EA005530B1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-(17α-ЗАМЕЩЕННЫХ-3-ОКСОЭСТРА-4,9-ДИЕН-11β-ИЛ)БЕНЗАЛЬДЕГИД-(1E ИЛИ 1Z)ОКСИМОВ - Google Patents

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-(17α-ЗАМЕЩЕННЫХ-3-ОКСОЭСТРА-4,9-ДИЕН-11β-ИЛ)БЕНЗАЛЬДЕГИД-(1E ИЛИ 1Z)ОКСИМОВ Download PDF

Info

Publication number
EA005530B1
EA005530B1 EA200300506A EA200300506A EA005530B1 EA 005530 B1 EA005530 B1 EA 005530B1 EA 200300506 A EA200300506 A EA 200300506A EA 200300506 A EA200300506 A EA 200300506A EA 005530 B1 EA005530 B1 EA 005530B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
benzaldehyde
oxoestra
group
oxime
formula
Prior art date
Application number
EA200300506A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300506A1 (ru
Inventor
Герд Шуберт
Свен Ринг
Бернд Эрхарт
Original Assignee
Шеринг Акциенгезелльшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Шеринг Акциенгезелльшафт filed Critical Шеринг Акциенгезелльшафт
Publication of EA200300506A1 publication Critical patent/EA200300506A1/ru
Publication of EA005530B1 publication Critical patent/EA005530B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/0085—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being a saturated hydrocarbon group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
    • C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Studio Devices (AREA)

Abstract

В изобретении описывается способ получения 4-(17α-замещенных-3-оксоэстра-4,9-диен-11β-ил)бензальдегид-(1Е или 1Z)оксимов общей формулы Iв которой Rобозначает атом водорода, С-Салкильный остаток или остаток CF2, R обозначает С-Салкильный остаток, X обозначает находящуюся в Е-или Z-положении ОН-группу и Y обозначает OC-Салкильную группу, SC-Салкильную группу или группу OCHCF, где n обозначает 1, 2 или 3. С помощью предлагаемого способа целевые соединения формулы (I) получают с высоким выходом и высокой избирательностью.

