JP4263478B2 - ４−（１７α−置換−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）ベンズアルデヒド−（１Ｅまたは１Ｚ）−オキシムの製造法 - Google Patents
４−（１７α−置換−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）ベンズアルデヒド−（１Ｅまたは１Ｚ）−オキシムの製造法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4263478B2 JP4263478B2 JP2002541114A JP2002541114A JP4263478B2 JP 4263478 B2 JP4263478 B2 JP 4263478B2 JP 2002541114 A JP2002541114 A JP 2002541114A JP 2002541114 A JP2002541114 A JP 2002541114A JP 4263478 B2 JP4263478 B2 JP 4263478B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- benzaldehyde
- oxime
- dien
- oxoestradi
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- -1 spiro epoxide Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- VTWKXBJHBHYJBI-VURMDHGXSA-N (nz)-n-benzylidenehydroxylamine Chemical compound O\N=C/C1=CC=CC=C1 VTWKXBJHBHYJBI-VURMDHGXSA-N 0.000 claims description 3
- ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical class ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 claims description 2
- 125000006351 ethylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003652 trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 8
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- ZYIMHOWVWWHLDN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-1,3-dioxolane Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1OCCO1 ZYIMHOWVWWHLDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfanium;iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)C VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- TWFNGPDYMFEHOB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(dimethoxymethyl)benzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=C(Br)C=C1 TWFNGPDYMFEHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTFUTSCZYYCBAY-SXBRIOAWSA-N 6-[(E)-C-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-N-hydroxycarbonimidoyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C/C(=N/O)/C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 WTFUTSCZYYCBAY-SXBRIOAWSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 0 CC(*)(CC1)CC2(CCC3C4CC5)OC12C3=CC[C@]4(*)C5=O Chemical compound CC(*)(CC1)CC2(CCC3C4CC5)OC12C3=CC[C@]4(*)C5=O 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000023108 LH Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010011942 LH Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002800 anti-glucocorticoid effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000006341 heptafluoro n-propyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001656 lutein Substances 0.000 description 1
- 229960005375 lutein Drugs 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N s-propan-2-yl azepane-1-carbothioate Chemical compound CC(C)SC(=O)N1CCCCCC1 LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940096017 silver fluoride Drugs 0.000 description 1
- REYHXKZHIMGNSE-UHFFFAOYSA-M silver monofluoride Chemical compound [F-].[Ag+] REYHXKZHIMGNSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0085—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being a saturated hydrocarbon group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
- C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
- C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Studio Devices (AREA)
Description
【０００１】
一般式 (I)
【化８】
【０００２】
（式中、R1は水素原子、C1-6アルキル基またはCnF2n+1基であり、R2はC1-4アルキル基であり、XはE−またはZ−位におけるOH基であり、そしてYはO C1-6アルキル基、S C1-6アルキル基またはOCH2CnF2n+1基であり、ここでnは1、2または3である）
の4−(17α−置換−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル)ベンズアルデヒド−(1Eまたは1Z)−オキシムを製造する方法が提供される。
【０００３】
4−(17α−置換−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル)ベンズアルデヒド−(1Eまたは1Z)−オキシムは既に知られている。このタイプの物質は特許DE 4332283 A1 (EP 0 648 778 B1)に記載されている。これらの化合物は有利な抗黄体ホルモン作用およびわずかの抗グルココルチコイド作用を有するために、多数のホルモン依存的女性疾患、例えば、子宮内膜炎の治療に対する重要性を有する。
【０００４】
それらを製造する現在の方法において、ケタールようにC−3上のジメチルケタールとして保護された、出発物質5α,10α−エポキシ−エストル−9(11)−エン−17−オン (IIa) ：
【化９】
【０００５】
を使用することが好ましく、こうして多数の種々の11β−アリール−置換ステロイドおよび異なる17α−置換化合物の両方を選択的に製造することができる。第1工程において、式 (IIa) の5α,10α−エポキシドを4−ブロモベンズアルデヒドケタール、好ましくは4−ブロモベンズアルデヒドジメチルケタールとのCu(I)塩触媒グリニヤール反応により開環して、式 (IIIa) ：
【０００６】
【化１０】
【０００７】
の11β−アリール−置換5α−ヒドロキシステロイドを生成する。この場合において、17−オキソ基の一部分 (3〜10％) も攻撃されるので、この方法の収率は最適ではない。
【０００８】
式 (IVa) ：
【化１１】
【０００９】
の11β,17α−ビスアリール−置換ステロイドが生成し、これらは式 (IIIa) の所望の11β−モノアリール−置換化合物からクロマトグラフィーにより分離することが非常に困難である。
COREYおよびCHAYKOWSKY (J. Am. Chem. Soc. 84、3782[1962]) によれば、式 (IIIa) および式 (IVa) の化合物の混合物を、主として式 (Va) ：
【００１０】
【化１２】
【００１１】
のスピロエポキシドに変換することができ、これはアルカリメチラートにより開環して式 (VIa) ：
【００１２】
【化１３】
【００１３】
（式中、R1は水素原子である）
の17α−メトキシ化合物に変換され、これを直ちに、または不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン (THF) またはトルエン中で塩基、例えば、カリウム−t−ブタノラートの存在下に式 (VIa) の17β−ヒドロキシルとアルキルハライドとの反応後に、式中R1がC1-6アルキル基である、式 (VIa) の17β−エーテルに変換し、酸加水分解により、R1が水素原子またはC1-6アルキル基である、式 (VIIa) ：
【００１４】
【化１４】
【００１５】
（式中、R1は水素原子またはC1-6アルキル基である）
のベンズアルデヒドに変換する。グリニヤール反応において副生物として生成される式 (IVa) の11β,17β−ビスアリールステロイドは、前述の条件下に絶えず連行され、究極的に式 (VIIIa) ：
【００１６】
【化１５】
【００１７】
（式中、R1は前述の意味を有する）
の11β,17α−ビスアルデヒドに加水分解される。式 (VIIIa) のこれらのビスアルデヒドは結晶化挙動およびクロマトグラフィー的に性質が式 (VIIa) の非アルデヒドと非常にわずかにのみ異なり、定量的に分離することは困難である。これらの副生物は本発明による式 (I) の化合物の製造において問題を持ち出す。
したがって、本発明の目的は、C−17に対するグリニヤール化合物の攻撃を防止する、一般式 (I) の4−(17α−置換−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル)ベンズアルデヒド−(1Eまたは1Z)−オキシムを製造する、より高い効率を有し、技術的に簡単である方法を提供することである。
【００１８】
この目的は、請求項1に記載の方法により達成される。
グリニヤール化前に、17−オキソ基は所望の17α−置換化合物に変換されるので、式 (VIIIa) の副生物の形成は防止され、これによりターゲット化合物はより高い収率および純度で得られる。こうして、例えば、DE 43 32 283 A1の方法に従う出発物質として化合物 (II) を使用して、アルデヒド (VIIb) を約5.6％の収率で製造し、したがってオキシム (Ic) を約3.8％の収率で製造することができる。本発明による方法により、精製のために特別のクロマトグラフィー条件を使用しないで、アルデヒド (VIIb) は今回約25％の収率で製造することができるか、あるいはオキシム (Ic) をオキシム (IX) から約17％の収率で製造することができる。
