ES2297699T3 - Moduladores del receptor de progesterona. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de acuerdo con la Fórmula I, en la que Fórmula I X es O, NOH, NO-alquilo (C1-4), NO-acilo (C1-4); A1-A5 son C, sustituido con R1, o N, con la condición de que al menos uno y no más de tres de A1-A5 sean N; o uno o dos de A1, A2 y A5 son N, y los otros son C, sustituido con R1, y A3 y A4 juntos representan un anillo benzo condensado o un anillo aromático que contiene nitrógeno, de cinco o seis miembros, condensado, los dos opcionalmente sustituidos con uno o más de halógeno y/o alquilo (C1-4); cada R1 se selecciona independientemente entre H, halógeno, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4); R2 es H, alquilo (C1-4) o alquenilo (C1-6), los dos opcionalmente sustituidos con un grupo arilo (C6-10), que está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno y/o alquilo (C1-4); y R3 es H o alquilo (C1-4), opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; y R4 es ciclopropilo o ciclopropenilo, los dos opcionalmente sustituidos con uno o más de halógeno y/o alquilo (C1-4); o R2 juntocon R3 forma un grupo carbocíclico de 3, 4, 5 ó 6 miembros; y R4 es ciclopropilo o ciclopropenilo, los dos opcionalmente sustituidos con uno o más de halógeno y/o alquilo (C1-4); o R2 es H o alquilo (C1-4); y R3 junto con R4 forma un anillo carbocíclico, saturado o insaturado, de 5, 6 ó 7 miembros R5 es H o alquilo (C1-4); o una forma de sal farmacéuticamente aceptable y/o hidrato del mismo.
Description
Moduladores del receptor de progesterona.
La presente invención se refiere al campo de la
anticoncepción, terapia de reemplaza hormonal (HRT) y terapia de
trastornos ginecológicos, así como a la terapia adyuvante en el
cáncer y otras enfermedades.
La presente invención proporciona nuevos
esteroides moduladores del receptor de progesterona que tienen
actividades moduladoras agonistas y antagonistas dirigidas al
receptor de progesterona, a procesos para su preparación y a su uso
en terapia.
Los receptores intracelulares son una clase de
proteínas estructuralmente relacionadas implicadas en la regulación
de la transcripción de genes. Los receptores esteroideos son un
subconjunto de estos receptores, incluyendo el receptor de
progesterona (PR), el receptor de andrógenos (AR), el receptor de
estrógenos (ER), el receptor de glucocorticoides (GR) y el receptor
de mineralocorticoides (MR). La regulación de un gen requiere el
receptor intracelular y un ligando correspondiente que tenga la
capacidad de unirse selectivamente al receptor de una manera que
afecte a la transcripción de genes.
Se sabe que los moduladores del receptor de
progesterona (progestágenos y antiprogestágenos) juegan un papel
importante en la salud de las mujeres. El ligando natural para PR es
la hormona esteroidea progesterona, pero se han fabricado
compuestos sintéticos que también sirven como ligandos (véase, por
ejemplo, Jones et al. Patente de Estados Unidos Nº
5.688.810).
Actualmente, los progestágenos se usan mucho
para la anticoncepción hormonal y en HRT. Otras aplicaciones
clínicas importantes de los progestágenos son el tratamiento de
trastornos ginecológicos (por ejemplo, endometriosis, dismenorrea,
sangrado uterino disfuncional, síndrome premenstrual severo), cáncer
de mama, sofocos y trastornos del humor, y soporte de la fase lútea
durante la IVF. Además, se aplican junto con otras hormonas y/u
otras terapias incluyendo, pero sin limitación, agentes
quimioterapéuticos tales como agentes citotóxicos y citostáticos,
modificadores inmunológicos tales como interferones e
interleuquinas, hormonas del crecimiento u otras citoquinas,
terapias hormonales, cirugía y terapia de radiación.
Los progestágenos esteroideos actuales han
demostrado ser muy seguros y se toleran bien. A veces, sin embargo,
se han descrito efectos secundarios (por ejemplo, dolor mamario,
dolores de cabeza, depresión y ganancia de peso) que se atribuyen a
estos progestágenos esteroideos, en solitario o junto con compuestos
estrogénicos. Además, los ligandos esteroideos para un receptor
presentan con frecuencia reactividad cruzada con otros receptores
esteroideos. Muchos progestágenos se unen también, por ejemplo, al
receptor de andrógenos, mientras que muchos antiprogestágenos
tienen afinidad por el receptor de glucocorticoides.
Los antiprogestágenos, junto con progestágenos,
son útiles también en regímenes anticonceptivos y de reemplazo
hormonal, como se describe, por ejemplo en los documentos WO
99/25360 y WO 97/49407. Por lo tanto, será útil encontrar
compuestos que tengan propiedades tanto progestágenas como
antiprogestágenas en la misma molécula.
El documento WO 99/45022 describe
20-ceto-11\beta-arilesteroides
que tienen actividad antagonista o agonista por el receptor de
progesterona. De los muchos compuestos descritos en el documento WO
99/45022, tres o cuatro compuestos tienen actividad tanto
antagonista como agonista de la progesterona. Ninguno de estos
compuestos tiene un sustituyente en posición 16; en posición
17\alpha, tienen un sustituyente acetiloxi, acetiloximetilo o
metoximetilo.
Los compuestos descritos en el documento EP
349481 contienen un sustituyente
4-[(3-piridil)fenilo] en posición 11\beta
y no tienen sustituyentes en posición 16; ninguno de estos
compuestos posee un sustituyente ciclopropilcarbonilo o
ciclopropenilcarbonilo en posición 17, ni un sustituyente
espirocicloalcanona o espirocicloalquenona en posición 17. Los
compuestos del documento EP 349481 tienen solamente propiedades
antiprogestágenas.
La presente invención describe ahora,
sorprendentemente, que nuevos compuestos esteroides, con un
sustituyente
(11\beta)-[4-(aza-aril)fenilo] junto con
una diversidad de sustituyentes en las posiciones 16 y 17, muestran
un perfil mixto de actividad agonista de PR y antagonista de PR (en
lo sucesivo denominado perfil P/AP mixto) dentro de un compuesto.
Estos compuestos son particularmente útiles para la anticoncepción,
la HRT y el tratamiento de trastornos ginecológicos. Cook et
al. (Life Sciences 52 (1993), 155-162) describe
la posibilidad de que un esteroide que tiene un perfil
antiprogestágeno con un sustituyente acetiloxi en la posición
17\alpha pueda convertirse en un compuesto con un perfil mixto
mediante la deleción de este sustituyente, mientras que la
introducción de un sustituyente en la posición 16a convierte al
compuesto en un agonista total. Sorprendentemente, éste no es el
caso de los nuevos compuestos descritos en la presente invención
que, uniformemente, tienen perfiles mixtos con diversas
combinaciones (incluyendo hidrógeno) de sustituyentes 16\alpha y
17\alpha.
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La presente invención proporciona un compuesto
de Fórmula estructural I
en la
que
X es O, NOH, NO-alquilo
(C1-4), NO-acilo
(C1-4);
A1-A5 son C, sustituido con R1,
o N, con la condición de que al menos uno y no más de tres de
A1-A5 sean N; o
uno o dos de A1, A2 y A5 son N, y los otros son
C, sustituido con R1, y A3 y A4 juntos representan un anillo benzo
condensado o un anillo aromático que contiene nitrógeno, de cinco o
seis miembros, condensado, los dos opcionalmente sustituidos con
uno o más de halógeno y/o alquilo (C1-4);
cada R1 se selecciona independientemente entre
H, halógeno, alquilo (C1-4) y alcoxi
(C1-4);
R2 es H, alquilo (C1-4) o
alquenilo (C1-6), los dos opcionalmente sustituidos
con un grupo arilo (C6-10), que está opcionalmente
sustituido con uno o más de halógeno y/o alquilo
(C1-4); y
R3 es H o alquilo (C1-4),
opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; y
R4 es ciclopropilo o ciclopropenilo, los dos
opcionalmente sustituidos con uno o más de halógeno y/o alquilo
(C1-4); o
R2 junto con R3 forma un grupo carbocíclico de
3, 4, 5 ó 6 miembros; y
R4 es ciclopropilo o ciclopropenilo, los dos
opcionalmente sustituidos con uno o más de halógeno y/o alquilo
(C1-4); o
R2 es H o alquilo (C1-4); y
R3 junto con R4 forma un anillo carbocíclico,
saturado o insaturado, de 5, 6 ó 7 miembros
R5 es H o alquilo (C1-4);
o una forma de sal farmacéuticamente aceptable
y/o hidrato del mismo.
En una realización, A1-A5 son C,
sustituido con R1, o N, con la condición de que al menos uno y no
más de tres de A1-A5 sean N.
En otra realización, uno o dos de A1, A2 y A5
son N, y los otros son C, sustituido con R1, y A3 y A4 juntos
representan un anillo benzo condensado o un anillo condensado que
contiene nitrógeno, los dos opcionalmente sustituidos con halógeno
y/o alquilo (C1-4).
En una realización, R2 es H, alquilo
(C1-4) o alquenilo (C1-6), los dos
opcionalmente sustituidos con un grupo arilo
(C6-10), que está opcionalmente sustituido con uno o
más de halógeno y/o alquilo (C1-4); y R3 es H o
alquilo (C1-4), opcionalmente sustituido con uno o
más halógeno; y R4 es ciclopropilo o ciclopropenilo, los dos
opcionalmente sustituidos con uno o más de halógeno y/o alquilo
(C1-4).
En otra realización, R2 junto con R3 forma un
anillo carbocíclico de 3, 4, 5 ó 6 miembros; y R4 es ciclopropilo o
ciclopropenilo, los dos opcionalmente sustituidos con uno o más de
halógeno y/o alquilo (C1-4).
En otra realización más, R2 es H o alquilo
(C1-4); y R3 junto con R4 forma un anillo
carbocíclico, saturado o insaturado, de 5, 6 ó 7 miembros.
En una realización específica, X es O.
En otra realización específica, R4 es
ciclopropilo.
En otra realización específica más, A1, A3, A4 y
A5 son C, sustituido con R1, y A2 es N.
En una realización, R2 es H, alquilo
(C1-4) o alquenilo (C1-4).
En una realización específica, X es O, A1, A3,
A4 y A5 son C, sustituido con R1, y A2 es N; R2 es H, alquilo
(C1-4) o alquenilo (C1-4); y R3 es H
o alquilo (C1-4), opcionalmente sustituido con uno o
más de halógeno; y R4 es ciclopropilo; o R2 junto con R3 forma un
anillo carbocíclico de 3, 4, 5 ó 6 miembros; y R4 es
ciclopropilo.
En una realización particular, X es O, A1, A3,
A4 y A5 son C; A2 es N; R1 es H; R2 es metilo; R3 es H; R4 es
ciclopropilo; y R5 es H.