Description

Настоящее изобретение относится к способу получения 4-(17а-замещенных-3-оксоэстра-4,9-диен11в-ил)бензальдегид-(1Е или 1Е)оксимов общей формулы I
в которой
Ρι обозначает атом водорода, С1-С6алкильный остаток или остаток СпР2п+1,
К2 обозначает С1-С4алкильный остаток,
X обозначает находящуюся в Е- или Ζ-положении ОН-группу и
Υ обозначает ОС1-С6алкильную группу, 8С1-С6алкильную группу или группу
ОСН2СпЕ2п+1, где п обозначает 1, 2 или 3.
4-(17а-замещенные-3-оксоэстра-4,9-диен-11р-ил)бензальдегид-(1Е или фоксимы являются уже известными соединениями. Соединения такого типа описаны в заявке ΏΕ 4332283 А1 (ЕР 0648778 В1). Эти соединения благодаря их положительному антигестагенному и незначительному антиглюкокортикоидному действию вызывают широкий интерес, поскольку они могут применяться для лечения целого ряда гормонзависимых заболеваний у женщин, таких, например, как эндометриоз.
В известном на сегодняшний день способе их получения исходят из защищенного у атома С-3 в виде кеталя, предпочтительно диметилкеталя, 5а,10а-эпоксиэстр-9(11)-ен-17-она формулы 11а
что позволяет таким путем селективно получать множество различных 11 β-арилзамещенных стероидов, а также различных 17а-замещенных соединений. На первой стадии указанного способа 5а,10а-эпоксид формулы 11а по катализируемой солями меди(1) реакции Гриньяра за счет раскрытия цикла с помощью 4бромбензальдегидкеталя, предпочтительно 4-бромбензальдегиддиметилкеталя, образуют 11 βарилзамещенные 5 α-гидроксистероиды формулы 111а
Выход продуктов, получаемых по этому способу, не оптимален, поскольку при этом атакуется и часть (от 3 до 10%) 17-оксогруппы.
В результате образуются 11в,17а-бисарилзамещенные стероиды формулы 1Уа
отделять которые хроматографией от требуемых 11 β-моноарилзамещенных соединений формулы 111а удается лишь со значительными материально-техническими затратами.
Смесь соединений формул 111а и 1Уа можно по методу Согеу апб СЕауко^зку (1оигп. Атег. СЕет. 8ое. 84 (1962), с. 3782) переводить преимущественно в спироэпоксид формулы Уа
-1005530
который за счет раскрытия цикла с помощью метилата щелочного металла превращают в 17 αметоксисоединение формулы У!а
в котором В1 представляет собой атом водорода и которое либо непосредственно, либо после взаимодействия 17в-гидроксила с алкилгалогенидами в присутствии оснований, таких как трет-бутанолят калия, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ) или толуол, с получением сначала простых 17р-эфиров формулы У1а, где К1 представляет собой С1-Сбалкильный остаток, переводят затем путем кислотного гидролиза в бензальдегиды формулы УПа
где В1 представляет собой атом водорода или С1-Сбалкильный остаток. Образующиеся при реакции Гриньяра в качестве побочных продуктов 11в,17в-бисарилстероиды формулы 1Уа в описанных условиях постоянно остаются в реакционной смеси и в итоге гидролизуются до 11в,17а-бисальдегидов формулы УШа
где К.1 имеет указанные выше значения. Эти бисальдегиды формулы УШа по их кристаллизуемости и по их хроматографическим свойствам лишь незначительно отличаются от моноальдегидов формулы У11а и лишь с трудом поддаются практически полному количественному отделению. Присутствие этих побочных продуктов существенно затрудняет получение соединений формулы I по изобретению.
Исходя из вышеизложенного, в основу настоящего изобретения была положена задача разработать более эффективный и более простой в осуществлении способ получения 4-(17а-замещенных-3оксоэстра-4,9-диен-11в-ил)бензальдегид-(1Е или Ш)оксимов общей формулы I, в котором исключалась бы атака соединения Гриньяра атома С-17 и который благодаря этому позволял бы получать соединения формулы I с более высоким выходом и более высокой чистотой.
Указанная задача решается с помощью способа, охарактеризованного в п.1 формулы изобретения.
Благодаря осуществляемому до реакции Гриньяра переводу 17-оксогруппы в требуемое 17αзамещенное соединение удается предотвратить образование побочного продукта формулы УШа, что обеспечивает возможность получения целевых соединений с более высокими выходом и чистотой. Так, например, исходя из соединения формулы II, по способу согласно ИЕ 4332283 А1 альдегид формулы УЛЬ можно получать с выходом порядка 5,б%, а оксим формулы к - соответственно с выходом порядка 3,8%, тогда как с помощью предлагаемого в настоящем изобретении способа альдегид УПЬ удается получать с выходом порядка 25%, соответственно оксим к - с выходом порядка 17% из олефина формулы IX без необходимости использовать при этом особые условия для хроматографической очистки.
-2005530
Предпочтительные варианты осуществления изобретения представлены в зависимых пунктах формулы изобретения. Другие преимущества настоящего изобретения представлены ниже в последующей части описания и в примерах.
Согласно изобретению 3,3-диметокси-5а,10а-эпоксиэстр-9(11)-ен-17-оны формулы II
в которой К2 обозначает С1-С4алкильный остаток, с помощью активного метиленового реагента, полученного, например, из триметилсульфонийиодида и сильного основания, такого как трет-бутанолят калия или гидроксид калия, в растворителях, таких как диметилсульфоксид (ДМСО), диметилформамид (ДМФ) или толуол, превращают в 5а,10а-эпокси-17(8)-спироэпоксид формулы IX