【００１９】
本発明の好ましい態様はサブクレイムの中に示されている。本発明の追加の利点を下に説明する。
【００２０】
本発明によれば、式 (II) ：
【化１６】
【００２１】
（式中、R2はC1-4アルキルである）
の3,3−ジメトキシ−5α,10α−エポキシ−エストル−9(11)−エン−17−オンを溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド (DMSO)、ジメチルホルムアミド (DMF) またはトルエン中において活性メチレン試薬 (例えば、ヨウ化トリメチルスルホニウム、および強塩基、例えば、カリウム−t−ブタノラートまたは水酸化カリウムから製造された) で、式 (IX) ：
【化１７】
（式中、R2は前述の意味を有する）
の5α,10α−エポキシ−17(S)−スピロエポキシドに変換し、これを、アルカリまたはアルカリ土類アルコラートによる、好ましくはナトリウムメタノラートによる、アルカリ水酸化物またはカリウム−t−ブタノラートの存在下にアルキルメルカプタンによる、あるいは、溶媒、例えば、メタノール、DMFまたはDMSO中においてアルカリ、好ましくはカリウム−t−ブタノラートの存在下にアルカリメルカプチドまたはペルフルオロアルキルアルコールを使用する直接的開裂による、17 −スピロエポキシ基の位置選択的または立体選択的切り離しを実施した後、開環して、式 (X) ：
【化１８】
（式中、YはO C1-6アルキル基、S C1-6アルキル基またはOCH2CnF2n+1基であり、ここでnは1、2または3であり、R1は水素原子であり、そしてR2は前述の意味を有する）
の17α−置換化合物を生成し、これを必要に応じて不活性溶媒、例えば、エーテル、THFまたはトルエン中において強塩基、例えば、水酸化カリウム、アルコラート、例えば、カリウム−t−ブタノラート、銀フッ化物、アルカリ金属またはナフタレンまたはビフェニルの存在下に17β−ヒドロキシル基とハロアルキル化合物またはハロアルキルフルオライド (ハロゲン＝Cl、BrまたはI) との反応により、式中R1がC1-6アルキル基またはCnF2n+1基であり、ここでnが1、2または3であり、そしてR2およびYが前述の意味を有する式 (X) の17β−エーテルまたは17β−フルオロアルキルエーテルに変換する。式 (X) の化合物を−35 ℃〜温室において4−ブロモベンズアルデヒドケタール、例えば、4−ブロモベンズアルデヒド−1,1−エチレンケタールまたは4−ブロモベンズアルデヒド−1,1−ジメチルケタール、マグネシウムおよびCu(I)Clと反応させて、式 (XI) ：
【００２２】
【化１９】
【００２３】
（式中、R3はメチル基またはエチリデン基であり、そしてR1、R2およびYは前述の意味を有する）
の対応する3,3−ジメトキシ−5α−ヒドロキシ−11β−ベンズアルデヒドケタールを生成し、これを保護基の酸加水分解により、例えば、アセトン中の希薄酢酸またはp−トルエンスルホン酸を使用して、式 (XII) ：
【００２４】
【化２０】
【００２５】
（式中、R1、R2およびYは前述の意味を有する）
の11β−ベンズアルデヒド誘導体に変換し、そしてアルデヒド機能をヒドロキシルアンモニウム塩、好ましくはヒドロキシルアミン塩酸塩により、塩基、好ましくはピリジンまたはトリエチルアミンの存在下に、温室において、一般式 (I) ：
【００２６】
【化２１】
【００２７】
（式中、XはE−またはZ−位におけるOH基であり、そしてR1、R2およびYは前述の意味を有する）
のE/Z−ベンズアルドキシムの混合物に選択的に変換し、これを個々の成分として、再結晶化させるか、あるいはクロマトグラフィーにより分離し、精製し、単離する。
【００２８】
本発明において、「アルキル基」は分枝鎖状または直鎖状のアルキル基として定義される。C1-4またはC1-6アルキル基として、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチルまたはt−ブチル、n−ペンチル、i−ペンチル、n−ヘキシル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、2,2−ジメチルブチルまたは2,3−ジメチルブチル基を挙げることができる。CnF2n+1基は1〜3個の炭素原子を有する分枝鎖状または直鎖状のフルオロアルキルとして定義され、それらの例はトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロ−n−プロピルまたはヘプタフルオロ−イソプロピル基である。
【００２９】
R1およびR2は、好ましくはC1-3アルキル基、好ましくはメチル基またはトリフルオロメチル基である。
Yは好ましくはO C1-3アルキル基またはS C1-3アルキル基、特に好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メチルチオまたはエチルチオ基、またはトリフルオロエトキシ基である。式中R1がCnF2n+1基でありおよび／またはYがOCH2CnF2n+1基である、式 (I) の化合物は新規である。
【００３０】
式 (I) の化合物の範囲内に入る最も好ましい化合物は次の通りである：
4−[17β−ヒドロキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−ヒドロキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1Z−オキシム、
4−[17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1Z−オキシム、
4−[17β−エトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
【００３１】
4−[17β−ヒドロキシ−17α−(エトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−メトキシ−17α−(エトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−ヒドロキシ−17α−(イソプロポキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−メトキシ−17α−(イソプロポキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−ヒドロキシ−17α−(エチルチオメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、および
4−[17β−ヒドロキシ−17α−(1,1,1−トリフルオロエトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム。
【００３２】
これらの化合物は黄体ホルモンレセプターに十分に結合し、動物実験において強い抗黄体ホルモン活性を示し、部分的黄体ホルモン活性を有し、ほんのわずかのグルココルチコイドレセプター結合性を示す (DE 4332283 A1 (EP 0 648 778 B1))。
下記の実施例により、本発明をさらに詳しく説明する。
実施例
【００３３】
実施例 1．4 − [17 β−ヒドロキシ− 17 α− ( メトキシメチル ) − 3 −オキソエストラ− 4,9 −ジエン− 11 β−イル ] ベンズアルデヒド− 1E −オキシム (Ia)
段階 a
25 gの3,3−ジメトキシ−5α,10α−エポキシ−エストル−9(11)−エン−17−オン (IIa) を200 mlのDMSO中に溶解し、34 gのヨウ化トリメチルスルホニウムと混合する。次いで、24 gの固体状カリウム−t−ブタノラートを添加し、それを温室において3時間攪拌し、氷冷塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、中性になるまで洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発により濃縮する。27 gの3,3−ジメトキシ−5α,10α−エポキシ−エストル−9(11)−エン−17(S)−スピロエポキシド (IXa) が粘着性泡状物として得られ、これを次の段階において直接使用する。
【００３４】
段階 b
27 gの3,3−ジメトキシ−5α,10α−エポキシ−エストル−9(11)−エン−17(S)−スピロエポキシド (IXa) を100 mlのメタノール中に溶解し、100 mlの3 Nナトリウムメチラート溶液をアルゴ雰囲気下に添加し、この混合物を2時間還流させる。それを冷却し、メタノールの半分を蒸留し、残部を酢酸エチルの中に取り、この溶液を水と混合し、相を分離する。有機相を中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発により濃縮する。29.5 gの3,3−ジメトキシ−17α−(メトキシメチル)−5α,10α−エポキシ−エストル−9(11)−エン−17β−オール (Xa) が粘着性泡状物として得られ、これを次の段階において直接使用する。
【００３５】
段階 c
50 mlの無水THF中の10 gの3,3−ジメトキシ−17α−メトキシメチル−5α,10α−エポキシ−エストル−9(11)−エン−17β−オール (Xa) を−35 ℃において、130 mlのTHF中の2.7 gのマグネシウム、25 gの4−ブロモベンズアルデヒドエチレンケタールから調製したグリニヤール溶液および0.65 gの塩化銅 (I)に滴下する。それを温室に放温し、2時間後、水性塩化アンモニウム溶液で分解し、この溶液をt−ブチルメチルエーテルで抽出する。有機相を中性になるまで洗浄し、乾燥し、真空下に蒸発により濃縮する。16 gの化合物が得られ、これから4−(3,3−ジメトキシ−5α,17β−ジヒドロキシ−17α−メトキシメチル−エストル−9−エン−11β−イル)ベンズアルデヒド−1,1−エチレンケタール (XIa) をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより単離する。
【００３６】
融点111〜116 ℃。αD＝-5°(CHCl3). 1H-NMR:7.36 (d,2H,J=8.1,H3'), 7.24 (d,2H,J=8.1,H2'), 5.76 (s,1H,PhCH), 4.67 (s,1H,OH), 4.27 (d,1H,J=8.1,H-11α), 4.02-4.14 (m,4H，エチレンケタール), 3.38 (s,3H,OCH3), 3.22 (s,3H,OCH3), 3.21 (s,3H,OCH3), 3.17 (d,1H,J=9.0,CH2O), 2.55 (s,1H,OH), 0.46 (s,3H,H-18)。
【００３７】
段階 d
45 gの4−(3,3−ジメトキシ−17α−メトキシメチル−5α−ヒドロキシ−エストル−9−エン−11β−イル)ベンズアルデヒド−1,1−エチレンケタール (XIa) を100 mlのt−ブチルメチルエーテル中に溶解し、1.2 gのp−トルエンスルホン酸と混合し、温室において1時間攪拌する。15 mlの重炭酸塩溶液を添加した後、それを塩化メチレンで抽出し、有機相を中性になるまで洗浄し、乾燥し、真空下に蒸発により濃縮する。t−ブチルメチルエーテルを添加した後、4−[17β−ヒドロキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド (VIIa) が粗生成物として沈殿し、これをシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルから再結晶化させる。
【００３８】
融点236〜240 ℃。αD＝+209°(CHCl3). 1H-NMR:9.97 (s,1H,-CHO), 7.80 (d,2H,J=8.1,H-3'), 7.38 (d,2H,J=8.1,H-2'), 5.80 (s,1H,H-4), 4.45 (d,1H,J=7.5,H-11), 3.57 (d,1H,J=9.2,CH2O), 3.42 (d,1H,J=10.8,CH2O), 3.41 (s,3H,OCH3), 0.51 (s,3H,H-18)。
【００３９】
段階 e
