイプの物質は特許ＤＥ４３３２２８３Ａ１（ＥＰ０６４８７７８Ｂ１）に記載されている。これらの化合物は有利な抗黄体ホルモン作用およびわずかの抗グルココルチコイド作用を有するために、多数のホルモン依存的女性疾患、例えば、子宮内膜炎の治療に対する重要性を有する。
【０００４】
それらを製造する現在の方法において、ケタールようにＣ−３上のジメチルケタールとして保護された、出発物質５α，１０α−エポキシ−エストル−９（１１）−エン−１７−オン（ＩＩａ）：
【化９】

【０００５】
を使用することが好ましく、こうして多数の種々の１１β−アリール−置換ステロイドおよび異なる１７α−置換化合物の両方を選択的に製造することができる。第１工程において、式（ＩＩａ）の５α，１０α−エポキシドを４−ブロモベンズアルデヒドケタール、好ましくは４−ブロモベンズアルデヒドジメチルケタールとのＣｕ（Ｉ）塩触媒グリニヤール反応により開環して、式（ＩＩＩａ）：
【０００６】
【化１０】

【０００７】
の１１β−アリール−置換５α−ヒドロキシステロイドを生成する。この場合において、１７−オキソ基の一部分（３〜１０％）も攻撃されるので、この方法の収率は最適ではない。
【０００８】
式（ＩＶａ）：
【化１１】

【０００９】
の１１β，１７α−ビスアリール−置換ステロイドが生成し、これらは式（ＩＩＩａ）の所望の１１β−モノアリール−置換化合物からクロマトグラフィーにより分離することが非常に困難である。
ＣＯＲＥＹおよびＣＨＡＹＫＯＷＳＫＹ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８４、３７８２［１９６２］）によれば、式（ＩＩＩａ）および式（ＩＶａ）の化合物の混合物を、主として式（Ｖａ）：
【００１０】
【化１２】

【００１１】
のスピロエポキシドに変換することができ、これはアルカリメチラートにより開環して式（ＶＩａ）：
【００１２】
【化１３】

【００１３】
（式中、Ｒ_１は水素原子である）
の１７α−メトキシ化合物に変換され、これを直ちに、または不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはトルエン中で塩基、例えば、カリウム−ｔ−ブタノラートの存在下に式（ＶＩａ）の１７β−ヒドロキシルとアルキルハライドとの反応後に、式中Ｒ_１がＣ_１−６アルキル基である、式（ＶＩａ）の１７β−エーテルに変換し、酸加水分解により、Ｒ_１が水素原子またはＣ_１−６アルキル基である、式（ＶＩＩａ）：
【００１４】
【化１４】

【００１５】
（式中、Ｒ１は水素原子またはＣ_１−６アルキル基である）
のベンズアルデヒドに変換する。グリニヤール反応において副生物として生成される式（ＩＶａ）の１１β，１７β−ビスアリールステロイドは、前述の条件下に絶えず連行され、究極的に式（ＶＩＩＩａ）：
【００１６】
【化１５】

【００１７】
（式中、Ｒ_１は前述の意味を有する）
の１１β，１７α−ビスアルデヒドに加水分解される。式（ＶＩＩＩａ）のこれらのビスアルデヒドは結晶化挙動およびクロマトグラフィー的に性質が式（ＶＩＩａ）の非アルデヒドと非常にわずかにのみ異なり、定量的に分離することは困難である。これらの副生物は本発明による式（Ｉ）の化合物の製造において問題を持ち出す。
したがって、本発明の目的は、Ｃ−１７に対するグリニヤール化合物の攻撃を防止する、一般式（Ｉ）の４−（１７α−置換−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）ベンズアルデヒド−（１Ｅまたは１Ｚ）−オキシムを製造する、より高い効率を有し、技術的に簡単である方法を提供することである。
【００１８】
この目的は、請求項１に記載の方法により達成される。
グリニヤール化前に、１７−オキソ基は所望の１７α−置換化合物に変換されるので、式（ＶＩＩＩａ）の副生物の形成は防止され、これによりターゲット化合物はより高い収率および純度で得られる。こうして、例えば、ＤＥ４３３２２８３Ａ１の方法に従う出発物質として化合物（ＩＩ）を使用して、アルデヒド（ＶＩＩｂ）を約５．６％の収率で製造し、したがってオキシム（Ｉｃ）を約３．８％の収率で製造することができる。本発明による方法により、精製のために特別のクロマトグラフィー条件を使用しないで、アルデヒド（ＶＩＩｂ）は今回約２５％の収率で製造することができるか、あるいはオキシム（Ｉｃ）をオキシム（ＩＸ）から約１７％の収率で製造することができる。
【００１９】
本発明の好ましい態様はサブクレイムの中に示されている。本発明の追加の利点を下に説明する。
【００２０】
本発明によれば、式（ＩＩ）：
【化１６】