где К2 имеет указанное выше значение, из которого после регио- и стереоселективного расщепления 17спироэпоксигруппы с помощью алкоголята щелочного либо щелочно-земельного металла, предпочтительно метанолята натрия, за счет раскрытия цикла с использованием алкилмеркаптанов в присутствии гидроксидов щелочных металлов или трет-бутанолята калия, а в другом варианте - непосредственно взаимодействием с меркаптидами щелочных металлов или с перфторалкиловыми спиртами в присутствии щелочи, предпочтительно трет-бутанолята калия, в растворителях, таких как метанол, ДМФ или ДМСО, образуют 17а-замещенные соединения формулы X
в которой Υ обозначает ОС1-С6алкильную группу, 8С1-С6алкильную группу или группу ОСН2СпР2п+1, где п обозначает 1, 2 или 3, К1 представляет собой атом водорода, а К2 имеет указанное выше значение, которые (соединения формулы X) выборочно взаимодействием 17в-гидроксильной группы с галогеналкильными соединениями или галогеналкилфторидами (галоген обозначает С1, Вг либо I) в присутствии сильных оснований, таких как гидроксид калия, алкоголятов, таких как трет-бутанолят калия, фторидов серебра, щелочных металлов и нафталина или бифенила в инертных растворителях, таких как простые эфиры, ТГФ или толуол, превращают в простые Πβ-эфиры либо простые 17р-фторалкиловые эфиры формулы X, в которой Кд представляет собой С1-С6алкильный остаток или группу СпР2п+1, где п обозначает 1, 2 или 3, а К2 и Υ имеют указанные выше значения. Соединения формулы X взаимодействием с 4бромбензальдегидкеталями, такими как 4-бромбензальдегид-1,1-этиленкеталь или 4-бромбензальдегид1,1-диметилкеталь, магнием и СиД)С1 при температурах в интервале от -35°С до комнатной температуры превращают в соответствующие 3,3-диметокси-5а-гидрокси-11в-бензальдегидкетали формулы XI
где К представляет собой метильную или этилиденовую группу, а К1, К2 и Υ имеют указанные выше значения, которые путем кислотного гидролиза защитных групп, например с помощью разбавленной
-3005530 уксусной кислоты либо п-толуолсульфоновой кислоты в ацетоне, переводят в производные 11 βбензальдегида формулы XII
где К1, К2 и Υ имеют указанные выше значения, и альдегидную функцию селективно с использованием гидроксиламмониевых солей, предпочтительно хлорида гидроксиламмония, в присутствии оснований, предпочтительно пиридина или триэтиламина, при комнатной температуре превращают в смесь Ε/Ζ-
где X обозначает находящуюся в Е- или Ζ-положении ОН-группу, а К1, К2и Υ имеют указанные выше значения, которые перекристаллизовывают или хроматографическими методами разделяют, очищают и выделяют в виде отдельных компонентов.
Под алкильным остатком согласно настоящему изобретению подразумевается алкильный остаток с разветвленной либо прямой цепью. В качестве примера С1-С4-, соответственно С1-С6алкильных остатков можно назвать метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил либо трет-бутил, н-пентил, изопентил, н-гексил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 2,2-диметилбутил или 2,3-диметилбутил. Под остатком СпР2п+1 подразумевается содержащий 1-3 атома углерода фторалкильный остаток с разветвленной либо прямой цепью, в качестве примера которого можно назвать трифторметил, пентафторэтил, гептафтор-нпропил или гептафторизопропил.
Предпочтительно К1 и К2 обозначают С1-С3алкильный остаток, особенно предпочтительно метил или трифторметил.
Υ обозначает предпочтительно ОС1-С3алкильную или 8С1-С3алкильную группу, особенно предпочтительно метокси-, этокси-, изопропилокси-, метилтио либо этилтиогруппу или трифторэтоксигруппу.
Соединения формулы I, в которых К1 представляет собой остаток СпР2п+1 и/или Υ обозначает группу ОСН2СпР2п+1, являются новыми.
К наиболее предпочтительным соединениям формулы I относятся следующие соединения из группы, включающей
4-[17 в-гидрокси-17 а-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11 β-ил] бензальдегид-1Е-оксим,
4-[17 в-гидрокси-17 а-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11 β-ил] бензальдегид-^-оксим,
4-[17 в-метокси-17 а-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11 β-ил] бензальдегид-1 Е-оксим,
4-[17 β-метоксиП 7 а-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11 β-ил] бензальдегид-^-оксим,
4-[17 β-этоксиП 7 а-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11 β-ил] бензальдегид-1 Е-оксим,
4-[17 β-гидроксиП 7 а-(этоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11 β-ил] бензальдегид-1 Е-оксим,
4-[17 β-метоксиП 7 а-(этоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11 β-ил] бензальдегид-1 Е-оксим,
4-[17 β-гидроксиП 7 а-(изопропилоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11 β-ил] бензальдегид-1 Е-оксим,
4-[17 β-метоксиП 7 а-(изопропилоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11 β-ил] бензальдегид-1 Е-оксим,
4-[17 β-гидроксиП 7 а-(этилтиометил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11 β-ил] бензальдегид-1 Е-оксим и
4-[17 β-гидроксиП 7 α-( 1,1,1-трифторэтоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11 β-ил] бензальдегид-1 Еоксим.
Соединения эффективно связываются с гестагенным рецептором, проявляют в экспериментах на животных ярко выраженную антигестагенную активность, обладают частичной гестагенной активностью и лишь в незначительной степени способны связываться с глюкокортикоидным рецептором (см. ΌΕ 4332283 А1 (ЕР 0648778 В1)).