33 gの4−[17β−ヒドロキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド (VIIa) をアルゴ雰囲気下に250 mlのピリジン中に溶解し、5.8 gのヒドロキシルアミン塩酸塩と混合する。2時間後、それを氷水中で混合し、沈殿を吸引し、洗浄し、乾燥する。粗生成物 (40 g) をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製する。下記の化合物が得られる：
【００４０】
20 gの4−[17β−ヒドロキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム (Ia) [融点135〜145 ℃ (EtOH／水)、αD＝+236°(CHCl3). 1H-NMR:9.00 (s,1H,NOH), 8.11 (s,1H,HC=N), 7.45(d,2H,J=8.2,H-3'), 7.17 (d,2H,J=8.2,H-2'), 5.79 (s,1H,H-4), 4.38 (d,1H,J=7.1,H-11), 3.58 (d,1H,J=9.0,CH2O), 3.43 (s,3H,OCH2), 3.25 (d,1H,J=9.0,CH2O), 0.48 (s,3H,H-18)]、および1.5 gの4−[17β−ヒドロキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1Z−オキシム (Ib) [融点135〜146 ℃ (アセトン)、αD＝+192°. 1H-NMR:8.56 (s,1H,NOH), 7.86 (d,2H,J=8.4,H-3'), 7.33 (s,1H,HC=N), 7.26 (d,2H,J=8.4,H-2'), 5.79 (s,1H,H-4), 4.41 (d,1H,J=7.2,H-11), 3.57 (d,1H,J=9.1,CH2O), 3.42 (s,3H,OCH3), 3.23 (d,1H,J=9.1,CH2O), 0.54 (s,3H,H-18)。
【００４１】
実施例 2．4 − [17 β−メトキシ− 17 α− ( メトキシメチル ) − 3 −オキソエストラ− 4,9 −ジエン− 11 β−イル ] ベンズアルデヒド− 1E −オキシム (Ic)
段階 a
29.5 gの実施例1、段階bにおいて製造した3,3−ジメトキシ−17α−メトキシメチル−5α,10α−エポキシ−エストル−9(11)−エン−17β−オール (Xa) をアルゴ雰囲気下に650 mlのトルエン中に溶解し、110 gのカリウム−t−ブタノラートと混合し、温室において攪拌する。30 mlのトルエン中の70 mlのヨウ化メチルを2時間以内に滴下する。次いで、それを水で希釈し、相を分離し、有機相を中性になるまで洗浄し、乾燥し、真空下に蒸発により濃縮する。30 gの3,3,17β−トリメトキシ−5α,10α−エポキシ−エストル−9(11)−エン−17α−メトキシ−メチルエーテル (Xb) が黄色樹脂として得られ、これをヘキサンで処理する。
【００４２】
融点114〜118 ℃ (ヘキサン)。αD＝+7°(CHCl3). 1H-NMR:6.00 (m,1H,H-11), 3.57 (d,1H,J=10.3,CH2O), 3.36 (s,3H,OCH3), 3.30 (d,1H,J=10.3,CH2O), 3.28 (s,3H,OCH3), 3.19 (s,3H,OCH3), 3.13 (s,3H,OCH3), 0.88 (s,1H,H-18)。
【００４３】
段階 b
500 mgの塩化銅 (I) を−35 ℃において、140 mlのTHF中の24 gの4−ブロモベンズアルデヒドエチレンケタールおよび2.0 gのマグネシウムから調製したグリニヤール溶液に添加する。それをこの温度において20分間攪拌し、40 mlのTHF中の10 gの3,3,17β−トリメトキシ−5α,10α−エポキシ−エストル−9(11)−エン−17α−メトキシメチルエーテル (Xb) を滴下する。次いで、反応溶液を温室に加熱し、このバッチを水性塩化アンモニウム溶液で分解し、この溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、それを硫酸ナトリウムで乾燥し、この溶液を真空下に蒸発により濃縮する。粗生成物、4−(3,3−ジメトキシ−5α−ヒドロキシ−17β−メトキシ−17α−メトキシメチル−エストル−9−エン−11β−イル)ベンズアルデヒド−1,1−エチレンケタール (XIb)、(15 g) を次の段階において直接使用する。
【００４４】
段階 c
15 gの粗生成物4−(3,3−ジメトキシ−5α−ヒドロキシ−17β−メトキシ−17α−メトキシメチル−エストル−9−エン−11β−イル)ベンズアルデヒド−1,1−エチレンケタール (XIb) を120 mlのアセトン中に溶解し、1.3 gのp−トルエンスルホン酸と混合する。1時間後、それを中和し、水で希釈する。この場合において、4−[17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド (VIIb) が沈殿し、これを吸引し、アセトン中の再結晶化する。
【００４５】
融点245〜250 ℃ (アセトン)。αD＝+193°(CHCl3). 1H-NMR:9.97 (s,1H,CHO), 7.79 (d,2H,J=8.1,H-3'), 7.37 (d,2H,J=8.1,H-2'), 5.79 (s,1H,H-4), 4.44 (d,1H,J=7.5,H-11), 3.56 (d,1H,J=10.8,CH2O), 3.42 (d,1H,J=10.8,-CH2O), 3.41 (s,3H,OCH3), 3.25 (s,3H,OCH3), 0.51 (s,3H,H-18)。
【００４６】
段階 d
温室において100 mlのピリジン中の10 gの4−[17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド (VIIb) の溶液に、1.75 gのヒドロキシルアミン塩酸塩を添加し、この混合物を2時間攪拌する。それを氷水中に注ぎ、沈殿を吸引し、塩化カルシウムで乾燥し、粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製する。下記の化合物が得られる：
【００４７】
7 gの4−[17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム (Ic) [融点196〜198 ℃ (EtOH/H2O), αD＝+220°(CHCl3). 1H-NMR:8.38(s,1H,NOH), 8.10 (s,1H,HC=N), 7.47 (d,2H,J=8.1,H-3'), 7.20 (d,2H,J=8.1,H-2'), 5.79 (s,1H,H-4), 4.38 (d,1H,J=7.3,H-11), 3.58 (d,1H,J=10.8,CH2O),3.41 (s,3H,OCH3), 3.41 (d,1H,J=10.8,CH2O), 3.25 (s,3H,OCH3),0.54 (s,3H,H-18)]、および300 mgの4−[17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1Z−オキシム (Id) [融点120〜138 ℃ (アセトン／n−ヘキサン)、αD＝+217°(CHCl3). 1H-NMR:9.38 (s,1H,NOH), 7.88 (d,2H,J=8.9,H-3'), 7.33 (s,1H,HC=N), 7.26 (d,2H,J=8.9,H-2'), 5.79 (s,1H,H-4), 4.39 (d,1H,J=7.3,H-11), 3.58 (d,1H,J=10.5,CH2O), 3.42 (d,1H,J=10.5,CH2O), 3.41 (s,3H,OCH3), 3.26 (s,3H,OCH3), 0.54 (s,3H,H-18)。
【００４８】
実施例 3．4 − [17 β−エトキシ− 17 α− ( メトキシメチル ) − 3 −オキソエストラ− 4,9 −ジエン− 11 β−イル ] ベンズアルデヒド− 1E −オキシム (Ie)
段階 a
4.16 gの実施例1、段階bにおいて製造した3,3−ジメトキシ−17α−メトキシメチル−5α,10α−エポキシ−エストル−9(11)−エン−17β−オール (Xa) を、405 mlのトルエン中の合計15.6 gのカリウム−t−ブタノラートおよび76 mlのヨードエタンと35 ℃において14時間以内に少しずつ反応させる。仕上げるために、それを温室に冷却し、水を添加し、これにより塩は溶解する。相を分離し、水性相を再びトルエンで抽出する。この溶液を洗浄し、蒸発により濃縮する。4.2 gの3,3−ジメトキシ−5α,10α−エポキシ−17β−エトキシ−エストル−9(11)−エン−17α−メトキシメチルエーテル (Xc) が粗生成物として得られ、これを次の段階において直接使用する。
【００４９】
段階 b
0.1gの塩化銅 (I) を−35 ℃において、60 mlのTHF中の5 gの4−ブロモベンズアルデヒドエチレンケタールおよび0.45 gのマグネシウムから調製したグリニヤール溶液に添加する。それをこの温度において30分間攪拌し、15 mlのTHF中の2.5 gの3,3−ジメトキシ−5α,10α−エポキシ−17β−エトキシ−エストル−9(11)−エン−17α−メトキシメチルエーテル(Xc) を滴下する。次いで、反応溶液を温室に加熱し、このバッチを水性塩化アンモニウム溶液で分解し、4−[3,3−ジメトキシ−5α−ヒドロキシ−17β−エポキシ−17α−(メトキシメチル)−エストル−9−エン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1,1−エチレンケタール (XIc)、(4.5 g) を通常の仕上げの後に単離し、これを次の段階において直接使用する。
【００５０】
段階 c
4.5 gの4−[3,3−ジメトキシ−5α−ヒドロキシ−17β−エポキシ−17α−(メトキシメチル)−エストル−9−エン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1,1−エチレンケタール (XIc) を60 mlのアセトン中に溶解する。1.6 gのp−トルエンスルホン酸を添加し、1時間後、それを氷水中に注ぐ。4−[17β−エトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド (VIIc) がこの場合において沈殿し、これを吸引し、乾燥し、アセトン／ヘキサンから再結晶化し、再びt−ブチルメチルエーテルから再結晶化させる。
【００５１】
融点146〜167 ℃。αD＝+199°(CHCl3). 1H-NMR:9.97 (s,1H,CHO), 7.80 (d,2H,J=8.1,H-3'), 7.37 (d,2H,J=8.1,H-2'), 5.79 (s,1H,H-4), 4.43 (d,1H,J=7.5,H-11), 3.58 (d,1H,J=10.8,CH2O), 3.41 (m,2H,CH2O), 3.40 (s,3H,OCH3), 1.10 (t,3H、エチル), 0.51 (s,3H,H-18)。
【００５２】
段階 d
1.7 gの4−[17β−エトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド (VIIc) を、25 mlのピリジン中で250 mgのヒドロキシルアミン塩酸塩とともに温室において1時間攪拌する。次いで、それを100 mlの氷水中に注ぎ、沈殿を吸引し、水で中性になるまで洗浄し、塩化カルシウムで乾燥する。粗生成物 (1.7 g) をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製する。890 mgの4−[17β−エトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム (Ie) が得られる。
【００５３】
融点184〜187 ℃ (アセトン／ヘキサン)。αD＝+214°(CHCl3). 1H-NMR:9.10 (s,1H,CH=N), 7.58 (s,1H,OH), 7.49 (d,2H,J=8.4,H-3'), 7.21 (d,2H,J=8.4,H-2'), 5.78 (s,1H,H-4), 4.38 (d,1H,J=6.9,H-11), 3.62 (d,1H,J=10.8,CH2O), 3.40 (s,3H,OCH3), 3.36 (d,1H,J=10.8,CH2O), 1.11 (t,3H,CH2CH3), 0.54 (s,3H,H-18)。