【００２１】
（式中、Ｒ_２はＣ_１−４アルキルである）
の３，３−ジメトキシ−５α，１０α−エポキシ−エストル−９（１１）−エン−１７−オンを溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはトルエン中において活性メチレン試薬（例えば、ヨウ化トリメチルスルホニウム、および強塩基、例えば、カリウム−ｔ−ブタノラートまたは水酸化カリウムから製造された）で、式（ＩＸ）：
【化１７】

（式中、Ｒ_２は前述の意味を有する）
の５α，１０α−エポキシ−１７（Ｓ）−スピロエポキシドに変換し、これをアルカリまたはアルカリ土類アルコラートにより、好ましくはナトリウムメタノラートにより、アルカリ水酸化物またはカリウム−ｔ−ブタノラートの存在下にアルキルメルカプタンにより、選択的に溶媒、例えば、メタノール、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ中においてアルカリ、好ましくはカリウム−ｔ−ブタノラートの存在下にアルカリメルカプチドまたはペルフルオロアルキルアルコールを使用する直接的切り離しにより、位置選択的または立体選択的切り離しを実施した後、開環して、式（Ｘ）：
【化１８】

（式中、ＹはＯＣ_１−６アルキル基、ＳＣ_１−６アルキル基またはＯＣＨ_２Ｃ_ｎＦ_２ｎ＋１基であり、ここでｎは１、２または３であり、Ｒ_１は水素原子であり、そしてＲ_２は前述の意味を有する）
の１７α−置換化合物を生成し、これを必要に応じて不活性溶媒、例えば、エーテル、ＴＨＦまたはトルエン中において強塩基、例えば、水酸化カリウム、アルコラート、例えば、カリウム−ｔ−ブタノラート、銀フッ化物、アルカリ金属またはナフタレンまたはビフェニルの存在下に１７β−ヒドロキシル基とハロアルキル化合物またはハロアルキルフルオライド（ハロゲン＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）との反応により、式中Ｒ_１がＣ_１−６アルキル基またはＣ_ｎＦ_２ｎ＋１基であり、ここでｎが１、２または３であり、そしてＲ_２およびＹが前述の意味を有する式（Ｘ）の１７β−エーテルまたは１７β−フルオロアルキルエーテルに変換する。式（Ｘ）の化合物を−３５ ℃〜温室において４−ブロモベンズアルデヒドケタール、例えば、４−ブロモベンズアルデヒド−１，１−エチレンケタールまたは４−ブロモベンズアルデヒド−１，１−ジメチルケタール、マグネシウムおよびＣｕ（Ｉ）Ｃｌと反応させて、式（ＸＩ）：
【００２２】
【化１９】

【００２３】
（式中、Ｒ_３はメチル基またはエチリデン基であり、そしてＲ_１、Ｒ_２およびＹは前述の意味を有する）
の対応する３，３−ジメトキシ−５α−ヒドロキシ−１１β−ベンズアルデヒドケタールを生成し、これを保護基の酸加水分解により、例えば、アセトン中の希薄酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸を使用して、式（ＸＩＩ）：
【００２４】
【化２０】

【００２５】
（式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびＹは前述の意味を有する）
の１１β−ベンズアルデヒド誘導体に変換し、そしてアルデヒド機能をヒドロキシルアンモニウム塩、好ましくはヒドロキシルアミン塩酸塩により、塩基、好ましくはピリジンまたはトリエチルアミンの存在下に、温室において、一般式（Ｉ）：
【００２６】
【化２１】

【００２７】
（式中、ＸはＥ−またはＺ−位におけるＯＨ基であり、そしてＲ_１、Ｒ_２およびＹは前述の意味を有する）
のＥ／Ｚ−ベンズアルドキシムの混合物に選択的に変換し、これを個々の成分として、再結晶化させるか、あるいはクロマトグラフィーにより分離し、精製し、単離する。
【００２８】
本発明において、「アルキル基」は分枝鎖状または直鎖状のアルキル基として定義される。Ｃ_１−４またはＣ_１−６アルキル基として、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルまたはｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチルまたは２，３−ジメチルブチル基を挙げることができる。Ｃ_ｎＦ_２ｎ＋１基は１〜３個の炭素原子を有する分枝鎖状または直鎖状のフルオロアルキルとして定義され、それらの例はトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロ−ｎ−プロピルまたはヘプタフルオロ−イソプロピル基である。
【００２９】
Ｒ_１およびＲ_２は、好ましくはＣ_１−３アルキル基、好ましくはメチル基またはトリフルオロメチル基である。
Ｙは好ましくはＯＣ_１−３アルキル基またはＳＣ_１−３アルキル基、特に好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メチルチオまたはエチルチオ基、またはトリフルオロエトキシ基である。式中Ｒ_１がＣ_ｎＦ_２ｎ＋１基でありおよび／またはＹがＯＣＨ_２Ｃ_ｎＦ_２ｎ＋１基である、式（Ｉ）の化合物は新規である。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物の範囲内に入る最も好ましい化合物は次の通りである：
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−オキシム、
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｚ−オキシム、
４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−オキシム、
４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｚ−オキシム、
４−［１７β−エトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−オキシム、
【００３１】
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（エトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−オキシム、
４−［１７β−メトキシ−１７α−（エトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−オキシム、
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（イソプロポキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−オキシム、
４−［１７β−メトキシ−１７α−（イソプロポキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−オキシム、
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（エチルチオメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−オキシム、および
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，１−トリフルオロエトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−オキシム。
【００３２】
これらの化合物は黄体ホルモンレセプターに十分に結合し、動物実験において強い抗黄体ホルモン活性を示し、部分的黄体ホルモン活性を有し、ほんのわずかのグルココルチコイドレセプター結合性を示す（ＤＥ４３３２２８３Ａ１（ＥＰ０６４８７７８Ｂ１））。
下記の実施例により、本発明をさらに詳しく説明する。
実施例
【００３３】
実施例１．４ − ［１７ β−ヒドロキシ− １７ α− （メトキシメチル） − ３ −オキソエストラ− ４，９ −ジエン− １１ β−イル］ベンズアルデヒド− １Ｅ −オキシム（Ｉａ）
段階ａ
２５ｇの３，３−ジメトキシ−５α，１０α−エポキシ−エストル−９（１１）−エン−１７−オン（ＩＩａ）を２００ｍｌのＤＭＳＯ中に溶解し、３４ｇのヨウ化トリメチルスルホニウムと混合する。次いで、２４ｇの固体状カリウム−ｔ−ブタノラートを添加し、それを温室において３時間攪拌し、氷冷塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、中性になるまで洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発により濃縮する。２７ｇの３，３−ジメトキシ−５α，１０α−エポキシ−エストル−９（１１）−エン−１７（Ｓ）−スピロエポキシド（ＩＸａ）が粘着性泡状物として得られ、これを次の段階において直接使用する。
【００３４】
段階ｂ
２７ｇの３，３−ジメトキシ−５α，１０α−エポキシ−エストル−９（１１）−エン−１７（Ｓ）−スピロエポキシド（ＩＸａ）を１００ｍｌのメタノール中に溶解し、１００ｍｌの３Ｎナトリウムメチラート溶液をアルゴ雰囲気下に添加し、この混合物を２時間還流させる。それを冷却し、メタノールの半分を蒸留し、残部を酢酸エチルの中に取り、この溶液を水と混合し、相を分離する。有機相を中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発により濃縮する。２９．５ｇの３，３−ジメトキシ−１７α−（メトキシメチル）−５α，１０α−エポキシ−エストル−９（１１）−エン−１７β−オール（Ｘａ）が粘着性泡状物として得られ、これを次の段階において直接使用する。
【００３５】
段階ｃ
５０ｍｌの無水ＴＨＦ中の１０ｇの３，３−ジメトキシ−１７α−メトキシメチル−５α，１０α−エポキシ−エストル−９（１１）−エン−１７β−オール（Ｘａ）を−３５ ℃において、１３０ｍｌのＴＨＦ中の２．７ｇのマグネシウム、２５ｇの４−ブロモベンズアルデヒドエチレンケタールから調製したグリニヤール溶液および０．６５ｇの塩化銅（Ｉ）に滴下する。それを温室に放温し、２時間後、水性塩化アンモニウム溶液で分解し、この溶液をｔ−ブチルメチルエーテルで抽出する。有機相を中性になるまで洗浄し、乾燥し、真空下に蒸発により濃縮する。１６ｇの化合物が得られ、これから４−（３，３−ジメトキシ−５α，１７β−ジヒドロキシ−１７α−メトキシメチル−エストル−９−エン−１１β−イル）ベンズアルデヒド−１，１−エチレンケタール（ＸＩａ）をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより単離する。
【００３６】
融点１１１〜１１６ ℃。α_Ｄ＝−５°（ＣＨＣｌ_３）． ^１Ｈ−ＮＭＲ：７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１，Ｈ３’），７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１，Ｈ２’），５．７６（ｓ，１Ｈ，ＰｈＣＨ），４．６７（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，Ｈ−１１α），４．０２−４．１４（ｍ，４Ｈ，エチレンケタール），３．３８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３），３．２２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３），３．２１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３），３．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，ＣＨ_２Ｏ），２．５５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），０．４６（ｓ，３Ｈ，Ｈ−１８）。
【００３７】
段階ｄ
４５ｇの４−（３，３−ジメトキシ−１７α−メトキシメチル−５α−ヒドロキシ−エストル−９−エン−１１β−イル）ベンズアルデヒド−１，１−エチレンケタール（ＸＩａ）を１００ｍｌのｔ−ブチルメチルエーテル中に溶解し、１．２ｇのｐ−トルエンスルホン酸と混合し、温室において１時間攪拌する。１５ｍｌの重炭酸塩溶液を添加した後、それを塩化メチレンで抽出し、有機相を中性になるまで洗浄し、乾燥し、真空下に蒸発により濃縮する。ｔ−ブチルメチルエーテルを添加した後、４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド（ＶＩＩａ）が粗生成物として沈殿し、これをシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルから再結晶化させる。
【００３８】
融点２３６〜２４０ ℃。α_Ｄ＝＋２０９°（ＣＨＣｌ_３）． ^１Ｈ−ＮＭＲ：９．９７（ｓ，１Ｈ，−ＣＨＯ），７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１，Ｈ−３’），７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１，Ｈ−２’），５．８０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４），４．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，Ｈ−１１），３．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，ＣＨ_２Ｏ），３．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，ＣＨ_２Ｏ），３．４１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３），０．５１（ｓ，３Ｈ，Ｈ−１８）。
【００３９】
段階ｅ
３３ｇの４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド（ＶＩＩａ）をアルゴ雰囲気下に２５０ｍｌのピリジン中に溶解し、５．８ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩と混合する。２時間後、それを氷水中で混合し、沈殿を吸引し、洗浄し、乾燥する。粗生成物（４０ｇ）をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製する。下記の化合物が得られる：
【００４０】
２０ｇの４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−オキシム（Ｉａ）［融点１３５〜１４５ ℃ （ＥｔＯＨ／水）、α_Ｄ＝＋２３６°（ＣＨＣｌ_３）． ^１Ｈ−ＮＭＲ：９．００（ｓ，１Ｈ，ＮＯＨ），８．１１（ｓ，１Ｈ，ＨＣ＝Ｎ），７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２，Ｈ−３’），７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２，Ｈ−２’），５．７９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４），４．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，Ｈ−１１），３．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，ＣＨ_２Ｏ），３．４３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_２），３．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，ＣＨ_２Ｏ），０．４８（ｓ，３Ｈ，Ｈ−１８）］、および１．５ｇの４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｚ−オキシム（Ｉｂ）［融点１３５〜１４６ ℃ （アセトン）、α_Ｄ＝＋１９２°． ^１Ｈ−ＮＭＲ：８．５６（ｓ，１Ｈ，ＮＯＨ），７．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４，Ｈ−３’），７．３３（ｓ，１Ｈ，ＨＣ＝Ｎ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４，Ｈ−２’），５．７９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４），４．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，Ｈ−１１），３．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１，ＣＨ_２Ｏ），３．４２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３），３．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１，ＣＨ_２Ｏ），０．５４（ｓ，３Ｈ，Ｈ−１８）。
【００４１】
実施例２．４ − ［１７ β−メトキシ− １７ α− （メトキシメチル） − ３ −オキソエストラ− ４，９ −ジエン− １１ β−イル］ベンズアルデヒド− １Ｅ −オキシム（Ｉｃ）
段階ａ
２９．５ｇの実施例１、段階ｂにおいて製造した３，３−ジメトキシ−１７α−メトキシメチル−５α，１０α−エポキシ−エストル−９（１１）−エン−１７β−オール（Ｘａ）をアルゴ雰囲気下に６５０ｍｌのトルエン中に溶解し、１１０ｇのカリウム−ｔ−ブタノラートと混合し、温室において攪拌する。３０ｍｌのトルエン中の７０ｍｌのヨウ化メチルを２時間以内に滴下する。次いで、それを水で希釈し、相を分離し、有機相を中性になるまで洗浄し、乾燥し、真空下に蒸発により濃縮する。３０ｇの３，３，１７β−トリメトキシ−５α，１０α−エポキシ−エストル−９（１１）−エン−１７α−メトキシ−メチルエーテル（Ｘｂ）が黄色樹脂として得られ、これをヘキサンで処理する。
【００４２】
融点１１４〜１１８ ℃ （ヘキサン）。α_Ｄ＝＋７°（ＣＨＣｌ_３）． ^１Ｈ−ＮＭＲ：６．００（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１１），３．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３，ＣＨ_２Ｏ），３．３６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３），３．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３，ＣＨ_２Ｏ），３．２８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３），３．１９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３），３．１３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３），０．８８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１８）。
【００４３】
段階ｂ
５００ｍｇの塩化銅（Ｉ）を−３５ ℃において、１４０ｍｌのＴＨＦ中の２４ｇの４−ブロモベンズアルデヒドエチレンケタールおよび２．０ｇのマグネシウムから調製したグリニヤール溶液に添加する。それをこの温度において２０分間攪拌し、４０ｍｌのＴＨＦ中の１０ｇの３，３，１７β−トリメトキシ−５α，１０α−エポキシ−エストル−９（１１）−エン−１７α−メトキシメチルエーテル（Ｘｂ）を滴下する。次いで、反応溶液を温室に加熱し、このバッチを水性塩化アンモニウム溶液で分解し、この溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、それを硫酸ナトリウムで乾燥し、この溶液を真空下に蒸発により濃縮する。粗生成物、４−（３，３−ジメトキシ−５α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−１７α−メトキシメチル−エストル−９−エン−１１β−イル）ベンズアルデヒド−１，１−エチレンケタール（ＸＩｂ）、（１５ｇ）を次の段階において直接使用する。
【００４４】
段階ｃ
１５ｇの粗生成物４−（３，３−ジメトキシ−５α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−１７α−メトキシメチル−エストル−９−エン−１１β−イル）ベンズアルデヒド−１，１−エチレンケタール（ＸＩｂ）を１２０ｍｌのアセトン中に溶解し、１．３ｇのｐ−トルエンスルホン酸と混合する。１時間後、それを中和し、水で希釈する。この場合において、４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド（ＶＩＩｂ）が沈殿し、これを吸引し、アセトン中の再結晶化する。
【００４５】
融点２４５〜２５０ ℃ （アセトン）。α_Ｄ＝＋１９３°（ＣＨＣｌ_３）． ^１Ｈ−ＮＭＲ：９．９７（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１，Ｈ−３’），７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１，Ｈ−２’），５．７９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４），４．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，Ｈ−１１），３．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，ＣＨ_２Ｏ），３．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，−ＣＨ_２Ｏ），３．４１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３），３．２５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３），０．５１（ｓ，３Ｈ，Ｈ−１８）。
【００４６】
段階ｄ
温室において１００ｍｌのピリジン中の１０ｇの４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド（ＶＩＩｂ）の溶液に、１．７５ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩を添加し、この混合物を２時間攪拌する。それを氷水中に注ぎ、沈殿を吸引し、塩化カルシウムで乾燥し、粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製する。下記の化合物が得られる：
【００４７】
７ｇの４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−オキシム（Ｉｃ）［融点１９６〜１９８ ℃ （ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ）， α_Ｄ＝＋２２０°（ＣＨＣｌ_３）． ^１Ｈ−ＮＭＲ：８．３８（ｓ，１Ｈ，ＮＯＨ），８．１０（ｓ，１Ｈ，ＨＣ＝Ｎ），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１，Ｈ−３’），７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１，Ｈ−２’），５．７９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４），４．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３，Ｈ−１１），３．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，ＣＨ_２Ｏ），３．４１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３），３．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，ＣＨ_２Ｏ），３．２５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３），０．５４（ｓ，３Ｈ，Ｈ−１８）］、および３００ｍｇの４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｚ−オキシム（Ｉｄ）［融点１２０〜１３８ ℃ （アセトン／ｎ−ヘキサン）、α_Ｄ＝＋２１７°（ＣＨＣｌ_３）． ^１Ｈ−ＮＭＲ：９．３８（ｓ，１Ｈ，ＮＯＨ），７．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９，Ｈ−３’），７．３３（ｓ，１Ｈ，ＨＣ＝Ｎ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９，Ｈ−２’），５．７９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４），４．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３，Ｈ−１１），３．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５，ＣＨ_２Ｏ），３．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５，ＣＨ_２Ｏ），３．４１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３），３．２６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３），０．５４（ｓ，３Ｈ，Ｈ−１８）。
【００４８】
実施例３．４ − ［１７ β−エトキシ− １７ α− （メトキシメチル） − ３ −オキソエストラ− ４，９ −ジエン− １１ β−イル］ベンズアルデヒド− １Ｅ −オキシム（Ｉｅ）
段階ａ
４．１６ｇの実施例１、段階ｂにおいて製造した３，３−ジメトキシ−１７α−メトキシメチル−５α，１０α−エポキシ−エストル−９（１１）−エン−１７β−オール（Ｘａ）を、４０５ｍｌのトルエン中の合計１５．６ｇのカリウム−ｔ−ブタノラートおよび７６ｍｌのヨードエタンと３５ ℃において１４時間以内に少しずつ反応させる。仕上げるために、それを温室に冷却し、水を添加し、これにより塩は溶解する。相を分離し、水性相を再びトルエンで抽出する。この溶液を洗浄し、蒸発により濃縮する。４．２ｇの３，３−ジメトキシ−５α，１０α−エポキシ−１７β−エトキシ−エストル−９（１１）−エン−１７α−メトキシメチルエーテル（Ｘｃ）が粗生成物として得られ、これを次の段階において直接使用する。
【００４９】
段階ｂ
０．１ｇの塩化銅（Ｉ）を−３５ ℃において、６０ｍｌのＴＨＦ中の５ｇの４−ブロモベンズアルデヒドエチレンケタールおよび０．４５ｇのマグネシウムから調製したグリニヤール溶液に添加する。それをこの温度において３０分間攪拌し、１５ｍｌのＴＨＦ中の２．５ｇの３，３−ジメトキシ−５α，１０α−エポキシ−１７β−エトキシ−エストル−９（１１）−エン−１７α−メトキシメチルエーテル（Ｘｃ）を滴下する。次いで、反応溶液を温室に加熱し、このバッチを水性塩化アンモニウム溶液で分解し、４−［３，３−ジメトキシ−５α−ヒドロキシ−１７β−エポキシ−１７α−（メトキシメチル）−エストル−９−エン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１，１−エチレンケタール（ＸＩｃ）、（４．５ｇ）を通常の仕上げの後に単離し、これを次の段階において直接使用する。
【００５０】
段階ｃ
４．５ｇの４−［３，３−ジメトキシ−５α−ヒドロキシ−１７β−エポキシ−１７α−（メトキシメチル）−エストル−９−エン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１，１−エチレンケタール（ＸＩｃ）を６０ｍｌのアセトン中に溶解する。１．６ｇのｐ−トルエンスルホン酸を添加し、１時間後、それを氷水中に注ぐ。４−［１７β−エトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド（ＶＩＩｃ）がこの場合において沈殿し、これを吸引し、乾燥し、アセトン／ヘキサンから再結晶化し、再びｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶化させる。
【００５１】
融点１４６〜１６７ ℃。α_Ｄ＝＋１９９°（ＣＨＣｌ_３）． ^１Ｈ−ＮＭＲ：９．９７（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１，Ｈ−３’），７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１，Ｈ−２’），５．７９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４），４．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，Ｈ−１１），３．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，ＣＨ_２Ｏ），３．４１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２Ｏ），３．４０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３），１．１０（ｔ，３Ｈ、エチル），０．５１（ｓ，３Ｈ，Ｈ−１８）。
【００５２】
段階ｄ
１．７ｇの４−［１７β−エトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド（ＶＩＩｃ）を、２５ｍｌのピリジン中で２５０ｍｇのヒドロキシルアミン塩酸塩とともに温室において１時間攪拌する。次いで、それを１００ｍｌの氷水中に注ぎ、沈殿を吸引し、水で中性になるまで洗浄し、塩化カルシウムで乾燥する。粗生成物（１．７ｇ）をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製する。８９０ｍｇの４−［１７β−エトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−オキシム（Ｉｅ）が得られる。
【００５３】
融点１８４〜１８７ ℃ （アセトン／ヘキサン）。α_Ｄ＝＋２１４°（ＣＨＣｌ_３）． ^１Ｈ−ＮＭＲ：９．１０（ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ），７．５８（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４，Ｈ−３’），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４，Ｈ−２’），５．７８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４），４．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，Ｈ−１１），３．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，ＣＨ_２Ｏ），３．４０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３），３．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，ＣＨ_２Ｏ），１．１１（ｔ，３Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_３），０．５４（ｓ，３Ｈ，Ｈ−１８）。
【００５４】
実施例４．４ − ［１７ β−ヒドロキシ− １７ α− （エトキシメチル） − ３ −オキソエストラ− ４，９ −ジエン− １１ β−イル］ベンズアルデヒド− １Ｅ −オキシム（Ｉｆ）
製造を実施例１、段階１ｂ、１ｃ、１ｄおよび１ｅに従い実施し、ここで段階１ｂにおいて、ナトリウムエチラートをナトリウムメチラートの代わりに使用する。化合物（Ｉｆ）が無色泡状物として単離される。
α_Ｄ＝＋２２６°（ＣＨＣｌ_３）． ^１Ｈ−ＮＭＲ：８．１０（ｓ，１Ｈ，ＨＣ＝Ｎ），７．７１（ｓ，１Ｈ，ＮＯＨ），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２，Ｈ−３’），７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２，Ｈ−２’），５．７８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４），４．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，Ｈ−１１），３．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，ＣＨ_２Ｏ），３．５５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２Ｈ_５），３．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，ＣＨ_２Ｏ），２．１７（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．２５（ｔ，３Ｈ，ＣＨ_２Ｈ_５），０．５２（ｓ，３Ｈ，Ｈ−１８）。
【００５５】
実施例５．４ − ［１７ β−メトキシ− １７ α− （エトキシメチル） − ３ −オキソエストラ− ４，９ −ジエン− １１ β−イル］ベンズアルデヒド− １Ｅ −オキシム（Ｉｇ）
化合物（Ｉｇ）の製造を実施例１、段階ｂに従い実施し、ここでナトリウムエチラートをナトリウムメチラートの代わりに使用し、そして実施例２、段階２ａ、２ｂ、２ｃおよび２ｄに従い実施する。
融点９０〜９５ ℃ （ｔ−ブチルメチルエーテル）。α_Ｄ＝＋１７７°（ＣＨＣｌ_３）． ^１Ｈ−ＮＭＲ：８．１０（ｓ，１Ｈ，ＨＣ＝Ｎ），７．６０（ｓ，１Ｈ，ＮＯＨ），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１，Ｈ−３’），７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１，Ｈ−２’），５．７９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４），４．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３，Ｈ−１１），３．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，ＣＨ_２Ｏ），３．５５（ｍ，２Ｈ，Ｃ_２Ｈ_５），３．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，ＣＨ_２Ｏ），３．２６，３．２２（２ｓ；および各ＯＣＨ_３），１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｃ_２Ｈ_５），０．５４（ｓ，３Ｈ，Ｈ−１８）。
【００５６】
実施例６．４ − ［１７ β−ヒドロキシ− １７ α− （イソプロポキシメチル） − ３ −オキソエストラ− ４，９ −ジエン− １１ β−イル］ベンズアルデヒド− １Ｅ −オキシム（Ｉｈ）
化合物（Ｉｈ）の製造を実施例１、段階１ｂ、１ｃ、１ｄおよび１ｅに従い実施し、ここでナトリウムイソプロピラートをナトリウムメチラートの代わりに使用する。
融点１９２〜１９６ ℃ （分解；ジエチルエーテル）。α_Ｄ＝＋１８６°（ＣＨＣｌ_３）． ^１Ｈ−ＮＭＲ：８．１０（ｓ，１Ｈ，ＨＣ＝Ｎ），８．０８（ｓ，１Ｈ，ＮＯＨ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１，Ｈ−３’），７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１，Ｈ−２’），５．７９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４），４．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６，Ｈ−１１），３．６（ｍ，ＣＨ_２），３．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，ＣＨ_２Ｏ），３．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，ＣＨ_２Ｏ），３．０２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．２１（ｍ，６Ｈ，２ｘＣＨ_３），０．５２（ｓ，３Ｈ，Ｈ−１８）。
【００５７】
実施例７．４ − ［１７ β−メトキシ− １７ α− （イソプロポキシメチル） − ３ −オキソエストラ− ４，９ −ジエン− １１ β−イル］ベンズアルデヒド− １Ｅ −オキシム（Ｉｉ）
化合物（Ｉｉ）の製造を実施例１、段階ｂに従い実施し、ここでナトリウムエチラートをナトリウムメチラートの代わりに使用し、そして実施例２、段階２ａ、２ｂ、２ｃおよび２ｄに従い実施する。
融点１４３ ℃ （分解；アセトン／ヘキサン）。α_Ｄ＝＋１９９°（ＣＨＣｌ_３）． ^１Ｈ−ＮＭＲ：８．１０（ｓ，１Ｈ，ＨＣ＝Ｎ），８．０（ｓ，１Ｈ，ＮＯＨ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４，Ｈ−３’），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１，Ｈ−２’），５．７９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４），４．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，Ｈ−１１），３．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５，ＣＨ_２Ｏ），３．５９（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２），３．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２，ＣＨ_２Ｏ），３．２６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３），１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｃ_２Ｈ_５），０．５４（ｓ，３Ｈ，Ｈ−１８）。
【００５８】
実施例８．４ − ［１７ β−ヒドロキシ− １７ α− （エチルチオメチル） − ３ −オキソエストラ− ４，９ −ジエン− １１ β−イル］ベンズアルデヒド− １Ｅ −オキシム（Ｉｊ）
化合物（Ｉｊ）の製造を実施例１、段階１ｂ、１ｃ、１ｄおよび１ｅに従い実施し、ここで段階１ｂにおいて、ナトリウムチオエチラートをナトリウムメチラートの代わりに使用する。
融点１３２〜１３７ ℃。α_Ｄ＝＋１６５°（ＣＨＣｌ_３）． ^１Ｈ−ＮＭＲ：８．１０（ｓ，１Ｈ，ＨＣ＝Ｎ），７．９３（ｓ，１Ｈ，ＮＯＨ），７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４，Ｈ−３’），７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４，Ｈ−２’），５．７９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４），４．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，Ｈ−１１），２．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２，ＣＨ_２Ｓ），２．９０（ｓ，３Ｈ，ＯＨ），２．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．９，ＣＨ_２Ｓ），２．６（ｍ，２Ｈ，ＳＣＨ_２−），１．２９（ｔ，３Ｈ，ＳＣＨ_２ＣＨ_３），０．５６（ｓ，３Ｈ，Ｈ−１８）。
【００５９】
実施例９．４ − ［１７ β−ヒドロキシ− １７ α− （１，１，１ −トリフルオロエトキシメチル） − ３ −オキソエストラ− ４，９ −ジエン− １１ β−イル］ベンズアルデヒド− １Ｅ −オキシム（Ｉｋ）
化合物（Ｉｋ）の製造を実施例１、段階１ｂ、１ｃ、１ｄおよび１ｅに従い実施し、ここで段階１ｂにおいて、１，１，１−トリフルオロエタノールおよびカリウム−ｔ−ブタノラートをナトリウムメチラートの代わりに使用する。
融点１３２〜１３６ ℃ （ジエチルエーテル）。α_Ｄ＝＋１８２°（ＣＨＣｌ_３）． ^１Ｈ−ＮＭＲ：８．１０（ｓ，１Ｈ，ＨＣ＝Ｎ），７．６０（ｓ，１Ｈ，ＮＯＨ），７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４，Ｈ−３’），７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１，Ｈ−２’），５．７９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４），４．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，Ｈ−１１），３．９５（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ_２ＣＦ_３），３．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，ＣＨ_２Ｏ），３．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，ＣＨ_２Ｏ），０．５５（ｓ，３Ｈ，Ｈ−１８）。

Claims

一般式（Ｉ）：

（式中、Ｒ_１は水素原子、Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_ｎＦ_２ｎ＋１基であり、Ｒ_２はＣ_１−４アルキル基であり、ＸはＥ−またはＺ−位におけるＯＨ基であり、そしてＹはＯＣ_１−６アルキル基、ＳＣ_１−６アルキル基またはＯＣＨ_２Ｃ_ｎＦ_２ｎ＋１基であり、ここでｎは１、２または３である）
により表わされる４−（１７α−置換−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）ベンズアルデヒド−（１Ｅまたは１Ｚ）−オキシムの製造方法であって、式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ_２は前述の意味を有する）
の３，３−ジメトキシ−５α，１０α−エポキシ−エストル−９（１１）−エン−１７−オンを、不活性溶媒中において活性メチレン試薬により式（ＩＸ）：

（式中、Ｒ_２は前述の意味を有する）
の５α，１０α−エポキシ−１７（Ｓ）−スピロエポキシドに変換し、これをアルカリまたはアルカリ土類アルコラートによる１７−スピロエポキシ基の開裂の後、アルカリ水酸化物またはカリウム−ｔ−ブタノラートの存在下にアルキルメルカプタンにより、不活性溶媒中においてアルカリの存在下にアルカリメルカプチドまたはペルフルオロアルキルアルコールを使用する直接的切り離しにより、位置選択的または立体選択的切り離しを実施した後、開環して、式（Ｘ）：

（式中Ｒ_１は水素原子であり、ＹはＯＣ_１−６アルキル基、ＳＣ_１−６アルキル基またはＯＣＨ_２Ｃ_ｎＦ_２ｎ＋１基であり、ここでｎは１、２または３であり、そしてＲ_２は前述の意味を有する）
の１７α−置換化合物を生成し、これを不活性溶媒中において強塩基の存在下に１７β−ヒドロキシル基とアルキルハライドまたはハロアルキルフルオライドとの反応により、式中Ｒ_１がＣ_１−６アルキル基またはＣ_ｎＦ_２ｎ＋１基であり、ここでｎが１、２または３であり、そしてＲ_２およびＹが前述の意味を有する、式（Ｘ）の１７β−エーテルまたは１７β−フルオロアルキルエーテルに変換し、これを−３５ ℃〜温室において４−ブロモベンズアルデヒドケタール、マグネシウムおよびＣｕ（Ｉ）Ｃｌと反応させて、式（ＸＩ）：

（式中、Ｒ_１は水素原子、Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_ｎＦ_２ｎ＋１基であり、ここでｎは１、２または３であり、Ｒ_２およびＹは前述の意味を有し、そしてＲ_３はメチル基またはエチリデン基である）
の対応する３，３−ジメトキシ−５α−ヒドロキシ−１７α−ＣＨ_２Ｙ−１１β−ベンズアルデヒドケタールを生成し、これを保護基の酸加水分解により式（ＸＩＩ）：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびＹは前述の意味を有する）
の１１β−ベンズアルデヒド誘導体に変換し、そしてアルデヒド機能をヒドロキシルアンモニウム塩により一般式（Ｉ）：

（式中、ＸはＥ−またはＺ−位におけるＯＨ基である）
のＥ／Ｚ−ベンズアルドキシムの混合物に選択的に変換することを特徴とする方法。
一般式（Ｉ）のＥ／Ｚ−ベンズアルドキシムの混合物を再結晶化またはクロマトグラフィーにより個々の成分に分離する追加のプロセスを含む、請求項１に記載の方法。
Ｒ_１がＣ_１−３アルキル基、好ましくはメチル基、またはトリフルオロメチル基である、請求項１または２に記載の方法。
Ｒ_２がＣ_１−３アルキル基、好ましくはメチル基、またはトリフルオロメチル基である、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
ＹがＯＣ_１−３アルキル基またはＳＣ_１−３アルキル基、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メチルチオまたはエチルチオ基、またはトリフルオロメトキシ基である、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
下記の化合物：
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−オキシム、
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｚ−オキシム、
４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−オキシム、
４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｚ−オキシム、
４−［１７β−エトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−オキシム、
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（エトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−オキシム、
４−［１７β−メトキシ−１７α−（エトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−オキシム、
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（イソプロポキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−オキシム、
４−［１７β−メトキシ−１７α−（イソプロポキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−オキシム、
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（エチルチオメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−オキシム、および
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，１−トリフルオロエトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−オキシム、
を製造する、請求項３〜５のいずれか１項に記載の方法。