Ниже изобретение более подробно поясняется на примерах.
-4005530
Пример 1. 4-[17в-Гидрокси-17а-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11в-ил]бензальдегид-1Еоксим (1а).
Стадия а. 25 г 3,3-диметокси-5а,10а-эпоксиэстр-9(11)-ен-17-она (11а) растворяют в 200 мл ДМСО и смешивают с 34 г иодида триметилсульфония. Затем добавляют 24 г твердого трет-бутанолята калия и в течение 3 ч перемешивают при комнатной температуре, после чего сливают в охлажденный льдом водный раствор хлорида аммония, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают до нейтральной реакции, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. В результате получают 27 г 3,3-диметокси-5а,10а-эпоксиэстр-9(11)-ен-17(8)-спироэпоксида (1Ха) в виде клейкого пенистого вещества, которое непосредственно используют на следующей стадии.
Стадия б. 27 г 3,3-Диметокси-5а,10а-эпоксиэстр-9(11)-ен-17(8)-спироэпоксида (1Ха) растворяют в 100 мл метанола, затем в атмосфере аргона добавляют 100 мл 3н. раствора метилата натрия и смесь в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником. После этого смесь охлаждают, половину метанола отгоняют, а остаток растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты, этот раствор смешивают с водой и фазы разделяют. Органическую фазу промывают до нейтральной реакции, сушат над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. В результате получают 29,5 г 3,3-диметокси-17а-(метоксиметил)-5а,10аэпоксиэстр-9(11)-ен-17в-ола (Ха) в виде клейкого пенистого вещества, которое непосредственно используют на следующей стадии.
Стадия в. 10 г 3,3-диметокси-17а-(метоксиметил)-5а,10а-эпоксиэстр-9(11)-ен-17в-ола (Ха) в 50 мл абсолютного ТГФ при -35°С добавляют по каплям к раствору Гриньяра, полученному из 2,7 г магния, 25 г 4-бромбензальдегидэтиленкеталя в 130 мл ТГФ и 0,65 г хлорида меди(1). В течение 2 ч дают нагреться до комнатной температуры, разлагают водным раствором хлорида аммония и раствор экстрагируют третбутилметиловым эфиром. Органическую фазу промывают до нейтральной реакции, сушат и упаривают под вакуумом. В результате получают 16 г сырого продукта, из которого после хроматографии на силикагеле выделяют 4-(3,3-диметокси-5а,17в-дигидрокси-17а-метоксиметилэстр-9-ен-11 в-ил)бензальдегид1,1 -этиленкеталь (Х1а).
Тпл 111-116°С; а = -5° (СНС13); 1Н ЯМР: 7,36 (б, 2Н, 1=8,1, Н3'), 7,24 (б, 2Н, 1=8,1, Н2'), 5,76 (8,1Н, РЬСН), 4,67 (8, 1Н, ОН), 4,27 (б, 1Н, 1= 8,1, Н-11а), 4,02-4,14 (т, 4Н, этиленкеталь), 3,38 (8, 3Н, ОСН3), 3,22 (8, 3Н, ОСН3), 3,21 (8, 3Н, ОСН3), 3,17 (б, 1Н, 1=9,0, СН2О), 2,55 (8, 1Н, ОН), 0,46 (8, 3Н, Н-18).
Стадия г. 45 г 4-(3,3-диметокси-17а-метоксиметил-5а-гидроксиэстр-9-ен-11в-ил)бензальдегид-1,1этиленкеталя (Х1а) растворяют в 100 мл трет-бутилметилового эфира, смешивают с 1,2 г птолуолсульфоновой кислоты и в течение 1 ч перемешивают при комнатной температуре. После добавления 15 мл раствора бикарбоната экстрагируют метиленхлоридом, органическую фазу промывают до нейтральной реакции, сушат и концентрируют под вакуумом. После добавления трет-бутилметилового эфира в осадок выпадает 4-[17р-гидрокси-17а-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11р-ил]бензальдегид (МПа) в виде сырого продукта, который очищают посредством хроматографии на силикагеле и перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты.
I 235-240°С; а = +209° (СНС13); 1Н-ЯМР: 9,97 (8, 1Н, -СНО), 7,80 (б, 2Н, I = 8,1, Н-3'), 7,38 (б, 2Н, 1 = 8,1, Н-2'), 5,80 (8, 1Н, Н-4), 4,45 (б, 1Н, I = 7,5, Н-11), 3,57 (б, 1Н, I = 9,2, СН2О), 3,42 (б, 1Н, I = 10,8, СН2О), 3,41 (8, 3Н, ОСН3), 0,51 (8, 3Н, Н-18).
Стадия д. 33 г 4-[17в-гидрокси-17а-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11в-ил]бензальдегида (У11а) растворяют в атмосфере аргона в 250 мл пиридина и смешивают с 5,8 г гидроксиламингидрохлорида. По истечении 2 ч смесь вмешивают в ледяную воду, осадок отделяют вакуум-фильтрацией, промывают и сушат. Сырой продукт (40 г) очищают посредством хроматографии на силикагеле. Таким путем получают 20 г 4-[17в-гидрокси-17а-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11в-ил]бензальдегид-1Еоксима (1а).
I 135-145°С (ЕЮН/вода), а = +236° (СНС13); 1Н-ЯМР: 9,00 (8, 1Н, ЫОН), 8,11 (8, 1Н, НС=Ы), 7,45 (б, 2Н, I = 8,2, Н-3'), 7,17 (б, 2Н, I = 8,2, Н-2'), 5,79 (8, 1Н, Н-4), 4,38 (б, 1Н, I = 7,1, Н-11), 3,58 (б, 1Н, I = 9,0, СН2О), 3,43 (8, 3Н, ОСН2), 3,25 (б, 1Н, I = 9,0, СН2О), 0,48 (8, 3Н, Н-18)] и 1,5 г 4-[17в-гидрокси-17а(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11в-ил]бензальдегид-1г-оксима (1Ь) [Щ 135-146°С (ацетон); ас = +192°; 1Н-ЯМР: 8,56 (8, 1Н, ЫОН), 7,86 (б, 2Н, I = 8,4, Н-31), 7,33 (8, 1Н, НС=Ы), 7,26 (б, 2Н, I = 8,4, Н-2'), 5,79 (8, 1Н, Н-4), 4,41 (б, 1Н, I = 7,2, Н-11), 3,57 (б, 1Н, I = 9,1, СН2О), 3,42 (8, 3Н, ОСН3), 3,23 (б, 1Н, I = 9,1, СН2О), 0,54 (8, 3Н, Н-18)].
Пример 2. 4-[17в-Метокси-17а-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11в-ил]бензальдегид-1Еоксим (1с).
Стадия а. 29,5 г полученного в примере 1, стадия б, 3,3-диметокси-17а-(метоксиметил)-5а,10аэпоксиэстр-9(11)-ен-17в-ола (Ха) растворяют в атмосфере аргона в 650 мл толуола, смешивают со 110 г трет-бутанолята калия и перемешивают при комнатной температуре. Затем в течение 2 ч по каплям добавляют 70 мл метилиодида в 30 мл толуола. После этого разбавляют водой, фазы разделяют, органическую фазу промывают до нейтральной реакции, сушат и упаривают под вакуумом. В результате получа