En otra realización particular, X es O, A1, A3,
A4 y A5 son C; A2 es N; R1 es H; R2 es etenilo; R3 es H; R4 es
ciclopropilo; y R5 es H.
Los compuestos de la presente invención se
prevén para uso en terapia.
La presente invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente
invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una
realización, se prevé una composición farmacéutica para la
anticoncepción. En otra realización, se prevé una composición
farmacéutica para la terapia de reemplazo hormonal. En otra
realización más, se prevé una composición farmacéutica para el
tratamiento de un trastorno ginecológico.
La presente invención también implica un uso de
un compuesto de la presente invención para la preparación de un
medicamento. En una realización, un uso de un compuesto de la
presente invención es para la preparación de un anticonceptivo. En
otra realización, un uso de un compuesto de la presente invención es
para la preparación de un medicamento para la terapia de reemplazo
hormonal o para el tratamiento de un trastorno ginecológico.
La presente invención también se refiere a
compuestos para usar en un método de anticoncepción que comprende
administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de
la presente invención a un sujeto que lo necesita.
La presente invención también se refiere a
compuestos para usar en un método para tratar un trastorno
ginecológico que comprende administrar una cantidad
farmacéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención a
un sujeto que lo necesita.
Los compuestos de Fórmula I en la que X es NOH,
NO(alquilo) o NO(acilo) se prepararon a partir de
compuestos de Fórmula I en la que X es O por tratamiento con
H_{2}NOH, H_{2}NO(alquilo) o H_{2}NO(acilo) o
sales de estas aminas.
Como se representa en el Esquema 1, los
compuestos de Fórmula I en la que X es O (Fórmula I en el Esquema
1) se prepararon a partir de compuestos de Fórmula II. En este
esquema, Pg era un grupo protector adecuado de la función carbonilo
en la posición 3 de los esteroides. Varios grupos protectores
conocidos en la técnica se describen en "Protective Groups in
Organic Synthesis" por Greene T. W. y Wuts P. G. M. (John Wiley
& Sons, Nueva York). Los tipos adecuados de grupos protectores
son cetales; en particular, son adecuados cetales cíclicos tales
como 1,3-dioxolanos. El grupo carbonilo de la
posición 17 del esteroide se usó como tal en esta secuencia de
reacciones, o se enmascaró en forma de un equivalente sintético tal
como un grupo hidroximetilo (que en un momento posterior de la
síntesis se oxidó de nuevo para dar un grupo carbonilo). Otra opción
es la protección del grupo carbonilo con un grupo protector tal
como cetal.
Los compuestos de Fórmula II se oxidaron para
dar un epóxido de Fórmula III usando varios métodos conocidos en la
técnica tales como tratamiento con peróxido de hidrógeno en
presencia de trifluoroacetofenona. El tratamiento de tal epóxido
con bromuro de (4-bromofenil)magnesio en
presencia de una sal de Cu (I) adecuada tal como cloruro de cobre
(I) produjo compuestos de Fórmula IV. Los compuestos de Fórmula IV
se convirtieron en compuestos de Fórmula V usando reacciones de
acoplamiento cruzado mediadas con paladio tales como las reacciones
de Suzuki, Stille o Negishi. La retirada del grupo protector de
compuestos de Fórmula V usando métodos conocidos en la técnica
tales como, en el caso de cetales, ácido acuoso, produjo compuestos
de Fórmula I. Tales métodos de desprotección pueden aplicarse a
compuestos de Fórmula IV para dar compuestos de Fórmula VI. Los
últimos compuestos pueden transformarse en compuestos de Fórmula I
usando reacciones de acoplamiento cruzado mediadas con paladio.
Los compuestos de Fórmula II en la que R4 es
ciclopropilo o ciclopropenilo se prepararon a partir de compuestos
de Fórmula VII como se representa en el Esquema 2. Los compuestos de
Fórmula VII se describen en la bibliografía (por ejemplo, van den
Heuvel, M. J. y Groen, M. B. Rec. Trav. Chim.
Pays-Bas, 112, 107 (1993), EP289073, EP277676,
DE3617883, EP549041, EP 582338). Los compuestos de Fórmula VII se
transformaron en triflatos de enol usando una base y un reactivo de
triflación. Un ejemplo de una combinación adecuada de reactivos es
hexametildisilazano de litio como base seguido de la adición de
N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida)
como agente de triflación. Los triflatos de enol resultantes se
transfirieron a compuestos de Fórmula VIII usando una carbonilación
mediada con paladio en presencia de
N,O-dimetilhidroxilamina. El tratamiento de
compuestos de Fórmula VIII con ciclopropil-Grignard,
litiato de ciclopropilo, ciclopropenil-Grignard, o
litiato de ciclopropenilo produce compuestos de Fórmula DC. El
tratamiento de los últimos compuestos con un
R2-litiato o R2-compuesto de
Grignard en presencia de una sal de Cu (I) adecuada seguido de
inactivación con agua produce compuestos de Fórmula II en la que R3
es H; como alternativa, la inactivación con un reactivo de
alquilación tal como yoduro de metilo o similar produce compuestos
de Fórmula II en la que R3 es alquilo.
Los compuestos de Fórmula II en la que R3 junto
con R4 forma un anillo carbocíclico de 5 miembros pueden prepararse
usando el método descrito en la Patente de Estados Unidos Nº
5.084.450. En general, los compuestos de Fórmula II en la que R3
junto con R4 forma un anillo carbocíclico de 5, 6 ó 7 miembros,
pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula VII usando el
método descrito por Mash, E.A. et al. en J. Org. Chem. 55,
2045 (1990). En esta publicación, el método se aplicó para
transformar una cetona en un compuesto espiro de 6 miembros. Este
método puede extenderse a compuestos espiro de 5 ó 7 miembros usando
4-yodobutil terc-butildimetilsilil éter o
6-yodohexil terc-butildimetilsilil éter en
lugar del 5-yodopentil terc-butiidimetilsilil
éter aplicado en la publicación para preparar un compuesto espiro
de 6 miembros.
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Esquema
1
Esquema
2
Un compuesto de acuerdo con la invención es un
compuesto como se ha definido anteriormente en la Fórmula I, una
sal del mismo, un hidrato del mismo y/o un profármaco del mismo.
En los casos en los que un compuesto de la
invención contiene un átomo de nitrógeno de basicidad adecuada, el
compuesto puede usarse como una base libre o como una sal
farmacéuticamente aceptable.
La expresión sal farmacéuticamente aceptable
representa las sales que, dentro del alcance del juicio médico, son
adecuadas para el uso en contacto con los tejidos de seres humanos
y/o animales sin provocar toxicidad, irritación o respuesta
alérgica excesivas, y similares, y que corresponden a una proporción
beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables
son bien conocidas en la técnica. Pueden obtenerse durante el
aislamiento y purificación finales de los compuestos de la
invención, o por separado haciendo reaccionar la función de la base
libre con un ácido mineral adecuado tal como ácido clorhídrico,
ácido fosfórico o ácido sulfúrico, o con un ácido orgánico tal
como, por ejemplo, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido tartárico,
ácido láctico, ácido maleico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido
glicólico, ácido succínico, ácido propiónico, ácido acético, ácido
metanosulfónico y similares.
Las expresiones usadas en la definición de los
compuestos de la invención de acuerdo con la fórmula I tienen los
siguientes significados:
- -
- alquilo (C1-4) se refiere a un grupo alquilo ramificado o sin ramificar que tiene 1-4 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo o terc-butilo;
- -
- alcoxi (C1-4) significa alquiloxi (C1-4), donde el alquilo (C1-4) tiene el significado indicado anteriormente;
- -
- alquenilo (C1-6) es un grupo alquenilo ramificado o sin ramificar que tiene 1-6 átomos de carbono, tal como etenilo, 1-metil-etenilo, 2-propenilo, 2-butenilo y similares;
- -
- arilo (6-10) es un grupo aromático carbocíclico que tiene 6-10 átomos de carbono, tal como fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo;
- -
- acilo (C1-4) es un grupo alquilcarbonilo que tiene 1-4 átomos de carbono, tal como formilo, acetilo o propionilo;
- -
- aza-arilo significa un sistema de anillos aromáticos, monocíclicos o bicíclicos, en el que al menos uno de los anillos contiene al menos un átomo de nitrógeno de anillo. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, naftiridilo y similares;
- -
- carbocíclico, cuando se menciona en el contexto de un anillo, significa que todos los átomos que constituyen el anillo son átomos de carbono;
- -
- espirocicloalcano es un sustituyente que consta de un grupo alcanodiilo del que los dos átomos terminales están unidos al mismo átomo (carbono), formando de esta manera un sistema de anillos espiro;
- -
- espirocicloalqueno es un sustituyente que consta de un grupo alquenodiilo del que los dos átomos terminales están unidos al mismo átomo (carbono), formando de esta manera un sistema de anillos espiro;
- -
- los prefijos (C1-4), (C2-4), etc, tienen el significado habitual para restringir el significado del grupo indicado a aquéllos con 1 a 4, 2 a 4, etc, átomos de carbono;
- -
- halógeno se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo;
- -
- espirocicloalcanona es un anillo espirocicloalcano en el que uno de los átomos de carbono está formando un grupo carbonilo;
- -
- espirocicloalquenona es un anillo espirocicloalqueno en el que uno de los átomos de carbono está formando un grupo carbonilo.
La afinidad y eficacia para el receptor de
progestágenos de los compuestos de acuerdo con la invención les
hacen adecuados para el uso en el control de la fertilidad y la
reproducción, por ejemplo, en la anticoncepción femenina, y además
para HRT femenina, el tratamiento de trastornos ginecológicos, como
componentes de anticoncepción masculina y en métodos de diagnóstico
enfocados a la cantidad y/o localización de los receptores de
progesterona en diversos tejidos. Para el último propósito, puede
preferirse preparar variantes marcadas con isótopos de los
compuestos de acuerdo con la invención.
Los compuestos de la invención pueden ser útiles
además para el tratamiento de endometriosis, menometrorragia,
dismenorrea, acné, fibroides, osteoporosis así como otros trastornos
óseos, reparación de fracturas de huesos, sarcopenia, debilidad,
envejecimiento de la piel, disfunción sexual femenina, síntomas
postmenopáusicos, aterosclerosis, anemia aplástica, lipodistrofia,
efectos secundarios de quimioterapia, tumores (localizados en, por
ejemplo mamas, ovario o útero) y otros.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse junto con estrógenos, andrógenos, progestágenos,
antiprogestágenos y otros compuestos adecuados tales como ácido
fólico, vitaminas, minerales, etc.
Se conocen bien métodos para determinar la unión
a receptores, así como ensayos in vitro e in vivo
para determinar la actividad biológica de los compuestos. En
general, el receptor expresado (o una parte funcional del mismo) se
trata con un compuesto de la invención y se mide la unión o la
estimulación o la inhibición de una respuesta funcional.
Para medir una respuesta funcional, se expresa
ADN aislado que codifica el gen del receptor de progesterona,
preferiblemente el receptor humano, en células hospedadoras
adecuadas. Dichas células pueden ser células de ovario de hámster
chino (CHO), pero también son adecuadas otras células.
Preferiblemente, las células son de origen de mamífero. Se conocen
bien en la técnica métodos para generar líneas celulares que
expresen receptor de progesterona recombinante (Sambrook et
al., Molecular Cloning: a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor
Laboratory Press, Cold Spring Harbor, última edición). La expresión
del receptor se consigue mediante la expresión del ADN que codifica
la proteína deseada.
Actualmente ya se conocen bien en la técnica
procedimientos para mutagénesis dirigida, ligación de secuencias
adicionales, PCR y construcción de sistemas de expresión adecuados.
Porciones del mismo o todo el ADN que codifica la proteína deseada
puede construirse sintéticamente usando técnicas en fase sólida
convencionales, preferiblemente para incluir sitios de restricción
para facilitar la ligación. Pueden proporcionarse elementos de
control adecuados para la transcripción y la traducción de la
secuencia codificante incluida a través de las secuencias de
codificantes ADN. Como se conoce bien, actualmente están disponibles
sistemas de expresión que son compatibles con una gran diversidad
de hospedadores, incluyendo hospedadores procariotas tales como
bacterias y hospedadores eucariotas tales como levaduras, células de
plantas, células de insecto, células de mamífero, células de ave y
similares.
Después, las células que expresan el receptor se
ponen en contacto con un compuesto de la invención para observar la
unión, o la estimulación o la inhibición de una respuesta funcional.
Como alternativa, puede usarse el citosol aislado que contiene el
receptor expresado para medir la unión de un compuesto de la
invención.
Para la medición de la unión, pueden usarse
compuestos marcados con radiactividad o fluorescencia. Como
compuesto de referencia, puede usarse la hormona nativa u otros
compuestos que se unen al receptor. Como alternativa, también
pueden realizarse ensayos de unión competitiva. Otro ensayo implica
la identificación de compuestos agonistas/antagonistas mixtos del
receptor de progesterona de la invención mediante la determinación
de la regulación natural del ARNm de un gen diana mediada por
receptor, es decir, de genes regulados por el receptor a través de
la unión del receptor en la región promotora del gen. Los niveles de
ARNm del gen diana estarán disminuidos o aumentados, dependiendo
del efecto inhibidor o estimulante de un compuesto de la invención
tras la unión al receptor.
Además de la medición directa de los niveles de
ARNm en las células expuestas, pueden usarse células que además de
la transfección con ADN que codifica el receptor, se hayan
transfectado también con un segundo ADN que codifica un gen
informador, cuya expresión responde a la unión del receptor con
elementos sensibles en el promotor del gen informador particular.
Tales elementos sensibles pueden ser los elementos clásicos
sensibles a hormonas, bien conocidos en la técnica y descritos, por
ejemplo, en Beato, M, Chalepakis, G, Schauer, M, Slater, EP J.
Steroid Biochem. 5 (1989) 737-47, o pueden
construirse de tal modo que estén conectados con nuevos elementos
sensibles. En general, la expresión de genes informadores puede
controlarse mediante cualquier elemento de respuesta que reaccione
a la unión del receptor de progesterona. Son genes informadores
adecuados, por ejemplo, LacZ, fosfatasa alcalina, luciferasa de
luciérnaga y proteína verde fluorescente.
Para seleccionar compuestos de la presente
invención con un efecto modulador mixto sobre el receptor de
progesterona, el ensayo en el modo agonista debe dar como resultado
una actividad intrínseca de entre aproximadamente el 15% y
aproximadamente el 85% de la actividad máxima cuando se usa
(16\alpha)-16-etil-21-hidroxi-19-norpregn-4-eno-3,20-diona
como referencia. Además, esta actividad agonista máxima debe
alcanzarse a una concentración de 10^{-6} o menos, y
preferiblemente a una concentración de 10^{-8} o menos.
En el modo antagonista, el ensayo debe dar como
resultado una actividad intrínseca de entre aproximadamente el 85%
y aproximadamente el 15% de la actividad máxima cuando se usa
(6\beta,11\beta,17\beta)-11-[4-(dimetilamino)fenilo]-4',5'-dihidro-6-metilespiro[estra-4,9-dieno-17,2'(3'H)-furano]-3-ona
como referencia.
Un criterio adicional es el valor de CI_{50},
que debe ser < 10^{-6} M, preferiblemente < 10^{-8} M.
Los especialistas en la técnica entenderán que, para los compuestos
de la presente invención con un perfil P/AP mixto, se entiende que
tienen un perfil que oscila desde una combinación de actividad
agonista intrínseca mínima de aproximadamente el 15% y una
actividad antagonista intrínseca máxima de aproximadamente el 85%
hasta una combinación de actividad agonista intrínseca máxima de
aproximadamente el 85% y una actividad antagonista intrínseca
mínima de aproximadamente el 15%. Los especialistas en la técnica
también reconocerán que, debido a la variación biológica del
ensayo, no siempre se da el caso necesariamente de que la actividad
agonista intrínseca y la actividad antagonista intrínseca suman
exactamente el 100%.
El especialista reconocerá además que los
valores deseables de CE_{50} y CI_{50} dependen del compuesto
de la invención que se está ensayando. Por ejemplo, un compuesto con
una CE_{50} que es menor de 10^{-6} M se considera,
generalmente, como candidato para la selección de fármacos.
Preferiblemente, este valor es menor de 10^{-8} M. Sin embargo,
un compuesto que tiene una CE_{50} y/o CI_{50} mayor, pero que
tiene una selectividad adecuada (o una combinación de selectividad
agonista y antagonista) por el receptor en particular, puede ser
candidato de todas formas para la selección de fármacos.
Básicamente, puede usarse cualquier ensayo de
transactivación en células de mamífero (línea celular o cultivo
primario) que pueda producir información sobre la posible activación
del receptor con el fin de seleccionar ligandos potentes y
adecuados. El valor añadido de usar diversos sistemas celulares, con
células que se obtienen a partir de diferentes órganos, es que se
obtiene información sobre la especificidad tisular potencial de los
ligandos. Sin limitación, son ejemplos de células usadas con
frecuencia con este fin, aparte de células CHO, por ejemplo,
células T47D, células MCF7, células ECC-1, células
HeLa, cultivos primarios de células endometriales y células
pituitarias.
Las vías de administración adecuadas para los
compuestos de la presente invención (también denominados ingrediente
activo) son administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo
transdérmica, bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo
subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica) o
administración a través de un implante. En una realización
específica, los compuestos pueden administrarse por vía oral. La
dosis y el régimen de administración exactos del ingrediente
activo, o una composición farmacéutica del mismo, dependerá
necesariamente del efecto terapéutico que se desee conseguir (por
ejemplo, anticoncepción, HRT, endometriosis) y pueden variar con el
compuesto particular, la vía de administración, y la edad y afección
del sujeto individual al que se le administra el medicamento.
En general, la administración parenteral
requiere dosificaciones inferiores que otros métodos de
administración que dependen más de la absorción. Sin embargo, una
dosificación para seres humanos probablemente contendrá
0,0001-25 mg por kg de peso corporal. La dosis
deseada puede presentarse en una dosis o en múltiples subdosis
administradas a intervalos apropiados a lo largo del día, o, en case
de receptores femeninos, en forma de dosis que se administran a
intervalos apropiados (diariamente) a lo largo del ciclo
menstrual.
Por lo tanto, la presente invención también se
refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto
de acuerdo con la Fórmula I en mezcla con auxiliares
farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente otros agentes
terapéuticos. Los auxiliares deben ser "aceptables" en el
sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la
composición y no nocivos para el receptor de la misma.
Las composiciones farmacéuticas incluyen las que
son adecuadas para la administración oral, rectal, nasal, tópica
(incluyendo transdérmica, bucal y sublingual), vaginal o parenteral
(incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica)
o administración a través de un implante. Las composiciones pueden
prepararse por métodos conocidos en la técnica de la farmacia, por
ejemplo, usando métodos tales como los descritos en Gennaro et
al, Remington's Pharmaceutical Sciences (18ª ed., Mack
Publishing company, 1990, véase especialmente la Parte 8:
Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture).
Tales métodos incluyen la etapa de unir el
ingrediente activo con cualquier agente auxiliar. El agente o
agentes auxiliares, también denominados ingredientes adicionales),
incluyen los que son habituales en la técnica (Gennaro,
supra), tales como vehículos, cargas, aglutinantes,
diluyentes, disgregantes, lubricantes, colorantes, agentes
aromatizantes, antioxidantes y agentes humectantes.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
la administración oral pueden presentarse en unidades de
dosificación discretas tales como píldoras, comprimidos, grageas o
cápsulas, o en forma de un polvo o gránulos, o en forma de una
solución o suspensión. El ingrediente activo también puede
presentarse en forma de un bolo alimenticio o pasta. Las
composiciones también pueden procesarse en un supositorio o enema
para la administración rectal.
La invención también incluye una composición
farmacéutica, como se ha descrito anteriormente en este documento,
junto con material de envasado, incluyendo instrucciones para usar
la composición para el uso que se ha descrito anteriormente en este
documento.
Para la administración parenteral, las
composiciones adecuadas incluyen inyección estéril acuosa y no
acuosa. Las composiciones pueden presentarse en contenedores de
dosis unitarias o multidosis, por ejemplo, viales sellados y
ampollas, y pueden almacenarse en condiciones de secado por
congelación (liofilizadas) que requieren únicamente la adición de
un vehículo líquido estéril, por ejemplo agua, antes del uso. Las
composiciones o formulaciones adecuadas para la administración por
inhalación nasal incluyen polvos finos o neblinas que pueden
generarse por medio de aerosoles presurizados de dosis medidas,
nebulizadores o insufladores.
Los compuestos de la invención también pueden
administrarse en forma de dispositivos que constan de un núcleo de
material activo, revestido con una membrana reguladora de la
velocidad de liberación. Tales implantes son para aplicación
subcutánea o local, y liberarán el ingrediente activo a una
velocidad aproximadamente constante durante periodos de tiempo
relativamente largos, por ejemplo, de semanas a años. Los métodos
para la preparación de dispositivos farmacéuticos implantables son
los que se conocen en la técnica, por ejemplo, como se describe en
el documento EP 303.306.
Los compuestos de la invención también puede
administrarse en forma de un anillo vaginal tal como se describe,
por ejemplo, en el documento EP 876815.
Los compuestos de la invención pueden
producirse, en general, por diversos métodos conocidos en la técnica
de la química orgánica. Más específicamente, pueden usarse las
rutas de síntesis que se ilustran en los anteriores y siguientes
esquemas y ejemplos. En los esquemas y ejemplos, se usan las
siguientes abreviaturas:
- THF
- : tetrahidrofurano
- DMF
- : N,N-dimetilformamida
- NaHCO_{3}
- : hidrogenocarbonato sódico
- NH_{4}Cl
- : cloruro de amonio
- Na_{2}S_{2}O_{3}
- : tiosulfato sódico
- SiO_{2}
- : dióxido de silicio (gel de sílice)
- Na_{2}SO_{4}
- : sulfato sódico
- MgSO_{4}
- : sulfato de magnesio
- LCMS
- : cromatografía líquida/espectrometría de masas
- HPLC
- : cromatografía líquida de alta resolución
- RMN
- : resonancia magnética nuclear
- M
- : molar
\newpage
La presente invención se describe adicionalmente
en los siguientes ejemplos que no pretenden, de ninguna manera,
limitantes del alcance de la invención que se reivindica.
Se añadió hexametildisilazano de litio (1 M en
THF, 478 ml, 478 mmol) a THF (1 l) y la mezcla se enfrió a -40ºC en
una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota una solución de
estra-5(10),9(11)-dieno-3,17-diona
3-(1,2-etanodiil acetal) cíclico (50 g, 159 mmol)
en THF seco (500 ml) mientras se aumentaba lentamente la
temperatura de la reacción hasta -15ºC. Después de agitar durante 30
minutos a -15ºC, se añadió en porciones
N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida)
(62,5 g, 175 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas
a 0ºC. Se añadió gota a gota una solución acuosa saturada de
NaHCO_{3} (exotérmica) seguido de agua. La capa orgánica se
separó y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo.
Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a sequedad. El producto bruto se
purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}, heptano/acetato
de etilo, 4/1) para dar
17-[[(trifluorometil)sulfonil]oxi]estra-1,2-etanodiil
acetal (90,1 g, 159 mmol, rendimiento del 100%, que aún contenía
una pequeña cantidad de disolvente). ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 0,91 (s, 3H), 1,20-2,55 (m,
16H), 3,98 (s, 4H), 5,52 (m, 1H), 5,59 (m, 1H).
Se añadieron trietilamina (221 ml, 1,59 mol),
trifenilfosfina (6,67 g, 25 mmol) y
N,O-dimetilhidroxilamina\cdotHCl (82,2 g, 843
mmol) a una solución de
17-[[(trifluorometil)sulfonil]oxi]estra-5(10),9(11),16-trien-3-ona
1,2-etanodiil acetal cíclico (70,9 g, 159 mmol) en
DMF (1,5 l). Se pasó monóxido de carbono a través de la solución
durante 10 minutos, después se añadió acetato de paladio (II) (2,86
g, 12,7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a
60ºC en una atmósfera de CO. La mezcla de reacción se vertió en una
solución acuosa saturada de NH_{4}Cl y se extrajo tres veces con
acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a sequedad.
El producto bruto se purificó por cromatografía en columna
(SiO_{2}, heptano/acetato de etilo, 2/1) para dar
N-metoxi-N-metil-3,3-[1,2-etanodiilbis(oxi)]estra-5(10),9(11),16-trieno-17-carboxamida
(59,7 g, 139 mmol, rendimiento del 87%, que aún contenía una
pequeña cantidad de disolvente). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta 0,97 (s, 3H), 1,25-2,58 (m, 16H), 3,25 (s,
3H), 3,62 (s, 3H), 3,99 (s, 4H), 5,58 (m, 1H), 6,41 (m, 1H).
Se añadió lentamente una solución de bromuro de
ciclopropilo (22,3 ml, 278 mmol) en éter dietílico (20 ml) a una
suspensión enfriada (0ºC) de litio picado (5,8 g, 834 mmol) en éter
(380 ml) (exotérmico) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de
reacción se agitó durante 90 minutos mientras se aumentaba la
temperatura hasta la temperatura ambiente. La solución de este
litiato se añadió lentamente a una solución enfriada (0ºC) de
N-metoxi-N-metil-3,3-[1,2-etanodiilbis(oxi)]estra-5(10),9(1
l),16-trieno-17-carboxamida
(59,7 g, 139 mmol) en THF (260 ml). Después de agitar esta mezcla
durante 2 horas a 0ºC, se añadió gota a gota una solución acuosa
saturada de NH_{4}Cl (exotérmica) seguido de agua. La capa
orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo tres veces con
acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a sequedad.
El producto bruto se purificó por cromatografía en columna
(SiO_{2}, heptano/acetato de etilo, 4/1) para dar
17-(ciclopropilcarbonil)estra-5(10),9(11),16-trien-3-ona
1,2-etanodiil acetal cíclico (33,9 g, 93 mmol,
rendimiento del 67%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,82-2,67 (m, 24H), 3,99 (s, 4H), 5,59 (m, 1H),
6,88 (m, 1H).
Se añadió cloruro de metilmagnesio (3 M en THF,
92,6 ml, 278 mmol) a una solución agitada y enfriada (0ºC) de
acetato de cobre (II) (1,7 g, 9,3 mmol) en THF (1 l) en una
atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota una solución de
17-(ciclopropilcarbonil)estra-5(10),9(11),16-trien-3-ona
1,2-etanodiil acetal cíclico (33,9 g, 93 mmol) y
cloruro de trimetilsililo (58,5 ml, 463 mmol) en THF (500 ml)
mientras se mantenía la temperatura a 0ºC. Después de 1 hora, se
añadió gota a gota otro equivalente de cloruro de metilmagnesio y la
agitación se continuó durante 30 minutos a 0ºC. Se añadió gota a
gota una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl seguido de agua. La
capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo tres veces con
acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a sequedad
para dar
(16\alpha,17\beta)-17-(ciclopropilcarbonil)-16-metilestra-5(10),9(11)-dien-3-ona
1,2-etanodiil acetal cíclico (32,9 g, 86 mmol,
rendimiento del 93%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,61 (s, 3H), 0,80-2,79 (m, 26H), 3,99 (s, 4H),
5,55 (m, 1H)).
A una solución agitada de
(16\alpha,17\beta)-17-(ciclopropilcarbonil)-16-metilestra-5(10),9(11)-dien-3-ona
1,2-etanodiil acetal cíclico (32,9 g, 86 mmol) en
diclorometano (500 ml) se le añadieron piridina (2,1 ml, 26,7
mmol), trifluoroacetofenona (12,1 ml, 86,1 mmol) y peróxido de
hidrógeno (al 30% en agua, 96,1 ml). El sistema de dos fases
resultante se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 2
días. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo dos
veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron
dos veces con una solución acuosa saturada de
Na_{2}S_{2}O_{3}, se lavaron con salmuera, se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a sequedad. El producto bruto se
purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}, heptano/acetato
de etilo, 5/1) para dar
(5\alpha,10\alpha,16\alpha,17\beta)-17-(ciclopropilcarbonil)-5,10-epoxi-16-metilestr-9(11)-en-3-ona
1,2-etanodiil acetal cíclico (27,9 g, 70,1 mmol,
rendimiento del 81%, P-epóxido presente en un 16%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,61 (s, 3H),
0,81-2,78 (m, 26H), 3,87-3,96 (m,
4H), 6,02 (m, 1H).
Se añadió un grano de yodo a magnesio (8,4 g,
350 mmol) y la mezcla se calentó durante 1 minuto. Se añadieron
gota a gota una solución de 1,4-dibromobenceno (85,1
g, 350 mmol) y unas gotas de 1,2-dibromoetano en THF
(400 ml) en una atmósfera de nitrógeno mientras se mantenía la
temperatura a 45ºC. Después de 1 hora de agitación a 45ºC, esta
suspensión de Grignard se añadió a una solución enfriada (-40ºC) de
(5\alpha,10\alpha,16\alpha,17\beta)-17-(ciclopropilcarbonil)-5,10-epoxi-16-metilestr-9(11)-en-3-ona
1,2-etanodiil acetal cíclico (27,9 g, 70,1 mmol) y
cloruro de cobre (I) (3,4 g, 35,1 mmol) en THF (550 ml) en una
atmósfera de nitrógeno mientras se mantenía la temperatura a -40ºC.
La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas mientras se
aumentaba la temperatura hasta la temperatura ambiente. Se añadió
gota a gota una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (exotérmica)
seguido de agua. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se
extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de
NaHCO_{3} y salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporaron a sequedad. El producto bruto se purificó por
cromatografía en columna (SiO_{2}, heptano/acetato de etilo, 2/1)
para dar
(5\alpha,11\beta,16\alpha,17\beta)-11-(4-bromofenil)-17-(ciclopropilcarbonil)-5-hidroxi-16-metilestr-9-en-3-ona
1,2-etanodiil acetal cíclico (30,0 g, 54,1 mmol,
rendimiento del 77%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 50,24 (s,
3H), 0,80-2,71 (m, 26H), 3,89-4,05
(m, 4H), 4,23 (d, J = 6 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 1 Hz,
1H), 7,05-7,09 (m, 2H), 7,35-7,38
(m, 2H).
Se añadió ácido clorhídrico 2 N (81,1 ml, 162
mmol) a una solución de
(5\alpha,11\beta,16\alpha,17\beta)-11-(4-bromofenil)-17-(ciclopropilcarbonil)-5-hidroxi-16-metilestr-9-en-3-ona
1,2-etanodiil acetal cíclico (30,0 g, 54,1 mmol) en
acetona (600 ml). Después de agitar esta solución durante 10
minutos a temperatura ambiente, se añadió una solución acuosa
saturada de NaHCO_{3}. La mezcla de reacción se extrajo tres
veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron
a sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía en
columna (SiO_{2}, heptano/acetato de etilo, 2/1) para dar
(11\beta,16\alpha,17\beta)-U-(4-bromofenil)-17-ciclopropilcarbonil-16-metilestra-4,9-dien-3-ona
(17,6 g, 35,7 mmol, rendimiento del 66%). ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 0,30 (s, 3H), 0,84-2,76 (m,
24H), 4,34 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,79 (s, 1H),
7,02-7,05 (m, 2H), 7,37-7,41 (m,
2H).
Se disolvieron
(11\beta,16\alpha,17\beta)-11-(4-bromofenil)-17-ciclopropilcarbonil-16-metilestra-4,9-dien-3-ona
(10 g, 20,3 mmol), ácido 3-piridinilborónico (3,7
g, 30,4 mmol), fosfato potásico (5,2 g, 24,3 mmol), cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II) (442 mg, 0,61 mmol) y
trifenilarsina (426 mg, 1,4 mmol) en una mezcla de dioxano (240 ml)
y agua (30 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción
se agitó durante 2 horas a 100ºC y después se enfrió a temperatura
ambiente. Se añadió agua y la mezcla se extrajo tres veces con
acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a sequedad. La
purificación por cromatografía en columna (SiO_{2},
heptano/acetato de etilo, gradiente de 2/1 a 1/2) dio el producto
bruto (8,3 g, 16,9 mmol) que se cristalizó en acetonitrilo/agua para
dar
(11\beta,16\alpha,17\beta)-17-ciclopropilcarbonil-16-metil-11-[4-(3-piridinil)fenil]estra-4,9-dien-3-ona
(5,5 g, 11,2 mmol, rendimiento del 55%), p.f. 206ºC. ^{1}H RMN
(400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,35 (s, 3H),
0,86-2,86 (m, 24H), 4,46 (d, J = 8 Hz, 1H),
5,80 (s, 1H), 7,26-7,29 (m, 2H), 7,35 (dd, J
= 10 y 6 Hz, 1H), 7,49-7,53 (m, 2H), 7,86 (dt,
J = 10 y 4 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 6 y 4 Hz, 1H),8,84
(d, J = 4 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(11\beta,16\alpha,17\beta)-17-ciclopropilcarbonil-16-metil-11-[4-(3-piridinil)fenil]estra-4,9-dien-3-ona
(40 mg, 0,081 mmol) en acetonitrilo (1 ml) se le añadieron ácido
clorhídrico 2 N (40 \mul) y agua (5 ml). La liofilización de esta
mezcla dio clorhidrato de
(11\beta,16\alpha,17\beta)-17-ciclopropilcarbonil-16-metil-11-[4-(3-piridinil)fenil]estra-4,9-dien-3-ona
con rendimiento cuantitativo (40 mg, 0,08 mmol). ^{1}H RMN (400
MHz, CDCl_{3}): \delta 0,34 (s, 3H), 0,80-2,85
(m, 24H), 4,47 (d, J = 7 Hz, 1H), 5,81 (s, 1H),
7,31-7,35 (m, 2H), 7,51-7,55 (m,
2H), 7,64 (dd, J = 8 y 5 Hz, 1H), 8,18 (dt, J = 8 y
1 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,90 (d, J = 1 Hz,
1H).
La reacción de
(11\beta,16\alpha,17\beta)-17-(4-bromofenil)-17-ciclopropilcarbonil-16-metilestra-4,9-dien-3-ona
y ácido
6-metoxi-3-piridinilborónico
usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1 etapa h produjo el
compuesto del título (rendimiento del 54%). ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 0,35 (s, 3H), 0,84-0,99 (m,
6H), 1,08-1,15 (m, 1H), 1,33-1,39
(m, 1H), 1,45-1,54 (m, 1H),
1,62-1,70 (m, 2H), 1,91-1,97 (m,
1H), 2,01-2,08 (m, 1H), 2,24-2,53
(m, 6H), 2,58-2,64 (m, 2H),
2,68-2,85 (m, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,44 (d, J =
8 Hz, 1H), 5,80 (s, 1H), 6,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,23 (d,
J = 7 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 7 Hz, 2H),
7,75-7,79 (m, 1H), 8,36-8,38 (m,
1H).
Para preparar el compuesto del título a partir
de
(11\beta,16\alpha,17\beta)-11-(4-bromofenil)-17-ciclopropilcarbonil-16-metilestra-4,9-dien-3-ona
y ácido
6-cloro-3-piridinilborónico
se modificó ligeramente el procedimiento descrito en el ejemplo 1
etapa h. La mezcla de reacción se calentó durante 4 horas y se
añadieron en 4 porciones 2 equivalentes más de ácido
6-cloro-3-piridinilborónico.
La purificación por LCMS seguido de liofilización dio el producto
(rendimiento del 11%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,34 (s, 3H), 0,84-2,84 (m, 24H), 4,45 (d, J
= 7 Hz, 1H), 5,80 (s, 1H), 7,25-7,30 (m, 2H), 7,38
(d, J = 8 Hz, 1H), 7,45-7,49 (m, 2H), 7,82
(dd, J = 8 y 3 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 3 Hz, 1H).
Se usaron
(11\beta,16\alpha,17\beta)-11-(4-bromofenil)-17-ciclopropilcarbonil-l
6-metilestra-4,9-dien-3-ona
y ácido
6-fluoro-3-piridinilborónico
como se ha descrito en el ejemplo 1 etapa h. La purificación por
LCMS seguido de liofilización dio el producto (rendimiento del
65%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,34 (s, 3H),
0,80-2,85 (m, 24H), 4,45 (d, J = 7 Hz, 1H),
5,80 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 8 y 3 Hz, 1H),
7,25-7,29 (m, 2H), 7,44-7,48 (m,
2H), 7,95 (dt, J = 8 y 3 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 3 Hz,
1H).
Se usaron
(11\beta,16\alpha,17\beta)-11-(4-bromofenil)-17-ciclopropilcarbonil-16-metilestra-4,9-dien-3-ona
y ácido
5-metoxi-3-piridinilborónico
como se ha descrito en el ejemplo 1 etapa h. La purificación por
LCMS seguido de liofilización dio el producto (rendimiento del
41%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,35 (s, 3H),
0,80-2,86 (m, 24H), 3,92 (s, 3H), 4,46 (d, J
= 7 Hz, 1H), 5,80 (s, 1H), 7,24-7,29 (m, 2H), 7,35
(dd, J = 3 y 1 Hz, 1H), 7,48-7,53 (m, 2H),
8,28 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 1 Hz, 1H).
Se calentaron
(11\beta,16\alpha,17\beta)-11-(4-bromofenil)-17-ciclopropilcarbonil-16-metilestra-4,9-dien-3-ona
y pinacolato del ácido
quinolina-3-borónico durante 3 horas
de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 etapa h.
La purificación por LCMS seguido de liofilización dio el compuesto
del título (rendimiento del 18%). ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 0,38 (s, 3H), 0,78-2,89 (m,
24H), 4,49 (d, J = 7 Hz, 1H), 5,81 (s, 1H),
7,30-7,34 (m, 2H), 7,58 (dt, J = 7 y 1 Hz,
1H), 7,63-7,67 (m, 2H), 7,72 (dt, J = 8 y 1
Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8 y 1 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8
Hz, 1H), 8,29 (d, J = 3 Hz, 1H), 9,17 (4 J = 3 Hz,
1H).
Se añadió gota a gota
n-butillitio (2,76 ml, 6,9 mmol, 2,5 M en hexano) a
una solución enfriada (0ºC) de diisopropilamina (0,97 ml, 6,9 mmol)
en tetrahidrofurano (2 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Después de
agitar durante 30 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a -78ºC
y se añadieron simultáneamente una solución de piridazina (452
\mul, 6,3 mmol) y cloruro de tributilestaño (1,9 ml, 6,9 mmol)
mientras se mantenía la temperatura por debajo de -70ºC. La mezcla
de reacción se agitó durante 2 horas a -78ºC; posteriormente, se
añadió una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl y la mezcla de
reacción se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas
orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a
sequedad. El producto bruto se purificó por LCMS para dar
tributilestanilpiridazina (197 mg, 0,53 mmol, rendimiento del 8%).
Esta estanilpiridazina (183 mg, 0,49 mmol),
(11\beta,16\alpha,17\beta)-11-(4-bromofenil)-17-ciclopropilcarbonil-16-metilestra-4,9-dien-3-ona
(100 mg, 0,20 mmol) y cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II) (3 mg, 0,004 mmol) se
disolvieron en dioxano (3 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La
mezcla de reacción se agitó durante una noche a 110ºC y después se
enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua y la mezcla se extrajo
tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se
secaron a través de un filtro separador de fases y se evaporaron a
sequedad. La purificación por LCMS seguido de liofilización dio
(11\beta,16\alpha,17\beta)-17-ciclopropilcarbonil-16-metil-11-[4-(4-piridazinil)fenil]estra-4,9-dien-3-ona
(78 mg, 0,16 mmol, rendimiento del 79%). ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 0,33 (s, 3H), 0,85-2,84 (m,
26H), 4,48 (d, J = 7 Hz, 1H), 5,81 (s, 1H),
7,33-7,37 (m, 2H), 7,60-7,64 (m,
3H), 9,21 (dd, J = 5 y 1 Hz, 1H), 9,46 (dd, J = 3 y 1
Hz, 1H). El mismo compuesto del título también podía obtenerse
usando 4-tributilestanilpiridazina preparada de
acuerdo con los procedimientos descritos en Eur. J. Org. Chem.
2885-2896 (1998) y Tetrahedron Letters 38,
5791-5794 (1997).
De acuerdo con el procedimiento descrito en el
ejemplo 8, se calentaron
(11\beta,16\alpha,17\beta)-11-(4-bromofenil)-17-ciclopropilcarbonil-16-metilestra-4,9-dien-3-ona
y 2-tributilestanilpirazina en un microondas a
135ºC (150W, 25 minutos) para dar el compuesto del título
(rendimiento del 35%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,33 (s, 3H), 0,84-2,86 (m, 24H), 4,47 (d, J
= 7 Hz, 1H), 5,81 (s, 1H), 7,30-7,34 (m, 2H),
7,92-7,96 (m, 2H), 8,49 (4 J = 3 Hz, 1H),
8,61 (dd, J = 3 y 1 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 1 Hz,
1H).
Se añadieron (PPh_{3})_{2}PdCl_{2}
(4 mg, 0,006 mmol), dicloruro de ferroceno paladio (6 mg, 0,009
mmol) y bromuro de 2-piridilcinc (2 ml, 1,0 mmol) a
una solución de
(11\beta,16\alpha,17\beta)-11-(4-bromofenil)-17-ciclopropilcarbonil-16-metilestra-4,9-dien-3-ona
(200 mg, 0,41 mmol) en THF (4 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La
mezcla de reacción se agitó durante 5 horas a 60ºC y después se
enfrió a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa
saturada de NH_{4}Cl y la mezcla se extrajo tres veces con
diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron a través de
un filtro separador de fases y se evaporaron a sequedad. La
purificación por HPLC seguido de liofilización dio
(11\beta,16\alpha,17\beta)-17-ciclopropilcarbonil-16-metil-11-[4-(2-piridinil)fenil]estra-4,9-dien-3-ona
(80 mg, 0,16 mmol, rendimiento del 40%). ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 0,33 (s, 3H), 0,80-2,87 (m,
24H), 4,46 (d, J = 7 Hz, 1H), 5,80 (s, 1H),
7,20-7,23 (m, 1H), 7,25-7,29 (m,
2H), 7,68-7,77 (m, 2H), 7,89-7,92
(m, 2H), 8,67 (dt, J = 5 y 1 Hz, 1H).
El compuesto del título (rendimiento del 10%) se
preparó a partir de
(11\beta,16\alpha,17\beta)-11-(4-bromofenil)-17-ciclopropilcarbonil-16-metilestra-4,9-dien-3-ona
y bromuro de
5-metil-2-piridinilcinc
usando el procedimiento descrito en el ejemplo 10. ^{1}H RMN (400
MHz, CDCl_{3}): \delta 0,33 (s, 3H), 0,80-2,86
(m, 27H), 4,45 (d, J = 7 Hz, 1H), 5,79 (s, 1H),
7,22-7,26 (m, 2H), 7,52-7,60 (m,
2H), 7,85-7,88 (m, 2H), 8,48-8,50
(m, 1H).
Se aplicaron
(11\beta,16\alpha,17\beta)-11-(4-bromofenil)-17-ciclopropilcarbonil-16-metilestra-4,9-dien-3-ona
y ácido 4-piridinilborónico como se ha descrito en
el ejemplo 1 etapa h. La purificación por HPLC seguido de
cristalización (acetonitrilo/agua) dio el producto (rendimiento del
44%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,33 (s, 3H),
0,84-2,85 (m, 24H), 4,46 (d, J = 7 Hz, 1H),
5,81 (s, 1H), 7,26-7,30 (m, 2H),
7,48-7,50 (m, 2H), 7,55-7,59 (m,
2H), 8,63-8,65 (m, 2H).
La reacción de
17-(ciclopropilcarbonil)estra-5(10),9(11),16-trien-3-ona
1,2-etanodiil acetal cíclico y cloruro de
vinilmagnesio de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo
1 etapa d produjo el compuesto del título (rendimiento del 48%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,63 (s, 3H),
0,80-2,66 (m, 21H), 2,71 (d, J = 9 Hz, 1H),
3,30-3,39 (m, 1H), 3,99 (s, 4H),
4,84-4,97 (m, 2H), 5,54-5,58 (m,
1H), 5,71-5,81 (m, 1H).
Se transformó
(16\alpha,17\beta)-11-(ciclopropilcarbonil)-16-etenilestra-5(10),9(11)-dien-3-ona
1,2-etanodiil acetal cíclico en el compuesto del
título bruto usando los procedimientos descritos en el ejemplo 1
etapas e, f, g y h. La purificación por LCMS preparativa seguido de
liofilización dio el compuesto del título (rendimiento del 15% en
estas 4 etapas). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,38
(s, 3H), 0,84-0,99 (m, 3H),
1,08-1,15 (m, 1H), 1,46-2,88 (m,
16H), 3,26-3,35 (m, 1H), 4,47 (d, J = 7 Hz,
1H), 4,86-4,97 (m, 2H), 5,70-5,79
(m, 1H), 5,81 (s, 1H), 7,26-7,30 (m, 2H), 7,35 (dd,
J = 8 y 5 Hz, 1H), 7,49-7,53 (m, 2H), 7,86
(dt, J = 8 y 1 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 5 y 1 Hz, 1H),
8,84 (d, J = 1 Hz, 1H).
En la purificación de
(11\beta,16\alpha,17\beta)-17-ciclopropilcarbonil-16-etenil-11-[4-(3-piridinil)fenil]estra-4,9-dien-3-ona,
se aisló el compuesto del título como un subproducto (rendimiento
del 2%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 50,41 (s, 3H),
0,83-1,15 (m, 4H), 1,50-2,91 (m,
16H), 3,43-3,53 (m, 1H), 4,49 (d, J = 7 Hz,
1H), 5,82 (s, 1H), 6,12 (dd, J = 16 y 8 Hz, 1H), 6,32 (d,
J = 16 Hz, 1H), 7,17-7,22 (m, 1H),
7,26-7,40 (m, 7H), 7,50-7,54 (m,
2H), 7,85-7,91 (m, 1H), 8,56-8,61
(m, 1H), 8,83-8,87 (m, 1H).
Se transformó
(16\alpha,17\beta)-17-(ciclopropilcarbonil)-16-etenilestra-5(10),9(11)-dien-3-ona
1,2-etanodiil acetal cíclico en el compuesto del
título bruto usando los procedimientos descritos en el ejemplo 1
etapas e, f, g y h (usando ácido
6-metoxi-3-piridinilborónico
en la última etapa). La purificación por cristalización en heptano
dio el compuesto del título (rendimiento del 24%en estas 4 etapas),
p.f. 197ºC. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,39 (s,
3H), 0,84-2,87 (m, 20H), 3,26-3,34
(m, 1H), 3,98 (s, 3H), 4,45 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,88 (d,
J = 11 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 16 Hz, 1H),
5,70-5,81 (m, 2H), 6,81 (d, J = 8 Hz, 1H),
7,23 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,77
(dd, J = 8 y 3 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 3 Hz, 1H).
La reacción de
17-(ciclopropilcarbonil)estra-5(10),9(11),16-trien-3-ona
1,2-etanodiil acetal cíclico y cloruro de
etilmagnesio de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo
1 etapa d produjo el compuesto del título (rendimiento del 87%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,60 (s, 3H),
0,80-2,64 (m, 28H), 3,99 (s, 4H),
5,54-5,58 (m, 1H).
Se transformó
(16\alpha,17\beta)-17-(ciclopropilcarbonil)-16-etilestra-5(10),9(11)-dien-3-ona
1,2-etanodiil acetal cíclico en el compuesto del
título bruto usando los procedimientos descritos en el ejemplo 1
etapas e, f, g y h. La purificación por LCMS preparativa seguido de
liofilización dio el compuesto del título (rendimiento del 22% en
estas 4 etapas). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,35
(s, 3H), 0,82 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,87-0,98
(m, 3H), 1,07-1,14 (m, 1H),
1,25-1,34 (m, 2H), 1,41-1,64 (m,
5H), 1,91-1,99 (m, 1H), 2,03-2,11
(m, 1H), 2,24-2,85 (m, 10H), 4,46 (d, J = 7
Hz, 1H), 5,80 (s, 1H), 7,25-7,30 (m, 2H), 7,35 (dd,
J = 7 y 5 Hz, 1H), 7,48-7,53 (m, 2H), 7,46
(dt, J = 8 y 1 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 5 y 1 Hz, 1H),
8,84 (d, J = 3 Hz, 1H).
Se transformó
(16\alpha,17\beta)-17-(ciclopropilcarbonil)-16-etilestra-5(10),9(11)-dien-3-ona
1,2-etanodiil acetal cíclico en el compuesto del
título bruto usando los procedimientos descritos en el ejemplo 1
etapas e, f, g y h usando ácido
6-metoxi-3-piridinilborónico
en la última etapa. La purificación por cromatografía en columna
dio el compuesto del título. (rendimiento del 14% en estas 4
etapas). \delta 0,35 (s, 3H), 0,82 (t, J = 8 Hz, 3H),
0,85-0,99 (m, 4H), 1,07-1,13 (m,
1H), 1,25-1,34 (m, 2H), 1,41-2,84
(m, 16H), 3,98 (s, 3H), 4,44 (d, J = 7 Hz, 1H), 5,80 (s,
1H), 6,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,21-7,25 (m,
2H), 7,42-7,46 (m, 2H), 7,77 (dd, J = 8 y 2
Hz, 1H), 8,37 (d, J = 2 Hz, 1H).
Se añadió gota a gota
K-selectride (1 M en THF, 12,1 ml, 12,1 mmol) a una
solución enfriada (-78ºC) de
17-(ciclopropilcarbonil)estra-5(10),9(11),16-trien-3-ona
1,2-etanodiil acetal cíclico (3,7 g, 10,0 mmol) en
THF (105 ml) en una atmósfera de nitrógeno mientras se mantenía la
temperatura de la reacción por debajo de -70ºC. Después de agitar
esta solución durante 20 minutos, se añadió gota a gota una
solución acuosa saturada de Na_{2}SO_{4} seguido de agua. La
capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo tres veces con
acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a sequedad.
El producto bruto se purificó por cromatografía en columna
(SiO_{2}, heptano/acetato de etilo, 4/1) para dar
(17\beta)-17-ciclopropilcarbonil)estra-5(10)_{)}9(11)-dien-3-ona
1,2-etanodiil acetal cíclico (2,1 g, 5,8 mmol,
rendimiento del 57%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,59 (s, 3H), 0,80-2,59 (m, 23H), 2,86 (t, J
= 9 Hz, 1H), 3,99 (s, 4H), 5,55-5,60 (m, 1H).
Una solución de
17-(ciclopropilcarbonil)estra-5(10),9(11)-dien-3-ona
(1,2-etanodiil acetal) cíclico (2,1 g, 5,8 mmol) en
éter dietílico (54 ml) se añadió lentamente a una suspensión
enfriada (0ºC) de hidruro de litio y aluminio (262 mg, 6,9 mmol) en
éter dietílico (36 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Después de 1
hora de agitación a 0ºC, se añadió una solución acuosa saturada de
Na_{2}SO_{4} hasta que desapareció el color gris. Se añadió
Na_{2}SO_{4} sólido y la mezcla se filtró, se lavó con acetato
de etilo y el filtrado se evaporó a sequedad para dar
(17\beta)-17-(ciclopropilhidroximetil)estra-5(10),9(11)-dien-3-ona
1,2-etanodiil acetal cíclico (2,2 g, 5,8 mmol,
rendimiento >100%, el producto aún contenía una pequeña cantidad
de acetato de etilo). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,20-0,59 (m, 4H), 0,70 (s, 3H),
0,82-2,59 (m, 21H), 2,85 (dt, J = 9 y 4 Hz,
1H), 3,99 (s, 4H), 5,53-5,58 (m, 1H).
De acuerdo con los procedimientos descritos en
el ejemplo 1 etapas e y f, se transformó
(17\beta)-17-(ciclopropil-
hidroximetil)estra-5(10),9(11)-dien-3-ona 1,2-etanodiil acetal cíclico en el compuesto del título (rendimiento del 26%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,12-0,57 (m, 7H), 0,79-0,89 (m, 1H), 1,10-2,12 (m, 17H), 2,27-2,40 (m, 2H), 2,65-2,76 (m, 2H), 3,88-4.03 (m, 4H), 4,14 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,34 (s, 1H), 7,08-7,13 (m, 2H), 7,32-7,36 (m, 2H).
hidroximetil)estra-5(10),9(11)-dien-3-ona 1,2-etanodiil acetal cíclico en el compuesto del título (rendimiento del 26%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,12-0,57 (m, 7H), 0,79-0,89 (m, 1H), 1,10-2,12 (m, 17H), 2,27-2,40 (m, 2H), 2,65-2,76 (m, 2H), 3,88-4.03 (m, 4H), 4,14 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,34 (s, 1H), 7,08-7,13 (m, 2H), 7,32-7,36 (m, 2H).
A una solución de
(5\alpha,11\beta,17\beta)-11-(4-bromofenil)-17-(ciclopropilhidroximetil)-5-hidroxiestr-9-en-3-ona
(1,2-etanodiil acetal) cíclico (726 mg, 1,3 mmol)
en acetona (25 ml), se le añadieron N-óxido de
4-metilmorfoIina (438 mg, 3,7 mmol) y perrutenato
de tetra-N-propilamonio (VII) (28
mg, 0,08 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a
temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron
sílice y heptano (14 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora,
después se filtró a través de dicalite y se lavó bien con acetato
de etilo. El filtrado se evaporó a sequedad para dar
(5\alpha,11\beta,17\beta)-11-(4-bromofenil)-17-(ciclopropilcarbonil)-5-hidroxiestr-9-en-3-ona
1,2-etanodiil acetal cíclico (732 mg, 1,3 mmol,
rendimiento del 100%). ^{1}RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,21 (s, 3H), 0,80-2,39 (m, 22H),
2,66-2,74 (m, 2H), 3,88-4,05 (m,
4H), 4,23 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,37 (s, 1H),
7,06-7,10 (m, 2H), 7,34-7,38 (m,
2H).
De acuerdo con el procedimiento descrito en el
ejemplo 1 etapa g, se transformó
(5\alpha,11\beta,17\beta)-11-(4-bromofenil)-17-(ciclopropilcarbonil)-5-hidroxiestr-9-en-3-ona
1,2-etanodiil acetal cíclico en el compuesto del
título (rendimiento del 65%). ^{1}RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta 0,27 (s, 3H), 0,83-2,83 (m, 22H), 4,34 (d,
J = 7 Hz, 1H), 5,79 (s, 1H), 7,02-7,07 (m,
2H), 7,37-7,42 (m, 2H).
Se transformó
(11\beta,17\beta)-11-(4-bromofenil)-17-ciclopropilcarbonil-4,9-dien-3-ona
en el compuesto del título bruto usando el procedimiento descrito
en el ejemplo 1 etapa h. La purificación por LCMS preparativa
seguido de liofilización dio el compuesto del título (rendimiento
del 66%). ^{1}RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,32 (s, 3H),
0,84-2,82 (m, 21H), 2,92 (d, J = 13 Hz, 1H),
4,46 (d, J = 7 Hz, 1H), 5,80 (s, 1H),
7,27-7,32 (m, 2H), 7,34 (dd, J = 8 y 5 Hz,
1H), 7,49-7,54 (m, 2H), 7,86 (dt, J = 8 y 1
Hz, 1H), 8,58 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 1 Hz,
1H).
Se transformó
(11\beta,17\beta)-11-(4-bromofenil)-17-ciclopropilcarbonil-4,9-dien-3-ona
en el compuesto del título bruto usando el procedimiento descrito
en el ejemplo 1 etapa h usando ácido
6-metoxi-3-piridinilborónico
como reactivo. La purificación por LCMS preparativa seguido de
liofilización dio el compuesto del título. (rendimiento del 60%).
^{1}RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,32 (s, 3H),
0,83-2,81 (m, 21H), 2,91 (d, J = 13 Hz,
1H), 3,98 (s, 3H), 4,44 (d, J = 7 Hz, 1H), 5,80 (s, 1H), 6,80
(d, J = 8 Hz, 1H), 7,22-7,26 (m, 2H),
7,42-7,46 (m, 2H), 7,77 (dd, J = 8 y 2 Hz,
1H), 8,37 (d, J = 2 Hz, 1H).
Se añadió lentamente
L-selectride (3,0 ml, 3,0 mmol, 1 M en THF) a una
solución enfriada (-78ºC) de
17-(ciclopropilcarbonil)estra-5(10),9(11),16-trien-3-ona
1,2-etanodiil acetal cíclico (500 mg, 1,4 mmol) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(0,33 ml, 2,7 mmol) en THF seco (20 ml) en una atmósfera de
nitrógeno. Después de 1 hora a -78ºC, se añadió yoduro de metilo
(1,7 ml, 27 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 horas
más mientras se aumentaba la temperatura hasta -30ºC. La mezcla de
reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las
capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa
saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y los
disolventes se evaporaron al vacío. El producto bruto se purificó
por cromatografía en columna (SiO_{2}, heptano/acetato de etilo =
9/1, v/v) para dar
(17\beta)-17-(ciclopropilcarbonil)-17-metilestra-5(10),9(11)-dien-3-ona
1,2-etanodiil acetal cíclico (255 mg 0,67 mmol,
rendimiento del 49%). ^{1}RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,67 (s, 3H), 0,78-2,72 (m, 27H), 1,23 (s, 3H),
3,96-4,02 (m, 4H), 5,57-5,61 (m,
1H).
Se transformó
(17\beta)-17-(ciclopropilcarbonil)-17-metilestra-5(10),9(11)-dien-3-ona
1,2-etanodiil acetal cíclico en el compuesto del
título bruto usando los procedimientos descritos en el ejemplo 1
etapas e, f, g y h. La purificación por HPLC seguido de
liofilización dio el compuesto del título (rendimiento del 19% en
estas 4 etapas). ^{1}RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,42 (s,
3H), 0,80-2,82 (m, 24H), 2,28 (s, 3H), 4,48 (d,
J = 8 Hz, 1H), 5,80 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8 Hz, 1H),
7,34 (dd, J = 4 y 8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8 Hz, 1H),
7,85 (dt, J = 2 y 8 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 2 y 4 Hz,
1H), 8,84 (d, J = 2 Hz, 1H).
Se añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en
aceite, 197 mg, 4,9 mmol) a una solución agitada de yoduro de
trimetilsulfoxonio (960 mg, 1,1 mmol) en DMSO (20 ml) en una
atmósfera de nitrógeno, Después de 30 minutos, se añadió una
solución de
17-(ciclopropilcarbonil)estra-5(10),9(11),16-trien-3-ona
(1,2-etanodiil acetal) cíclico (400 mg, 1,1 mmol)
en THF seco (4 ml). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se
vertió en hielo-agua y se extrajo con acetato de
etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se
secaron (MgSO_{4}) y los disolventes se evaporaron al vacío. El
producto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2},
gradiente de heptano/acetato de etilo = 9/1, v/v a heptano/acetato
de etilo = 3/7, v/v) para dar
(16\alpha,17\beta)-17-(ciclopropilcarbonil)-16,17-dihidro-3'H-ciclopropa[16,17]estra-5(10),9(11),16-trien-3-ona
1,2-etanodiil acetal cíclico (102 mg 0,25 mmol,
rendimiento del 91%). ^{1}RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,72-2,50 (m, 28H), 0,98 (s, 3H),
3,97-4,02 (m, 4H), 5,56-5,60 (m,
1H).
Se transformó
(16\alpha,17\beta)-17-(ciclopropilcarbonil)16,17-dihidro-3'H-ciclopropa[16,17]estra-5(10),9(11),16-trien-3-ona
1,2-etanodiil acetal cíclico en el compuesto del
título bruto usando los procedimientos descritos en el ejemplo 1
etapas e, f, g y h. La purificación por HPLC seguido de
liofilización dio el compuesto del título (rendimiento del 24% en
estas 4 etapas). ^{1}RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,70 (s,
3H), 0,68-2,78 (m, 23H), 3,03 (d, J =
12,1H), 4,41 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,78 (s, 1H),7,31 (d,
J = 8 Hz, 1H),7,35 (dd, J = 4 y 8 Hz, 1H), 7,49 (d,
J = 8 Hz, 1H), 7,86 (dt, J = 2 y 8 Hz, 1H), 8,57 (dd,
J = 2 y 5 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 3 Hz, 1H).
Se añadieron clorhidrato de hidroxilamina (20
mg, 0,30 mmol) y agua (1 ml) a una solución agitada de 100 mg (0,20
mmol) de
(11\beta,16\alpha,17\beta)-17-ciclopropilcarbonil-16-metil-11-[4-(3-piridinil)fenil]estra-4,9-dien-3-ona
en dioxano (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante una noche
a temperatura ambiente y después se extrajo tres veces con
diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron a través de
un filtro separador de fases y se evaporaron a sequedad. La
purificación del producto bruto por HPLC seguido de liofilización
dio
(11\beta,16\alpha,17\beta)-17-ciclopropilcarbonil-16-metil-11-[]4-(3-piridinil)fenil]estra-4,6-dien-3-ona
3-oxima en forma de una mezcla E/Z (2:1) (85 mg,
0,17 mmol, rendimiento del 84%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta 0,31 y 0,32 (2 x s, en total 3H), 0,83-2,95
(m, 25H), 4,37-4,42 (m, 1H), 5,89 y 6,55 (2 x s, en
total 1H), 7,26-7,32 (m, 2H), 7,35 (dd, J =
8 y 5 Hz, 1H), 7,47-7,51 (m, 2H), 7,86 (dt, J
= 8 y 1 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 5 y 1 Hz, 1H), 8,84 (d,
J = 1 Hz, 1H).
De acuerdo con los procedimientos descritos en
el ejemplo 1 etapas e, f, g y h, se transformó
17,24-ciclo-19,21-dinorcola-5(10),9(11)-dieno-3,20-diona
3-(1,2-etanodiil acetal) cíclico (documento US 5
084 450) en el compuesto del título bruto. La purificación por HPLC
preparativa seguido de liofilización dio el compuesto del título
(rendimiento del 18%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,47 (s, 3H), 1,24-2,82 (m, 22H), 4,48 (d, J
= 7 Hz, 1H), 5,80 (s, 1H), 7,23-7,27 (m, 2H), 7,35
(dd, J = 8 y 4 Hz, 1H), 7,46-7,51 (m, 2H),
7,84 (dt, J = 8 y 1 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 4 y 1 Hz,
1H), 8,82 (d, J = 1 Hz, 1H).
Usando los procedimientos aplicados en el
ejemplo 25 y usando ácido
6-metoxi-3-piridinilborónico
como borato en la última etapa, se obtuvo el compuesto del título a
partir de
17,24-ciclo-19,21-dinorcola-5(10),9(11)-dieno-3,20-diona
3-(1,2-etanodiil acetal) cíclico (rendimiento del
17%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,47 (s, 3H),
1,25-2,81 (m, 22H), 3,98 (s, 3H), 4,46 (d, J
= 7 Hz, 1H), 5,80 (s, 1H), 6,80 (d, J = 9 Hz, 1H),
7,18-7,22 (m, 2H), 7,40-7,44 (m,
2H), 7,75 (dd, J = 9 y 2 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 2 Hz,
1H).
Usando el procedimiento descrito en el ejemplo
2, se transformó
(11\beta)-11-[4-(3-piridinil)fenil]-17,24-ciclo-19,21-dinorcola-4,9-dieno-3,20-diona
en clorhidrato de
(11\beta)-11-[4-(3-piridinil)fenil]-17,24-ciclo-19,21-dinorcola-4,9-dieno-3,20-diona
(rendimiento del 100%). ^{1}H RMN (600 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,45 (s, 3H), 1,33-2,80 (m, 22H), 4,50 (d, J
= 7 Hz, 1H), 5,82 (s, 1H), 7,30-7,33 (m, 2H),
7,50-7,53 (m, 2H), 7,69-7,72 (m,
1H), 8,25 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 5 Hz, 1H),
8,90 (d, J = 1 Hz, 1H).
De acuerdo con los procedimientos descritos en
el ejemplo 1, se transformó
(6\beta)-6-metilestra-5(10),9(11)-dieno-3,17-diona
3-(1,2-etanodiil acetal) cíclico en el compuesto
del título bruto. La purificación por HPLC preparativa seguido de
liofilización dio el compuesto del título (rendimiento del 14%).
^{1}RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,38 (s, 3H),
0,85-2,88 (m, 24H), 0,99 (d, J = 8 Hz, 3H),
1,32 (d, J = 8 Hz, 3H), 4,46 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,84
(s, 1H), 7,27 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 5 y 8
Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,94 (dt, J = 2 y 8
Hz, 1H), 8,59 (dd, J = 2 y 4 Hz, 1H), 8,90 (d, J = 2
Hz, 1H).
De acuerdo con el procedimiento descrito en el
ejemplo 8, se calentaron
(11\beta,16\alpha,17\beta)-11-(4-bromofenil)-17-ciclopropilcarbonil-16-metilestra-4,9-dien-3-ona
y 2-tributilestanilpirimidina durante cuatro horas
a 110ºC para dar el compuesto del título (rendimiento del 17%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,32 (s, 3H),
0,83-2,87 (m, 24H), 4,47 (d, J = 7,0 Hz,
1H), 5,80 (s, 1H), 7,18 (t, J = 4,7 Hz, 1H),
7,28-7,31 (m, 2H), 8,32-8,35 (m,
2H), 8,79 (d, J = 4,7 Hz, 2H).
La actividad progestágena de un compuesto de la
invención (CE_{50} y actividad agonista intrínseca) se determinó
en un bioensayo in vitro de células de ovario de hámster
chino (CHO), como se describe por W. G. E. J. Schoonen et
al. (Anal. Biochem. 261 (1998), 222-224). La
actividad antiprogestágena de un compuesto de la invención
(CI_{50} y actividad antagonista intrínseca) se determinó en un
marco comparable al ensayo agonista descrito anteriormente, por la
inhibición de la transactivación de la enzima luciferasa mediante el
receptor de progesterona B en presencia de 0,1 nM del inductor
(16\alpha)-16-etil-21-hidroxi-19-norpregn-4-eno-3,20-diona.
La eficacia del efecto antagonista se expresó como porcentaje del
efecto producido por un antagonista convencional,
(6\beta,11\beta,17\beta)-11-[4-(dimetilamino)fenil]-4',5'-dihidro-6-metilespiro[estra-4,9-dieno-17,2'(3'H)-furan]-3-ona.
Los ligandos agonistas no inhiben la transactivación de la
actividad luciferasa producida por el inductor, mientras que los
antiprogestágenos fuertes y débiles, así como los compuestos con un
perfil progestágeno/antiprogestágeno mixto, pueden inhibir la
transactivación dependiente del nivel de dosis usado del
antiprogestágeno o del compuesto de perfil mixto en cuestión. Los
especialistas en la técnica apreciarán que, en el marco descrito
anteriormente, el valor de CE_{50} determinado es más o menos
absoluto y depende de la propiedad intrínseca del propio compuesto
ensayado; sin embargo, el valor de CI_{50} depende de la cantidad
y del valor de CE_{50} agonista del inductor, así como de la
propiedad intrínseca del propio compuesto ensayado. Por lo tanto,
con la misma cantidad de inductor, un antagonista relativamente
fuerte podrá producir un valor medible de CI_{50}, mientras que
un antagonista relativamente débil puede fracasar en la producción
de un resultado detectable.
Claims (28)
1. Un compuesto de acuerdo con la Fórmula I, en
la que
X es O, NOH, NO-alquilo
(C1-4), NO-acilo
(C1-4);
A1-A5 son C, sustituido con R1,
o N, con la condición de que al menos uno y no más de tres de
A1-A5 sean N; o
uno o dos de A1, A2 y A5 son N, y los otros son
C, sustituido con R1, y A3 y A4 juntos representan un anillo benzo
condensado o un anillo aromático que contiene nitrógeno, de cinco o
seis miembros, condensado, los dos opcionalmente sustituidos con
uno o más de halógeno y/o alquilo (C1-4);
cada R1 se selecciona independientemente entre
H, halógeno, alquilo (C1-4) y alcoxi
(C1-4);
R2 es H, alquilo (C1-4) o
alquenilo (C1-6), los dos opcionalmente sustituidos
con un grupo arilo (C6-10), que está opcionalmente
sustituido con uno o más de halógeno y/o alquilo
(C1-4); y
R3 es H o alquilo (C1-4),
opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; y
R4 es ciclopropilo o ciclopropenilo, los dos
opcionalmente sustituidos con uno o más de halógeno y/o alquilo
(C1-4); o
R2 junto con R3 forma un grupo carbocíclico de
3, 4, 5 ó 6 miembros; y
R4 es ciclopropilo o ciclopropenilo, los dos
opcionalmente sustituidos con uno o más de halógeno y/o alquilo
(C1-4); o
R2 es H o alquilo (C1-4); y
R3 junto con R4 forma un anillo carbocíclico,
saturado o insaturado, de 5, 6 ó 7 miembros
R5 es H o alquilo (C1-4);
o una forma de sal farmacéuticamente aceptable
y/o hidrato del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizado porque A1-A5 son C,
sustituido con R1, o N, con la condición de que al menos uno y no
más de tres de A1-A5 sean N.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizado porque uno o dos de A1, A2 y A5 son N, y
los otros son C, sustituido con R1, y A3 y A4 juntos representan un
anillo benzo condensado o un anillo aromático, condensado, de cinco
o seis miembros, que contiene nitrógeno, los dos opcionalmente
sustituidos con halógeno y/o alquilo (C1-4).
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizado porque
R2 es H, alquilo (C1-4) o
alquenilo (C1-6), los dos opcionalmente sustituidos
con un grupo arilo (C6-10), que está opcionalmente
sustituido con uno o más de halógeno y/o alquilo
(C1-4); y
R3 es H o alquilo (C1-4)
opcionalmente sustituido con uno o más halógeno; y
R4 es ciclopropilo o ciclopropenilo, los dos
opcionalmente sustituidos con uno o más de halógeno y/o alquilo
(C1-4).
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizado porque
R2 junto con R3 forma un anillo carbocíclico de
3, 4, 5 ó 6 miembros; y
R4 es ciclopropilo o ciclopropenilo, los dos
opcionalmente sustituidos con uno o más de halógeno y/o alquilo
(C1-4).
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizado porque
R2 es H o alquilo (C1-4); y
R3 junto con R4 forma un anillo carbocíclico,
saturado o insaturado, de 5, 6 ó 7 miembros.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, caracterizado porque
R2 es H, alquilo (C1-4) o
alquenilo (C1-6), los dos opcionalmente sustituidos
con un grupo arilo (C6-10), que está opcionalmente
sustituido con uno o más de halógeno y/o alquilo
(C1-4); y
R3 es H o alquilo (C1-4)
opcionalmente sustituido con uno o más halógeno; y
R4 es ciclopropilo o ciclopropenilo, los dos
opcionalmente sustituidos con uno o más de halógeno y/o alquilo
(C1-4).
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, caracterizado porque
R2 junto con R3 forma un anillo carbocíclico de
3, 4, 5 ó 6 miembros; y
R4 es ciclopropilo o ciclopropenilo, los dos
opcionalmente sustituidos con uno o más de halógeno y/o alquilo
(C1-4).
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, caracterizado porque
R2 es H o alquilo (C1-4); y
R3 junto con R4 forma un anillo carbocíclico,
saturado o insaturado, de 5, 6 ó 7 miembros.
10. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 3, caracterizado porque
R2 es H, alquilo (C1-4) o
alquenilo (C1-6), los dos opcionalmente sustituidos
con un grupo arilo (C6-10) que está opcionalmente
sustituido con uno o más de halógeno y/o alquilo
(C1-4); y
R3 es H o alquilo (C1-4)
opcionalmente sustituido con uno o más halógeno; y
R4 es ciclopropilo o ciclopropenilo, los dos
opcionalmente sustituidos con uno o
más de halógeno y/o alquilo
(C1-4).
11. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 3, caracterizado porque
R2 junto con R3 forma un anillo carbocíclico de
3, 4, 5 ó 6 miembros; y
R4 es ciclopropilo o ciclopropenilo, los dos
opcionalmente sustituidos con uno o más de halógeno y/o alquilo
(C1-4).
12. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 3, caracterizado porque
R2 es H o alquilo (C1-4); y
R3 junto con R4 forma un anillo carbocíclico,
saturado o insaturado, de 5, 6 ó 7 miembros.
13. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizado porque X es O.
\newpage
14. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 4, caracterizado porque
R4 es ciclopropilo.
15. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 5, caracterizado porque R4 es
ciclopropilo.
16. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 2, caracterizado porque A1, A3, A4 y A5 son C,
sustituido con R1, y A2 es N.
17. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 4, caracterizado porque
R2 es H, alquilo (C1-4) o
alquenilo (C1-4).
18. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 13, caracterizado porque
A1, A3, A4 y A5 son C, sustituido con R1, y A2
es N;
R2 es H, alquilo (C1-4) o
alquenilo (C1-4); y
R3 es H o alquilo (C1-4),
opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno; y
R4 es ciclopropilo; o
R2 junto con R3 forma un anillo carbocíclico de
3, 4, 5 ó 6 miembros; y
R4 es ciclopropilo.
19. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 13, caracterizado porque A1, A3, A4 y A5 son
C;
A2 es N;
R1 es H
R2 es metilo;
R3 es H;
R4 es ciclopropilo;
R5 es H.
20. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 13, caracterizado porque A1, A3, A4 y A5 son
C;
A2 es N;
R1 es H
R2 es etenilo;
R3 es H;
R4 es ciclopropilo;
R5 es H.
21. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 -20 para uso en terapia.
22. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1-20 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
23. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 22 para la anticoncepción.
24. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 22 para terapia de reemplazo hormonal.
25. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 22 para el tratamiento de un trastorno
ginecológico.
\vskip1.000000\baselineskip
26. Un uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-20 para la
preparación de un medicamento.
27. Un uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 -20 para la preparación de un
anticonceptivo.
28. Un uso de acuerdo con la reivindicación 26,
donde el medicamento es para la terapia de reemplazo hormonal o
para el tratamiento de un trastorno ginecológico.
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