【００５４】
実施例 4．4 − [17 β−ヒドロキシ− 17 α− ( エトキシメチル ) − 3 −オキソエストラ− 4,9 −ジエン− 11 β−イル ] ベンズアルデヒド− 1E −オキシム (If)
製造を実施例1、段階1b、1c、1dおよび1eに従い実施し、ここで段階1bにおいて、ナトリウムエチラートをナトリウムメチラートの代わりに使用する。化合物 (If) が無色泡状物として単離される。
αD＝+226°(CHCl3). 1H-NMR:8.10 (s,1H,HC=N), 7.71 (s,1H,NOH), 7.47 (d,2H,J=8.2,H-3'), 7.19 (d,2H,J=8.2,H-2'), 5.78 (s,1H,H-4), 4.38 (d,1H,J=7.1,H-11), 3.58 (d,1H,J=9.3,CH2O), 3.55 (m,2H,CH2H5), 3.25 (d,1H,J=9.3,CH2O), 2.17 (s,1H,OH), 1.25 (t,3H,CH2H5), 0.52 (s,3H,H-18)。
【００５５】
実施例 5．4 − [17 β−メトキシ− 17 α− ( エトキシメチル ) − 3 −オキソエストラ− 4,9 −ジエン− 11 β−イル ] ベンズアルデヒド− 1E −オキシム (Ig)
化合物 (Ig) の製造を実施例1、段階bに従い実施し、ここでナトリウムエチラートをナトリウムメチラートの代わりに使用し、そして実施例2、段階2a、2b、2cおよび2dに従い実施する。
融点90〜95 ℃ (t−ブチルメチルエーテル)。αD＝+177°(CHCl3). 1H-NMR:8.10 (s,1H,HC=N), 7.60 (s,1H,NOH), 7.47 (d,2H,J=8.1,H-3'), 7.24 (d,2H,J=8.1,H-2'), 5.79 (s,1H,H-4), 4.37 (d,1H,J=7.3,H-11), 3.63 (d,1H,J=10.8,CH2O), 3.55 (m,2H,C2H5), 3.44 (d,1H,J=10.8,CH2O), 3.26, 3.22 (2s;および各OCH3), 1.27 (t,3H,C2H5), 0.54 (s,3H,H-18)。
【００５６】
実施例 6．4 − [17 β−ヒドロキシ− 17 α− ( イソプロポキシメチル ) − 3 −オキソエストラ− 4,9 −ジエン− 11 β−イル ] ベンズアルデヒド− 1E −オキシム (Ih)
化合物 (Ih) の製造を実施例1、段階1b、1c、1dおよび1eに従い実施し、ここでナトリウムイソプロピラートをナトリウムメチラートの代わりに使用する。
融点192〜196 ℃ (分解；ジエチルエーテル)。αD＝+186°(CHCl3). 1H-NMR:8.10 (s,1H,HC=N), 8.08 (s,1H,NOH), 7.48 (d,2H,J=8.1,H-3'), 7.19 (d,2H,J=8.1,H-2'), 5.79 (s,1H,H-4), 4.38 (d,1H,J=6.6,H-11), 3.6 (m,CH2), 3.59 (d,1H,J=9.3,CH2O), 3.23 (d,1H,J=9.3,CH2O), 3.02 (s,1H,OH), 1.21 (m,6H,2xCH3), 0.52 (s,3H,H-18)。
【００５７】
実施例 7．4 − [17 β−メトキシ− 17 α− ( イソプロポキシメチル ) − 3 −オキソエストラ− 4,9 −ジエン− 11 β−イル ] ベンズアルデヒド− 1E −オキシム (Ii)
化合物 (Ii) の製造を実施例1、段階bに従い実施し、ここでナトリウムエチラートをナトリウムメチラートの代わりに使用し、そして実施例2、段階2a、2b、2cおよび2dに従い実施する。
融点143 ℃ (分解；アセトン／ヘキサン)。αD＝+199°(CHCl3). 1H-NMR:8.10 (s,1H,HC=N), 8.0 (s,1H,NOH), 7.48 (d,2H,J=8.4,H-3'), 7.21 (d,2H,J=8.1,H-2'), 5.79 (s,1H,H-4), 4.37 (d,1H,J=6.9,H-11), 3.62 (d,1H,J=10.5,CH2O), 3.59 (m,2H,OCH(CH3)2), 3.43 (d,1H,J=10.2,CH2O), 3.26 (s,3H,OCH3), 1.22 (t,3H,C2H5), 0.54 (s,3H,H-18)。
【００５８】
実施例 8．4 − [17 β−ヒドロキシ− 17 α− ( エチルチオメチル ) − 3 −オキソエストラ− 4,9 −ジエン− 11 β−イル ] ベンズアルデヒド− 1E −オキシム (Ij)
化合物 (Ij) の製造を実施例1、段階1b、1c、1dおよび1eに従い実施し、ここで段階1bにおいて、ナトリウムチオエチラートをナトリウムメチラートの代わりに使用する。
融点132〜137 ℃。αD＝+165°(CHCl3). 1H-NMR:8.10 (s,1H,HC=N), 7.93 (s,1H,NOH), 7.49 (d,2H,J=8.4,H-3'), 7.19 (d,2H,J=8.4,H-2'), 5.79 (s,1H,H-4), 4.42 (d,1H,J=7.2,H-11), 2.95 (d,1H,J=13.2,CH2S), 2.90 (s,3H,OH), 2.71 (d,1H,J=12.9,CH2S), 2.6 (m,2H,SCH2-), 1.29 (t,3H,SCH2CH3), 0.56 (s,3H,H-18)。
【００５９】
実施例 9．4 − [17 β−ヒドロキシ− 17 α− (1,1,1 −トリフルオロエトキシメチル ) − 3 −オキソエストラ− 4,9 −ジエン− 11 β−イル ] ベンズアルデヒド− 1E −オキシム (Ik)
化合物 (Ik) の製造を実施例1、段階1b、1c、1dおよび1eに従い実施し、ここで段階1bにおいて、1,1,1−トリフルオロエタノールおよびカリウム−t−ブタノラートをナトリウムメチラートの代わりに使用する。
融点132〜136 ℃ (ジエチルエーテル)。αD＝+182°(CHCl3). 1H-NMR:8.10 (s,1H,HC=N), 7.60 (s,1H,NOH), 7.49 (d,2H,J=8.4,H-3'), 7.20 (d,2H,J=8.1,H-2'), 5.79 (s,1H,H-4), 4.41 (d,1H,J=7.2,H-11), 3.95 (m,2H,OCH2CF3), 3.92 (d,1H,J=8.7,CH2O), 3.82 (d,1H,J=9.0,CH2O), 0.55 (s,3H,H-18)。
一般式 (I)
【化８】
（式中、R1は水素原子、C1-6アルキル基またはCnF2n+1基であり、R2はC1-4アルキル基であり、XはE−またはZ−位におけるOH基であり、そしてYはO C1-6アルキル基、S C1-6アルキル基またはOCH2CnF2n+1基であり、ここでnは1、2または3である）
の4−(17α−置換−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル)ベンズアルデヒド−(1Eまたは1Z)−オキシムを製造する方法が提供される。
【０００３】
4−(17α−置換−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル)ベンズアルデヒド−(1Eまたは1Z)−オキシムは既に知られている。このタイプの物質は特許DE 4332283 A1 (EP 0 648 778 B1)に記載されている。これらの化合物は有利な抗黄体ホルモン作用およびわずかの抗グルココルチコイド作用を有するために、多数のホルモン依存的女性疾患、例えば、子宮内膜炎の治療に対する重要性を有する。
【０００４】
それらを製造する現在の方法において、ケタールようにC−3上のジメチルケタールとして保護された、出発物質5α,10α−エポキシ−エストル−9(11)−エン−17−オン (IIa) ：
【化９】
を使用することが好ましく、こうして多数の種々の11β−アリール−置換ステロイドおよび異なる17α−置換化合物の両方を選択的に製造することができる。第1工程において、式 (IIa) の5α,10α−エポキシドを4−ブロモベンズアルデヒドケタール、好ましくは4−ブロモベンズアルデヒドジメチルケタールとのCu(I)塩触媒グリニヤール反応により開環して、式 (IIIa) ：
【０００６】
【化１０】
の11β−アリール−置換5α−ヒドロキシステロイドを生成する。この場合において、17−オキソ基の一部分 (3〜10％) も攻撃されるので、この方法の収率は最適ではない。
【０００８】
式 (IVa) ：
【化１１】
の11β,17α−ビスアリール−置換ステロイドが生成し、これらは式 (IIIa) の所望の11β−モノアリール−置換化合物からクロマトグラフィーにより分離することが非常に困難である。
COREYおよびCHAYKOWSKY (J. Am. Chem. Soc. 84、3782[1962]) によれば、式 (IIIa) および式 (IVa) の化合物の混合物を、主として式 (Va) ：
【００１０】
【化１２】
のスピロエポキシドに変換することができ、これはアルカリメチラートにより開環して式 (VIa) ：
【００１２】
【化１３】
（式中、R1は水素原子である）
の17α−メトキシ化合物に変換され、これを直ちに、または不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン (THF) またはトルエン中で塩基、例えば、カリウム−t−ブタノラートの存在下に式 (VIa) の17β−ヒドロキシルとアルキルハライドとの反応後に、式中R1がC1-6アルキル基である、式 (VIa) の17β−エーテルに変換し、酸加水分解により、R1が水素原子またはC1-6アルキル基である、式 (VIIa) ：
【００１４】
【化１４】
（式中、R1は水素原子またはC1-6アルキル基である）
のベンズアルデヒドに変換する。グリニヤール反応において副生物として生成される式 (IVa) の11β,17β−ビスアリールステロイドは、前述の条件下に絶えず連行され、究極的に式 (VIIIa) ：
【００１６】
【化１５】
（式中、R1は前述の意味を有する）
の11β,17α−ビスアルデヒドに加水分解される。式 (VIIIa) のこれらのビスアルデヒドは結晶化挙動およびクロマトグラフィー的に性質が式 (VIIa) の非アルデヒドと非常にわずかにのみ異なり、定量的に分離することは困難である。これらの副生物は本発明による式 (I) の化合物の製造において問題を持ち出す。
したがって、本発明の目的は、C−17に対するグリニヤール化合物の攻撃を防止する、一般式 (I) の4−(17α−置換−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル)ベンズアルデヒド−(1Eまたは1Z)−オキシムを製造する、より高い効率を有し、技術的に簡単である方法を提供することである。
【００１８】
この目的は、請求項1に記載の方法により達成される。
グリニヤール化前に、17−オキソ基は所望の17α−置換化合物に変換されるので、式 (VIIIa) の副生物の形成は防止され、これによりターゲット化合物はより高い収率および純度で得られる。こうして、例えば、DE 43 32 283 A1の方法に従う出発物質として化合物 (II) を使用して、アルデヒド (VIIb) を約5.6％の収率で製造し、したがってオキシム (Ic) を約3.8％の収率で製造することができる。本発明による方法により、精製のために特別のクロマトグラフィー条件を使用しないで、アルデヒド (VIIb) は今回約25％の収率で製造することができるか、あるいはオキシム (Ic) をオキシム (IX) から約17％の収率で製造することができる。
【００１９】
本発明の好ましい態様はサブクレイムの中に示されている。本発明の追加の利点を下に説明する。
【００２０】
本発明によれば、式 (II) ：
【化１６】
（式中、R2はC1-4アルキルである）
の3,3−ジメトキシ−5α,10α−エポキシ−エストル−9(11)−エン−17−オンを溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド (DMSO)、ジメチルホルムアミド (DMF) またはトルエン中において活性メチレン試薬 (例えば、ヨウ化トリメチルスルホニウム、および強塩基、例えば、カリウム−t−ブタノラートまたは水酸化カリウムから製造された) で、式 (IX) ：
【化１７】
の5α,10α−エポキシ−17(S)−スピロエポキシドに変換し、これを、アルカリまたはアルカリ土類アルコラートによる、好ましくはナトリウムメタノラートによる、アルカリ水酸化物またはカリウム−t−ブタノラートの存在下にアルキルメルカプタンによる、あるいは、溶媒、例えば、メタノール、DMFまたはDMSO中においてアルカリ、好ましくはカリウム−t−ブタノラートの存在下にアルカリメルカプチドまたはペルフルオロアルキルアルコールを使用する直接的開裂による、17 −スピロエポキシ基の位置選択的または立体選択的切り離しを実施した後、開環して、式 (X) ：
【化１８】
の17α−置換化合物を生成し、これを必要に応じて不活性溶媒、例えば、エーテル、THFまたはトルエン中において強塩基、例えば、水酸化カリウム、アルコラート、例えば、カリウム−t−ブタノラート、銀フッ化物、アルカリ金属またはナフタレンまたはビフェニルの存在下に17β−ヒドロキシル基とハロアルキル化合物またはハロアルキルフルオライド (ハロゲン＝Cl、BrまたはI) との反応により、式中R1がC1-6アルキル基またはCnF2n+1基であり、ここでnが1、2または3であり、そしてR2およびYが前述の意味を有する式 (X) の17β−エーテルまたは17β−フルオロアルキルエーテルに変換する。式 (X) の化合物を−35 ℃〜温室において4−ブロモベンズアルデヒドケタール、例えば、4−ブロモベンズアルデヒド−1,1−エチレンケタールまたは4−ブロモベンズアルデヒド−1,1−ジメチルケタール、マグネシウムおよびCu(I)Clと反応させて、式 (XI) ：
【００２２】
【化１９】
（式中、R3はメチル基またはエチリデン基であり、そしてR1、R2およびYは前述の意味を有する）
の対応する3,3−ジメトキシ−5α−ヒドロキシ−11β−ベンズアルデヒドケタールを生成し、これを保護基の酸加水分解により、例えば、アセトン中の希薄酢酸またはp−トルエンスルホン酸を使用して、式 (XII) ：
【００２４】
【化２０】
（式中、R1、R2およびYは前述の意味を有する）
の11β−ベンズアルデヒド誘導体に変換し、そしてアルデヒド機能をヒドロキシルアンモニウム塩、好ましくはヒドロキシルアミン塩酸塩により、塩基、好ましくはピリジンまたはトリエチルアミンの存在下に、温室において、一般式 (I) ：
【００２６】
【化２１】
（式中、XはE−またはZ−位におけるOH基であり、そしてR1、R2およびYは前述の意味を有する）
のE/Z−ベンズアルドキシムの混合物に選択的に変換し、これを個々の成分として、再結晶化させるか、あるいはクロマトグラフィーにより分離し、精製し、単離する。
【００２８】
本発明において、「アルキル基」は分枝鎖状または直鎖状のアルキル基として定義される。C1-4またはC1-6アルキル基として、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチルまたはt−ブチル、n−ペンチル、i−ペンチル、n−ヘキシル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、2,2−ジメチルブチルまたは2,3−ジメチルブチル基を挙げることができる。CnF2n+1基は1〜3個の炭素原子を有する分枝鎖状または直鎖状のフルオロアルキルとして定義され、それらの例はトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロ−n−プロピルまたはヘプタフルオロ−イソプロピル基である。
【００２９】
R1およびR2は、好ましくはC1-3アルキル基、好ましくはメチル基またはトリフルオロメチル基である。
Yは好ましくはO C1-3アルキル基またはS C1-3アルキル基、特に好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メチルチオまたはエチルチオ基、またはトリフルオロエトキシ基である。式中R1がCnF2n+1基でありおよび／またはYがOCH2CnF2n+1基である、式 (I) の化合物は新規である。
【００３０】
式 (I) の化合物の範囲内に入る最も好ましい化合物は次の通りである：
4−[17β−ヒドロキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−ヒドロキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1Z−オキシム、
4−[17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1Z−オキシム、
4−[17β−エトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
【００３１】
4−[17β−ヒドロキシ−17α−(エトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−メトキシ−17α−(エトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−ヒドロキシ−17α−(イソプロポキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−メトキシ−17α−(イソプロポキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−ヒドロキシ−17α−(エチルチオメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、および
4−[17β−ヒドロキシ−17α−(1,1,1−トリフルオロエトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム。
【００３２】
これらの化合物は黄体ホルモンレセプターに十分に結合し、動物実験において強い抗黄体ホルモン活性を示し、部分的黄体ホルモン活性を有し、ほんのわずかのグルココルチコイドレセプター結合性を示す (DE 4332283 A1 (EP 0 648 778 B1))。
下記の実施例により、本発明をさらに詳しく説明する。
実施例
【００３３】
実施例 1．4 − [17 β−ヒドロキシ− 17 α− ( メトキシメチル ) − 3 −オキソエストラ− 4,9 −ジエン− 11 β−イル ] ベンズアルデヒド− 1E −オキシム (Ia)
段階 a
25 gの3,3−ジメトキシ−5α,10α−エポキシ−エストル−9(11)−エン−17−オン (IIa) を200 mlのDMSO中に溶解し、34 gのヨウ化トリメチルスルホニウムと混合する。次いで、24 gの固体状カリウム−t−ブタノラートを添加し、それを温室において3時間攪拌し、氷冷塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、中性になるまで洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発により濃縮する。27 gの3,3−ジメトキシ−5α,10α−エポキシ−エストル−9(11)−エン−17(S)−スピロエポキシド (IXa) が粘着性泡状物として得られ、これを次の段階において直接使用する。
【００３４】
段階 b
27 gの3,3−ジメトキシ−5α,10α−エポキシ−エストル−9(11)−エン−17(S)−スピロエポキシド (IXa) を100 mlのメタノール中に溶解し、100 mlの3 Nナトリウムメチラート溶液をアルゴ雰囲気下に添加し、この混合物を2時間還流させる。それを冷却し、メタノールの半分を蒸留し、残部を酢酸エチルの中に取り、この溶液を水と混合し、相を分離する。有機相を中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発により濃縮する。29.5 gの3,3−ジメトキシ−17α−(メトキシメチル)−5α,10α−エポキシ−エストル−9(11)−エン−17β−オール (Xa) が粘着性泡状物として得られ、これを次の段階において直接使用する。
【００３５】
段階 c
50 mlの無水THF中の10 gの3,3−ジメトキシ−17α−メトキシメチル−5α,10α−エポキシ−エストル−9(11)−エン−17β−オール (Xa) を−35 ℃において、130 mlのTHF中の2.7 gのマグネシウム、25 gの4−ブロモベンズアルデヒドエチレンケタールから調製したグリニヤール溶液および0.65 gの塩化銅 (I)に滴下する。それを温室に放温し、2時間後、水性塩化アンモニウム溶液で分解し、この溶液をt−ブチルメチルエーテルで抽出する。有機相を中性になるまで洗浄し、乾燥し、真空下に蒸発により濃縮する。16 gの化合物が得られ、これから4−(3,3−ジメトキシ−5α,17β−ジヒドロキシ−17α−メトキシメチル−エストル−9−エン−11β−イル)ベンズアルデヒド−1,1−エチレンケタール (XIa) をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより単離する。
【００３６】
融点111〜116 ℃。αD＝-5°(CHCl3). 1H-NMR:7.36 (d,2H,J=8.1,H3'), 7.24 (d,2H,J=8.1,H2'), 5.76 (s,1H,PhCH), 4.67 (s,1H,OH), 4.27 (d,1H,J=8.1,H-11α), 4.02-4.14 (m,4H，エチレンケタール), 3.38 (s,3H,OCH3), 3.22 (s,3H,OCH3), 3.21 (s,3H,OCH3), 3.17 (d,1H,J=9.0,CH2O), 2.55 (s,1H,OH), 0.46 (s,3H,H-18)。
【００３７】
段階 d
45 gの4−(3,3−ジメトキシ−17α−メトキシメチル−5α−ヒドロキシ−エストル−9−エン−11β−イル)ベンズアルデヒド−1,1−エチレンケタール (XIa) を100 mlのt−ブチルメチルエーテル中に溶解し、1.2 gのp−トルエンスルホン酸と混合し、温室において1時間攪拌する。15 mlの重炭酸塩溶液を添加した後、それを塩化メチレンで抽出し、有機相を中性になるまで洗浄し、乾燥し、真空下に蒸発により濃縮する。t−ブチルメチルエーテルを添加した後、4−[17β−ヒドロキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド (VIIa) が粗生成物として沈殿し、これをシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルから再結晶化させる。
【００３８】
融点236〜240 ℃。αD＝+209°(CHCl3). 1H-NMR:9.97 (s,1H,-CHO), 7.80 (d,2H,J=8.1,H-3'), 7.38 (d,2H,J=8.1,H-2'), 5.80 (s,1H,H-4), 4.45 (d,1H,J=7.5,H-11), 3.57 (d,1H,J=9.2,CH2O), 3.42 (d,1H,J=10.8,CH2O), 3.41 (s,3H,OCH3), 0.51 (s,3H,H-18)。
【００３９】
段階 e
33 gの4−[17β−ヒドロキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド (VIIa) をアルゴ雰囲気下に250 mlのピリジン中に溶解し、5.8 gのヒドロキシルアミン塩酸塩と混合する。2時間後、それを氷水中で混合し、沈殿を吸引し、洗浄し、乾燥する。粗生成物 (40 g) をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製する。下記の化合物が得られる：
【００４０】
