CZ301425B6

CZ301425B6 - Zpusob prípravy 4-(17alfa-substituovaných-3-oxoestra-4,9-dien-11beta-yl)benzaldehyd-(1E ci 1Z)-oximu

Info

Publication number: CZ301425B6
Application number: CZ20031282A
Authority: CZ
Inventors: Schubert@Gerd; Ring@Sven; Erhart@Bernd
Original assignee: Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
Priority date: 2000-11-10
Filing date: 2001-11-09
Publication date: 2010-02-24
Also published as: EA005530B1; WO2002038582A2; ATE337328T1; ZA200304480B; WO2002038582A3; EE200300222A; CZ20031282A3; BR0115249A; EA200300506A1; JP2004513179A; EP1339734B1; AU2002216911B2; US7214808B2; NO20032080D0; CN100368427C; AU2002216911C1; PL361399A1; PL205091B1; EP1339734A2; SK286601B6

Abstract

Zpusob prípravy 4-(17.alfa.-substituovaných-3-oxoestra-4,9-dien-11.beta.-yl)benzadehyd-(1E ci 1Z)-oximu obecného vzorce I tak, že se 3,3-dimethoxy-5.alfa., 10.alfa.-epoxy-estr-9(11)-en-17-on obecného vzorce II konvertuje úcinným methylenovým cinidlem v inertním rozpouštedle na 5.alfa., 10.alfa.-epoxy-17(S)-spiroepoxid obecného vzorce IX, který se po regio- a stereoselektivním rozštepení 17-spiroepoxyskupiny pomocí alkoholátu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, alkylmerkaptanu v prítomnosti alkalických hydroxidu nebo kalium-terc-butanolátu, pomocí prímého rozštepení pomocí alkalických merkaptidu nebo pomocí perfluoralkylalkoholu v prítomnosti alkálie v inertním rozpouštedle otevre za vzniku 17.alfa.-substituované slouceniny obecného vzorce X, která se poprípade konvertuje reakcí 17.beta.-hydroxylové skupiny s alkylhalogenidy nebo halogenalkylfluoridy v prítomnosti silných bází v inertním rozpouštedle na 17.beta.-ethery nebo 17.beta.-fluoralkylethery obecného vzorce X, které se podrobí reakci se 4-brombenzaldehydketalem, horcíkem a CuCl pri teplotách mezi -35 .degree.C a pokojovou teplotou za vzniku odpovídajícího 3,3-dimethoxy-5.alfa.-hydroxy-17.alfa.-CH.sub.2.n.Y-11.beta.-benzaldehydketalu obecného vzorce XI, který se kyselou hydrolýzou chránicích skupin prevede na 11.beta.-benzaldehydový derivát obecného vzorce XII a aldehydová funkcní skupina se pomocí hydroxylammoniových solí selektivne prevede na smes E/Z-benzaldoximu obecného vzorce I, pricemž symboly uvedené v obecných vzorcích jsou definovány v popisné cásti.

Description

Způsob přípravy 4-(17a-su bstituovanýc h-3-oxoestra^l,9-dien-l lp-yl)benzaIdehyd-(lE či lZ)-oximú

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká způsobu přípravy 4-(17a-substituovaných-3-oxoestra-4,9-dien11 p-yl)benzaldehyd-( l E a/nebo IZj-oximú.

io

Dosavadní stav techniky

4-(17a-SubstÍtuované-3-oxoestra-4,9-dien-l l|3-yl)benzaldehyd-(IE či IZý-oximy jsou již známé. Látky tohoto typu jsou popsány v patentu DE 4 332 283 Al (EP 0 648 778 Bl). Díky výhodnému antigestagenntmu účinku a mírnému antiglukokortikoidnímu účinku nabývají tyto sloučeniny všeobecného významu pro léčení mnoha hormonálně závislých onemocnění žen, jako je například endometrióza.

Existující způsob jejich přípravy výhodně používá jako výchozí látku 5a,10a-epoxy-estr-9(l 1)20 en-17-on vzorce 11a, který je chráněn jako dimethylketal na C-3 jako ketal,

a tak umožňuje přípravu jak mnoha rozličných 11 (3-aryl-substituovaných steroidů, tak různých í 7a-substituovaných sloučenin. V prvním kroku se otevře 5a, 10a-epoxid vzorce íía pomocí Grignardovy reakce katalyzované měďnou solí s 4-brombenzaldehyd ketal em, výhodně s 425 brornbenzaldehyd-dimethylketalem, za vzniku 1 Ιβ-aryl-substituovaných 5a-hydroxysteroidů vzorce IHa

V tomto případě nejsou výtěžky optimální, neboť je také atakována část (3 až 10 %) 17-oxoskupin.

Vznikají 11 β, 17a-b i saryl substituované steroidy vzorce IVa

CVa), které lze jen obtížně separovat pomocí chromatografíe od požadovaných 11 β-monoarylsubstituovaných sloučenin vzorce lila.

V souladu sCOREY a CHAYKOWSKY (J. Amer. Chem. SOc. 84, 3782 [1962]) lze směs sloučenin vzorců lila a IVa konvertovat převážně na spiroepoxid vzorce Va

(Va) _t který se otevírá pomocí alkalického methylátu za vzniku 17a-methoxysloučeniny obecného io vzorce Via

ve kterém

Ri znamená atom vodíku, která se konvertuje, buď bezprostředně nebo po reakci 17p hvdroxylové skupiny s alkylhalogenidy v přítomnosti bází, jako je kalium-Zerc butanolát, v inertních rozpouštědlech, jako jsou tetrahydrofuran (THF) nebo toluen, za vzniku 17β—etherů obecného vzorce Via, ve kterém

R| znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, kyselou hydrolýzou na benzaldehydy obecného vzorce Vila

- ?.

(Vila), ve kterém

Ri znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů.

lp,17|3-Bisarylsteroidy obecného vzorce IVa, které se tvoří v Grignardové reakci jako vedlejší produkty, se nepřetržitě vystavují výše uvedeným podmínkám a nakonec se hydrolyzují za vzniku 1 lp,17a-bisaldehydů obecného vzorce Vlila

io ve kterém má symbol Ri výše uvedené významy.

Tyto bisaldehydy obecného vzorce Vlila) se pouze velmi mírně liší krystalizačním chováním a svými chromatografie kým i vlastnostmi od monoaldehydů obecného vzorce Vila a lze je z velké části kvantitativně obtížně separovat. Tyto vedlejší produkty představují při přípravě sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu obtíže.

Podstata vynálezu

Úkolem tohoto vynálezu je proto poskytnutí účinnějšího a technicky jednoduššího způsobu přípravy 4-( 17a-substituováných—oxoestra~4,9~dien-11 p-yl)benzaldehyd-( 1E a/nebo 1Z)oximů obecného vzorce I, který zabraňuje ataku Grignardovy sloučeniny na C—17, a tak se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu připravují ve vyšším výtěžku a čistotě.

Vyřešení tohoto úkolu je dosaženo způsobem přípravy 4-(17a-substituovaných-3-oxoestra4,9-dien-11 β-yI)benzaldehyd-(1E a/nebo IZf-oximu obecného vzorce I

-3CZ 301425 B6

Ri znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo skupinu CnF2n + !»

R₂ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo trifluormethylovou skupinu,

X znamená skupinu OH v poloze E- nebo Z- a ίο Y znamená O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo skupinu OC^CJ^n+i, přičemž n znamená 1, 2 nebo 3, při kterém se 3,3-dimethoxy-5a, 10a-epoxy-estr-9( 11 } en-17-υη obecného vzorce II

ve kterém

R₂ nabývá výše uvedených významů, konvertuje pomocí účinného methylenového činidla v inertním rozpouštědle na 5a,10a-epoxy17(Sbspiroepoxid obecného vzorce IX

<TX) , ve kterém

R? nabývá výše uvedených významů,

-4CZ 301425 Bó který se po regio- a stereoselektivním rozštěpení 17-spiroepoxyskupiny pomocí alkoholátu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, alkyl merkaptanů v přítomnosti alkalických hydroxidů nebo kalium-Zerc-butanolátu, pomocí přímého rozštěpení pomocí alkalických merkaptidů nebo pomocí perfluoralkylalkoholů v přítomnosti alkálíe v inertním rozpouštědle otevře za vzniku 17a-substituované sloučeniny obecného vzorce X

(X), ve kterém

Ri znamená atom vodíku, io

Y znamená O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo skupinu OCH₂C_nF_2n+1, přičemž n znamená 1, 2 nebo 3 a 15

R₂ nabývá výše uvedených významů, která se popřípadě konvertuje reakcí 17β-hydroxylové skupiny s alkylhalogenidy nebo halogenalkyl-fluoridy v přítomnosti silných bází v inertním rozpouštědle na 17p-ethery nebo Πβ-fluor20 alkylethery obecného vzorce X, ve kterém

Ri znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo skupinu C_nF_2n+i, přičemž n znamená 1,2 nebo 3 a

R₂ a Y nabývají výše uvedených významů, které se podrobí reakci se 4-brombenzaldehydketalem, hořčíkem a CuCl při teplotách mezi 30 -35 °C a pokojovou teplotou za vzniku odpovídajícího 3,3-dimethoxy-5a-hydroxy-l7a-CH₂Y-l 1 β-benzaldehydketalu obecného vzorce XI

(XI), ve kterém

Ri znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo skupinu C_nF_2n+i, přičemž n znamená 1,2 nebo 3,

R₂ a Y nabývají výše uvedených významů a io R₃ znamená methylovou skupinu nebo ethylidenovou skupinu, který se kyselou hydrolýzou chránících skupin převede na 11 β-benzaldehydový derivát obecného vzorce XII

ίχιυ, ve kterém nabývají symboly R_b R₂ a Y výše uvedených významů, a aldehydová funkční skupina se pomocí hydroxylamoniových solí selektivně převede na směs E/Z-benzaldoximů obecného vzorce 1

ve kterém

X znamená skupinu OH v poloze E- nebo ZProtože se 17-oxoskupina konvertuje na požadovanou 17a-substituovanou sloučeninu před grignardizací, je zabráněno tvoření vedlejšího produktu obecného vzorce Vlila, čímž se získají cílové sloučeniny ve vyšším výtěžku a čistotě. Tak lze například za použití sloučeniny vzorce Π jako výchozí látky v souladu se způsobem z DE 43 32 283 Al připravit aldehyd Vllb ve výtěžku přibližně 5,6 % a v souladu s tím lze oxim lc připravit ve výtěžku přibližně 3,8 %. Způsobem podle vynálezu lze nyní aldehyd VIIb připravit ve výtěžku přibližně 25 % či lze připravit oxim lc ve výtěžku přibližně 17 % z olefinu obecného vzorce IX, aniž by bylo nutné pro purifikaci použít speciální chromatografické podmínky.

Podle vynálezu se 3,3-dimethoxy-5a, 10a-epoxy-estr-9(l l> cri-17-ony obecného vzorce II konvertují pomocí účinného methylenového činidla, připraveného například ztrimethylsulfoniumjodidu, a silné báze, jako je kalium-terc-butanoiát nebo hydroxid draselný, v rozpouš-6CZ 301425 Bó tědlech, jako jsou dimethylsulfoxid (DMSO), dimethylformamid (DMF) nebo toluen, na 5a, 10aepoxy-17(S)-spirocpoxid obecného vzorce IX, který se po regio- a stereoselektivním rozštěpení

17-spiroepoxy skupiny pomocí alkoholátu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, výhodně natriummethanolátu, alkylmerkaptanů v přítomnosti alkalických hydroxidů nebo kalium-Zerc-butanolátu, alternativně přímo pomocí alkalických merkaptidů nebo pomocí perfluoralkylalkoholátů v přítomnosti alkálíe, výhodně kalíum-zerc-butanolátu, v rozpouštědlech, jako jsou methanol, DMF nebo DMSO, otevřou za vzniku 17a-substituovaných sloučenin obecného vzorce X, ve kterém jo Y znamená O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S-alky lovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo skupinu OCH₂C_nF_2n+], přičemž n znamená l, 2 nebo 3 a

Ri znamená atom vodíku a

R₂ nabývá výše uvedených významů, které se konvertují, jak je žádoucí, reakcí Πβ-hydroxylové skupiny s halogenal kýlovým i sloučeno ninami nebo halogenalkylfluoridy (halogen = Cl, Br nebo I) v přítomnosti silných bází, jako hydroxidu draselného, alkoholátů, jako je kalium-Zerc-butanolát, fluoridů stříbra, alkalických kovů a naftalenu nebo bifenylu v inertním rozpouštědlech, jako jsou ethery, THF nebo toluen, na

I7p-ethery nebo 17(3-fluoralkylethety obecného vzorce X, ve kterém

R) znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo skupinu C_nF_2n+1, přičemž n znamená 1,2 nebo 3 a

R₂ a Y nabývají výše uvedených významů.

Sloučeniny obecného vzorce X se podrobí reakci se 4-brombenzaldehydketaly, jako je 4-brombenzaldehyd-l,l-ethylenketal nebo 4-brombenzaldehyd-l,l-dimethylketal, hořčíkem a CuCl při teplotách mezi -35 °C a pokojovou teplotou za vzniku odpovídajících 3,3-dimethoxy-5a35 hydroxy-11 β-benzaldehydketalů obecného vzorce XI, které se kyselou hydrolýzou chránících skupin, například pomocí zředěné kyseliny octové nebo kyseliny p-toluensulfonové v acetonu, převedou na 11 β-benzaldehydové deriváty obecného vzorce XII a aldehydová funkční skupina se pomocí hydroxy lamoniových solí, výhodně hydroxy laminhydrochloridu, v přítomnosti bází, výhodně pyridinu nebo triethylaminu, selektivně převede při pokojové teplotě na směs E/Z-benzaldoximů obecného vzorce I

NX

IlY^l OR,

M (i),

-7CZ 301425 B6 ve kterém

X znamená skupinu OH v poloze E- nebo Z- a

Ri, R₂ a Y nabývají výše uvedených významů, které se poté případně rekrystalizují nebo rozdělí pomocí chromatografíe, purifikují a izolují jako jednotlivé složky.

ίο V rámci tohoto vynálezu je „alkylová skupina definována jako alkylový zbytek s rozvětveným nebo přímým řetězcem. Jako alkylové skupiny obsahující 1 až 4 nebo 1 až 6 uhlíkových atomů lze například zmínit methylovou, ethylovou, n-propy lovou, i-propylovou, n-butylovou, i-butylovou nebo Mrc-butylovou, n-pentylovou, i-pentylovou, n-hexylovou, 2-methylpentylovou, 3methylpentylovou, 2,2-dimethylbutylovou nebo 2,3-dimethy 1 buty lovou skupinu. Skupina

CnFjn+i je definována jako fluoroalkylový zbytek s rozvětveným nebo přímým řetězcem obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, přičemž příklady jsou trifluormethylová, pentafluorethylová, heptafluor-n-propylová nebo heptafluor-isopropylová skupina.

Ri a R₂ znamenají výhodně alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, obzvláště výhodně methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu.

Y výhodně znamená O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo S-alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, obzvláště výhodně methoxyskupinu, ethoxyskupinu, isopropyloxyskupinu, methylthioskupinu nebo ethylthioskupinu, nebo trifluorethoxyskupinu.

Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých R| znamená skupinu C_nF_2n+i nebo/a Y znamená skupinu OCH₂C_nF_2n+l, jsou nové.

Nej výhodnějšími z rámce sloučenin obecného vzorce (1) jsou následující sloučeniny:

4-[ 17p-hydroxy-l 7a-( methoxy methy l)-3^oxoestra-4.9-d i en-11 β-yljbenzaldehyd-l E-oxim,

4-[ 17p-hydroxy-l 7a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11 β-yljbenzaldehyd-l Z-oxim, 4-[ 17β-methoxy-l 7a-(methoxymethyl)-3-oxoestra^f 9-dien-l 1 β-yljbenzaldehyd-1 E-oxim, 4-[ 17β-methoxy-l 7a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-l 1 β-yljbenzaldehyd-lZ-oxim, 4-[ 17p-ethoxv-l 7a-(methoxymethyl)-3 -oxoestra-4,9-dien-l I β-yljbenzaldehyd-1 E-oxim,

4-[ 17p-hydroxy-l 7a-(ethoxymethyl)-3-oxoestra^J,9-dien-l 1 β-yljbenzaldehyd-l E-oxim,

4--[l 7p-methoxy-17a~(ethoxymethyl)-3-oxoestra-4.9-dien-l 1 β-yljbenzaldehyd-l E-oxim,

4-[ 17β-hydroxy-l 7a~(isopropyloxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-l 1 β-yljbenzaldehyd-l Eoxim,

4-[ 17β-methoxy-l 7a-(isopropyloxymethyl)-3-oxoestra--4,9-dÍen-l 1 β-yljbenzaldehyd-l E40 oxim,

4-[ 1 νβ-hydroxy-17a-(ethylthiomethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-l 1 β-yljbenzaldehyd-l E-oxim a

4-[ 17p-hydroxy-l 7α-( 1,1, l-trifluorethoxymethyl)-3-oxoestra~4,9-dien-l 1 β-y Ijbenzaldehyd1E-oxim.

Sloučeniny se dobře vážou na gestagenové receptory, vykazují silné antigestagenní účinky v pokusech na zvířatech, mají částečnou gestagenní aktivitu a vykazují pouze mírnou vazbu na glukokortikoidní receptory (DE 4332283 Al(EP0 648 778 BI)),

Následující příklady provedení vynálezu slouží k detailnějšímu popsání vynálezu.

-8CZ 301425 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

4—[ 17 β-Hydroxy-17a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-l 1 β-yljbenzaldehyd-l E-oxim (Ia)

Stupeň a io g 3,3-dimethoxy-5a,10a-epoxy-estr-9(l l)-en-l 7-onu (Ha) se rozpustí ve 200 ml DMSO a smíchá s 34 g trimethylsulfoniumjodidu. Poté se přidá 24 g pevného kalium-Zerc- butanolátu a směs se míchá po dobu 3 hodin při pokojové teplotě, naleje se do ledového vodného roztoku chloridu amonného, extrahuje se ethylacetátem, neutrálně se promyje, organická fáze se suší pomocí síranu sodného a koncentruje odpařováním ve vakuu. Získá se 27 g 3,3-dimethoxy5α, 10a-epoxy-estr^9( 1 l)-en-17(S)-spiroepoxidu (IXa) v podobě lepkavé pěny, která se přímo použije v následujícím stupni.

Stupeň b g 3,3-dimethoxy-5a,10a-epoxy-estr-9(l l)-en-17(S)-spiroepoxidu (IXa) se rozpustí ve 100 ml methanolu, za argonové atmosféry se přidá 100 ml 3N roztoku natriummethylátu a se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Ochladí se, polovina methanolu se oddestiluje a zbytek se zpracuje v ethylacetátu, roztok se smíchá s vodou a oddělí se fáze. Organická fáze se neutrálně promyje, suší pomocí síranu sodného a koncentruje se odpařováním ve vakuu. Získá se 29,5 g 3,3-dimethoxy-l 7a-(methoxymethyl)-5a,10a-epoxy-estr-9(l l)-en-l 7p-olu (Xa) v podobě lepkavé pěny, která přímo použije v následujícím stupni.

Stupeň c g 3,3-dimethoxy-17a-methoxymethyl-5a,10a-epoxy-estr-9(l 1)-en-17p- olu (Xa) v 50 ml absolutního THF se při -35 °C po kapkách přidá ke Grignardově roztoku připravenému ze 2,7 g hořčíku, 25 g 4-brombenzaldehyd-ethylenketalu ve 130 ml THF a 0,65 g chloridu měďného. Směs se po 2 hodinách ponechá ohřát na pokojovou teplotu, rozloží se pomocí vodného roztoku chloridu amonného a roztok se extrahuje pomocí terť-butyl-methyletheru. Organická fáze neutrálně promyje, suší a koncentruje se odpařováním ve vakuu. Získá se 16 g surového produktu, ze kterého se pomocí chromatografie na silikagelu izoluje 4-(3,3-dimethoxy-5a,17p-dihydroxy-17a-methoxymethyl-estr-9-en-l 1 β-y l)benzaldehyd-1,1 -ethy len-ketal (Xla).

Teplota tání: 111 až 116 °C a_D = -5° (CHCb) 'H-NMR: 7,36 (d, 2H, J = 8,1, H3'), 7,24 (d, 2H, J= 8,1, H2'), 5,76 (s, IH, PhCH), 4,67 (s, IH,

OH), 4,27 (d, IH, J = 8,1, H-l la), 4,02 až 4,14 (m, 4H, ethylenkelal), 3,38 (s, 3H, OCH₃), 3,22 (s, 3H, OCH,), 3,21 (s, 3H, OCH,), 3,17 (d, IH, J = 9,0, CH,O), 2,55 (s, IH, OH), 0,46 (s, 3H, H-l 8)

Stupeň d g 4-(3,3-dimethoxy-l 7a~methoxymethyI-5a-hydroxy-estr-9-en-l 1 p-yl)benzaldehyd-l ,1ethylen-ketalu (Xla) se rozpustí ve 100 ml /erc-butyl-methyletheru, smíchá se s 1,2 g kyseliny ptoluensulfonové a po dobu 1 hodiny se míchá při pokojové teplotě. Po přidání 15 ml roztoku bikarbonátu se extrahuje methylenchloridem, organická fáze se neutrálně promyje, suší a kon-9CZ 301425 B6 centruje odpařováním ve vakuu. Po přidání terc-butyl-methy (etheru precipituje 4—[17β— hydroxy-(17a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-l Ιβ-yljbenzaldehyd (Vila) jako surový produkt, který se purifikuje chromatografií na silíkagelu a rekrystalizuje z ethylacetátu.

Teplota tání: 235 až 240 °C a_D = +209° (CHC1₃) 'H-NMR: 9,97 (s, IH, -CHO), 7,80 (d, 2H, J = 8,1, H-3’), 7,38 (d. 2H, J = 8,1, H-2'), 5,80 io (s, 1H, H^l), 4,45 (d, IH, J = 7,5, H-l 1), 3,57 (d, 1H, J = 9,2, CH₂O), 3,42 (d, IH, J = 10,8,

CHiO), 3,41 (s, 3H, OCH,), 0,51 (s, 3H, Η-18)

Stupeň e i5 33 g4-[17P-hydroxy-17a-(niethoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-l Ιβ-yljbenzaldehydu (Vila) se za argonové krycí atmosféry rozpustí ve 250 ml pyridinu a smíchá se s 5,8 g hydroxylaminhydrochloridu. Po 2 hodinách se míchá v ledové vodě, precipitát se odsaje, promyje a suší. Surový produkt (40 g) se purifikuje pomocí chromatografie na silíkagelu. Získá se 20 g 4-[ 17β-~ hydroxy-( 17 a-( methoxy methy l)-3-oxoestra-4,9-dien-11 β-y ljbenzaldehyd-1 E-oximu (Ia) [teplota tání: 135 až 145 °C (EtOH/voda), ct_D = +236° (CHCI-,), 'H-NMR; 9,00 (s, IH, NOH), 8,11 (s, IH, HC=N), 7,45 (d, 2H, J = 8,2, H-3'), 7,17 (d, 2H, J = 8,2, H-2'), 5,79 (s, IH, H-4), 4,38 (d, IH, J - 7,1, H-l 1), 3,58 (d, IH, J - 9,0, CH₂O), 3,43 (s, 3H, OCH₂), 3,25 (d, IH, J = 9,0, CH₂O), 0,48 (s, 3H, H-l8)] a 1,5 g 4-[17p-hydroxy-17a-(methoxymethyl}-3-oxoestra-4,9dien-1 Ιβ-yljbenzaIdehyd-lZ-oximu (lb) [teplota tání: 135 az 146 °C (aceton), a_D - +192°, 'H25 NMR: 8,56 (s, IH, NOH), 7,86 (d, 2H, J = 8,4, H-3'), 7,33 (s, IH, HC-N), 7,26 (d, 2H, J = 8,4, H-2'), 5,79 (s, IH, H-l), 4,41 (d, IH, J= 7,2, H-l 1), 3,57 (d, IH, J = 9,1, CH₂O), 3,42 (s, 3H, OCHO, 3,23 (d, IH, J = 9,1, CH₂O), 0,54 (s, 3H, H-l 8).

Příklad 2

4-[ 17β-Methoxy-17a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-l I β-yIJbenzaldehyd-1 E-oxim (Ic)

Stupeň a

29,5 g 3.3-dimethoxy-l 7a-methoxymethyl-5aJ0a-epoxy-estr-9(l lf-en-17[T-olu (Xa), který se připravuje v příkladu 1, stupeň b, se za argonové atmosféry rozpustí v 650 ml toluenu, smíchá se se 110 g kalium-tezc-butanolátu a míchá při pokojové teplotě. Během 2 hodin se po kapkách přidá 70 ml methyIjodidu ve 30 ml toluenu. Poté se směs zředí vodou, oddělí se fáze, organická fáze se neutrálně promyje, suší a koncentruje odpařováním ve vakuu. Získá se 30 g 3,3,17β-ίπmethoxy-l7a-methoxymethyl-5a,l0a-epoxy~estr-9(] l)-enu (Xb) v podobě žluté pryskyřice, která se podrobí působení hexanu.

Teplota tání: 114 až 118 °C (hexan) ot_D “+7° (CHCb) 'H-NMR: 6,00 (m, IH, H-l 1), 3,57 (d, 1H, J= 10,3, CH₂O), 3,36 (s, 3H, OCH,), 3,30 (d, IH,

J = 10,3, CH₂O), 3,28 (s, 3H, OCH,), 3,19 (s, 3H, OCH,), 3,13 (s, 3H, OCH,), 0,88 (s, IH, H-lS)

-10CZ 301425 B6

Stupeň b

500 mg chloridu měďného se při -35 °C přidá ke Grignardově roztoku připravenému ze 24 g

4-brombenzaldehyd-eťhylenketalu a 2,0 g hořčíku ve 140 ml THF. Směs se při této teplotě míchá po dobu 20 minut a po kapkách se přidá roztok 10 g 3,3,l7P-trimethoxy-l7a-methoxymethylether-5a, 10a-epoxy-estr-9( 11 )-enu (Xb) ve 40 ml THF. Poté se reakční roztok ponechá ohřát na pokojovou teplotu, dávka se rozloží vodným roztokem chloridu amonného, roztok se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se promyje vodou; suší se pomocí síranu sodného a rozio tok se koncentruje odpařováním ve vakuu. Surový produkt, 4-(3,3-dÍmethoxy-5a-hydroxy17p-methoxy-l 7a-rnethoxymethyl-estr-9-en-l 1 p-yl)benzaldehyd-l, 1-ethylenketalu (Xíb), (15 g), se použije přímo v následujícím stupni.

Stupeň c g surového produktu 4-{3,3-dimethoxy-5a-hydroxy-17|3-methoxy-17a-methoxymethylestr-9-en-l l|3-yl)benzaldehyd-l,l-ethylenketalu (Xíb) se rozpustí ve 120 ml acetonu a smíchají s 1,3 g kyseliny p-toluensulfonové. Po 1 hodině se směs neutralizuje a zředí vodou. V tomto případě precipituje 4-[17p-rnethoxy-17a-methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-l l(3-yl]benz20 aldehyd (VHb), který se odsaje a rekrystalizuje v acetonu.

Teplota tání; 245 až 250 °C (aceton) a_D = +193° (CHCh) 'H-NMR: 9,97 (s, IH, CHO), 7,79 (d, 2H, J = 8,1, H-3’), 7,37 (d, 2H, J = 8,1, H-2'), 5,79(s, 1H, H-4), 4,44 (d, IH, J = 7,5, H-l 1), 3,56 (d, IH, J = 10,8, CH₂O), 3,42 (d, IH, J = 10,8, -CH₂O), 3,41 (s, 3H, OCHj), 3,25 (s, 3H, OCHj), 0,51 (s, 3H, H-18)

Stupeň d

1,75 g hydroxylaminhydrochloridu se při pokojové teplotě přidá k roztoku 10 g 4-[17βrnethoxv-17α-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-l Ιβ-yljbenzaldehydu (VHb) ve 100 ml pyridinu a směs se po dobu 2 hodin míchá. Směs se nalije do ledové vody, precipitát se odsaje, suší pomocí chloridu vápenatého a surový produkt se podrobí chromatografii na silikagelu. Získá se 7 g 4-[17p-methoxy-17a4methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-llfS-yl]benzaldehyd-l Eoximu (Ic) [teplota tání; 196 až 198 °C (EtOH/H₂), a_D = +220° (CHCh), 'H-NMR; 8,38 (s, IH, NOH), 8,10 (s, 1H, HC=N), 7,47 (d, 2H, J = 8,1, H-3'), 7,20 (d, 2H, J = 8,1, H-2'), 5,79 (s, IH, H-4),4,38 (d, IH, J = 7,3, H-l 1), 3,58 (d, IH, J = 10,8, CH₂O), 3,41 (s, 3H, OCH₃), 3,41 (d, IH,

J = 10,8, CH₂O), 3,25 (s, 3H, OCH₃), 0,54 (s, 3H, H-18)] a 300 mg 4-[17p-methoxy-17a(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-l 1 β-yljbenzaldehyd-lZ-oximu (Id) [teplota tání: 120 až 138 °C (aceton/n-hexan), a_D = +217° (CHCI₃), 'H-NMR: 9,38 (s, IH, NOH), 7,88 (d, 2H, J = 8,9, H-3'), 7,33 (s, IH, HC=N), 7,26 (d, 2H, J = 8,9, H-2'), 5,79 (s, IH, H-4), 4,39 (d, IH, J = 7,3, H-l 1), 3,58 (d, IH, J = 10,5, CH₂O), 3,42 (d, IH, J = 10,5, CH₂O), 3,41 (s, 3H, OCH₃),

3,26 (s, 3H, OCH₃), 0,54 (s, 3H, H-18).

- 11 CZ 301425 B6

Příklad 3

4'[17p-Ethoxy-17a-{methoxymethyl)3-oxoestra-4,9-dÍen-l 1 β-yljbenzaldehyd-l E-oxim (Ie)

Stupeň a

4,16 g 3,3-dimethoxy-l7a-methoxymethyl-5a,10a-epoxy-estr-9(l 1)-εη-17β-ο1υ (Xa), který to se připravuje příkladu 1, stupeň b, se během 14 hodin při 35 °C po částech podrobí reakci celkem s 15,6 g kalium-/erc-butanolátu a 76 ml jodethanu ve 405 ml toluenu. Pro zpracování se ochladí na pokojovou teplotu a přidá se voda, přičemž se rozpustí soli. Fáze se separují a vodná fáze se opět extrahuje toluenem. Roztok se promyje, suší a koncentruje odpařováním. Získá se 4,2 g 3,3dimethoxy-5a, 10a-epoxy-l 7a~methoxymethy 1-17p-ethoxy-estr-9( 11 )-enu (Xc) v podobě surového produktu, který se přímo použije v následujícím stupni.

Stupeň b

0,1 g chloridu měďného se při -35 °C přidá ke Grígnardově roztoku připravenému z 5g

4-brombenzaldehyd-ethylenketalu a 0,45 g hořčíku v 60 ml THF. Směs se při této teplotě míchá po dobu 30 minut a po kapkách se přidá 2,5 g 3,3-dimethoxy-5a,10a-epoxy-17a~methoxymethy 1-17f3-ethoxy-estr-9(l l)-enu (Xc) v 15 ml THF. Poté se reakční roztok ponechá ohřát na pokojovou teplotu, dávka se rozloží pomocí vodného roztoku chloridu amonného a po obvyklém zpracování se izoluje 4-[3,3-dimethoxy-5a-hydroxy-l 7p-ethoxy-17a-(methoxymethyl)-estr25 9-en-l 1 β-yljbenzaldehyd-l, 1-ethylenketalu (XIc), (4,5 g), který se použije přímo v následujícím stupni.

Stupeň c

4,5 g 4-[3,3-dimethoxy-5ct-hydroxy-l 7p-ethoxy-17a-(methoxymethyl)estr-9-en-11 β-yljbenzaldehyd-l,l-ethylenketalu (XIc) se rozpustí v 60 ml acetonu. Přidá se 1,6 g kyseliny ptoluensulfonové a směs se po 1 hodiny nalije do ledové vody. 4-[17p-Ethoxy-17a-methoxymethyl-3-oxoestra-4,9-dien-l 1 β-yljbenzaldehydu (Vile), který v tomto případě precipituje se odsaje, suší a rekiy stal izuj e ze směsí aceton/hexan a opět z Zerc-butyl-m ethyl etheru,

Teplota tání: 164 až 167 °C.

a_D = +199° (CHCE) ' H-NMR: 9,97 (s, IH, CHO), 7,80 (d, 2H, J = 8,1, H-3'), 7,37 (d, 2H, J = 8,1, H-2'), 5,79 (s, IH,

H-4), 4,43 (d, 1H, J = 7,5, H-l I), 3,58 (d, IH, J = 10,8, CH₂O), 3,41 (m, 2H, CH₂O), 3,40 (s,3H,OCH,), 1,10 (t,3H, ethyl), 0,51 (s, 3H, H-l 8)

Stupeň d

1,7 g 4 -[l 7p-ethoxy(17a-methoxymethyl)-3-Oxoestra-4,9-dien-l 1 β-yljbenzaldehydu (Vile) se po dobu 1 hodiny míchá při pokojové teplotě ve 25 ml pyridinu se 250 mg hydroxylaminhydrochloridu. Poté se směs nalije do 100 ml ledové vody, precipitát se odsaje, neutrálně promyje vodou a suší pomocí chloridem vápenatým. Surový produkt (1,7 g) se purifikuje pomocí chro50 matografie na silikagelu. Získá se 890 mg 4-[l 7p-ethoxy-17a-(methoxy methy l)-3-oxoestra4,9-dien-11 β-yljbenzaldehyd-l E-oximu (Ie).

Teplota tání; 184 až 187 °C (aceton/hexan)

- 12CZ 301425 B6 a_D = +214° (CHCW 'H-NMR: 9,10(s, IH, CH=N), 7,58 (s, IH, OH), 7,49 (d, 2H, J - 8,4, H-3'), 7,21 (d, 2H, J = 8,4, H-2'), 5,78 (s, IH, H-4), 4,38 (d, IH, J = 6,9, H-l 1), 3,62 (d, IH, J = 10,8, CH₂O), 3,40 (s, 3H,

OCH₃), 3,36 (d, 1H, J = 10,8, CH₂O), 1,11 (t, 3H, CH₂CH₃), 0,54 (s, 3H, H-l 8)

Příklad 4

4-{l 7P-Hydroxy-l 7a-(ethoxymethyt}-3^oxoestra-4,9-dien-l 1 β-yljbenzaldehyd-l E-oxim (If)

Příprava se provádí podle příkladu 1, stupně lb, lc, Ida le, přičemž se ve stupni 1b použije natriummethylát namísto natři um methy latu. Izoluje se sloučenina (1 f) v podobě bezbarvé pěny.

a_D = +226° (CHC1₃) ^fH-NMR: 8,10 (s, IH, HC=N), 7,71 (s, IH, NOH), 7,47 (d, 2H, J = 8,2, H-3'), 7,19 (d, 2H, J = 8,2, H-2'), 5,78 (s, IH, H-4), 4,38 (d, IH, J = 7,1, H-l 1), 3,58 (d, IH, J = 9,3, CH₂O), 3,55 (m, 2H, CH₂H₅), 3,25 (d, IH, J - 9,3, CH₂O), 2,17 (s, IH, OH), 1,25 (t, 3H, CH₂H₅), 0,52 (s, 3H, H20 18).

Příklad 5

4-[ 17 β-Methoxy-17a-(ethoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-l 1 β-yljbenzaldehyd-l E-oxim (Ig)

Příprava sloučeniny (Ig) se provádí podle příkladu 1, stupeň b, přičemž se použije natriummethylát namísto natriummethylátu a podle příkladu 2, stupně 2a, 2b, 2c a 2d,

Teplota tání: 90 až 95 °C (/erc-butyl-methy lether) ot_D = +177° (CHCÍ0

Ή-NMR: 8,10 (s, IH, HC=N), 7,60 (s, IH, NOH), 7,47 (d, 2H, J = 8,1, H-3'), 7,24 (d, 2H, J = 8,1, H-2'), 5,79 (s, IH, H^t), 4,37 (d, IH, J = 7,3, H-l 1, 3,63 (d, IH, J = 10,8, CH₂O), 3,55 (m, 2H, C₂H₅), 3,44 (d, IH, J = 10,8, CH₂O), 3,26,3,22 (2s; aOCH₃ každý), 1,27 (t, 3H, C₂H₅), 0,54 (s,3H, H-l8)

Příklad 6

4—[ 17p-Hydroxy-l 7a-(isopropyloxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-l 1 β-yljbenzaldehyd-l Eoxim (Ih)

Příprava sloučeniny (Ih) se provádí podle příkladu 1, stupně lb, lc, ld a le, přičemž se ve stupni lb použije natriumisopropylát namísto natriummethylátu.

Teplota tání: 192 až 196 °C (dekompozice; diethylether) a_D = +186° (CHCI3)

-13CZ 301425 B6 ¹ H-NMR: 8,10 (s, IH, HC=N), 8,08 (s, ÍH, NOH), 7,48 (d, 2H, J = 8,1, H-3'), 7,19 (d, 2H, J =

8,1, H-2'), 5,79 (s, IH, H-4), 4,38 (d, IH, J = 6,6, H-l 1), 3,6 (m, CH?), 3,59 (d, IH, J = 9,3,

CH?O), 3,23 (d, IH, J = 9,3, CH?O), 3,02 (s, IH, OH), 1,21 (m, 6H, 2xCH₃), 0,52 (s, 3H, H-l8)

Příklad 7

4-[l 7p-Methoxy-l 7a-(isopropyloxymethyl)”3-oxoestra“4,9-dien-l 1 β-yljbenzaldehyd-l Eoxim (li)

Příprava sloučeniny (li) se provádí podle příkladu 1, stupeň 2, stupně 2a, 2b, 2c a 2d.

Teplota tání: 143 °C (dekompozice; aceton/hexan) a_D =+ 199° (CHCI₃) 'H-NMR: 8,10 (s, IH, HC=N), 8,08 (s, IH, NOH), 7,48 (d, 2H, J = 8,4, H-3'), 7,21 (d, 2H, J = 8,1, H-2'), 5,79 (s, IH, H—4), 4,37 (d, IH, J = 6,9, H-l l), 3,62 (d, IH, J = 10,5, CH?O), 3,59 (m, 2H, OCH(CH₃)₂), 3,43 (d, IH, J = 10,2, CH₂O), 3,26 (s, 3H, OCH₃), 1,22 (t, 3H, C₂H₅), 0,54 (s,

3H, H-l 8)

Příklad 8

4-[ 17β-Hydroxy-1 7a-(ethylthiomethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-l 1 β-yljbenzaldehyd-l E-oxim (Ij)

Příprava sloučeniny (íj) se provádí podle příkladu 1, stupně lb, lc, ld a le, přičemž se ve stupni lb použije natriumthioethylát namísto natriummethylátu.

Teplota tání: 132 až 137 °C a_D =+165° (CHCI₃) 'H-NMR: 8,10 (s, IH, HC=N), 7,93 (s, IH, NOH), 7,49 (d, 2H, J = 8,4, H-3'), 7,19 (d, 2H, J = 8,4, H-2'), 5,79 (s, IH, H-4), 4,42 (d, IH, J = 7,2, H-l 1), 2,95 (d, IH, J = 13,2, CH₂S), 2,90 (s, 3H, OH), 2,71 (d, 1H, J — 12,9, CH₂S), 2,6 (m, 2H, SCH₂-), 1,29 (t, 3H, SCH₂CH₃), 0,56 (s, 3H, H-l 8)

Příklad 9

4-[ 17 β-Hydroxy-17a-( 1,1,1 -trifluorethoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-l 1 β-yljbenzaldehydI E-oxim (Ik)

Příprava sloučeniny (lk) se provádí podle příkladu l, stupeň lb, lc, ld a le, přičemž se ve stupni 1 b použijí 1,1,1-tri fluorethanol a kalium-terc-butanolát namísto natriummethylátu.

Teplota tání: 132 až 136 °C (diethylether) a_D = +l82° (CHC1₃)

- 14CZ 301425 B6 'H-NMR: 8,10 (s, IH, HC=N), 7,60 (s, IH, NOH), 7,49 (d, 2H, J = 8,4, H-3'), 7,20 (d, 2H, J =

8, l, H-2'), 5,79 (s, 1 Η, H-4), 4,41 (d, IH, J = 7,2, H-l 1), 3,95 (tn, 2H, OCH,CF,). 3,92 (d, 1H,

J = 8,7, CH₂O), 3,82 (d, IH, J =9,0, CH₂O), 0,55 (s, 3H, H-l8)

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY io

1. Způsob přípravy 4-(17a-substituovaných-3-oxoestra-A,9-dien-l 1 p-yl)benzaldehyd-( 1E a/nebo lZj-oximů obecného vzorce I ve kterém 15

Ri znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až ó uhlíkových atomů nebo skupinu CnF_2n+li

R₂ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo trifluormethylovou 20 skupinu,

X znamená skupinu OH v poloze E- nebo Z- a

Y znamená O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S-alkylovou skupinu 25 obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo skupinu OCH₂C_nF2_n+i, přičemž n znamená 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se 3,3-dimethoxy-5a, 10a-epoxy-estr-9( 11 )-en-17-on obec30 ného vzorce II ve kterém

R₂ nabývá výše uvedených významů, konvertuje pomocí účinného methylenového činidla v inertním rozpouštědle na 5α, 1 Úa-epoxy17(S)~spiroepoxid obecného vzorce IX

- 15CZ 301425 B6 (IX) x ve kterém

R₂ nabývá výše uvedených významů, který se po regio- a stereoselektívním rozštěpení 17-spiroepoxyskupiny pomocí alkoholátu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, alkylmerkaptanů v přítomnosti alkalických hydroxidů nebo kalium-Zerc-butanolátu, pomocí přímého rozštěpení pomocí alkalických merkaptidů nebo pomocí pertluoralkylalkoholů v přítomnosti alkálie v inertním rozpouštědle otevře za vznii» ku 17a substituované sloučeniny obecného vzorce X (X) , ve kterém

Ri znamená atom vodíku,

Y znamená O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo skupinu OCH₂C„F2mb přičemž n znamená 1,2 nebo 3 a

R₂ nabývá výše uvedených významů, která se popřípadě konvertuje reakcí 17 β-hydroxy lové skupiny s alkylhalogenidy nebo halogenalkyl—fluoridy v přítomnosti silných bází v inertním rozpouštědle na 17β—ethery nebo 17β~ΑυοΓ25 alkylethery obecného vzorce (X), ve kterém

Ri znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo skupinu C_nF_2tHb přičemž jo n znamená 1, 2 nebo 3 a

R₂ a Y nabývají výše uvedených významů, které se podrobí reakci se 4-brombenzaldehydketalem. hořčíkem a CuCl při teplotách mezi

3? -35 °C a pokojovou teplotou za vzniku odpovídajícího 3,3-dimethoxy-5a-hydroxy-17a-CH₂Y-l 1 β-benzaldehydketalu obecného vzorce XI

- 16CZ 301425 B6 (XI), ve kterém

R₍ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo skupinu 5 C_nF_2n+i, přičemž n znamená 1,2 nebo 3,

R₂ a Y nabývají výše uvedených významů a to

R₃ znamená methylovou skupinu nebo ethylidenovou skupinu, který se kyselou hydrolýzou chránících skupin převede na 11 β-benzaldehydový derivát obecného vzorce XII (XII), ve kterém nabývají symboly R_h R₂ a Y výše uvedených významů, a aldehydová funkční skupina se pomocí hydroxylamoniových solí selektivně převede na směs E/Z-benzaldoximů obecného vzorce l

20 ve kterém

X znamená skupinu OH v poloze E- nebo Z-.

- 17CZ 301425 B6
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se v dalším stupni směs E/Zbenzaldoximů obecného vzorce I pomocí rekrystalizace nebo pomocí chromatografie rozdělí na jednotlivé složky.

5 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující sc tím, že R| znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, výhodně methylovou skupinu, nebo trifluormethylovou skupinu.

4. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 3, vyznačující se t í m, že R₃ znamená alkyloio vou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, výhodně methylovou skupinu obsahující 1 až
3 uhlíkové atomy, výhodně methylovou skupinu, nebo trifluormethylovou skupinu.

5. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že Y znamená O-alkýlovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo S-alkylovou skupinu obsahující 1

15 až 3 uhlíkové atomy, výhodně methoxyskupinu, ethoxyskupinu, isopropy loxy skupinu methylthioskupinu nebo ethylthioskupinu, nebo trifluorethoxyskupinu.

6. Způsob podle jednoho z nároků 3 až 5, vyznačující se tím, že se připraví sloučeniny:
4-[ 17(3-hydroxy-l 7a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-l 1 β-yljbenzaldehyd-1 E-oxim, 4—[ 17β—hydroxy— 17a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-l 1 β-yljbenzaldehyd-l Z-oxim, 4_[ 17 β-methoxy-17a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-l l β-yljbenzaldehyd-l E-oxim, 4-[ 17 β-methoxy-17a-(methoxymethyl}-3-oxoestra-4,9-dien-11 β-y Ijbenzaldehyd-1 Z-oxim,

25 4-[17β-ethoxy-l 7a-(niethoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-l 1 β-yljbenzaldehyd-l E-oxim,

4-[ 17[3-hydroxy-l 7a-(ethoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-l 1 β-yljbenzaldehyd-l E-oxim, 4-[173~methoxy-17a-(ethoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-l 1 β-yljbenzaldehyd-l E-oxim,

4-[ 17β—hydroxy— 17a~(isopropyloxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-l 1 β-yljbenzaldehyd-l Eoxim,

30 4-[ 17 β-methoxy-17tx—(isopropy loxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-l 1 β-yljbenzaldehyd-l Eoxim,

4-[17p-hydroxy-17a-(ethylthiomethyl)-3-oxoestra-4,9-dÍen-l 1 β-yljbenzaldehyd-l E-oxim a 4-[17p-hydroxy-17a-(l,l,l-trifluorethoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-l 1 β-yljbenzaldehyd1 E-oxim.