-5005530 ют 30 г 3,3,17в-триметокси-5а,10а-эпоксиэстр-9(11)-ен-17а-метоксиметилового эфира (ХЬ) в виде желтой смолы, которую обрабатывают гексаном.
1пл 114-118°С (гексан); α = +7° (СНС13); ’Н-ЯМР: 6,00 (т, 1Н, Н-11), 3,57 (б, 1Н, I = 10,3, СН2О),
3.36 (8, 3Н, ОСН3), 3,30 (б, 1Н, I = 10,3, СН2О), 3,28 (8, 3Н, ОСН3), 3,19 (8, 3Н, ОСН3), 3,13 (8, 3Н, ОСН3), 0,88 (8, 1Н, Н-18).
Стадия б. К раствору Гриньяра, полученному из 24 г 4-бромбензальдегидэтиленкеталя и 2,0 г магния в 140 мл ТГФ, добавляют при -35°С 500 мг хлорида меди(1). После 20-минутного перемешивания при этой температуре по каплям добавляют раствор из 10 г 3,3,17в-триметокси-5а,10а-эпоксиэстр-9(11)ен-17а-метоксиметилового эфира (ХЬ) в 40 мл ТГФ. Затем реакционному раствору дают нагреться до комнатной температуры, смесь разлагают водным раствором хлорида аммония, раствор экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты и органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и раствор концентрируют под вакуумом. Сырой 4-(3,3-диметокси-5а-гидрокси-17р-метокси-17цметоксиметилэстр-9-ен-11р-ил)бензальдегид-1,1-этиленкеталь (Х1Ь) (15 г) непосредственно используют на следующей стадии.
Стадия в. 15 г сырого 4-(3,3-диметокси-5а-гидрокси-17в-метокси-17а-метоксиметилэстр-9-ен-11вил)бензальдегид-1,1-этиленкеталя (Х1Ь) растворяют в 120 мл ацетона и смешивают с 1,3 г птолуолсульфоновой кислоты. По истечении 1 ч нейтрализуют и разбавляют водой. При этом выпадает в осадок 4-[17в-метокси-17а-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11в-ил]бензальдегид (УПЬ), который отделяют вакуум-фильтрацией и перекристаллизовывают в ацетоне.
1пл 245-250°С (ацетон); α = +193° (СНС13); !Н-ЯМР: 9,97 (8, 1Н, СНО), 7,79 (б, 2Н, I = 8,1, Н-3'),
7.37 (б, 2Н, I = 8,1, Н-2'), 5,79 (8, 1Н, Н-4), 4,44 (б, 1Н, I = 7,5, Н-11), 3,56 (б, 1Н, I = 10,8, СН2О), 3,42 (б, 1Н, I = 10,8, -СН2О), 3,41 (8, 3Н, ОСН3), 3,25 (8, 3Н, ОСН3), 0,51 (8, 3Н, Н-18).
Стадия г. К раствору из 10 г 4-[17в-метокси-17а-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11 βил]бензальдегида (УПЬ) в 100 мл пиридина добавляют при комнатной температуре 1,75 г гидроксиламингидрохлорида и смесь перемешивают в течение 2 ч. Затем ее сливают в ледяную воду, осадок отделяют вакуум-фильтрацией, сушат с помощью хлорида кальция и сырой продукт хроматографируют на силикагеле. Таким путем выделяют 7 г 4-[17в-метокси-17а-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11вил]бензальдегид-1Е-оксима (1с).
ΐ™ 196-198°С (ЕЮН/Н2О); α = +220° (СНС13); Ή-ЯМР: 8,38 (8, 1Н, ЫОН), 8,10 (8, 1Н, НС=Ы), 7,47 (б, 2Н, I = 8,1, Н-3'), 7,20 (б, 2Н, I = 8,1, Н-2'), 5,79 (8, 1Н, Н-4), 4,38 (б, 1Н, I = 7,3, Н-1 1), 3,58 (б, 1Н, I = 10,8, СН2О), 3,41 (8, 3Н, ОСН3), 3,41 (б, 1Н, I = 10,8, СН2О), 3,25 (8, 3Н, ОСН3), 0,54 (8, 3Н, Н-18)] и 300 мг 4-[17в-метокси-17а-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11в-ил]бензальдегид-12-оксима (1б) [1ш 120-138°С (ацетон/н-гексан); α = +217° (СНС13); !Н-ЯМР: 9,38 (8, 1Н, ЫОН), 7,88 (б, 2Н, I = 8,9, Н-3'), 7,33 (8, 1Н, НС=Ы), 7,26 (б, 2Н, I = 8,9, Н-2'), 5,79 (8, 1Н, Н-4), 4,39 (б, 1Н, I = 7,3, Н-11), 3,58 (б, 1Н, I = 10,5, СН2О), 3,42 (б, 1Н, I = 10,5, СН2О), 3,41 (8, 3Н, ОСН3), 3,26 (8, 3Н, ОСН3), 0,54 (8, 3Н, Н-18)].
Пример 3. 4-[17в-этокси-17а-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4.9-диен-11 в-ил]бензальдегид-1Е-оксим (1е).
Стадия а. 4,16 г полученного в примере 1, стадия б, 3,3-диметокси-17а-(метоксиметил)-5а,10аэпоксиэстр-9(11)-ен-17в-ола (Ха) в течение 14 ч при 35°С подвергают порциями взаимодействию с используемыми в общей сложности 15,6 г трет-бутанолята калия и 76 мл иодэтана в 405 мл толуола. Для последующей переработки смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду, при этом соли растворяются. Затем фазы разделяют и водную фазу экстрагируют толуолом. В завершение раствор промывают, сушат и упаривают. В результате получают 4,2 г 3,3-диметокси-5а,10а-эпокси-17вэтоксиэстр-9(11)-ен-17а-метоксиметилового эфира (Хс) в виде сырого продукта, который непосредственно используют на следующей стадии.
Стадия б. К раствору Гриньяра, полученному из 5 г 4-бромбензальдегидэтиленкеталя и 0,45 г магния в 60 мл ТГФ, добавляют при -35°С 0,1 г хлорида меди(1). После 30-минутного перемешивания при этой температуре по каплям добавляют раствор из 2,5 г 3,3-диметокси-5а,10а-эпокси-17в-этоксиэстр9(11)-ен-17а-метоксиметилового эфира (Хс) в 15 мл ТГФ. Затем реакционному раствору дают нагреться до комнатной температуры, смесь разлагают водным раствором хлорида аммония и после обычной переработки выделяют 4-[3,3-диметокси-5а-гидрокси-17в-этокси-17а-(метоксиметил)эстр-9-ен-11в-ил]бензальдегид-1,1-этиленкеталь (Х1с) (4,5 г), который непосредственно используют на следующей стадии.
Стадия в. 4,5 г 4-[3,3-диметокси-5а-гидрокси-17в-этокси-17а-(метоксиметил)эстр-9-ен-11в-ил] бензальдегид-1,1-этиленкеталя (Х1с) растворяют в 60 мл ацетона. Затем добавляют 1,6 г птолуолсульфоновой кислоты и по истечении 1 ч сливают в ледяную воду. Выпадающий при этом в осадок 4-[17в-этокси-17а-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11в-ил]бензальдегид (У11с) отделяют вакуум-фильтрацией, сушат и перекристаллизовывают из ацетона/гексана и повторно из третбутилметилового эфира.
-6005530
1пл 164-167°С; α = +199° (СНС13); ’Н-ЯМР: 9,97 (х, 1Н, СНО), 7,80 (б, 2Н, I = 8,1, Н-3'), 7,37 (б, 2Н, 1 = 8,1, Н-2'), 5,79 (х, 1Н, Н-4), 4,43 (б, 1Н, 1 = 7,5, Н-11), 3,58 (б, 1Н, 1 = 10,8, СН2О), 3,41 (т, 2Н, СН2О), 3,40 (х, 3Н, ОСН3), 1,10 (1, 3Н, этил), 0,51 (х, 3Н, Н-18).
Стадия г. 1,7 г 4-[17в-этокси-17а-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11в-ил]бензальдегида (У11с) в течение 1 ч перемешивают в 25 мл пиридина при комнатной температуре с 250 мг гидроксиламингидрохлорида. После этого смесь сливают в 100 мл ледяной воды, осадок отделяют вакуум-фильтрацией, промывают водой до нейтральной реакции и сушат с помощью хлорида кальция. Сырой продукт (1,7 г) очищают посредством хроматографии на силикагеле. Таким путем получают 890 мг 4-[17р-этокси-17а(метоксиметил)-3 -оксоэстра-4,9-диен-11 в-ил]бензальдегид-1Е-оксима (1е).
1пл 184-187°С (ацетон/гексан); α = +214° (СНС13);!Н-ЯМР: 9,10 (х, 1Н, СН=Ы), 7,58 (х,1Н, ОН), 7,49 (б, 2Н, 1 = 8,4, Н-3'), 7,21 (б, 2Н, 1 = 8,4, Н-2'), 5,78 (х, 1Н, Н-4), 4,38 (б, 1Н, 1 = 6,9, Н-11), 3,62 (б, 1Н, 1 = 10,8, СН2О), 3,40 (х, 3Н, ОСН3), 3,36 (б, 1Н, 1 = 10,8, СН2О), 1,11 (1, 3Н, СН2СН3), 0,54 (х, 3Н, Н-18).
Пример 4. 4-[17в-гидрокси-17а-(этоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11в-ил]бензальдегид-1Е-оксим (ΙΓ).
Указанное в заголовке соединение (ΙΓ) получают аналогично примеру 1, стадии 1б, 1в, 1г и 1д, с тем, однако, отличием, что на стадии 1б вместо метилата натрия используют этилат натрия. Соединение (ΙΓ) выделяют в виде бесцветного пенистого вещества.
α = +226° (СНС13); !Н-ЯМР: 8,10 (х, 1Н, НС=Ы), 7,71 (х, 1Н, ЫОН), 7,47 (б, 2Н, 1 = 8,2 , Н-3'), 7,19 (б, 2Н, 1 = 8,2 , Н-2'), 5,78 (х, 1Н, Н-4), 4,38 (б, 1Н, 1 = 7,1, Н-11), 3,58 (б, 1Н, 1 = 9,3, СН2О), 3,55 (т, 2Н, СН2Н5), 3,25 (б, 1Н, 1 = 9,3, СН2О), 2,17 (х, 1Н, ОН), 1,25 (1, 3Н, СН2Н5), 0,52 (х, 3Н, Н-18).
Пример 5. 4-[17в-Метокси-17а-(этоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11в-ил]бензальдегид-1Е-оксим (1ё).
Указанное в заголовке соединение (1д) получают аналогично примеру 1, стадия б, при этом, однако, вместо метилата натрия используют этилат натрия, и аналогично примеру 2, стадии 2а, 2б, 2в и 2г.
1пл 90-95°С (трет-бутилметиловый эфир); αυ = +177° (СНС13); !Н-ЯМР: 8,10 (х, 1Н, НС=Ы), 7,60 (х, 1Н, ЫОН), 7,47 (б, 2Н, 1 = 8,1, Н'), 7,24 (б, 2Н, 1 = 8,1, Н-2'), 5,79 (х, 1Н, Н-4), 4,37 (б, 1Н, 1 = 7,3, Н-11), 3,63 (б, 1Н, 1 = 10,8, СН2О), 3,55 (т, 2Н, С2Н5), 3,44 (б, 1Н, 1 = 10,8, СН2О), 3,26, 3,22 (2х, _)е 3Н, ОСН3), 1,27 (1, 3Н, С2Н5), 0,54 (х, 3Н, Н-18).
Пример 6. 4-[17в-гидрокси-17а-(изопропилоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11в-ил]бензальдегид1Е-оксим (Ι11).
Указанное в заголовке соединение (Ш) получают аналогично примеру 1, стадии 1б, 1в, 1г и 1д, при этом, однако, на стадии 1б вместо метилата натрия используют изопропилат натрия.
1пл 192-196°С (разложение: диэтиловый эфир); αυ = +186° (СНС13); !Н-ЯМР: 8,10 (х, 1Н, НС=Ы), 8,08 (х, 1Н, ЫОН), 7,48 (б, 2Н, 1 = 8,1 , Н-3'), 7,19 (б, 2Н, 1 = 8,1 , Н-2'), 5,79 (х, 1Н, Н-4), 4,38 (б, 1Н, 1 = 6,6, Н11), 3,6 (т, СН2), 3,59 (б, 1Н, 1 = 9,3, СН2О), 3,23 (б, 1Н, 1 = 9,3, СН2О), 3,02 (х, 1Н, ОН), 1,21 (т, 6Н, 2хСН3), 0,52 (х, 3Н, Н-18).
Пример 7. 4-[17в-Метокси-17а-(изопропилоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11в-ил]бензальдегид1Е-оксим (Ιί).
Указанное в заголовке соединение (Ιί) получают аналогично примеру 1, стадия б, при этом, однако, вместо метилата натрия используют этилат натрия, и аналогично примеру 2, стадии 2а, 2б, 2в и 2г.
1пл 143°С (разложение; ацетон/гексан); αυ = +199° (СНС13); !Н- ЯМР: 8,10 (х, 1Н, НС=Ы), 8,0 (х, 1Н, ЫОН), 7,48 (б, 2Н, 1 = 8,4, Н-3'), 7,21 (б, 2Н, 1 = 8,1, Н-2'), 5,79 (х, 1Н, Н-4), 4,37 (б, 1Н, 1 = 6,9, Н-11), 3,62 (б, 1Н, 1 = 10,5, СН2О), 3,59 (т, 2Н, ОСН(СН3)2), 3,43 (б, 1Н, 1 = 10,2, СН2О), 3,26 (х, 3Н, ОСН3), 1,22 (1, 3Н, С2Н5), 0,54 (х, 3Н, Н-18).
Пример 8. 4-[17в-гидрокси-17а-(этилтиометил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11в-ил]бензальдегид-1Еоксим (Ц).
Указанное в заголовке соединение (Ц) получают аналогично примеру 1, стадии 1б, 1в, 1г и 1д, при этом, однако, на стадии 1б вместо метилата натрия используют тиоэтилат натрия.
1пл 132-137°С; α = +165° (СНС13); !Н- ЯМР: 8,10 (х, 1Н, НС=Ы), 7,93 (х, 1Н, ЫОН), 7,49 (б, 2Н, 1 = 8,4 , Н-3'), 7,19 (б, 2Н, 1 = 8,4, Н-2'), 5,79 (х, 1Н, Н-4), 4,42 (б, 1Н, 1 = 7,2, Н-11), 2,95 (б, 1Н, 1 = 13,2, СН28), 2,90 (х, 3Н, ОН), 2,71 (б, 1Н, 1 = 12,9, СН28), 2,6 (т, 2Н, 8СН2-), 1,29 (1, 3Н, 8СН2СН3), 0,56 (х, 3Н, Н-18).
Пример 9. 4-[17в-Гидрокси-17а-(1,1,1-трифторэтоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11в-ил]бензальдегид-1Е-оксим (1к).
Указанное в заголовке соединение (1к) получают аналогично примеру 1, стадии 1б, 1в, 1г и 1д с тем, однако, с отличием, что на стадии 1β вместо метилата натрия используют 1,1,1-трифторэтанол и третбутанолят калия.
1пл 132-136°С (диэтиловый эфир); α = +182° (СНС13); !Н- ЯМР: 8,10 (х, 1Н, НС=Ы), 7,60 (х, 1Н, ЫОН), 7,49 (б, 2Н, 1 = 8,4 , Н-3'), 7,20 (б, 2Н, 1 = 8,1 , Н-2'), 5,79 (х, 1Н, Н-4), 4,41 (б, 1Н, 1 = 7,2, Н-11), 3,95 (т, 2Н, ОСН2СЕ3), 3,92 (б, 1Н, 1 = 8,7, СН2О), 3,82 (б, 1Н, 1 = 9,0, СН2О), 0,55 (х, 3Н, Н-18).
-7005530

Claims (6)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения 4-(17а-замещенных-3-оксоэстра-4,9-диен-11в-ил)бензальдегид-(1Е или
    12)оксимов общей формулы I в которой
    В1 обозначает атом водорода, С1-С6алкильный остаток или остаток СпТ2п+1,
    В2 обозначает С1-С4алкильный остаток,
    X обозначает находящуюся в Е- или Ζ-положении ОН-группу и
    Υ обозначает ОС1-С6алкильную группу, 8С1-С6алкильную группу или группу ОСИ2СпТ2п+1, где п обозначает 1, 2 или 3, отличающийся тем, что 3,3-диметокси-5а,10а-эпоксиэстр-9(11)-ен-17-он формулы II в которой В2 имеет указанное выше значение, с помощью активного метиленового реагента в инертном растворителе превращают в 5а,10а-эпокси-17(8)-спироэпоксид формулы IX где В2 имеет указанное выше значение, из которого после регио- и стереоселективного расщепления 17спироэпоксигруппы с помощью алкоголята щелочного либо щелочно-земельного металла за счет раскрытия цикла с использованием алкилмеркаптанов в присутствии гидроксидов щелочных металлов или трет-бутанолята калия, путем непосредственного расщепления меркаптидами щелочных металлов или перфторалкиловыми спиртами в присутствии щелочи в инертном растворителе образуют 17 αзамещенное соединение формулы X где В1 представляет собой атом водорода, Υ обозначает ОС1-С6алкильную группу, 8С1-С6алкильную группу или группу ОСИ2СпТ2п+1, при этом п обозначает 1, 2 или 3, и В2 имеет указанное выше значение, соединение формулы Х при определенных условиях взаимодействием 17в-гидроксильной группы с алкилгалогенидами или галогеналкилфторидами в присутствии сильных оснований в инертном растворителе превращают в простой Πβ-эфир либо в простой 17β-фторалкиловый эфир формулы X, где В1 представляет собой С1-С6алкильный остаток или остаток СпТ2п+1, при этом п обозначает 1, 2 или 3, а В2 и Υ имеют указанные выше значения, эфир формулы X взаимодействием с 4-бромбензальдегидкеталем, магнием и СифС при температурах в интервале от -35°С до комнатной температуры превращают в соответствующий 3,3-диметокси-5а-гидрокси-17а-СН^-11в-бензальдегидкеталь формулы XI
    -8005530 где Κι представляет собой атом водорода, С1-С6алкильный остаток или остаток Ο,Ε2η+ι, при этом η обозначает 1, 2 или 3, К2 и Υ имеют указанные выше значения, а К3 представляет собой метильную или этилиденовую группу, который путем кислотного гидролиза защитных групп переводят в производное 11 βбензальдегида формулы XII где Κ1, Κ2 и Υ имеют указанные выше значения, и альдегидную функцию селективно с использованием гидроксиламмониевых солей превращают в смесь Ε/Ζ-бензальдоксимов общей формулы I где X обозначает находящуюся в Е- или Ζ-положении ОН-группу.
  2. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что он включает дополнительную операцию по разделению смеси Ε/Ζ-бензальдоксимов общей формулы I на отдельные компоненты путем перекристаллизации или посредством хроматографии.
  3. 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что Κι представляет собой С1-С3алкильный остаток, предпочтительно метильную группу или трифторметильную группу.
  4. 4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что К2 представляет собой С1-С3алкильный остаток, предпочтительно метильную группу или трифторметильную группу.
  5. 5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что Υ обозначает ОС1-С3алкильную или 8С1С3алкильную группу, предпочтительно метокси-, этокси-, изопропилокси-, метилтио- либо этилтиогруппу или трифторметоксигруппу.
  6. 6. Способ по любому из пп.3-5, отличающийся тем, что с его помощью получают следующие соединения:
    4-[17в-гидрокси-17а-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11в-ил]бензальдегид-1Е-оксим, 4-[17в-гидрокси-17а-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11в-ил]бензальдегид-Ш-оксим, 4-[17в-метокси-17а-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11в-ил]бензальдегид-1Е-оксим, 4-[17в-метокси-17а-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11в-ил]бензальдегид-Ш-оксим, 4-[17в-этокси-17а-(метоксиметил)-3 -оксоэстра-4,9-диен-11 в-ил]бензальдегид-1Е-оксим, 4-[17в-гидрокси-17а-(этоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11в-ил]бензальдегид-1Е-оксим, 4-[17в-метокси-17а-(этоксиметил)-3 -оксоэстра-4,9-диен-11 β-ил |бензальдегид-1 Е-оксим,
    4-[17в-гидрокси-17а-(изопропилоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11в-ил]бензальдегид-1Е-оксим,
    4-[17в-метокси-17а-(изопропилоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11в-ил]бензальдегид-1Е-оксим, 4-[17в-гидрокси-17а-(этилтиометил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11в-ил]бензальдегид-1Е-оксим и 4-[17в-гидрокси-17а-(1,1,1-трифторэтоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11в-ил]бензальдегид-1Еоксим.
EA200300506A 2000-11-10 2001-11-09 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-(17α-ЗАМЕЩЕННЫХ-3-ОКСОЭСТРА-4,9-ДИЕН-11β-ИЛ)БЕНЗАЛЬДЕГИД-(1E ИЛИ 1Z)ОКСИМОВ EA005530B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10056676A DE10056676A1 (de) 2000-11-10 2000-11-10 Verfahren zur Herstellung von 4-/17alpha-substituierten-3-oxoestra-4,9-dien-11beta-yl)benzaldehyd-(1E oder 1Z)-oximen
PCT/DE2001/004218 WO2002038582A2 (de) 2000-11-10 2001-11-09 Verfahren zur herstellung von 4-(17alpha-(substituierten-methyl)-3-oxoestra-4,9 dien-11-yl)benzaldehyd-(1e oder 1z)-oximen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300506A1 EA200300506A1 (ru) 2003-12-25
EA005530B1 true EA005530B1 (ru) 2005-04-28

Family

ID=7663441

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300506A EA005530B1 (ru) 2000-11-10 2001-11-09 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-(17α-ЗАМЕЩЕННЫХ-3-ОКСОЭСТРА-4,9-ДИЕН-11β-ИЛ)БЕНЗАЛЬДЕГИД-(1E ИЛИ 1Z)ОКСИМОВ

Country Status (26)

Country Link
US (1) US7214808B2 (ru)
EP (1) EP1339734B1 (ru)
JP (1) JP4263478B2 (ru)
KR (1) KR100836323B1 (ru)
CN (1) CN100368427C (ru)
AT (1) ATE337328T1 (ru)
AU (2) AU2002216911B2 (ru)
BG (1) BG107886A (ru)
BR (1) BR0115249A (ru)
CA (1) CA2427632C (ru)
CZ (1) CZ301425B6 (ru)
DE (2) DE10056676A1 (ru)
EA (1) EA005530B1 (ru)
EE (1) EE200300222A (ru)
HK (1) HK1063187A1 (ru)
HR (1) HRP20030458A2 (ru)
HU (1) HUP0301765A2 (ru)
IL (2) IL155680A0 (ru)
MX (1) MXPA03004109A (ru)
NO (1) NO20032080D0 (ru)
NZ (1) NZ525962A (ru)
PL (1) PL205091B1 (ru)
SK (1) SK286601B6 (ru)
WO (1) WO2002038582A2 (ru)
YU (1) YU34303A (ru)
ZA (1) ZA200304480B (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102006018888A1 (de) * 2006-04-18 2007-10-25 Bayer Schering Pharma Ag Verfahren zur Herstellung von 4-[17beta-Methoxy-17alpha-methoxymethyl-3-oxoestra-4,9-dien-11beta-yl]benzaldehyd-(E)-oxims (Asoprisnil)
JP4843372B2 (ja) * 2006-05-09 2011-12-21 株式会社リコー 画像処理装置

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4332284C2 (de) * 1993-09-20 1997-05-28 Jenapharm Gmbh 11-Benzaldoxim-17beta-methoxy-17alpha-methoxymethyl-estradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE4332283A1 (de) * 1993-09-20 1995-04-13 Jenapharm Gmbh Neue 11-Benzaldoximestradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US5576310A (en) 1994-09-20 1996-11-19 Jenapharm Gmbh 11-benzaldoxime-17β-methoxy-17α-methoxymethyl-estrasdiene derivatives, methods for their production and pharmaceuticals containing such compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CN1474829A (zh) 2004-02-11
CZ20031282A3 (cs) 2003-08-13
SK286601B6 (sk) 2009-02-05
HK1063187A1 (en) 2004-12-17
JP2004513179A (ja) 2004-04-30
WO2002038582A2 (de) 2002-05-16
CN100368427C (zh) 2008-02-13
WO2002038582A3 (de) 2002-09-12
KR100836323B1 (ko) 2008-06-09
BG107886A (bg) 2004-02-27
DE50110829D1 (de) 2006-10-05
AU2002216911B2 (en) 2007-06-14
ZA200304480B (en) 2004-08-24
MXPA03004109A (es) 2004-07-08
HRP20030458A2 (en) 2005-04-30
ATE337328T1 (de) 2006-09-15
EE200300222A (et) 2003-08-15
NO20032080L (no) 2003-05-09
AU1691102A (en) 2002-05-21
AU2002216911C1 (en) 2002-05-21
DE10056676A1 (de) 2002-05-16
HUP0301765A2 (hu) 2003-09-29
US20040053905A1 (en) 2004-03-18
PL205091B1 (pl) 2010-03-31
IL155680A (en) 2009-06-15
EP1339734B1 (de) 2006-08-23
US7214808B2 (en) 2007-05-08
NO20032080D0 (no) 2003-05-09
CA2427632C (en) 2010-01-26
JP4263478B2 (ja) 2009-05-13
EP1339734A2 (de) 2003-09-03
EA200300506A1 (ru) 2003-12-25
KR20030081330A (ko) 2003-10-17
NZ525962A (en) 2005-02-25
CZ301425B6 (cs) 2010-02-24
BR0115249A (pt) 2003-08-12
SK5512003A3 (en) 2003-10-07
YU34303A (sh) 2006-08-17
CA2427632A1 (en) 2003-05-01
IL155680A0 (en) 2003-11-23
PL361399A1 (en) 2004-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102527821B1 (ko) 스테로이드 FXR 조절인자를 제조하기 위한 중간체로서의 6α-알킬-6,7-다이온 스테로이드
EA005530B1 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-(17α-ЗАМЕЩЕННЫХ-3-ОКСОЭСТРА-4,9-ДИЕН-11β-ИЛ)БЕНЗАЛЬДЕГИД-(1E ИЛИ 1Z)ОКСИМОВ
US5516922A (en) Process for the preparation of 10(2-propynyl)estr-4-ene-3,17-dione
JP4331478B2 (ja) ４−（１７α−メチル−置換３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）ベンズアルデヒド−（１Ｅまたは１Ｚ）−オキシム
EP0115965B1 (en) Process for converting 17-keto-steroids to 16-beta-methyl-17-keto-steroids
JPH0776231B2 (ja) １７α―エチニル―１７β―ヒドロキシ―１８―メチル―４，１５―エストラジエン―３―オンの製法
NO327095B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av 7alfa-metylsteroider
US20060111332A1 (en) Process and intermediates to prepare17beta-hydroxy-7alpha-methyl-19-nor-17alpha-pregn -5(10)-en-20-yn-3-one
EP0459381B1 (en) Process for the preparation of 10-(2-propynyl)ester-4-ene-3,17-dione

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY