PL205091B1 - Sposób otrzymywania 4-(17α-podstawionych-3-oksoestra-4,9-dien-11β-ylo)benzaldehydo-(1E lub 1Z)-oksymów - Google Patents
Sposób otrzymywania 4-(17α-podstawionych-3-oksoestra-4,9-dien-11β-ylo)benzaldehydo-(1E lub 1Z)-oksymówInfo
- Publication number
- PL205091B1 PL205091B1 PL361399A PL36139901A PL205091B1 PL 205091 B1 PL205091 B1 PL 205091B1 PL 361399 A PL361399 A PL 361399A PL 36139901 A PL36139901 A PL 36139901A PL 205091 B1 PL205091 B1 PL 205091B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- benzaldehyde
- group
- dien
- oxime
- oxoester
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- -1 3-oxoestra-4,9-dien-11 -yl Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- VTWKXBJHBHYJBI-VURMDHGXSA-N (nz)-n-benzylidenehydroxylamine Chemical class O\N=C/C1=CC=CC=C1 VTWKXBJHBHYJBI-VURMDHGXSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000006351 ethylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical class ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 claims description 2
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical group [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZYIMHOWVWWHLDN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-1,3-dioxolane Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1OCCO1 ZYIMHOWVWWHLDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N Methanethial Chemical compound S=C DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000380 anti-gestagenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfanium;iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)C VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- TWFNGPDYMFEHOB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(dimethoxymethyl)benzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=C(Br)C=C1 TWFNGPDYMFEHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical class C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000003152 gestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000006341 heptafluoro n-propyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N s-propan-2-yl azepane-1-carbothioate Chemical compound CC(C)SC(=O)N1CCCCCC1 LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- REYHXKZHIMGNSE-UHFFFAOYSA-M silver monofluoride Chemical class [F-].[Ag+] REYHXKZHIMGNSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanethiolate Chemical compound [Na+].CC[S-] QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003652 trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0085—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being a saturated hydrocarbon group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
- C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
- C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Studio Devices (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedstawiono sposób otrzymywania 4-(17a-podstawionych-3-oksoestra-4,9-dien-11e-ylo)benzaldehydo-(1E lub 1Z)-oksymów o ogólnym wzorze (I)
w którym R1 oznacza atom wodoru, rodnik C1-6-alkilowy lub rodnik CnF2n+1, R2 oznacza rodnik C1-4-alkilowy, X oznacza grupę OH w pozycji E- lub Z- i Y oznacza grupę OC1-6-alkilową, grupę SC1-6-alkilową lub grupę OCH2CnF2n+1, gdzie n oznacza 1, 2 lub 3.
Znane są 4-(17a-podstawione-3-oksoestra-4,9-dien-11e-ylo)benzaldehydo-(1E lub 1Z)-oksymy. Tego typu substancje ujawniono w patencie DE 4332283 A1 (EP 0 648 778 B1). W związku z korzystnym działaniem antygestagennym i niewielkim działaniem antyglukokortykoidowym, takie związki cieszą się zainteresowaniem w leczeniu wielu schorzeń kobiecych zależnych od hormonów, takich jak przykładowo endometrioza.
W znanych sposobach ich otrzymywania korzystnie stosuje się jako substrat 5a,10a-epoksy-estr-9(11)-en-17-on (Ila), zabezpieczony jako dimetylo-ketal na C-3 jako ketal,
w ten sposób umożliwia się selektywne otrzymywanie obu różnych 11 β-arylo-podstawionych steroidów oraz różnych 17a-podstawionych związków. W pierwszym etapie, 5a,10a-epoksyd o wzorze (Ila) otwierany jest w reakcji Grignarda katalizowanej przez Cu(I)-sól z 4-bromobenzaldehydo-ketalem, korzystnie 4-bromobenzaldehydo-dimetylo-ketalem, do otrzymania 11 β-arylo-podstawionych 5a-hydroksy steroidów o wzorze (IIla)
W tym przypadku, wydajności procesu nie są optymalne, ponieważ reakcji podlega również część (3 do 10%) grup 17-okso.
Otrzymuje się 11 e,17a-bisarylo-podstawione steroidy o wzorze (IVa),
PL 205 091 B1
które są bardzo trudne do chromatograficznego rozdzielenia od pożądanych 11 β-monoarylo-podstawionych związków o wzorze (IIIa).
Według COREY i CHAYKOWSKY (J. Mer. Chem. Soc. 84, 3782 [1962]), mieszaninę związków o wzorach (IIla) i (IVa) można przekształcić głównie w spiroepoksyd o wzorze (Va),
który otwierany jest przez alkaliczny metylan do związku 17a-metoksy o wzorze (VIa)
w którym R1 oznacza atom wodoru i który przekształcany jest natychmiast lub po reakcji 17e-hydroksylu z halogenkami alkilowymi w obecności zasady, takiej jak tert-butanolan potasu w obojętnych rozpuszczalnikach, takich jak tetrahydrofuran (THF) lub toluen, do 17e-eterów o wzorze (VIa), w którym R1 oznacza rodnik C1-6-alkilowy, i przez hydrolizę kwasową do benzaldehydów o wzorze (VIla)
PL 205 091 B1 w którym R1 oznacza atom wodoru lub rodnik C1-6-alkilowy. Steroidy 1ie,17e-bisarylowe o wzorze (IVa) otrzymywane w reakcji Grignarda jako produkty uboczne, które wciąż znajdują się w powyżej wymienionych warunkach, w końcu poddawane są hydrolizie do 11 e,17a-bisaldehydów o wzorze (VIIIa)
w którym R1 oznacza jak wyżej. Właściwości krystalizacyjne oraz właściwości chromatograficzne bisaldehydów o wzorze (VIlla) różnią się tylko nieznacznie od monoaldehydów o wzorze (VIla), ponadto związki te są trudne w rozdziale jakościowym. Powyższe produkty uboczne stwarzają kłopoty w otrzymywaniu związków o wzorze (I) według wynalazku.
Celem obecnego wynalazku jest skuteczniejszy i łatwiejszy technicznie sposób otrzymywania 4-(17a-podstawionych-3-oksoestra-4,9-dien-11e-ylo)benzaldehydo-(1E lub 1Z)-oksymów o ogólnym wzorze (I), w którym zapobiega się atakowi związku Grignarda na C-17, w ten sposób otrzymując związki o wzorze (I) z dużą wydajnością i o dużej czystości.
Cel ten osiągnięto zgodnie ze sposobem z zastrz. 1.
Ponieważ grupa 17-okso przekształcana jest do pożądanego 17a-podstawionego związku przed etapem reakcji Grignarda, zapobiega się tworzeniu produktu ubocznego o wzorze (VIlla), otrzymuje się docelowe związki z wyższą wydajnością i o większej czystości. Tak więc przy użyciu związku (II) jako substratu zgodnie ze sposobem z DE 43 32 283 A1, można otrzymać aldehyd (VIIb) z wydajnością około 5,6%, i odpowiednio oksym (Ic) z wydajnością około 3,8%. W sposobie według wynalazku można otrzymać aldehyd (VIIb) z wydajnością około 25% lub oksym (Ic) z wydajnością około 17% z olefiny (IX), bez konieczności zastosowania specjalnych kondycji chromatograficznych w celu oczyszczenia.
Korzystne wykonania wynalazku przedstawiono w zastrzeżeniach zależnych. W związku z dodatkowymi zaletami wynalazku, należy odnieść się do opisu oraz poszczególnych wykonań.
Według wynalazku, 3,3-dimetoksy-5a,10a-epoksy-estr-9(11)-en-17-ony o wzorze (II)
w którym R2 oznacza rodnik C1-4-alkilowy, przekształca się z aktywnym reagentem metylenowym otrzymanym z przykładowo z jodku trimetylosulfoniowego, z silną zasadą, taką jak tertbutanolan potasu lub wodorotlenek potasu, w rozpuszczalnikach, takich jak dimetylosulfotlenek (DMSO), dimetyloformamid (DMF) lub toluen, do 5a,10a-epoksy-17(S)-spiroepoksydu o wzorze (IX)
PL 205 091 B1 w którym R2 oznacza jak powyżej, który, po regio- i stereoselektywnym rozszczepieniu grupy 17-spiroepoksy przez alkoholan alkaliczny lub ziem alkalicznych, korzystnie przez metanolan sodu, przez alkilomerkaptany w obecności wodorotlenków alkalicznych lub tert-butanolanu potasu, ewentualnie bezpośrednio z alkalicznymi merkaptydami lub z alkoholami perfluoroalkilowymi w obecności tert-butanolanu alkalicznego, korzystnie tert-butanolanu potasu, w rozpuszczalnikach takich jak metanol,
DMF lub DMSO, otwierany jest do 17a-podstawionych związków o wzorze (X)
w którym Y oznacza grupę OC1-6-alkilową, grupę SC1-6-alkilową lub grupę OCH2CnF2n+1, gdzie n oznacza 1, 2 lub 3, R1 oznacza atom wodoru i R2 ma znaczenie podane powyżej, które odpowiednio przekształca się w reakcji grupy 17e-hydroksylowej ze związkami fluorowcoalkilowymi lub fluorkami fluorowcoalkilowymi (fluorowiec = Cl, Br lub I) w obecności silnych zasad takich jak wodorotlenek potasu, alkoholany, takie jak tert-butanolan potasu, fluorki srebra, metale alkaliczne i naftalen lub bifenyl w obojętnych rozpuszczalnikach, takich jak etery, THF lub toluen, do 17e-eterów lub 17e-fluoroalkilo eterów o wzorze (X), w którym R1 oznacza rodnik C1-6-alkilowy lub rodnik CnF2n+1, gdzie n oznacza 1, 2 lub 3, oraz R2 i Y mają znaczenia podane powyżej. Związki o wzorze (X) poddaje się reakcji z 4-bromobenzaldehydo-ketalami, takimi jak 4-bromobenzaldehydo-1,1-etyleno-ketal lub 4-bromobenzaldehydo-1,1-dimetylo-ketal, magnezem i Cu(I)Cl w temperaturach pomiędzy -35°C i temperaturą pokojową do otrzymania odpowiednich 3,3-dimetoksy-5a-hydroksy-11e-benzaldehydo-ketali o wzorze (XI)
w którym R3 oznacza rodnik metylowy lub grupę etylidenową, i R1, R2 i Y mają znaczenia podane powyżej, które przekształca się przez hydrolizę kwasową grup zabezpieczających, przykładowo z rozcieńczonym kwasem octowym lub kwasem p-toluenosulfonowym w acetonie, do pochodnych 11e-benzaldehydu o wzorze (XII),
PL 205 091 B1 w którym R1, R2 i Y mają znaczenia podane powyżej, a aldehydowa grupa funkcyjna przekształcana jest selektywnie przez sole hydroksylamonowe, korzystnie chlorowodorek hydroksylaminy w obecności zasad, korzystnie pirydyny lub trietyloaminy, w temperaturze pokojowej do otrzymania mieszaniny
E/Z-benzaldoksymów o ogólnym wzorze (I)
w którym X oznacza grupę OH w pozycji E- lub Z-, a R1, R2 i Y mają znaczenia podane powyżej, które poddaje się rekrystalizacji lub rozdziałowi przez chromatografię, oczyszcza i izoluje jako indywidualne składniki.
W wynalazku tym, „rodnik alkilowy” oznacza rodnik alkilowy o rozgałęzionym lub prostym łańcuchu. Jako rodniki alkilowe C1-4- lub C1-6-, przykładowo można wymienić grupy takie jak metylowa, etylowa, n-propylowa, i-propylowa, n-butylowa, i-butylowa lub tert-butylowa, n-pentylowa, i-pentylowa, n-heksylowa, 2-metylopentylowa, 3-metylopentylowa, 2,2-dimetylobutylowa lub 2,3-dimetylobutylowa. Rodnik CnF2n+1 oznacza rodnik fluoroalkilowy o rozgałęzionym lub prostym łańcuchu o 1 do 3 atomów węgla, gdzie przykładami są grupy trifluorometylowa, pentafluoroetylowa, heptafluoro-n-propylowa lub heptafluoro-izopropylowa.
R1 i R2 korzystnie oznaczają rodnik C1-3-alkilowy, korzystniej grupę metylową lub grupę trifluorometylową.
Y korzystnie oznacza rodnik OC1-3-alkilowy lub rodnik SC1-3-alkilowy, korzystniej grupę metoksylową, etoksylową, izopropyloksylową, metylotio lub etylotio, lub grupę trifluoroetoksylową. Związki o wzorze (I), w którym R1 oznacza rodnik CnF2n+1 i/lub Y oznacza grupę OCH2CnF2n+1, są nowe.
Zwłaszcza korzystnymi mieszczącymi się w zakresie związków o wzorze (I) są następujące związki:
4-[17e-Hydroksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11 e-ylo]benzaIdehydo-1E-oksym,
4-[17e-Hydroksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11e-ylo]benzaldehydo-1Z-oksym,
4-[17e-Metoksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11 e-ylo]benzaldehydo-1E-oksym,
4-[17e-Metoksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11e-ylo]benzaldehydo-1Z-oksym,
4-[17e-Etoksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11 e-ylo]benzaldehydo-1E-oksym,
4-[17e-Hydroksy-17a-(etoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11 e-ylo]benzaldehydo-1E-oksym,
4-[17e-Metoksy-17a-(etoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11 e-ylo]benzaldehydo-1 E-oksym,
4-[17e-Hydroksy-17a-(izopropyloksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11 e-ylo]benzaldehydo-1 E-oksym,
4-[17e-Metoksy-17a-(izopropyloksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11 e-ylo]benzaldehydo-1 E-oksym,
4-[17e-Hydroksy-17a-(etylotiometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11 e-ylo]benzaldehydo-1E-oksym i
4-[17e-Hydroksy-17a-(1,1,1-trifluoroetoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11 e-ylo]benzaldehydo-1E-oksym.
Związki dobrze wiążą się z receptorem gestagenu, wykazują silne działanie antygestagenne w badaniu na zwierzętach, wykazują częściowe działanie gestagenne i wykazują jedynie nieznaczne wiązanie do receptora glukokortykoidowego (DE 4332283 A1 (EP 0 648 778 B1)).
Następujące przykłady służą do dokładniejszego zilustrowania wynalazku.
P r z y k ł a d 1
4-[17e-Hydroksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11e-ylo]benzaldehydo-1E-oksym (la)
Etap a g 3, 3-dimetoksy-5a,10a-epoksy-estr-9(11)-en-17-onu (Ila) rozpuszczono w 200 ml DMSO i mieszano z 34 g jodku trimetylosulfoniowego. Następnie dodano 24 g stałego tert-butanolanu potasu i mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, następnie przelano do lodowato zimnego wodnego roztworu chlorku amonu, wyekstrahowano przy użyciu octanu etylu, przemyto do zneutralizowania, fazę organiczną wysuszono przy użyciu siarczanu sodu i zatężono przez odparowanie w próżni.
PL 205 091 B1
Otrzymano 27 g 3,3-dimetoksy-5a,10a-epoksy-estr-9(11)-eno-17(S)-spiroepoksydu (IXa) w postaci lepkiej piany, którą zastosowano bezpośrednio w kolejnym etapie.
Etap b g 3,3-dimetoksy-5a,10a-epoksy-estr-9(11)-eno-17(S)-spiroepoksydu (IXa) rozpuszczono w 100 ml metanolu, następnie dodano w atmosferze argonu 100 ml roztworu 3N metanolanu sodu i mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Następnie mieszaninę schłodzono, połowę metanolu oddestylowano, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, mieszaninę następnie zmieszano z wodą i fazy rozdzielono. Fazę organiczną przemyto do zneutralizowania, wysuszono przy użyciu siarczanu sodu i zatężono przez odparowanie w próżni. Otrzymano 29,5 g 3,3-dimetoksy-17a-(metoksymetylo)-5a,10a-epoksy-estr-9(11)-en-17e-olu (Xa) w postaci lepkiej piany, którą zastosowano bezpośrednio w kolejnym etapie.
Etap c g 3,3-dimetoksy-17a-metoksymetylo-5a,10a-epoksy-estr-9(11)-en-17e-ol (Xa) w 50 ml absolutnego THF dodano kroplami w temperaturze -35°C do roztworu Grignarda, otrzymanego z 2,7 g magnezu, 25 g 4-bromobenzaldehydo-etyleno-ketalu w 130 ml THF i 0,65 g chlorku miedzi (I). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i po 2 godzinach poddano rozkładowi przy użyciu wodnego roztworu chlorku amonu, następnie roztwór wyekstrahowano przy użyciu eteru tert-butylowo-metylowego. Fazę organiczną przemyto do zneutralizowania, wysuszono i zatężono przez odparowanie w próżni. Otrzymano 16g surowego produktu, z którego wyizolowano chromatograficznie na żelu krzemionkowym 4-(3,3-dimetoksy-5a,17e-dihydroksy-17a-metoksymetylo-estr-9-en-11e-ylo)benzaldehydo-1,1-etyleno-ketal (XIa).
Temperatura topnienia 111 do 116°C. aD = -5° (CHCl3). 1H-NMR: 7.36 (d, 2H, J = 8.1, H3'), 7.24 (d, 2H, J = 8.1, H2 s), 5.76 (s, 1H, PhCH), 4.67 (s, 1H, OH), 4.27 (d, 1H, J = 8.1, H-11a), 4.02-4.14 (m, 4H, etyleno-ketal), 3.38 (s, 3H, OCH3), 3.22 (s, 3H, OCH3), 3.21 (s, 3H, OCH3), 3.17 (d, 1H, J = 9.0, CH2O), 2.55 (s, 1H, OH), 0.46 (s, 3H, H-18).
Etap d g 4-(3,3-Dimetoksy-17a-metoksymetylo-5a-hydroksy-estr-9-en-11 e-ylo)benzaldehydo-1,1-etyleno-ketalu (XIa) rozpuszczono w 100 ml eteru tert-butylowo-metylowego, mieszano z 1,2 g kwasu p-toluenesulfonowego i mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 15 ml roztworu wodorowęglanu, mieszaninę wyekstrahowano z chlorkiem metylenu, fazę organiczną przemyto do zneutralizowania, wysuszono i zatężono przez odparowanie w próżni. Po dodaniu eteru tert-butylowo-metylowego, wytrącono 4-[17e-hydroksy-(17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11 β-ylo]benzaldehyd (VIla) jako surowy produkt, który następnie oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym i ponownie wykrystalizowano z octanu etylu.
Temperatura topnienia 235 do 240°C. aD = +209° (CHCl3). 1H-NMR: 9.97 (s, 1H, -CHO), 7.80 (d, 2H, J = 8.1, H-3'), 7.38 (d, 2H, J = 8.1, H-2'), 5.80 (s, 1H, H-4), 4.45 (d, 1H, J = 7.5, H-11), 3.57 (d, 1H, J = 9.2, CH2O), 3.42 (d, 1H, J = 10.8, CH2O), 3.41 (s, 3H, OCH3), 0.51 (s, 3H, H-18).
Etap e g 4-[17e-hydroksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11e-ylo]benzaldehydu (VIla) rozpuszczono w atmosferze argonu w 250 ml pirydyny i mieszano z 5,8 g chlorowodorku hydroksyloaminy. Po 2 godzinach, zmieszano z lodowatą wodą, oddzielono osad, który przemyto i wysuszono. Surowy produkt (40 g) oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym. Otrzymano 20 g 4-[17e-hydroksy-(17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11 e-ylo]benzaldehydo-1E-oksymu (la) [temperatura topnienia 135 do 145°C (EtOH/woda), aD = +236° (CHCl3). 1H-NMR: 9.00 (s, 1H, NOH), 8.11 (s, 1H, HC=N), 7.45 (d, 2H, J = 8.2, H-3'), 7.17 (d, 2H, J = 8.2, H-2'), 5.79 (s, 1H, H-4), 4.38 (d, 1H, J = 7.1, H-11), 3.58 (d, 1H, J = 9.0, CH2O), 3.43 (s, 3H, OCH2), 3.25 (d, 1H, J = 9.0, CH2O), 0.48 (s, 3H, H-18)] i 1,5 g 4-[17e-hydroksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11 e-ylo]benzaldehydo-1Z-oksymu (Ib) [temperatura topnienia 135 do 146°C (aceton), aD = +192°. 1H-NMR: 8.56 (s, 1H, NOH), 7.86 (d, 2H, J = 8.4, H-3'), 7.33 (s, 1H, HC=N), 7.26 (d, 2H, J = 8.4, H-2'), 5.79 (s, 1H, H-4), 4.41 (d, 1H, J = 7.2, H-11), 3.57 (d, 1H, J = 9.1, CH2O), 3.42 (s, 3H, OCH3), 3.23 (d, 1H, J = 9.1, CH2O), 0.54 (s, 3H, H-18).
P r z y k ł a d 2
4-[17e-Metoksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11 e-ylo]benzaldehydo-1E-oksym (Ic)
Etap a
29,5 g 3,3-dimetoksy-17a-metoksymetylo-5a,10a-epoksy-estr-9(11)-en-17e-olu (Xa) otrzymanego w przykładzie 1, Etap b, rozpuszczono w atmosferze argonu w 650 ml toluenu, zmieszano ze 110 g tert-butanolanu potasu i mieszano w temperaturze pokojowej. W ciągu 2 godzin dodano kroplami 70 ml jodku
PL 205 091 B1 metylu w 30 ml toluenu. Następnie mieszaninę rozcieńczono wodą, rozdzielono fazy, fazę organiczną przemyto do zneutralizowania, wysuszono, i zatężono przez odparowanie w próżni. Otrzymano 30g eteru 3,3,17e-trimetoksy-5a,10a-epoksy-estr-9(11)-eno-17a-metoksy-metylowego (Xb) w postaci żółtej żywicy, którą potraktowano heksanem.
Temperatura topnienia 114 do 118°C (heksan). aD = +7° (CHCl3). 1H-NMR: 6.00 (m, 1H, H-11), 3.57 (d, 1H, J = 10.3, CH2O), 3.36 (s, 3H, OCH3), 3.30 (d, 1H, J = 10.3, CH2O), 3.28 (s, 3H, OCH3), 3.19 (s, 3H, OCH3), 3.13 (s, 3H, OCH3), 0.88 (s, 1H, H-18).
Etap b
W temperaturze -35° dodano 500 mg chlorku miedzi (I) do roztworu Grignarda, otrzymanego z 24 g 4-bromobenzaldehydo-etyleno-ketalu i 2,0 g magnezu w 140 ml THF. Mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez 20 minut i następnie dodano kroplami roztwór 10 g eteru 3,3,17e-trimetoksy-5a,10a-epoksyestr-9(11)-eno-17a-metoksy-metylowego (Xb) w 40 ml THF. Następnie mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, część poddano rozpadowi pod wpływem wodnego roztworu chlorku amonu, roztwór wyekstrahowano octanem etylu, fazę organiczną przemyto wodą; następnie wysuszono przy użyciu siarczanu sodu i roztwór zatężono przez odparowanie w próżni. Surowy produkt, 4-(3,3-dimetoksy-5a-hydroksy-17e-metoksy-17a-metoksymetyloestr-9-en-11e-ylo)benzaldehydo-1,1-etyleno-ketal (XIb), (15 g), zastosowano bezpośrednio w następnym etapie.
Etap c g surowego produktu 4-(3,3-dimetoksy-5a-hydroksy-17e-metoksy-17a-metoksymetylo-estr-9-en-11e-ylo)benzaldehydu-1,1-etyleno-ketalu (XIb) rozpuszczono w 120 ml acetonu i mieszano z 1,3 g kwasu p-toluenosulfonowego. Po 1 godzinie, mieszaninę zneutralizowano i rozcieńczono wodą. W tym przypadku wytrącono 4-[17e-metoksy-17a-metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11e-ylo]benzaldehyd (VI Ib), który oddzielono i ponownie wykrystalizowano z acetonu.
Temperatura topnienia 245 do 250°C (aceton). aD = +193° (CHCl3). 1H-NMR: 9.97 (s, 1H, CHO), 7.79 (d, 2H, J = 8.1, H-3'), 7.37 (d, 2H, J = 8.1, H-2'), 5.79 (s, 1H, H-4), 4.44 (d, 1H, J = 7.5, H-11), 3.56 (d, 1H, J = 10.8, CH2O), 3.42 (d, 1H, J = 10.8, -CH2O), 3.41 (s, 3H, OCH3), 3.25 (s, 3H, OCH3), 0.51 (s, 3H, H-18).
Etap d
1,75 g chlorowodorku hydroksyloaminy dodano do roztworu 10 g 4-[17e-metoksy-17a(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11e-ylo]benzaldehydu (VIIb) w 100 ml pirydyny w temperaturze pokojowej, mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę następnie wlano do lodowatej wody, wytrącony osad oddzielono, wysuszono przy użyciu chlorku wapnia i surowy produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym. Otrzymano 7 g 4-[17e-metoksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11e-ylo]benzaldehydo-1E-oksymu (Ic) [temperatura topnienia 196 do 198°C (EtOH/H2O), aD = = +220° (CHCl3). 1H-NMR: 8.38 (s, 1H, NOH), 8.10 (s, 1H, HC=N), 7.47 (d, 2H, J = 8.1, H-3'), 7.20 (d, 2H, J = 8.1, H-2'), 5.79 (s, 1H, H-4), 4.38 (d, 1H, J = 7.3, H-11), 3.58 (d, 1H, J = 10.8, CH2O), 3.41 (s, 3H, OCH3), 3.41 (d, 1H, J = 10.8, CH2O), 3.25 (s, 3H, OCH3), 0.54 (s, 3H, H-18)] i 300 mg 4-[17β-metoksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11 e-ylo]benzaldehydo-1Z-oksymu (Id) [temperatura topnienia 120 do 138°C (aceton/n-heksan), aD = + 217° (CHCI3). 1H-NMR: 9.38 (s, 1H, NOh), 7.88 (d, 2H, J = 8.9, H-3'), 7.33 (s, 1H, HC=N), 7.26 (d, 2H, J = 8.9, H-2'), 5.79 (s, 1H, H-4), 4.39 (d, 1H, J = 7.3, H-11), 3.58 (d, 1H, J = 10.5, CH2O), 3.42 (d, 1H, J = 10.5, CH2O), 3.41 (s, 3H, OCH3), 3.26 (s, 3H, OCH3), 0.54 (s, 3H, H-18).
P r z y k ł a d 3
4-[17e-Etoksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11 e-ylo]benzaldehydo-1E-oksym (Ie)
Etap a
4,16 g 3,3-dimetoksy-17a-metoksymetylo-5a,10a-epoksy-estr-9(11)-en-17e-olu (Xa) otrzymanego w przykładzie 1, Etap b, poddano reakcji porcjami z całkowitą ilością 15,6 g tert-butanolanu potasu i 76 ml jodoetanu w 405 ml toluenu w temperaturze 35°C w ciągu 14 godzin. W celu obróbki mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej i dodano wodę, w ten sposób rozpuszczając sole. Fazy rozdzielono, fazę wodną ponownie wyekstrahowano z toluenu. Roztwór przemyto, wysuszono i zatężono przez odparowanie. Otrzymano 4,2 g eteru 3,3,-dimetoksy-5a,10a-epoksy-17e-etoksy-estr-9(11)-eno-17a-metoksymetylowego (Xc) w postaci surowego produktu, który następnie użyto w następnym etapie.
PL 205 091 B1
Etap b
0,1 g chlorku miedzi (I) dodano w temperaturze -35°C do roztworu Grignarda, otrzymanego z 5 g 4-bromobenzaldehydo-etyleno-ketalu i 0,45 g magnezu w 60 ml THF. Mieszaninę mieszano przez 30 minut w tej temperaturze i kolejno dodano kroplami roztwór 2,5 g eteru 3,3-dimetoksy-5a,10a-epoksy-17e-etoksy-estr-9(11)-eno-17a-metoksymetylowego (Xc) w 15 ml THF. Następnie mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, część poddano rozkładowi przy użyciu wodnego roztworu chlorku amonu i po zwyczajnej obróbce wyizolowano 4-[3,3-dimetoksy-5a-hydroksy-17e-etoksy-17a-(metoksymetylo)-estr-9-en-11e-ylo]benzaldehydo-1,1-etyleno-ketal (XIc) (4,5 g), który następnie użyto w następnym etapie.
Etap c
4,5 g 4-[3,3-dimetoksy-5a-hydroksy-17e-etoksy-17a-(metoksymetylo)-estr-9-en-11 e-ylo]benzaldehydo-1,1-etyleno-ketalu (XIc) rozpuszczono w 60 ml acetonu. Dodano 1,6 g kwasu p-toluenesulfonowego, następnie po 1 godzinie mieszaninę wlano do lodowatej wody. Wytrącony w tym przypadku 4-[17β-etoksy-17a-metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11e-ylo]benzaldehyd (VIIc) oddzielono, wysuszono i poddano rekrystalizacji z mieszaniny aceton/heksan i ponownie z eteru tert-butylowo-metylowego.
Temperatura topnienia 164 do 167 °C. aD = +199° (CHCl3). 1H-NMR: 9.97 (s, 1H, CHO), 7.80 (d, 2H, J = 8.1, H-3'), 7.37 (d, 2H, J = 8.1, H-2'), 5.79 (s, 1H, H-4), 4.43 (d, 1H, J = 7.5, H-11), 3.58 (d, 1H, J = 10.8, CH2O), 3.41 (m, 2H, CH2O), 3.40 (s, 3H, OCH3), 1.10 (t, 3H, Etyl), 0.51 (s, 3H, H-18).
Etap d
1,7 g 4-[17e-etoksy(17a-metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11e-ylo]benzaldehydu (VIIc) mieszano z 25 ml pirydyny z 250 mg chlorowodorku hydroksyloaminy przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę wlano do 100 ml lodowatej wody, osad oddzielono, przemyto do zneutralizowania przy użyciu wody i wysuszono przy użyciu chlorku wapnia. Surowy produkt (1,7 g) oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym. Otrzymano 890 mg 4-[17e-etoksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11 e-ylo]benzaldehydo-1E-oksymu (Ie).
Temperatura topnienia 184 do 187°C (aceton/heksan). aD = +214° (CHCl3). 1H-NMR: 9.10 (s, 1H, CH=N), 7.58 (s, 1H, OH), 7.49 (d, 2H, J = 8.4, H-3'), 7.21 (d, 2H, J = 8.4, H-2'), 5.78 (s, 1H, H-4), 4.38 (d, 1H, J = 6.9, H-11), 3.62 (d, 1H, J = 10.8, CH2O), 3.40 (s, 3H, OCH3), 3.36 (d, 1H, J = 10.8, CH2O), 1.11 (t, 3H, CH2CH3), 0.54 (s, 3H, H-18).
P r z y k ł a d 4
4-[17e-Hydroksy-17a-(etoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11 e-ylo]benzaldehydo-1E-oksym (If)
Otrzymywanie przeprowadzono według procedury z przykładu 1, etapy 1b, 1c, 1d i 1e, przy czym w etapie 1b zastosowano etanolan sodu zamiast metanolanu sodu. Związek (1f) wyizolowano w postaci bezbarwnej piany.
aD = +226° (CHCI3). 1H-NMR: 8.10 (s, 1H, HC=N), 7.71 (s, 1H, NOH), 7.47 (d, 2H, J = 8.2, H-3'), 7.19 (d, 2H, J = 8.2, H-2'), 5.78 (s, 1H, H-4), 4.38 (d, 1H, J = 7.1, H-11), 3.58 (d, 1H, J = 9.3, CH2O), 3.55 (m, 2H, CH2H5), 3.25 (d, 1H, J = 9.3, CH2O), 2.17 (s, 1H, OH), 1.25 (t, 3H, CH2H5), 0.52 (s, 3H, H-18).
P r z y k ł a d 5
4-[17e-Metoksy-17a-(etoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11 e-ylo]benzaldehydo-1 E-oksym (Ig)
Otrzymywanie związku (Ig) przeprowadzono zgodnie z przykładem 1, etap b, przy czym zastosowano etanolan sodu zamiast metanolanu sodu, i zgodnie z przykładem 2, etapy 2a, 2b, 2c i 2d.
Temperatura topnienia 90 do 95°C eter tert-butylowo-metylowy). aD = +177° (CHCl3). 1H-NMR: 8.10 (s, 1H, HC=N), 7.60 (s, 1H, NOH), 7.47 (d, 2H, J = 8.1, H-3'), 7.24 (d, 2H, J = 8.1, H-2'), 5.79 (s, 1H, H-4), 4.37 (d, 1H, J = 7.3, H-11), 3.63 (d, 1H, J = 10.8, CH2O), 3.55 (m, 2H, C2H5), 3.44 (d, 1H, J = 10.8, CH2O), 3.26, 3.22 (2s; i OCH3 each), 1.27 (t, 3H, C2H5), 0.54 (s, 3H, H-18).
P r z y k ł a d 6
4-[17e-Hydroksy-17a-(izopropyloksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11 e-ylo]benzaldehydo-1 E-oksym (Ih)
Otrzymywanie związku (Ih) przeprowadzono zgodnie z przykładem 1, etapy 1b, 1c, 1d i 1e, przy czym w etapie 1b, zastosowano izopropylan sodu zamiast metanolanu sodu.
Temperatura topnienia 192 do 196°C (rozkład; eter dietylowy). aD = +186° (CHCl3). 1H-NMR: 8.10 (s, 1H, HC=N), 8.08 (s, 1H, NOH), 7.48 (d, 2H, J = 8.1, H-3'), 7.19 (d, 2H, J = 8.1, H-2'), 5.79 (s, 1H, H-4), 4.38 (d, 1H, J = 6.6, H11), 3.6 (m, CH2), 3.59 (d, 1H, J = 9.3, CH2O), 3.23 (d, 1H, J = 9.3, CH2O), 3.02 (s, 1H, OH), 1.21 (m, 6H, 2xCH3), 0.52 (s, 3H, H-18).
PL 205 091 B1
P r z y k ł a d 7
4-[173-Metoksy-17a-(izopropyloksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-113-ylo]benzaldehydo-1 E-oksym (Ii)
Otrzymywanie związku (Ii) przeprowadzono zgodnie z przykładem 1, etap b, przy czym zastosowano etanolan sodu zamiast metanolanu sodu i zgodnie z przykładem 2, etapy 2a, 2b, 2c i 2d.
Temperatura topnienia 143°C (rozkład; aceton/heksan). aD = +199° (CHCl3). 1H-NMR: 8.10 (s, 1H, HC=N), 8.0 (s, 1H, NOH), 7.48 (d, 2H, J = 8.4, H-31), 7.21 (d, 2H, J = 8.1, H-2'), 5.79 (s, 1H, H-4), 4.37 (d, 1H, J = 6.9, H-11), 3.62 (d, 1H, J = 10.5, CH2O), 3.59 (m, 2H, OCH(CH3)2), 3.43 (d, 1H, J = 10.2, CH2O), 3.26 (s, 3H, OCH3), 1.22 (t, 3H, C2H5), 0.54 (s, 3H, H-18).
P r z y k ł a d 8
4-[173-Hydroksy-17a-(etylotiometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-113-ylo]benzaldehydo-1E-oksym (Ij)
Otrzymywanie związku (Ij) przeprowadzono zgodnie z przykładem 1, etapy 1b, 1c, 1d i 1e, przy czym w etapie 1b zastosowano tioetanolan sodu zamiast metanolanu sodu.
Temperatura topnienia 132 do 137°C. aD = +165° (CHCl3). 1H-NMR: 8.10 (s, 1H, HC=N), 7.93 (s, 1H, NOH), 7.49 (d, 2H, J = 8.4 , H-3'), 7.19 (d, 2H, J = 8.4, H-2'), 5.79 (s, 1H, H-4), 4.42 (d, 1H, J = 7.2, H-ll), 2.95 (d, 1H, J = 13.2, CH2S), 2.90 (s, 3H, OH), 2.71 (d, 1H, J = 12.9, CH2S), 2.6 (m, 2H, SCH2-), 1.29 (t, 3H, SCH2CH3), 0.56 (s, 3H, H-18).
P r z y k ł a d 9
4-[173-Hydroksy-17a-(1,1,1-trifluoroetoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-113-ylo]benzaldehydo-1E-oksym (Ik)
Otrzymywanie związku (Ik) przeprowadzono zgodnie z przykładem 1, etapy 1b, 1c, 1d i 1e, przy czym w etapie 1b zastosowano 1,1,1-trifluoroetanol i tert-butanolan potasu zamiast metanolanu sodu.
Temperatura topnienia 132 do 136°C (eter dietylowy). aD = +182° (CHCl3). 1H-NMR: 8.10 (s, 1H, HC=N), 7.60 (s, 1H, NOH), 7.49 (d, 2H, J = 8.4, H-3'), 7.20 (d, 2H, J = 8.1, H-2'), 5.79 (s, 1H, H-4), 4.41 (d, 1H, J = 7.2, H-11), 3.95 (m, 2H, OCH2CF3), 3.92 (d, 1H, J = 8.7, CH2O), 3.82 (d, 1H, J = 9.0, CH2O), 0.55 (s, 3H, H-18).
Claims (6)
1. Sposób otrzymywania 4-(17a-podstawionych-3-oksoestra-4,9-dien-113-ylo)benzaldehydo-(1E lub 1Z)-oksymów o ogólnym wzorze (I), w którym R1 oznacza atom wodoru, rodnik C1-6-alkilowy lub rodnik CnF2n+1, R2 oznacza rodnik C1-4-alkilowy, X oznacza grupę OH w pozycji E- lub Z-, i Y oznacza grupę OC1-6-alkilową, grupę SC1-6-alkilową lub grupę OCH2CnF2n+1, przy czym n oznacza 1, 2 lub 3, znamienny tym, że 3,3-dimetoksy-5a,10a-epoksy-estr-9(11)-en-17-on o wzorze (II)
PL 205 091 B1 w którym R2 ma znaczenie podane powyżej, przekształca się z aktywnym reagentem metylenowym w obojętnym rozpuszczalniku do 5a,10a-epoksy-17(S)-spiroepoksydu o wzorze (IX) w którym R2 ma znaczenie podane powyżej, który, po regio- i stereoselektywnym rozszczepieniu grupy 17-spiroepoksy przez alkoholan alkaliczny lub ziem alkalicznych, przez alkilomerkaptany w obecności wodorotlenków alkalicznych lub tert-butanolanu potasu, przez bezpośrednie rozszczepienie z merkaptydami alkalicznymi lub z alkoholami perfluoroalkilowymi w obecności substancji alkalicznych w obojętnym rozpuszczalniku, jest otwierany do 17a-podstawionego związku o wzorze (X) w którym R1 oznacza atom wodoru, Y oznacza grupę OC1-6-alkilową, grupę SC1-6-alkilową lub grupę OCH2CnF2n+1, gdzie n oznacza 1, 2 lub 3, i R2 ma znaczenie podane powyżej, który ewentualnie przekształcany jest w reakcji grupy 17e-hydroksylowej z halogenkami alkilowymi lub fluorkami fluorowcoalkilowymi w obecności silnych zasad w obojętnym rozpuszczalniku do 17e-eterów lub 17e-fluoroalkilo-eterów o wzorze (X), w którym R1 oznacza rodnik C1-6-alkilowy lub rodnik CnF2n+1, gdzie n oznacza 1, 2 lub 3, i R2 i Y mają znaczenia podane powyżej, poddaje się reakcji z 4-bromobenzaldehydo-ketalem, magnezem i Cu(I)Cl w temperaturach pomiędzy -35°C i temperaturą pokojową do otrzymania odpowiednio 3,3-dimetoksy-5a-hydroksy-17a-CH2Y-11 β-benzaldehydo-ketalu o wzorze (XI) w którym R1 oznacza atom wodoru, rodnik C1-6-alkilowy lub rodnik CnF2n+1, gdzie n oznacza 1, 2 lub 3, R2 i Y mają znaczenia podane powyżej, i R3 oznacza rodnik metylowy lub grupę etylidenową, który przekształca się na sposób hydrolizy kwasowej grup zabezpieczających do pochodnych 11e-benzaldehydu o wzorze (XII),
PL 205 091 B1 w którym R1, R2 i Y mają znaczenia podane powyżej, natomiast aldehydową grupę funkcyjną przekształca się selektywnie przez sole hydroksyloamonowe do otrzymania mieszaniny E/Z-benzaldoksymów o ogólnym wzorze (I) w którym X oznacza grupę OH w pozycji E- lub Z-.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że przeprowadza się dodatkowe etapy sposobu w celu oddzielenia mieszaniny E/Z-benzaldoksymów o ogólnym wzorze (I) na poszczególne składniki przez rekrystalizację lub chromatograficznie.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że R1 oznacza rodnik C1-3-alkilowy, korzystnie grupę metylową lub grupę trifluorometylową.
4. Sposób według jednego z zastrz. 1 do 3, znamienny tym, że R2 oznacza rodnik C1-3-alkilowy, korzystnie grupę metylową lub grupę trifluorometylową.
5. Sposób według jednego z zastrz. 1 do 4, znamienny tym, że Y oznacza rodnik OC1-3-alkilowy lub rodnik SC1-3-alkilowy, korzystnie grupę metoksylową, etoksylową, izopropyloksylową, metylotio lub etylotio, lub grupę trifluorometoksyIową.
6. Sposób według jednego z zastrz. 3 do 5, znamienny tym, że otrzymuje się związki
4-[17e-Hydroksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11 e-ylo]benzaldehydo-1E-oksym,
4-[17e-Hydroksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11e-ylo]benzaldehydo-1Z-oksym,
4-[17e-Metoksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11 e-ylo]benzaldehydo-1E-oksym,
4-[17e-Metoksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11e-ylo]benzaldehydo-1Z-oksym,
4-[17e-Etoksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11 e-ylo]benzaldehydo-1E-oksym,
4-[17e-Hydroksy-17a-(etoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11 e-ylo]benzaldehydo-1E-oksym,
4-[17e-Metoksy-17a-(etoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11 e-ylo]benzaldehydo-1 E-oksym,
4-[17e-Hydroksy-17a-(izopropyloksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11 e-ylo]benzaldehydo-1E-oksym,
4-[17e-Metoksy-17a-(izopropyloksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11 e-ylo]benzaldehydo-1 E-oksym,
4-[17e-Hydroksy-17a-(etylotiometylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11 e-ylo]benzaldehydo-1E-oksym i
4-[17e-Hydroksy-17a-(1,1,1-trifluoroetoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11 e-ylo]benzaldehydo-1E-oksym.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10056676A DE10056676A1 (de) | 2000-11-10 | 2000-11-10 | Verfahren zur Herstellung von 4-/17alpha-substituierten-3-oxoestra-4,9-dien-11beta-yl)benzaldehyd-(1E oder 1Z)-oximen |
| PCT/DE2001/004218 WO2002038582A2 (de) | 2000-11-10 | 2001-11-09 | Verfahren zur herstellung von 4-(17alpha-(substituierten-methyl)-3-oxoestra-4,9 dien-11-yl)benzaldehyd-(1e oder 1z)-oximen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL361399A1 PL361399A1 (pl) | 2004-10-04 |
| PL205091B1 true PL205091B1 (pl) | 2010-03-31 |
Family
ID=7663441
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL361399A PL205091B1 (pl) | 2000-11-10 | 2001-11-09 | Sposób otrzymywania 4-(17α-podstawionych-3-oksoestra-4,9-dien-11β-ylo)benzaldehydo-(1E lub 1Z)-oksymów |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7214808B2 (pl) |
| EP (1) | EP1339734B1 (pl) |
| JP (1) | JP4263478B2 (pl) |
| KR (1) | KR100836323B1 (pl) |
| CN (1) | CN100368427C (pl) |
| AT (1) | ATE337328T1 (pl) |
| AU (2) | AU1691102A (pl) |
| BG (1) | BG107886A (pl) |
| BR (1) | BR0115249A (pl) |
| CA (1) | CA2427632C (pl) |
| CZ (1) | CZ301425B6 (pl) |
| DE (2) | DE10056676A1 (pl) |
| EA (1) | EA005530B1 (pl) |
| EE (1) | EE200300222A (pl) |
| HR (1) | HRP20030458A2 (pl) |
| HU (1) | HUP0301765A2 (pl) |
| IL (2) | IL155680A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA03004109A (pl) |
| NO (1) | NO20032080L (pl) |
| NZ (1) | NZ525962A (pl) |
| PL (1) | PL205091B1 (pl) |
| SK (1) | SK286601B6 (pl) |
| WO (1) | WO2002038582A2 (pl) |
| YU (1) | YU34303A (pl) |
| ZA (1) | ZA200304480B (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102006018888A1 (de) * | 2006-04-18 | 2007-10-25 | Bayer Schering Pharma Ag | Verfahren zur Herstellung von 4-[17beta-Methoxy-17alpha-methoxymethyl-3-oxoestra-4,9-dien-11beta-yl]benzaldehyd-(E)-oxims (Asoprisnil) |
| JP4843372B2 (ja) * | 2006-05-09 | 2011-12-21 | 株式会社リコー | 画像処理装置 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4332283A1 (de) * | 1993-09-20 | 1995-04-13 | Jenapharm Gmbh | Neue 11-Benzaldoximestradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE4332284C2 (de) * | 1993-09-20 | 1997-05-28 | Jenapharm Gmbh | 11-Benzaldoxim-17beta-methoxy-17alpha-methoxymethyl-estradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US5576310A (en) * | 1994-09-20 | 1996-11-19 | Jenapharm Gmbh | 11-benzaldoxime-17β-methoxy-17α-methoxymethyl-estrasdiene derivatives, methods for their production and pharmaceuticals containing such compounds |
-
2000
- 2000-11-10 DE DE10056676A patent/DE10056676A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-11-09 AU AU1691102A patent/AU1691102A/xx active Pending
- 2001-11-09 AU AU2002216911A patent/AU2002216911B2/en not_active Ceased
- 2001-11-09 MX MXPA03004109A patent/MXPA03004109A/es active IP Right Grant
- 2001-11-09 DE DE50110829T patent/DE50110829D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-09 JP JP2002541114A patent/JP4263478B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-09 EP EP01993608A patent/EP1339734B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-09 EA EA200300506A patent/EA005530B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-09 YU YU34303A patent/YU34303A/sh unknown
- 2001-11-09 IL IL15568001A patent/IL155680A0/xx unknown
- 2001-11-09 CN CNB018186785A patent/CN100368427C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-09 EE EEP200300222A patent/EE200300222A/xx unknown
- 2001-11-09 WO PCT/DE2001/004218 patent/WO2002038582A2/de not_active Ceased
- 2001-11-09 BR BR0115249-1A patent/BR0115249A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-09 SK SK551-2003A patent/SK286601B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-11-09 US US10/416,029 patent/US7214808B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-09 PL PL361399A patent/PL205091B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-11-09 CZ CZ20031282A patent/CZ301425B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-11-09 HR HR20030458A patent/HRP20030458A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-11-09 CA CA2427632A patent/CA2427632C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-09 KR KR1020037006317A patent/KR100836323B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-09 AT AT01993608T patent/ATE337328T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-11-09 HU HU0301765A patent/HUP0301765A2/hu unknown
- 2001-11-09 NZ NZ525962A patent/NZ525962A/en unknown
-
2003
- 2003-04-30 IL IL155680A patent/IL155680A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-05-09 NO NO20032080A patent/NO20032080L/no unknown
- 2003-06-06 BG BG107886A patent/BG107886A/bg unknown
- 2003-06-09 ZA ZA200304480A patent/ZA200304480B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2007258955B2 (en) | Industrial process for the synthesis of 17alpha-acetoxy-11beta-[4-(N,N-dimethyl-amino)- phenyl]-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione and new intermediates of the process | |
| US5739125A (en) | 11 Beta-aryl-gona-4, 9-dien-3-ones | |
| KR100402636B1 (ko) | 17-스피로메틸렌락톤또는락톨기를갖는스테로이드 | |
| AU2002216911C1 (en) | Method for the production of 4-(17alpha substituted 3-oxoestra-4,9-dien-11beta-yl)benzaldehyd-(1E or 1Z)-oximes | |
| US5446178A (en) | Process for preparing 19,11β-bridged steroids | |
| NO304115B1 (no) | FremgangsmÕte for fremstilling av 10<beta>-H-steroider | |
| JP4331478B2 (ja) | ４−（１７α−メチル−置換３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）ベンズアルデヒド−（１Ｅまたは１Ｚ）−オキシム | |
| WO1992011279A1 (de) | D-HOMO-(16-EN)-11β-ARYL-4-ESTRENE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG SOWIE DEREN VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL | |
| HK1063187B (en) | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF 4-(17α-SUBSTITUTED-3-OXOESTRA-4, 9-DIEN-11β-YL)BENZALDEHYDE-(1E OR 1Z)-OXIMES | |
| US3997574A (en) | 9-α-methyl-steroids | |
| NO167513B (no) | Fremstilling av 20-keto-delta 16-stereoider. | |
| FI110688B (fi) | 11 beta-aryyli-4-estreenejä ja menetelmä niiden valmistamiseksi | |
| NO169345B (no) | Analogifremgansmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 11beta-substituerte steroider |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20101109 |