20 gの4−[17β−ヒドロキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム (Ia) [融点135〜145 ℃ (EtOH／水)、αD＝+236°(CHCl3). 1H-NMR:9.00 (s,1H,NOH), 8.11 (s,1H,HC=N), 7.45(d,2H,J=8.2,H-3'), 7.17 (d,2H,J=8.2,H-2'), 5.79 (s,1H,H-4), 4.38 (d,1H,J=7.1,H-11), 3.58 (d,1H,J=9.0,CH2O), 3.43 (s,3H,OCH2), 3.25 (d,1H,J=9.0,CH2O), 0.48 (s,3H,H-18)]、および1.5 gの4−[17β−ヒドロキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1Z−オキシム (Ib) [融点135〜146 ℃ (アセトン)、αD＝+192°. 1H-NMR:8.56 (s,1H,NOH), 7.86 (d,2H,J=8.4,H-3'), 7.33 (s,1H,HC=N), 7.26 (d,2H,J=8.4,H-2'), 5.79 (s,1H,H-4), 4.41 (d,1H,J=7.2,H-11), 3.57 (d,1H,J=9.1,CH2O), 3.42 (s,3H,OCH3), 3.23 (d,1H,J=9.1,CH2O), 0.54 (s,3H,H-18)。
【００４１】
実施例 2．4 − [17 β−メトキシ− 17 α− ( メトキシメチル ) − 3 −オキソエストラ− 4,9 −ジエン− 11 β−イル ] ベンズアルデヒド− 1E −オキシム (Ic)
段階 a
29.5 gの実施例1、段階bにおいて製造した3,3−ジメトキシ−17α−メトキシメチル−5α,10α−エポキシ−エストル−9(11)−エン−17β−オール (Xa) をアルゴ雰囲気下に650 mlのトルエン中に溶解し、110 gのカリウム−t−ブタノラートと混合し、温室において攪拌する。30 mlのトルエン中の70 mlのヨウ化メチルを2時間以内に滴下する。次いで、それを水で希釈し、相を分離し、有機相を中性になるまで洗浄し、乾燥し、真空下に蒸発により濃縮する。30 gの3,3,17β−トリメトキシ−5α,10α−エポキシ−エストル−9(11)−エン−17α−メトキシ−メチルエーテル (Xb) が黄色樹脂として得られ、これをヘキサンで処理する。
【００４２】
融点114〜118 ℃ (ヘキサン)。αD＝+7°(CHCl3). 1H-NMR:6.00 (m,1H,H-11), 3.57 (d,1H,J=10.3,CH2O), 3.36 (s,3H,OCH3), 3.30 (d,1H,J=10.3,CH2O), 3.28 (s,3H,OCH3), 3.19 (s,3H,OCH3), 3.13 (s,3H,OCH3), 0.88 (s,1H,H-18)。
【００４３】
段階 b
500 mgの塩化銅 (I) を−35 ℃において、140 mlのTHF中の24 gの4−ブロモベンズアルデヒドエチレンケタールおよび2.0 gのマグネシウムから調製したグリニヤール溶液に添加する。それをこの温度において20分間攪拌し、40 mlのTHF中の10 gの3,3,17β−トリメトキシ−5α,10α−エポキシ−エストル−9(11)−エン−17α−メトキシメチルエーテル (Xb) を滴下する。次いで、反応溶液を温室に加熱し、このバッチを水性塩化アンモニウム溶液で分解し、この溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、それを硫酸ナトリウムで乾燥し、この溶液を真空下に蒸発により濃縮する。粗生成物、4−(3,3−ジメトキシ−5α−ヒドロキシ−17β−メトキシ−17α−メトキシメチル−エストル−9−エン−11β−イル)ベンズアルデヒド−1,1−エチレンケタール (XIb)、(15 g) を次の段階において直接使用する。
【００４４】
段階 c
15 gの粗生成物4−(3,3−ジメトキシ−5α−ヒドロキシ−17β−メトキシ−17α−メトキシメチル−エストル−9−エン−11β−イル)ベンズアルデヒド−1,1−エチレンケタール (XIb) を120 mlのアセトン中に溶解し、1.3 gのp−トルエンスルホン酸と混合する。1時間後、それを中和し、水で希釈する。この場合において、4−[17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド (VIIb) が沈殿し、これを吸引し、アセトン中の再結晶化する。
【００４５】
融点245〜250 ℃ (アセトン)。αD＝+193°(CHCl3). 1H-NMR:9.97 (s,1H,CHO), 7.79 (d,2H,J=8.1,H-3'), 7.37 (d,2H,J=8.1,H-2'), 5.79 (s,1H,H-4), 4.44 (d,1H,J=7.5,H-11), 3.56 (d,1H,J=10.8,CH2O), 3.42 (d,1H,J=10.8,-CH2O), 3.41 (s,3H,OCH3), 3.25 (s,3H,OCH3), 0.51 (s,3H,H-18)。
【００４６】
段階 d
温室において100 mlのピリジン中の10 gの4−[17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド (VIIb) の溶液に、1.75 gのヒドロキシルアミン塩酸塩を添加し、この混合物を2時間攪拌する。それを氷水中に注ぎ、沈殿を吸引し、塩化カルシウムで乾燥し、粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製する。下記の化合物が得られる：
【００４７】
7 gの4−[17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム (Ic) [融点196〜198 ℃ (EtOH/H2O), αD＝+220°(CHCl3). 1H-NMR:8.38(s,1H,NOH), 8.10 (s,1H,HC=N), 7.47 (d,2H,J=8.1,H-3'), 7.20 (d,2H,J=8.1,H-2'), 5.79 (s,1H,H-4), 4.38 (d,1H,J=7.3,H-11), 3.58 (d,1H,J=10.8,CH2O),3.41 (s,3H,OCH3), 3.41 (d,1H,J=10.8,CH2O), 3.25 (s,3H,OCH3),0.54 (s,3H,H-18)]、および300 mgの4−[17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1Z−オキシム (Id) [融点120〜138 ℃ (アセトン／n−ヘキサン)、αD＝+217°(CHCl3). 1H-NMR:9.38 (s,1H,NOH), 7.88 (d,2H,J=8.9,H-3'), 7.33 (s,1H,HC=N), 7.26 (d,2H,J=8.9,H-2'), 5.79 (s,1H,H-4), 4.39 (d,1H,J=7.3,H-11), 3.58 (d,1H,J=10.5,CH2O), 3.42 (d,1H,J=10.5,CH2O), 3.41 (s,3H,OCH3), 3.26 (s,3H,OCH3), 0.54 (s,3H,H-18)。
【００４８】
実施例 3．4 − [17 β−エトキシ− 17 α− ( メトキシメチル ) − 3 −オキソエストラ− 4,9 −ジエン− 11 β−イル ] ベンズアルデヒド− 1E −オキシム (Ie)
段階 a
4.16 gの実施例1、段階bにおいて製造した3,3−ジメトキシ−17α−メトキシメチル−5α,10α−エポキシ−エストル−9(11)−エン−17β−オール (Xa) を、405 mlのトルエン中の合計15.6 gのカリウム−t−ブタノラートおよび76 mlのヨードエタンと35 ℃において14時間以内に少しずつ反応させる。仕上げるために、それを温室に冷却し、水を添加し、これにより塩は溶解する。相を分離し、水性相を再びトルエンで抽出する。この溶液を洗浄し、蒸発により濃縮する。4.2 gの3,3−ジメトキシ−5α,10α−エポキシ−17β−エトキシ−エストル−9(11)−エン−17α−メトキシメチルエーテル (Xc) が粗生成物として得られ、これを次の段階において直接使用する。
【００４９】
段階 b
0.1gの塩化銅 (I) を−35 ℃において、60 mlのTHF中の5 gの4−ブロモベンズアルデヒドエチレンケタールおよび0.45 gのマグネシウムから調製したグリニヤール溶液に添加する。それをこの温度において30分間攪拌し、15 mlのTHF中の2.5 gの3,3−ジメトキシ−5α,10α−エポキシ−17β−エトキシ−エストル−9(11)−エン−17α−メトキシメチルエーテル(Xc) を滴下する。次いで、反応溶液を温室に加熱し、このバッチを水性塩化アンモニウム溶液で分解し、4−[3,3−ジメトキシ−5α−ヒドロキシ−17β−エポキシ−17α−(メトキシメチル)−エストル−9−エン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1,1−エチレンケタール (XIc)、(4.5 g) を通常の仕上げの後に単離し、これを次の段階において直接使用する。
【００５０】
段階 c
4.5 gの4−[3,3−ジメトキシ−5α−ヒドロキシ−17β−エポキシ−17α−(メトキシメチル)−エストル−9−エン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1,1−エチレンケタール (XIc) を60 mlのアセトン中に溶解する。1.6 gのp−トルエンスルホン酸を添加し、1時間後、それを氷水中に注ぐ。4−[17β−エトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド (VIIc) がこの場合において沈殿し、これを吸引し、乾燥し、アセトン／ヘキサンから再結晶化し、再びt−ブチルメチルエーテルから再結晶化させる。
【００５１】
融点146〜167 ℃。αD＝+199°(CHCl3). 1H-NMR:9.97 (s,1H,CHO), 7.80 (d,2H,J=8.1,H-3'), 7.37 (d,2H,J=8.1,H-2'), 5.79 (s,1H,H-4), 4.43 (d,1H,J=7.5,H-11), 3.58 (d,1H,J=10.8,CH2O), 3.41 (m,2H,CH2O), 3.40 (s,3H,OCH3), 1.10 (t,3H、エチル), 0.51 (s,3H,H-18)。
【００５２】
段階 d
1.7 gの4−[17β−エトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド (VIIc) を、25 mlのピリジン中で250 mgのヒドロキシルアミン塩酸塩とともに温室において1時間攪拌する。次いで、それを100 mlの氷水中に注ぎ、沈殿を吸引し、水で中性になるまで洗浄し、塩化カルシウムで乾燥する。粗生成物 (1.7 g) をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製する。890 mgの4−[17β−エトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム (Ie) が得られる。
【００５３】
融点184〜187 ℃ (アセトン／ヘキサン)。αD＝+214°(CHCl3). 1H-NMR:9.10 (s,1H,CH=N), 7.58 (s,1H,OH), 7.49 (d,2H,J=8.4,H-3'), 7.21 (d,2H,J=8.4,H-2'), 5.78 (s,1H,H-4), 4.38 (d,1H,J=6.9,H-11), 3.62 (d,1H,J=10.8,CH2O), 3.40 (s,3H,OCH3), 3.36 (d,1H,J=10.8,CH2O), 1.11 (t,3H,CH2CH3), 0.54 (s,3H,H-18)。
【００５４】
実施例 4．4 − [17 β−ヒドロキシ− 17 α− ( エトキシメチル ) − 3 −オキソエストラ− 4,9 −ジエン− 11 β−イル ] ベンズアルデヒド− 1E −オキシム (If)
製造を実施例1、段階1b、1c、1dおよび1eに従い実施し、ここで段階1bにおいて、ナトリウムエチラートをナトリウムメチラートの代わりに使用する。化合物 (If) が無色泡状物として単離される。
αD＝+226°(CHCl3). 1H-NMR:8.10 (s,1H,HC=N), 7.71 (s,1H,NOH), 7.47 (d,2H,J=8.2,H-3'), 7.19 (d,2H,J=8.2,H-2'), 5.78 (s,1H,H-4), 4.38 (d,1H,J=7.1,H-11), 3.58 (d,1H,J=9.3,CH2O), 3.55 (m,2H,CH2H5), 3.25 (d,1H,J=9.3,CH2O), 2.17 (s,1H,OH), 1.25 (t,3H,CH2H5), 0.52 (s,3H,H-18)。
【００５５】
実施例 5．4 − [17 β−メトキシ− 17 α− ( エトキシメチル ) − 3 −オキソエストラ− 4,9 −ジエン− 11 β−イル ] ベンズアルデヒド− 1E −オキシム (Ig)
化合物 (Ig) の製造を実施例1、段階bに従い実施し、ここでナトリウムエチラートをナトリウムメチラートの代わりに使用し、そして実施例2、段階2a、2b、2cおよび2dに従い実施する。
融点90〜95 ℃ (t−ブチルメチルエーテル)。αD＝+177°(CHCl3). 1H-NMR:8.10 (s,1H,HC=N), 7.60 (s,1H,NOH), 7.47 (d,2H,J=8.1,H-3'), 7.24 (d,2H,J=8.1,H-2'), 5.79 (s,1H,H-4), 4.37 (d,1H,J=7.3,H-11), 3.63 (d,1H,J=10.8,CH2O), 3.55 (m,2H,C2H5), 3.44 (d,1H,J=10.8,CH2O), 3.26, 3.22 (2s;および各OCH3), 1.27 (t,3H,C2H5), 0.54 (s,3H,H-18)。
【００５６】
実施例 6．4 − [17 β−ヒドロキシ− 17 α− ( イソプロポキシメチル ) − 3 −オキソエストラ− 4,9 −ジエン− 11 β−イル ] ベンズアルデヒド− 1E −オキシム (Ih)
化合物 (Ih) の製造を実施例1、段階1b、1c、1dおよび1eに従い実施し、ここでナトリウムイソプロピラートをナトリウムメチラートの代わりに使用する。
融点192〜196 ℃ (分解；ジエチルエーテル)。αD＝+186°(CHCl3). 1H-NMR:8.10 (s,1H,HC=N), 8.08 (s,1H,NOH), 7.48 (d,2H,J=8.1,H-3'), 7.19 (d,2H,J=8.1,H-2'), 5.79 (s,1H,H-4), 4.38 (d,1H,J=6.6,H-11), 3.6 (m,CH2), 3.59 (d,1H,J=9.3,CH2O), 3.23 (d,1H,J=9.3,CH2O), 3.02 (s,1H,OH), 1.21 (m,6H,2xCH3), 0.52 (s,3H,H-18)。
【００５７】
実施例 7．4 − [17 β−メトキシ− 17 α− ( イソプロポキシメチル ) − 3 −オキソエストラ− 4,9 −ジエン− 11 β−イル ] ベンズアルデヒド− 1E −オキシム (Ii)
化合物 (Ii) の製造を実施例1、段階bに従い実施し、ここでナトリウムエチラートをナトリウムメチラートの代わりに使用し、そして実施例2、段階2a、2b、2cおよび2dに従い実施する。
融点143 ℃ (分解；アセトン／ヘキサン)。αD＝+199°(CHCl3). 1H-NMR:8.10 (s,1H,HC=N), 8.0 (s,1H,NOH), 7.48 (d,2H,J=8.4,H-3'), 7.21 (d,2H,J=8.1,H-2'), 5.79 (s,1H,H-4), 4.37 (d,1H,J=6.9,H-11), 3.62 (d,1H,J=10.5,CH2O), 3.59 (m,2H,OCH(CH3)2), 3.43 (d,1H,J=10.2,CH2O), 3.26 (s,3H,OCH3), 1.22 (t,3H,C2H5), 0.54 (s,3H,H-18)。
【００５８】
実施例 8．4 − [17 β−ヒドロキシ− 17 α− ( エチルチオメチル ) − 3 −オキソエストラ− 4,9 −ジエン− 11 β−イル ] ベンズアルデヒド− 1E −オキシム (Ij)
化合物 (Ij) の製造を実施例1、段階1b、1c、1dおよび1eに従い実施し、ここで段階1bにおいて、ナトリウムチオエチラートをナトリウムメチラートの代わりに使用する。
融点132〜137 ℃。αD＝+165°(CHCl3). 1H-NMR:8.10 (s,1H,HC=N), 7.93 (s,1H,NOH), 7.49 (d,2H,J=8.4,H-3'), 7.19 (d,2H,J=8.4,H-2'), 5.79 (s,1H,H-4), 4.42 (d,1H,J=7.2,H-11), 2.95 (d,1H,J=13.2,CH2S), 2.90 (s,3H,OH), 2.71 (d,1H,J=12.9,CH2S), 2.6 (m,2H,SCH2-), 1.29 (t,3H,SCH2CH3), 0.56 (s,3H,H-18)。
【００５９】
実施例 9．4 − [17 β−ヒドロキシ− 17 α− (1,1,1 −トリフルオロエトキシメチル ) − 3 −オキソエストラ− 4,9 −ジエン− 11 β−イル ] ベンズアルデヒド− 1E −オキシム (Ik)
化合物 (Ik) の製造を実施例1、段階1b、1c、1dおよび1eに従い実施し、ここで段階1bにおいて、1,1,1−トリフルオロエタノールおよびカリウム−t−ブタノラートをナトリウムメチラートの代わりに使用する。
融点132〜136 ℃ (ジエチルエーテル)。αD＝+182°(CHCl3). 1H-NMR:8.10 (s,1H,HC=N), 7.60 (s,1H,NOH), 7.49 (d,2H,J=8.4,H-3'), 7.20 (d,2H,J=8.1,H-2'), 5.79 (s,1H,H-4), 4.41 (d,1H,J=7.2,H-11), 3.95 (m,2H,OCH2CF3), 3.92 (d,1H,J=8.7,CH2O), 3.82 (d,1H,J=9.0,CH2O), 0.55 (s,3H,H-18)。
Claims (9)
- 一般式 (I) ：
により表わされる4−(17α−置換−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル)ベンズアルデヒド−(1Eまたは1Z)−オキシムの製造方法であって、式 (II) ：
の3,3−ジメトキシ−5α,10α−エポキシ−エストル−9(11)−エン−17−オンを、不活性溶媒中において活性メチレン試薬により式 (IX) ：
の5α,10α−エポキシ−17(S)−スピロエポキシドに変換し、これを、アルカリまたはアルカリ土類アルコラートによる、アルカリ水酸化物またはカリウム−t−ブタノラートの存在下にアルキルメルカプタンによる、あるいは不活性溶媒中においてアルカリの存在下にアルカリメルカプチドまたはペルフルオロアルキルアルコールを使用する直接的開裂による、17 −スピロエポキシ基の位置選択的または立体選択的開裂により、開環して、式 (X) ：
の17α−置換化合物を生成し、これを、必要に応じて不活性溶媒中において強塩基の存在下に17β−ヒドロキシル基とアルキルハライドまたはハロアルキルフルオライドとの反応により、式中R1がC1-6アルキル基またはCnF2n+1基であり、ここでｎが１、２または３であり、そしてR2およびYが前述の意味を有する、式 (X) の17β−エーテルまたは17β−フルオロアルキルエーテルに変換した後、−35 ℃〜温室において4−ブロモベンズアルデヒドケタール、マグネシウムおよびCu(I)Clと反応させて、式 (XI) ：
の対応する3,3−ジメトキシ−5α−ヒドロキシ−17α−CH2Y−11β−ベンズアルデヒドケタールを生成し、これを保護基の酸加水分解により式 (XII) ：
の11β−ベンズアルデヒド誘導体に変換し、そしてアルデヒド官能基をヒドロキシルアンモニウム塩により一般式 (I) ：
のE/Z−ベンズアルドキシムの混合物に選択的に変換することを特徴とする方法。 - 一般式 (I) のE/Z−ベンズアルドキシムの混合物を再結晶化またはクロマトグラフィーにより個々の成分に分離する追加のプロセスを含む、請求項１に記載の方法。
- R1がC1-3アルキル基またはトリフルオロメチル基である、請求項１または２に記載の方法。
- 前記 C 1-3 アルキル基がメチル基である、請求項３に記載の方法。
- R2がC1-3アルキル基またはトリフルオロメチル基である、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
- 前記 C 1-3 アルキル基がメチル基である、請求項５に記載の方法。
- YがO C1-3アルキル基またはS C1-3アルキル基、またはトリフルオロエトキシ基である、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
- 前記 O C 1-3 アルキル基または S C 1-3 アルキル基が、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メチルチオまたはエチルチオ基である、請求項７に記載の方法。
- 下記の化合物：
4−[17β−ヒドロキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−ヒドロキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1Z−オキシム、
4−[17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1Z−オキシム、
4−[17β−エトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−ヒドロキシ−17α−(エトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−メトキシ−17α−(エトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−ヒドロキシ−17α−(イソプロポキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−メトキシ−17α−(イソプロポキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−ヒドロキシ−17α−(エチルチオメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、および
4−[17β−ヒドロキシ−17α−(1,1,1−トリフルオロエトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
を製造する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10056676A DE10056676A1 (de) | 2000-11-10 | 2000-11-10 | Verfahren zur Herstellung von 4-/17alpha-substituierten-3-oxoestra-4,9-dien-11beta-yl)benzaldehyd-(1E oder 1Z)-oximen |
| PCT/DE2001/004218 WO2002038582A2 (de) | 2000-11-10 | 2001-11-09 | Verfahren zur herstellung von 4-(17alpha-(substituierten-methyl)-3-oxoestra-4,9 dien-11-yl)benzaldehyd-(1e oder 1z)-oximen |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2004513179A JP2004513179A (ja) | 2004-04-30 |
| JP2004513179A5 JP2004513179A5 (ja) | 2008-11-27 |
| JP4263478B2 true JP4263478B2 (ja) | 2009-05-13 |
Family
ID=7663441
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002541114A Expired - Fee Related JP4263478B2 (ja) | 2000-11-10 | 2001-11-09 | ４−（１７α−置換−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）ベンズアルデヒド−（１Ｅまたは１Ｚ）−オキシムの製造法 |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7214808B2 (ja) |
| EP (1) | EP1339734B1 (ja) |
| JP (1) | JP4263478B2 (ja) |
| KR (1) | KR100836323B1 (ja) |
| CN (1) | CN100368427C (ja) |
| AT (1) | ATE337328T1 (ja) |
| AU (2) | AU2002216911B2 (ja) |
| BG (1) | BG107886A (ja) |
| BR (1) | BR0115249A (ja) |
| CA (1) | CA2427632C (ja) |
| CZ (1) | CZ301425B6 (ja) |
| DE (2) | DE10056676A1 (ja) |
| EA (1) | EA005530B1 (ja) |
| EE (1) | EE200300222A (ja) |
| HK (1) | HK1063187A1 (ja) |
| HR (1) | HRP20030458A2 (ja) |
| HU (1) | HUP0301765A2 (ja) |
| IL (2) | IL155680A0 (ja) |
| MX (1) | MXPA03004109A (ja) |
| NO (1) | NO20032080D0 (ja) |
| NZ (1) | NZ525962A (ja) |
| PL (1) | PL205091B1 (ja) |
| SK (1) | SK286601B6 (ja) |
| WO (1) | WO2002038582A2 (ja) |
| YU (1) | YU34303A (ja) |
| ZA (1) | ZA200304480B (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102006018888A1 (de) * | 2006-04-18 | 2007-10-25 | Bayer Schering Pharma Ag | Verfahren zur Herstellung von 4-[17beta-Methoxy-17alpha-methoxymethyl-3-oxoestra-4,9-dien-11beta-yl]benzaldehyd-(E)-oxims (Asoprisnil) |
| JP4843372B2 (ja) * | 2006-05-09 | 2011-12-21 | 株式会社リコー | 画像処理装置 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4332284C2 (de) * | 1993-09-20 | 1997-05-28 | Jenapharm Gmbh | 11-Benzaldoxim-17beta-methoxy-17alpha-methoxymethyl-estradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE4332283A1 (de) * | 1993-09-20 | 1995-04-13 | Jenapharm Gmbh | Neue 11-Benzaldoximestradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US5576310A (en) | 1994-09-20 | 1996-11-19 | Jenapharm Gmbh | 11-benzaldoxime-17β-methoxy-17α-methoxymethyl-estrasdiene derivatives, methods for their production and pharmaceuticals containing such compounds |
-
2000
- 2000-11-10 DE DE10056676A patent/DE10056676A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-11-09 KR KR1020037006317A patent/KR100836323B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-11-09 HU HU0301765A patent/HUP0301765A2/hu unknown
- 2001-11-09 PL PL361399A patent/PL205091B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-11-09 AU AU2002216911A patent/AU2002216911B2/en not_active Ceased
- 2001-11-09 CA CA2427632A patent/CA2427632C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-09 NZ NZ525962A patent/NZ525962A/en unknown
- 2001-11-09 JP JP2002541114A patent/JP4263478B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-09 IL IL15568001A patent/IL155680A0/xx unknown
- 2001-11-09 BR BR0115249-1A patent/BR0115249A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-09 EE EEP200300222A patent/EE200300222A/xx unknown
- 2001-11-09 MX MXPA03004109A patent/MXPA03004109A/es active IP Right Grant
- 2001-11-09 SK SK551-2003A patent/SK286601B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-11-09 EA EA200300506A patent/EA005530B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-09 EP EP01993608A patent/EP1339734B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-09 CZ CZ20031282A patent/CZ301425B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-11-09 YU YU34303A patent/YU34303A/sh unknown
- 2001-11-09 WO PCT/DE2001/004218 patent/WO2002038582A2/de active IP Right Grant
- 2001-11-09 AU AU1691102A patent/AU1691102A/xx active Pending
- 2001-11-09 CN CNB018186785A patent/CN100368427C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-09 DE DE50110829T patent/DE50110829D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-09 AT AT01993608T patent/ATE337328T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-11-09 US US10/416,029 patent/US7214808B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-04-30 IL IL155680A patent/IL155680A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-05-09 NO NO20032080A patent/NO20032080D0/no unknown
- 2003-06-06 BG BG107886A patent/BG107886A/bg unknown
- 2003-06-06 HR HR20030458A patent/HRP20030458A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-06-09 ZA ZA200304480A patent/ZA200304480B/en unknown
-
2004
- 2004-08-10 HK HK04105980A patent/HK1063187A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2007258955B2 (en) | Industrial process for the synthesis of 17alpha-acetoxy-11beta-[4-(N,N-dimethyl-amino)- phenyl]-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione and new intermediates of the process | |
| KR102527821B1 (ko) | 스테로이드 FXR 조절인자를 제조하기 위한 중간체로서의 6α-알킬-6,7-다이온 스테로이드 | |
| JP3418428B2 (ja) | １７−スピロメチレンステロイド | |
| EA034739B1 (ru) | 6-альфа-алкил-3,7-дионовые стероиды в качестве промежуточных соединений для получения стероидных модуляторов fxr | |
| JP5430603B2 (ja) | ググルステロン及びググルステロールの製造方法 | |
| JPH0649717B2 (ja) | 二重結合又は三重結合を含む基で１０位置が置換された新規なステロイド、それらの製造法及び薬剤 | |
| JP4263478B2 (ja) | ４−（１７α−置換−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）ベンズアルデヒド−（１Ｅまたは１Ｚ）−オキシムの製造法 | |
| US20030060646A1 (en) | Process for preparing17alpha-acetoxy-11beta-[4-n,n(dimethylamino)phenyl]-21-methoxy-19-norpregna-4,9-diene -3,20-dione, intermediates useful in the process , and processes for preparing such intermediates | |
| JP3135564B2 (ja) | １１β―置換１６α，１７α―メチレン―エストラ―４，９―ジエン―３―オン | |
| JP4331478B2 (ja) | ４−（１７α−メチル−置換３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）ベンズアルデヒド−（１Ｅまたは１Ｚ）−オキシム | |
| JP2509467B2 (ja) | ３−アルコキシ−１８−メチル−３，５−エストラジエン−１７−オン |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20041108 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080708 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20081008 |
|
| A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20081008 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090113 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090212 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120220 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |