PT1735330E - Moduladores do receptor de progesterona - Google Patents

Description

ΕΡ 1 735 330/ΡΤ DESCRIÇÃO "Moduladores do receptor de progesterona"

Campo do invento 0 presente invento refere-se ao campo da contracepção, terapia de substituição hormonal (HRT) e terapia de desordens ginecológicas, assim como terapia adjuvante em cancro e outras doenças. 0 presente invento proporciona novos esteróides moduladores do receptor de progesterona que possuem actividades moduladoras tanto agonistas como antagonistas em relação ao receptor de progesterona, processos para a sua preparação, e sua utilização em terapia.

Antecedentes do invento

Os receptores intracelulares são uma classe de proteínas relacionadas estruturalmente envolvidas na regulação da transcrição de genes. Os receptores esteróides são um subconjunto destes receptores, incluindo o receptor de progesterona (PR), o receptor de androgénio (AR), o receptor de estrogénio (ER), o receptor glucocorticóide (GR) e o receptor mineralocorticóide (MR). A regulação de um gene requer o receptor intracelular e um ligando correspondente que tenha a capacidade de se ligar selectivamente ao receptor de um modo que afecta a transcrição do gene.

Os moduladores do receptor de progesterona (progestagénios e antiprogestagénios) são conhecidos por desempenharem um papel importante na saúde feminina. 0 ligando natural para PR é a hormona esteróide progesterona, mas foram sintetizados compostos que também podem servir como ligandos (ver e.g. Jones et al., Patente U.S. N.° 5688810).

Actualmente, os progestagénios são amplamente utilizados para contracepção hormonal e em HRT. Outras aplicações clínicas importantes dos progestagénios são o tratamento de desordens ginecológicas (e.g. endometriose, dismenorreia, hemorragia uterina disfuncional, síndroma pré-menstrual 2

ΕΡ 1 735 33Ο/PT grave), cancro da mama, afrontamentos e desordens de disposição, e suporte luteal durante IVF. Além disso, são aplicados em combinação com outras hormonas e/ou outras terapias incluindo, sem limitação, agentes quimioterapêuticos tais como agentes citotóxicos e citostáticos, modificadores imunológicos tais como interferões e interleucinas, hormonas de crescimento ou outras citocinas, terapias hormonais, operação e terapia de radiação.

Os actuais progestagénios esteróides provaram ser bastante seguros e são bem tolerados. No entanto, por vezes têm sido referidos efeitos secundários (e.g. flacidez da mama, dor de cabeça, depressão e aumento de peso) que são atribuídos a estes progestagénios esteróides, isolados ou em combinação com compostos estrogénicos. Além disso, os ligandos esteróides para um receptor frequentemente exibem reactividade cruzada com outros receptores esteróides. Muitos progestagénios também se ligam e.g. ao receptor de androgénio, ao passo que muitos antiprogestagénios têm afinidade para o receptor glucocorticóide.

Os antiprogestagénios em combinação com progestagénios são também úteis em regimes contraceptivos e de substituição hormonal, como descrito e.g. em WO 99/25360 e WO 97/49407. Seria portanto útil encontrar compostos que possuam ambas propriedades progestagénicas e antiprogestagénicas numa só molécula.

Em WO 99/45022 descrevem-se 20-ceto-l^-aril-esteróides que possuem actividade antagonista ou agonista em relação ao receptor de progesterona. Dos muitos compostos divulgados em WO 99/45022, três ou quatro compostos possuem ambas as actividades antagonista e agonista da progesterona. Nenhum destes compostos possui um substituinte na posição 16; na posição 17a, possuem um substituinte acetiloxi, acetiloxi-metilo ou metoximetilo.

Os compostos descritos em EP 349481 contêm um substituinte 4-[ (3-piridil)fenilo] na posição 11β e não possuem substituinte na posição 16; nenhum destes compostos possui um substituinte ciclopropilcarbonilo ou ciclopropenil-carbonilo na posição 17, nem um substituinte espiro-cicloalcanona ou espirociclo- 3

ΕΡ 1 735 33Ο/PT alcenona na posição 17. Os compostos de EP 349481 apenas possuem propriedades antiprogestagénicas. O presente invento divulga surpreendentemente que novos compostos esteróides com um substituinte (11β)-[4-(aza-aril)-fenilo] em combinação com uma variedade de substituintes nas posições 16 e 17 exibem um perfil misto de actividade agonista e antagonista do PR (daqui em diante referido como perfil misto P/AP) num só composto. Estes compostos são particularmente úteis para contracepção, HRT e tratamento de desordens ginecológicas.

Cook et al. (Life Sciences 52 (1993), 155-162) descreve a possibilidade de um esteróide que possui um perfil antiprogestagénico com um substituinte acetiloxi na posição 17a poder ser transformado num composto com um perfil misto, suprimindo este substituinte, enquanto que a introdução de um substituinte na posição 16a torna o composto num agonista total. Surpreendentemente, este não é o caso dos novos compostos divulgados no presente invento, que uniformemente possuem perfis mistos com várias combinações (incluindo hidrogénio) dos substituintes em 16a e 17a.

Descrição detalhada do invento

0 presente invento proporciona um composto da Fórmula estrutural I

RI

,R4 R3 ,.R2 RS Fórmula I em que X é 0, NOH, NO-alquilo(Cl-4), NO-acilo(Cl—4); 4 ΕΡ 1 735 330/ΡΤ Α1-Α5 são C, substituídos com Rl, ou N, desde que pelo menos um e não mais de três de A1-A5 sejam N; ou um ou dois de Al, A2 e A5 são N, e os outros são C, substituídos com Rl, e A3 e A4 juntamente representam um anel benzénico fundido ou um anel aromático fundido de 5 ou 6 membros contendo azoto, ambos opcionalmente substituídos com um ou mais halogéneo e/ou alquilo(Cl-4); cada Rl é independentemente seleccionado de H, halogéneo, alquilo(Cl-4) e alcoxi(Cl-4); R2 é H, alquilo(Cl-4) ou alcenilo(Cl—6), ambos opcionalmente substituídos com um grupo arilo(C6-10), que está opcionalmente substituído com um ou mais halogéneo e/ou alquilo(Cl-4); e R3 é H ou alquilo(Cl-4), opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo; e R4 é ciclopropilo ou ciclopropenilo, ambos opcionalmente substituídos com um ou mais halogéneo e/ou alquilo(Cl-4); ou R2 juntamente com R3 forma um anel carbocíclico de 3, 4, 5 ou 6 membros; e R4 é ciclopropilo ou ciclopropenilo, ambos opcionalmente substituídos com um ou mais halogéneo e/ou alquilo(Cl-4); ou R2 é H ou alquilo(Cl-4); e R3 juntamente com R4 forma um anel carbocíclico saturado ou insaturado de 5, 6 ou 7 membros; R5 é H ou alquilo(Cl-4) ; ou uma sua forma de sal e/ou hidrato farmaceuticamente aceitável.

Numa concretização, A1-A5 são C, substituídos com Rl, ou N, desde que pelo menos um e não mais de três de A1-A5 sejam N.

Noutra concretização, um ou dois de Al, A2 e A5 são N, e os outros são C, substituído com Rl, e A3 e A4 juntamente representam um anel benzénico fundido ou um anel fundido contendo azoto, ambos opcionalmente substituídos com halogéneo e/ou alquilo(Cl-4).

Numa concretização, R2 é H, alquilo(Cl-4) ou alcenilo(Cl—6), ambos opcionalmente substituídos com um grupo arilo(C6—10), que está opcionalmente substituído com um ou mais halogéneo e/ou alquilo(Cl-4); e R3 é H ou alquilo(Cl-4), opcionalmente substituído com um ou mais halogéneos; e R4 é ciclopropilo ou 5

ΕΡ 1 735 33Ο/PT ciclopropenilo, ambos opcionalmente substituídos com um ou mais halogéneo e/ou alquilo(Cl—4).

Noutra concretização, R2 juntamente com R3 forma um anel carbocíclico de 3, 4, 5 ou 6 membros; e R4 é ciclopropilo ou ciclopropenilo, ambos opcionalmente substituídos com um ou mais halogéneo e/ou alquilo(Cl—4).

Ainda noutra concretização, R2 é H ou alquilo(Cl—4); e R3 juntamente com R4 forma um anel carbocíclico saturado ou insaturado de 5, 6 ou 7 membros.

Numa concretização específica, X é 0.

Noutra concretização específica, R4 é ciclopropilo.

Ainda noutra concretização específica, Al, A3, A4 e A5 são C, substituídos com Rl, e A2 é N.

Numa concretização, R2 é H, alquilo(Cl—4) ou alcenilo-(Cl—4).

Numa concretização específica, X é 0, Al, A3, A4 e A5 são C, substituídos com Rl, e A2 é N; R2 é H, alquilo(Cl-4) ou alcenilo(Cl—4); e R3 é H ou alquilo(Cl-4), opcionalmente substituído com um ou mais halogéneos; e R4 é ciclopropilo; ou R2 juntamente com R3 forma um anel carbocíclico de 3, 4, 5 ou 6 membros; e R4 é ciclopropilo.

Numa concretização particular, X é 0, Al, A3, A4 e A5 são C; A2 é N; Rl é H; R2 é metilo; R3 é H; R4 é ciclopropilo; e R5 é H.

Noutra concretização particular, X é 0, Al, A3, A4 e A5 são C; A2 é N; Rl é H; R2 é etenilo; R3 é H; R4 é ciclopropilo; e R5 é H.

Os compostos do presente invento são concebidos para utilização em terapia. 0 presente invento proporciona uma composição farmacêutica que compreende um composto do presente invento e 6 ΕΡ 1 735 330/ΡΤ um portador farmaceuticamente aceitável. Numa concretização, é concebida uma composição farmacêutica para contracepção. Noutra concretização, é concebida uma composição farmacêutica para terapia de substituição hormonal. Ainda noutra concretização, é concebida uma composição farmacêutica para o tratamento de um desordem ginecológica. 0 presente invento envolve adicionalmente a utilização de um composto do presente invento para o fabrico de um medicamento. Numa concretização, uma utilização de um composto do presente invento destina-se ao fabrico de um contraceptivo. Noutra concretização, uma utilização de um composto do presente invento destina-se ao fabrico de um medicamento para terapia de substituição hormonal ou para o tratamento de uma desordem ginecológica. 0 presente invento refere-se ainda a compostos a serem utilizados num método de contracepção que compreende a administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto do presente invento a um sujeito com essa necessidade. 0 presente invento refere-se ainda a compostos a serem utilizados num método de tratamento de uma desordem ginecológica que compreende a administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto do presente invento a um sujeito com essa necessidade.

Os compostos de Fórmula I em que X é NOH, NO(alquilo) ou NO(acilo) foram preparados a partir de compostos de Fórmula I em que X é 0 por tratamento com H2NOH, H2NO (alquilo) ou H2NO(acilo) ou sais destas aminas.

Como se mostra no Esquema 1, compostos de Fórmula I em que X é 0 (Fórmula I no Esquema 1) foram preparados a partir de compostos de Fórmula II. Neste Esquema Pg foi um grupo protector adequado da função carbonilo na posição 3 dos esteróides. Diversos grupos protectores conhecidos na arte são descritos em "Protecting Groups In Organic Synthesis" de Greene T.W. e Wuts P.G.M. (John Wiley & Sons, New York). Tipos adequados de grupos protectores são cetais; em particular, são adequados cetais cíclicos tais como 1,3-dioxolanos. 0 grupo 7 ΕΡ 1 735 330/ΡΤ carbonilo na posição 17 do esteróide foi utilizado como tal nesta sequência reaccional, ou foi mascarado na forma de um equivalente sintético tal como um grupo hidroximetilo (que num momento posterior na sintese foi oxidado de novo a um carbonilo). Outra opção é a protecção do carbonilo por um grupo protector tal como o cetal.

Compostos de Fórmula II foram oxidados a um epóxido de Fórmula III utilizando vários métodos conhecidos na arte tais como o tratamento com peróxido de hidrogénio na presença de trifluoroacetofenona. 0 tratamento de um tal epóxido com brometo de (4-bromofenil)magnésio na presença de um sal de Cu(I) adequado tal como cloreto de cobre(I) proporcionou compostos de Fórmula IV. Os compostos de Fórmula iv foram transformados em compostos de Fórmula V utilizando reacções de ligação cruzada mediada por paládio tais como as reacções de Suzuki, Stille ou Negishi. A remoção do grupo protector dos compostos de Fórmula V utilizando métodos conhecidos na arte tais como, no caso de cetais, ácido aquoso proporcionou compostos de Fórmula I. Tais métodos de desprotecção podem ser aplicados a compostos de Fórmula IV para gerar compostos de Fórmula VI. Os últimos compostos podem ser transformados em compostos de Fórmula I utilizando reacções de ligação cruzada mediadas por paládio.

Compostos de Fórmula II em que R4 é ciclopropilo ou ciclopropenilo foram preparados a partir de compostos de Fórmula VII como ilustrado no Esquema 2. Os compostos de Fórmula VII são descritos na literatura (e.g. van den Heuvel, M.J. e Groen, M.B., Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 112, 107 (1993), EP 289073, EP 277676, DE 3617883, EP 549041, EP 582338). Os compostos de Fórmula VII foram transformados em triflatos de enol usando uma base e um reagente triflante. Um exemplo de uma combinação de reagentes adequada é hexametildissilazano de litio como base seguido pela adição de N-fenil-bis(trifluorometanossulfonimida) como agente triflante. Os resultantes triflatos de enol foram transformados em compostos de Fórmula VIII usando uma carbonilação mediada por paládio na presença de N,O-dimetil-hidroxilamina. O tratamento de compostos de Fórmula VIII com ciclopropil-Grignard, ciclopropil-litiato, ciclopropenil-Grignard, ou ciclopropenil-litiato proporciona compostos de Fórmula ix. O tratamento dos 8 ΕΡ 1 735 330/ΡΤ últimos compostos com um composto R2-litiato ou R2-Grignard na presença de um sal de Cu(I) adequado seguido de extinção com água origina compostos de Fórmula II em que R3 é H; em alternativa, a extinção com um reagente alquilante tal como iodeto de metilo ou similar proporciona compostos de Fórmula II em que R3 é alquilo.

Os compostos de Fórmula II em que R3 juntamente com R4 formam um anel carbociclico de 5 membros podem ser preparados usando o método descrito na Patente U.S. N.° 5084450. Em geral, compostos de Fórmula II em que R3 juntamente com R4 formam um anel carbociclico de 5, 6 ou 7 membros podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula VII utilizando o método descrito por Mash, E.A. et al. em J. Org. Chem. 55, 2045 (1990). Nesta publicação o método foi aplicado para transformar uma cetona num composto espiro de 6 membros. Este método pode ser estendido a compostos espiro de 5 ou 7 membros utilizando éter 4-iodobutil-tert-butildimetilsilílico ou éter β-iodo-hexil-tert-butildimetilsilílico em vez do éter 5-iodopentil-tert-butildimetilsilílico aplicado na publicação para preparar um composto espiro de 6 membros. 9 ΕΡ 1 735 330/ΡΤ

Esquema 1 10 ΕΡ 1 735 330/ΡΤ

Fórmula VIII ▼

Esquema 2

Um composto de acordo com o invento é um composto tal como definido acima na Fórmula I, um seu sal ou um seu hidrato.

Nos casos em que um composto do invento contém um átomo de azoto de basicidade adequada, o composto pode ser utilizado como base livre ou como um sal farmaceuticamente aceitável. O termo sal farmaceuticamente aceitável representa os sais que são, dentro do âmbito do julgamento médico, adequados para utilização em contacto com os tecidos de humanos e/ou animais sem as indevidas toxicidade, irritação, resposta alérgica e similares, e que se podem avaliar com uma razoável razão beneficio/risco. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na arte.

Podem ser obtidos durante o isolamento final e purificação dos compostos do invento, ou separadamente por reacção da função base livre com um ácido inorgânico adequado tal como ácido clorídrico, ácido fosfórico ou ácido sulfúrico, 11 ΕΡ 1 735 330/ΡΤ ou com um ácido orgânico tal como por exemplo ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido maleico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido propiónico, ácido acético, ácido metanossulfónico e similares.

Os termos utilizados na definição dos compostos do invento de acordo com Fórmula I têm o significado seguinte: • alquilo(Cl-4) é um grupo alquilo ramificado ou não ramificado possuindo 1-4 átomos de carbono, por exemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo ou tert-butilo; • alcoxi(Cl-4) significa alquiloxi(Cl-4), em que alquilo(Cl-4) tem o significado definido acima; • alcenilo(C1—6) é um grupo alcenilo ramificado ou não ramificado possuindo 1-6 átomos de carbono, tal como etenilo, 1-metil-etenilo, 2-propenilo, 2-butenilo e similares; • arilo(C6-10) é um grupo aromático carbocíclico possuindo 6-10 átomos de carbono, tal como fenilo, 1-naftilo ou 2-naftilo; • acilo(Cl-4) é um grupo alquilcarbonilo possuindo 1-4 átomos de carbono, tal como formilo, acetilo ou propionilo; • aza-arilo significa um sistema anelar monocíclico ou bicíclico aromático, em que pelo menos um dos anéis contém menos um átomo de azoto no anel. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, naftiridilo e similares; • carbocíclico, quando mencionado no contexto de um anel, significa que todos os átomos que constituem o anel são átomos de carbono; • espirocicloalcano é um substituinte que consiste num grupo alcanodiilo do qual os dois átomos terminais estão ligados ao mesmo átomo (carbono), formando assim um sistema anelar espiro; • espirocicloalceno é um substituinte que consiste num grupo alcenodiilo do qual os dois átomos terminais estão ligados ao mesmo átomo (carbono), formando assim um sistema anelar espiro; • os prefixos (Cl-4), (C2-4), etc., possuem o significado habitual para restringir o significado do grupo indicado 12 ΕΡ 1 735 330/ΡΤ aos que possuem de 1 a 4, 2 a 4, etc., átomos de carbono; • halogéneo refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo; • espirocicloalcanona é um anel espirocicloalcano em que um dos átomos de carbono forma um grupo carbonilo; • espirocicloalcenona é um anel espirocicloalceno em que um dos átomos de carbono forma um grupo carbonilo. A eficácia e afinidade para o receptor de progestagénio dos compostos de acordo com o invento tornam-nos adequados para utilização em controlo da fertilidade e reprodução, e.g. na contracepção feminina, e ainda para HRT feminina, tratamento de desordens ginecológicas, como componentes da contracepção masculina e em métodos de diagnóstico focados na quantidade e/ou localização dos receptores de progesterona em vários tecidos. Para esta última finalidade pode ser preferido fazer variantes dos compostos de acordo com o invento marcadas isotopicamente.

Os compostos do invento podem ainda ser úteis para o tratamento de endometriose, menorragia, menometrorragia, dismenorreia, acne, fibróides, osteoporose assim como outras desordens ósseas, reparação de fracção óssea, sarcopenia, fragilidade, envelhecimento da pele, disfunção sexual feminina, sintomas pós-menopausais, aterosclerose, anemia aplásica, lipodistrofia, efeitos secundários de quimioterapia, tumores (localizados em e.g. mama, ovário ou útero) e outros.

Os compostos do invento podem ser administrados em conjunção com estrogénios, androgénios, progestagénios, antiprogestagénios, e outros compostos adequados tais como ácido fólico, vitaminas, minerais, etc. São bem conhecidos métodos para determinar a ligação ao receptor, assim como ensaios in vitro e in vivo para determinar a actividade biológica dos compostos. Em geral, o receptor expresso (ou uma sua parte funcional) é tratado com um composto do invento e é medida a ligação ou estimulação ou inibição de uma resposta funcional.

Para medir uma resposta funcional, ADN isolado que codifica o gene do receptor de progesterona, preferivelmente o receptor humano, é expresso em células de hospedeiro 13 ΕΡ 1 735 330/ΡΤ adequadas. Uma tal célula poderia ser a célula de ovário de hamster chinês (CHO), mas outras células também são adequadas. Preferivelmente as células são de origem de mamífero. Os métodos para construir linhas celulares que expressa o receptor de progesterona recombinantes são bem conhecidas na arte (Sambrook et al., "Molecular Cloning: a Laboratory Manual", Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, última edição). A expressão do receptor é conseguida pela expressão do ADN que codifica a proteína desejada. Técnicas para mutagénese dirigida ao local, ligação de sequências adicionais, PCR, e construção de sistemas de expressão adequados são todos actualmente bem conhecidos na arte. Porções ou todo o ADN que codifica a desejada proteína podem ser construídos sinteticamente utilizando técnicas padrão de fase sólida, preferivelmente para incluir restrição de locais para facilidade de ligação. Podem ser proporcionados elementos de controlo adequados para transcripção e tradução da sequência codificante incluída, através das sequências codificantes de ADN. Como é bem conhecido, estão actualmente disponíveis sistemas de expressão que são compatíveis com uma ampla variedade de hospedeiros, incluindo hospedeiros procariotas tais como bactérias e hospedeiros eucariotas tais como levedura, células vegetais, células de insecto, células de mamífero, células de aves e similares.

As células que expressam o receptor são depois contactadas com um composto do invento para observar a ligação, ou estimulação ou inibição de uma resposta funcional.

Em alternativa, citosol isolado contendo o receptor expresso pode ser utilizado para medir a ligação de um composto do invento.

Para medição da ligação, podem ser utilizados compostos radioactivos ou marcados com fluorescência. Como compostos de referência pode ser utilizada a hormona nativa ou outros compostos que se ligam ao receptor. Como alternativa, também podem ser realizados ensaios de ligação de competição. Outro ensaio envolve o rastreio de compostos mistos agonista/ antagonista para o receptor de progesterona, determinando a regulação do ARNm do gene alvo natural mediado pelo receptor, 14 ΕΡ 1 735 330/ΡΤ i.e. genes regulados pelo receptor através da ligação do receptor na região promotora do gene. Os níveis do ARNm do gene alvo serão reduzidos ou aumentados, dependendo do efeito inibidor ou estimulador de um composto do invento sobre a ligação ao receptor.

Para além da medição directa dos níveis de ARNm nas células expostas, podem ser utilizadas células que, além da transfecção com ADN que codifica o receptor, também foram transfectadas com um segundo ADN que codifica um gene repórter, cuja expressão responde à ligação do receptor para os elementos de resposta no promotor do gene repórter particular. Tais elementos de resposta podem ser elementos clássicos de resposta a hormona, bem conhecidos na arte e descritos e.g. em Beato, M., Chalepalds, G., Schauer, M.,

Slater, E.P., J. Steroid Biochem. 5 (1989)737-47 ou podem ser construídos de tal modo que estão ligados a novos elementos de resposta. Em geral, a expressão do gene repórter pode ser controlada por qualquer elemento de resposta que reaja à ligação do receptor de progesterona. Genes repórter adequados são e.g. LacZ, fosfatase alcalina, luciferase de pirilampo e proteína de fluorescência verde.

Para seleccionar compostos do presente invento com um efeito modulador misto sobre o receptor de progesterona, o teste no modo agonista tem de resultar numa actividade intrínseca entre cerca de 15% e cerca de 85% da actividade máxima quando se usa (16a)-16-etil-21-hidroxi-19-norpregn-4-eno-3,20-diona como referência. Além disso, esta actividade agonista máxima deverá ser atingida a uma concentração de 10“6 ou inferior, e preferivelmente a uma concentração de 10“8 ou inferior.

No modo antagonista, o teste tem de resultar numa actividade intrínseca entre cerca de 85% e cerca de 15% da actividade máxima quando se usa (6β, 11β,17β)-11-[4-(dimetil-amino)fenil]-4', 5'-di-hidro-6-metilespiro[estra-4,9-dieno-17, 2' (3Ή)-furan]-3-ona como referência.

Um critério adicional é o valor de IC50, que tem de ser <1CT6 M, preferivelmente <10“8 M. Será entendido pelos peritos na especialidade que, para o presente invento, compostos com 15 ΕΡ 1 735 330/ΡΤ um perfil Ρ/ΑΡ misto são assumidos como tendo um perfil que varia desde uma combinação de actividade agonista intrínseca minima de cerca de 15% e uma actividade antagonista intrínseca máxima de cerca de 85%, até uma combinação de actividade agonista intrínseca máxima de cerca de 85% e uma actividade antagonista intrínseca mínima de cerca de 15%. Os peritos na especialidade também reconhecerão que, devido à variação biológica no ensaio, nem sempre ocorre necessariamente o caso de a actividade agonista intrínseca e a actividade antagonista intrínseca somarem exactamente 100%. A pessoa competente na matéria reconhecerá que valores desejáveis de EC50 e IC50 dependem do composto do invento que se está a testar. Por exemplo, um composto com um EC50 que seja inferior a 1CT6 M é, geralmente, considerado um candidato para selecção como fármaco. Preferivelmente este valor é inferior a 1CT8 M. No entanto, um composto que possui um EC50 e/ou IC50 superior mas que tem uma selectividade adequada (ou uma combinação de selectividades agonista e antagonista) para o receptor particular, pode ainda ser um candidato para escolha como fármaco.

Basicamente, qualquer ensaio de transactivação em células de mamífero (linha celular ou cultura primária) que possa proporcionar informação sobre a possível activação do receptor pode ser utilizado para a finalidade de seleccionar ligandos potentes e adequados. O valor acrescentado de utilizar vários sistemas de células, com células com origem em diferentes órgãos, será obter informação sobre a potencial especificidade para os tecidos dos ligandos. Sem limitação, exemplos de células utilizadas frequentemente para este fim são, para além das células CHO, e.g. células T47D, células MCF7, células ECC-1, células HeLa, culturas primárias de células de endométrio, e células de pituitária.

As vias de administração adequadas para os compostos do presente invento (também chamados ingrediente activo) são a administração oral, rectal, nasal, tópica (incluindo transdérmica, bucal e sublingual), vaginal ou parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa e intradérmica) ou a administração via um implante. Numa concretização específica, os compostos podem ser administrados 16 ΕΡ 1 735 330/ΡΤ oralmente. A dose exacta e o regime de administração do ingrediente activo, ou uma sua composição farmacêutica, estarão necessariamente dependentes do efeito terapêutico a ser conseguido (e.g. contracepção, HRT, endometriose) e poderão variar com o composto particular, a via de administração, e a idade e condição do sujeito individual a quem o medicamento vai ser administrado.

Em geral, a administração parentérica requer dosagens mais baixas que os outros métodos de administração que são mais dependentes da adsorção. No entanto, uma dosagem para humanos conterá provavelmente 0,0001-25 mg por kg de peso corporal. A dose desejada pode ser apresentada como uma dose ou como múltiplas sub-doses, administradas a intervalos apropriados ao longo do dia ou, no caso de pacientes femininos, como doses para serem administradas a intervalos apropriados (diariamente) ao longo do ciclo menstrual.

Assim, o presente invento também se refere a composições farmacêuticas que compreendem um composto de acordo com a Fórmula I em mistura com auxiliares farmaceuticamente aceitáveis, e opcionalmente outros agentes terapêuticos. Os auxiliares têm de ser "aceitáveis" no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da composição e não prejudiciais para os que os vão receber.

As composições farmacêuticas incluem as que são adequadas para administração oral, rectal, nasal, tópica (incluindo transdérmica, bucal e sublingual), vaginal ou parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa e intradérmica) ou administração via um implante. As composições podem ser preparadas por métodos conhecidos na arte da farmácia, por exemplo, usando métodos tais como os descritos em Gennaro et al.r "Remington's Pharmaceutical Sciences" (18th Ed, Mack Publishing Company, 1990, ver em especial «Part 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture»).

Tais métodos incluem o passo de levar a associação o ingrediente activo com qualquer agente auxiliar. O agente(s) auxiliar, também chamado ingrediente(s) acessório, inclui os convencionais na arte (Gennaro, supra), tais como portadores, inertes, ligantes, diluentes, desintegrantes, lubrificantes, 17 ΕΡ 1 735 330/ΡΤ corantes, agentes aromatizantes, anti-oxidantes, e agentes molhantes.

As composições farmacêuticas adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades de dosagem discretas, tais como pílulas, comprimidos, drageias ou cápsulas, ou como um pó ou grânulos, ou como uma solução ou suspensão. O ingrediente activo também pode estar presente como um bolus ou pasta. As composições podem ainda ser processadas num supositório ou clister para administração rectal. 0 invento inclui ainda uma composição farmacêutica, como descrito anteriormente, em combinação com material de embalagem, incluindo instruções para o uso da composição para a utilização como descrita anteriormente.

Para administração parentérica, as composições adequadas incluem injecção estéril aquosa e não aquosa. As composições podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária ou de multi-dose, por exemplo frascos e ampolas seladas, e podem ser armazenadas numa condição criodessecada (liofilizada), apenas requerendo a adição de portador liquido estéril, por exemplo água, antes da utilização. As composições ou formulações adequadas para administração por inalação nasal incluem pós finos ou névoas que podem ser gerados por meio de aerossóis pressurizados doseadores, nebulizadores ou insufladores.

Os compostos do invento também podem ser administrados na forma de dispositivos que consistem num núcleo de material activo, encerrado por uma membrana reguladora da taxa de libertação. Tais implantes devem ser aplicados subcutânea ou localmente, e irão libertar o ingrediente activo a uma velocidade aproximadamente constante ao longo de períodos de tempo relativamente grandes, por exemplo desde semanas a anos. Métodos para a preparação de dispositivos farmacêuticos implantáveis são conhecidos como tal na arte, por exemplo como descrito em EP 303306.

Os compostos do invento também podem ser administrados na forma de um anel vaginal, tal como descrito por exemplo em EP 876815. 18

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Os compostos do invento podem ser produzidos por vários métodos conhecidos na arte da química orgânica em geral. Mais especificamente, podem ser utilizadas as vias de síntese como ilustradas nos anteriores Esquemas e Exemplos seguintes. Nos Esquemas e Exemplos são utilizadas as seguintes abreviaturas: THF: DMF: NaHC03: NH4C1: Na2S203: Si02: Na2S04: MgS04: LCMS: HPLC: RMN: M: tetra-hidrofurano N,N-dimetilformamida hidrogenocarbonato de sódio cloreto de amónio tiossulfato de sódio dióxido de silício (sílica gel) sulfato de sódio sulfato de magnésio cromatografia líquida/espectrometria de massa cromatografia líquida de alto rendimento ressonância magnética nuclear molar 0 presente invento é adicionalmente descrito nos exemplos seguintes, que não são concebidos de forma alguma como limite ao âmbito do invento tal como reivindicado.

EXEMPLOS

Exemplo 1

Preparação de (11β,16α,17 β)-17-ciclopropilcarbonil-16-metil-11-[4-(3-piridinil)-fenil]estra-4, 9-dien-3-ona a) 17-[[(Trifluorometil)sulfonil]oxi]estra-5(10),9(11),16-trien-3-ona, 1,2-etanodiil-acetal cíclico

Adicionou-se hexametildissilazano de lítio (1M em THF, 478 mL, 478 mmol) a THF (1 L) e arrefeceu-se a -40°C sob atmosfera de azoto. Uma solução de estra-5(10),9(11)-dieno-3,17-diona, 3-(1,2-etanodiil-acetal) cíclico (50 g, 159 mmol) em THF seco (500 mL) foi adicionada gota a gota enquanto a temperatura reaccional subiu lentamente até -15°C. Após agitação durante 30 minutos a -15°C, juntou-se N-fenil-bis(trifluorometanossulfonimida) (62,5 g, 175 mmol) em porções e a mistura reaccional foi agitada durante 3 horas a 0°C. Juntou-se uma solução aquosa saturada de NaHC03 gota a gota 19 ΕΡ 1 735 330/ΡΤ (exotermia), seguida de água. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída três vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2S04) e evaporadas até à secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (Si02, heptano/acetato de etilo, 4/1) para dar 17-[[(trifluorometil)sulfonil]oxi]-estra-5(10),9(11),16-trien-3-ona, 1,2-etanodiil-acetal cíclico (90,1 g, 159 mmol, 100% de rendimento, ainda contendo algum solvente). RMN :H (400 MHz, CDC13) : δ 0,91 (s, 3H), 1,20-2,55 (m, 16H), 3,98 (s, 4H), 5,52 (m, 1H), 5,59 (m, 1H). b) N-metoxi-N-metil-3,3-[1,2-etanodiilbis(oxi)]oxo-estra- 5(10),9(11),16-trieno-17-carboxamida

Adicionaram-se trietilamina (221 mL, 1,59 mol), trifenil-fosfina (6,67 g, 25 mmol) e Ν,Ο-dimetil-hidroxilamina.HCl (82,2 g, 843 mmol) a uma solução de 17-[[(trifluorometil)-sulfonil]oxi]estra-5(10),9(11), 16-trien-3-ona, 1,2-etanodiil-acetal cíclico (70,9 g, 159 mmol) em dmf (1,5 L) . Passou-se monóxido de carbono através da solução durante 10 minutos, depois juntou-se acetato de paládio(II) (2,86 g, 12,7 mmol) e a mistura reaccional foi agitada durante a noite a 60°C sob atmosfera de CO. A mistura reaccional foi vertida numa solução aquosa saturada de nh4C1 e extraída três vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2S04) e evaporadas até à secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (Si02, heptano/acetato de etilo, 2/1) para gerar N-metoxi-N-metil-3,3-[1,2-etanodiilbis(oxi)]estra-5(10),9(11), 16-trieno-17-carboxamida (59,7 g, 139 mmol, 87% de rendimento, ainda contendo algum solvente). RMN (400 MHz, CDC13) : δ 0,97 (s, 3H), 1,25-2, 58 (m, 16H), 3,25 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,99 (s, 4H) , 5,58 (m, 1H), 6,41 (m, 1H). c) 17-(Ciclopropilcarbonil)estra-5(10),9(11), 16-trien-3- ona, 1,2-etanodiil-acetal cíclico

Uma solução de brometo de ciclopropilo (22,3 mL, 278 mmol) em éter dietílico (20 mL) foi adicionada lentamente a uma suspensão arrefecida (0°C) de lítio triturado (5,8 g, 834 mmol) em éter (380 mL) (exotermia) sob atmosfera de azoto. A mistura reaccional foi agitada durante 90 minutos enquanto a 20 ΕΡ 1 735 330/ΡΤ temperatura subia até à temperatura ambiente. A solução deste litiato foi adicionada lentamente a uma solução arrefecida (0°C) de N-metoxi-N-metil-3,3-[l,2-etanodiilbis(oxi)]estra-5 (10),9 (11),16-trieno-17-carboxamida (59,7 g, 139 mmol) em THF (260 mL) . Após agitação desta mistura durante 2 horas a 0°C, juntou-se gota a gota uma solução aquosa saturada de nh4C1 (exotermia), seguida de água. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída três vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2S04) e evaporadas até à secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (Si02, heptano/acetato de etilo, 4/1) para originar 17-(ciclopropil-carbonil)estra-5(10),9(11),16-trien-3-ona, 1,2-etanodiil-acetal cíclico (33,9 g, 93 mmol, 67% de rendimento) . RMN ΧΗ (400 MHz, CDC13) : δ 0,82-2, 67 (m, 24H) , 3,99 (s, 4H), 5,59 (m, 1H), 6,88 (m, 1H). d) (16α,17β)-17-(Ciclopropilcarbonil)-16-metilestra- 5(10),9(11)-dien-3-ona, 1, 2-etanodiil-acetal cíclico

Adicionou-se cloreto de metilmagnésio (3M em THF, 92,6 mL, 278 mmol) a uma solução agitada e arrefecida (0°C) de acetato de cobre (II) (1,7 g, 9,3 mmol) em THF (1 L) sob atmosfera de azoto. Adicionou-se gota a gota uma solução de 17-(ciclopropilcarbonil)estra-5(10),9(11),16-trien-3-ona, 1,2-etanodiil-acetal cíclico (33,9 g, 93 mmol) e cloreto de trimetilsililo (58,5 mL, 463 mmol) em THF (500 mL), enquanto a temperatura era mantida a 0°C. Após 1 hora, juntou-se outro equivalente de cloreto de metilmagnésio gota a gota e a agitação foi mantida durante 30 minutos a 0°C. Juntou-se gota a gota uma solução aquosa saturada de NH4C1, seguida de água. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída três vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2S04) e evaporadas até à secura para gerar (16α, 17β)-17-(ciclopropil-carbonil)-16-metil-estra-5(10),9(11)-dien-3-ona, 1,2-etanodiil-acetal cíclico (32,9 g, 86 mmol, 93% de rendimento). RMN XH (400 MHz, CDCI3) : δ 0,61 (s, 3H), 0,80-2,79 (m, 26H), 3,99 (s, 4H), 5,55 (m, 1H). e) (5α,10a,16a,17β)-17-(Ciclopropilcarbonil)-5,10-epoxi- 16-metilestr-9(11)-en-3-ona, 1,2-etanodiil-acetal cíclico A uma solução agitada de (16α, 17β)-17-(ciclopropil- 21 ΕΡ 1 735 330/ΡΤ carbonil)-16-metilestra-5(10),9(11)-dien-3-ona, 1,2-etanodiil-acetal cíclico (32,9 g, 86 mmol) em diclorometano (500 mL), juntaram-se piridina (2,1 mL, 26,7 mmol), trifluoroacetofenona (12,1 mL, 86,1 mmol) e peróxido de hidrogénio (30% em água, 96.1 mL) . O resultante sistema de duas fases foi agitado vigorosamente a temperatura ambiente durante 2 dias. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com uma solução aquosa saturada de Na2S2C>3, lavadas com salmoura, secas (Na2S04) e evaporadas até à secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (Si02, heptano/acetato de etilo, 5/1) para originar (5α,10a,16a,17 β)-17-(ciclopropilcarbonil)-5,10-epoxi-16-metil-estr-9(11)-en-3-ona, 1,2-etanodiil-acetal cíclico (27,9 g, 70.1 mmol, 81% de rendimento, 16% de epóxido-β presente). RMN :Η (400 MHz, CDC13) : δ 0,61 (s, 3H), 0,81-2,78 (m, 26H), 3,87-3,96 (m, 4H), 6,02 (m, 1H). f) (5α,11β,16a,17β)-11-(4-Bromofenil)-17-(ciclopropilcarbonil) -5-hidroxi-16-metilestr-9-en-3-ona, 1,2-etanodiil-acetal cíclico

Um grão de iodo foi adicionado a magnésio (8,4 g, 350 mol) e aquecido durante 1 minuto. Juntaram-se uma solução de 1,4-dibromobenzeno (85,1 g, 350 mol) e algumas gotas de 1,2-dibromoetano em THF (400 ml) gota a gota sob atmosfera de azoto enquanto a temperatura era mantida a 45°C. Após 1 hora de agitação a 45°C esta suspensão de Grignard foi adicionada a uma solução arrefecida (-40°C) de (5α, 10a,16a,17β)-17-(ciclopropilcarbonil) -5,10-epoxi-16-metilestr-9(11)-en-3-ona, 1,2-etanodiil-acetal cíclico (27,9 g, 70,1 mmol) e cloreto de cobre(I) (3,4 g, 35,1 mmol) em THF (550 mL) sob atmosfera de azoto enquanto a temperatura era mantida a -40°C. A mistura reaccional foi agitada durante 2 horas enquanto a temperatura subia até temperatura ambiente. Juntou-se gota a gota uma solução aquosa saturada de NH4CI (exotermia), seguida de água. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída três vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e salmoura, secas (Na2S04) e evaporadas até à secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (S1O2, heptano/acetato de etilo, 2/1) para proporcionar 22 ΕΡ 1 735 330/ΡΤ (5α,11β,16α,17 β)-11-(4-bromofenil)-17-(ciclopropilcarbonil)-5-hidroxi-16-metilestr-9-en-3-ona, 1,2-etanodiil-acetal cíclico (30,0 g, 54,1 mmol, 77% de rendimento). RMN 1h (400 MHz, CDC13) : δ 0,24 (s, 3H), 0,80-2,71 (m, 26H), 3, 89-4, 05 (m, 4H), 4,23 (d, J=6 Hz, 1H), 4,37 (d, J=1 Hz, 1H), 7, 05-7, 09, (m, 2H), 7,35-7,38 (m, 2H). g) (11β,16α,17β)-11-(4-bromofenil)-17-ciclopropilcarbonil- 16-metilestra-4,9-dien-3-ona

Adicionou-se ácido clorídrico 2N (81,1 mL, 162 mmol) a uma solução de (5α, 11β, 16α,17β)-11-(4-bromofenil)-17-(ciclopropilcarbonil) -5-hidroxi-16-metilestr-9-en-3-ona, 1,2-etanodiil-acetal cíclico (30,0 g, 54,1 mmol) em acetona (600 mL). Após agitação desta solução durante 10 minutos a temperatura ambiente, adicionou-se uma solução aquosa saturada de NaHCCb. A mistura reaccional foi extraída três vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2S04) e evaporadas até à secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (Si02, heptano/acetato de etilo, 2/1) para gerar (11β,16α,17β)-11-(4-bromofenil)-17-ciclopropilcarbonil-16-metilestra-4, 9-dien-3-ona (17,6 g, 35,7 mmol, 66% de rendimento). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) : δ 0,30 (s, 3H), 0, 84-2, 76 (m, 24H), 4,34 (d, J=8 Hz, 1H), 5,79 (s, 1H), 7, 02-7, 05 (m, 2H), 7,37-7,41 (m, 2H) . h) (11β,16α,17β)-17-ciclopropilcarbonil-16-metil-ll-[4- (3-piridinil)fenil]estra-4,9-dien-3-ona

Dissolveram-se (11β,16α,17β)—11—(4-bromofenil)-17-ciclo-propilcarbonil-16-metilestra-4,9-dien-3-ona (10 g, 20,3 mmol), ácido 3-piridinilborónico (3,7 g, 30,4 mmol), fosfato de potássio (5,2 g, 24,3 mmol), cloreto de bis (trifenilfosfina)-paládio(II) (442 mg, 0,61 mmol) e trifenilarsina (426 mg, 1,4 mmol) numa mistura de dioxano (240 mL) e água (30 mL) sob atmosfera de azoto. A mistura reaccional foi agitada durante 2 horas a 100°C e depois arrefecida até temperatura ambiente. Juntou-se água e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e evaporadas até à secura. A purificação por cromatografia em coluna (Si02, heptano/acetato de etilo, gradiente 2/1 a 1/2) gerou o produto bruto (8,3 g, 23 ΕΡ 1 735 330/ΡΤ 16,9 mmol), ο qual foi cristalizado em acetonitrilo/água para originar (11β,16α,17β)-17-ciclopropilcarbonil-16-metil-ll-[4-(3-piridinil)fenil]estra-4,9-dien-3-ona (5,5 g, 11,2 mmol, 55% de rendimento), . p . f . 206 °C. RMN :Η ( 400 MHz, CDCI3) : δ 0,35 (s, 3H), 0, 86- 2,86 (m, 24H), 4,46 (d, J=8 Hz, 1H), 5 ,80 (s, 1H) , 7,26- 7,29 (m, 2H) , 7, 35 (dd, J=10 e 6 Hz, 1H), 7, 49- 7,53 (m, 2H), 7, 86 (dt, J· =10 e 4 Hz, 1H), 8,57 (dd, J=6 e 4 Hz, 1H), 8, 84 (d, J: =4 Hz, 1H) .

Exemplo 2

Preparação de (11β,16α,17 β)-17-ciclopropilcarbonil-16- metil-11-[4-(3-piridinil)-fenil]estra-4,9-dien-3-ona, cloridrato A uma solução de (11β,16α,17β)-17-ciclopropilcarbonil-16-metil-ll-[4-(3-piridinil)fenil]estra-4,9-dien-3-ona (40 mg, 0,081 mmol) em acetonitrilo (1 mL) adicionaram-se ácido cloridrico 2N (40 pL) e água (5 mL) . A liofilização desta mistura gerou (11β,16α,17β)-17-ciclopropilcarbonil-16-metil-11-[4-(3-piridinil)fenil]estra-4,9-dien-3-ona, cloridrato, em rendimento quantitativo (40 mg, 0,08 mmol). RMN XH (400 MHz, CDC13) : δ 0,34 (s, 3H), 0, 80-2, 85 (m, 24H), 4,47 (d, J=7 Hz, 1H), 5,81 (s, 1H), 7,31-7,35 (m, 2H), 7,51-7,55 (m, 2H) , 7,64 (dd, J=8 e 5 Hz, 1H), 8,18 (dt, J=8 e 1 Hz, 1H), 8,62 (d, J=5 Hz, 1H) , 8,90 (d, J=1 Hz, 1H) .

Exemplo 3

Preparação de (11β,16α,17β)-17-ciclopropilcarbonil-ll-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-16-metilestra-4, 9-dien-3-ona A reacção de (11β, 16α, 17β)-11-(4-bromofenil)-17-ciclo-propilcarbonil-16-metilestra-4,9-dien-3-ona e ácido 6-metoxi-3-piridinilborónico utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1, Passo h), proporcionou o composto em titulo (54% de rendimento). RMN 1H (400 MHz, CDC13) : δ 0,35 (s, 3H), 0,84- 0,99 (m, 6H), 1, 08- 1,15 (m, 1H), 1,33- 1, 39 (m, 1H), 1,45-1,54 (m, 1H), 1,62- -1, 70 (m, 2H), 1,91-1,97 (m, 1H), 2,01-2,08 (m, 1H), 2,24 -2,53 (m, 6H), 2,58 -2, 64 (m, 2H), 2, 68 -2,85 (m, 3H), 3,98 (s, 3H), 4, 44 (d, J=8 Hz, 1H), 5, 80 (s, 1H), 6,80 (d, J=8 Hz, 1H), 7,23 (d, J=7 Hz, 2H), 7, 44 (d, J=7 Hz, 2H), 7, 75 -7, 79 (m, 1H), 8,36· -8,38 (m, 1H) . 24 ΕΡ 1 735 330/ΡΤ

Exemplo 4

Preparação de (11β,16α,17β)-11-[4-(6-cloropiridin-3-il)-fenil]-17-ciclopropilcarbonil-16-metilestra-4,9-dien-3-ona

Para preparar o composto em título a partir de (11β,16α,17β)-11-(4-bromofenil)-17-ciclopropilcarbonil-16-metilestra-4,9-dien-3-ona e ácido 6-cloro-3-piridinilborónico modificou-se ligeiramente o procedimento descrito no Exemplo 1, Passo h) . A mistura reaccional foi aquecida durante 4 horas e juntaram-se em 4 porções 2 equivalentes adicionais de ácido 6-cloro-3-piridinilborónico. A purificação por LCMS seguida de liofilização gerou o produto (11% de rendimento). RMN (400 MHz, CDC13): δ 0,34 (s, 3H), 0, 84-2,84 (m, 24H) , 4,45 (d, J=7 Hz, 1H), 5,80 (s, 1H), 7,25-7,30 (m, 2H), 7,38 (d, J=8 Hz, 1H), 7, 45-7, 49 (m, 2H), 7,82 (dd, J=8 e 3 Hz, 1H), 8,59 (d, J=3 Hz, 1H).

Exemplo 5

Preparação de (11β,16α,17β)-17-ciclopropilcarbonil-ll- [4-(6-fluoropiridin-3-il)fenil]-16-metilestra-4,9-dien-3-ona

Utilizaram-se (11β,16α,17β)-11-(4-bromofenil)-17-ciclo- propilcarbonil-16-metilestra-4,9-dien-3-ona e ácido 6-fluoro-3-piridinilborónico como descrito no Exemplo 1, Passo h) . A purificação por LCMS seguida de liofilização gerou o produto (65% de rendimento). RMN ΧΗ (400 MHz, CDC13) : δ 0,34 (s, 3H), 0,80-2,85 (m, 24H), 4,45 (d, J=7 Hz, 1H), 5,80 (s, 1H), 7,00 (dd, J=8 e 3 Hz, 1H), 7,25-7,29 (m, 2H), 7,44-7,48 (m, 2H), 7,95 (dt, J=8 e 3 Hz, 1H), 8,41 (d, J=3 Hz, 1H).

Exemplo 6

Preparação de (11β,16α,17β)-17-ciclopropilcarbonil-16- metil-11-[4-(5-metoxi-piridin-3-il)fenil]estra-4,9-dien-3-ona

Utilizaram-se (11β,16α,17β)-11-(4-bromofenil)-17-ciclo-propilcarbonil-16-metilestra-4,9-dien-3-ona e ácido 5-metoxi-3-piridinilborónico como descrito no Exemplo 1, Passo h) . A purificação por LCMS seguida de liofilização gerou o produto (41% de rendimento). RMN XH (400 MHz, CDCI3) : δ 0,35 (s, 3H), 0,80-2,86 (m, 24H), 3,92 (s, 3H), 4,46 (d, J=7 Hz, 1H), 5,80 25

ΕΡ 1 735 330/PT (S, 1H), 7, 24-7, 29 (m, 2H) , 7,35 (dd, J=3 e 1 Hz, 1H), 7,48-7,53 (m, 2H), 8,28 (d, J=3 Hz, 1H), 8,45 (d, J=1 Hz, 1H).

Exemplo 7

Preparação de (11β,16α,17 β)-17-ciclopropilcarbonil-16- metil-11-[4-(3-quinolidinil)fenil]estra-4,9-dien-3-ona

Aqueceram-se (11β,16α,17β)-11-(4-bromofenil)-17-ciclo-propilcarbonil-16-metilestra-4,9-dien-3-ona e pinacolato de ácido quinolina-3-borónico durante 3 horas de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Passo h) . A purificação por LCMS seguida de liofilização gerou o composto em titulo (18% de rendimento). RMN XH (400 MHz, CDC13) : δ 0,38 (s, 3H), 0,78-2,89 (m, 24H), 4,49 (d, J=7 Hz, 1H), 5,81 (s, 1H), 7,30-7,34 (m, 2H), 7,58 (dt, J=7 e 1 Hz, 1H), 7, 63-7, 67 (m, 2H), 7,72 (dt, J=8 e 1 Hz, 1H) , 7,87 (dd, J=8 e 1 Hz, 1H), 8,13 (d, J=8 Hz, 1H), 8,29 (d, J=3 Hz, 1H), 9,17 (d, J=3 Hz, 1H).

Exemplo 8

Preparação de (11β,16α,17 β)-17-ciclopropilcarbonil-16- metil-11-[4-(4-piridazinil)fenil]estra-4,9-dien-3-ona

Adicionou-se n-butil-litio (2,76 mL, 6,9 mmol, 2,5M em hexano) gota a gota a uma solução arrefecida (0°C) de diisopropilamina (0,97 mL, 6,9 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) sob atmosfera de azoto. Após agitação durante 30 minutos, a mistura reaccional foi arrefecida a -78°C e adicionaram-se uma solução de piridazina (452 pL, 6,3 mmol) e cloreto de tributil-estanho (1,9 mL, 6,9 mmol) em simultâneo, enquanto a temperatura era mantida abaixo de -70°C. A mistura reaccional foi agitada durante 2 horas a -78°C; subsequentemente, juntou-se uma solução aquosa saturada de NH4C1 e a mistura reaccional foi extraída três vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04) e evaporadas até à secura. O produto bruto foi purificado por LCMS para gerar tributilestanilpiridazina (197 mg, 0,53 mmol, 8% de rendimento). Esta estanilpiridazina (183 mg, 0,49 mmol), (11β, 16α,17β)—11—(4-bromofenil)-17-ciclopropilcarbonil-16-metilestra-4,9-dien-3-ona (100 mg, 0,20 mmol) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (3 mg, 0,004 mmol) foram dissolvidos em dioxano (3 mL) sob atmosfera de azoto. A mistura reaccional foi agitada durante a noite a 110°C e 26 ΕΡ 1 735 330/ΡΤ depois arrefecida até temperatura ambiente. Juntou-se água e a mistura foi extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas através de um filtro de separação de fases e evaporadas até à secura. A purificação por LCMS seguida de liofilização proporcionou (11β,16α,17β) -17-ciclopropilcarbonil-16-metil-ll-[4-(4-piridazinil)fenil]estra-4,9-dien-3-ona (78 mg, 0,16 mmol, 79% de rendimento). RMN ΧΗ (400 MHz, CDC13) : δ 0,33 (s, 3H), 0, 85-2, 84 (m, 26H), 4,48 (d, J=7 Hz, 1H), 5,81 (s, 1H), 7, 33-7, 37 (m, 2H) , 7, 60-7, 64 (m, 3H), 9,21 (dd, J=5 e 1 Hz, 1H), 9,46 (dd, J=3 e 1 Hz, 1H). O mesmo composto em título também foi obtido utilizando 4-tributil-estanilpiridazina preparada de acordo com os procedimentos descritos em Eur. J. Org. Chem. 2885-2896 (1998) e Tetrahedron Letters 38, 5791-5794 (1997).

Exemplo 9

Preparação de (11β,16α,17 β)-17-ciclopropilcarbonil-16- metil-11-[4-(pirazin-2-il)fenil]estra-4,9-dien-3-ona

De acordo com 0 procedimento descrito no Exemplo 8, (11β,16α,17 β)-11-(4-bromofenil)-17-ciclopropilcarbonil-16-metilestra-4,9-dien-3-ona e 2-tributilestanilpirazina foram aquecidas num forno de micro-ondas a 135°C (150W, 25 minutos) para proporcionar o composto em título (35% de rendimento). RMN XH (400 MHz, CDCI3) : δ 0,33 (s, 3H), 0, 84-2, 86 (m, 24H), 4,47 (d, J=7 Hz, 1H), 5,81 (s, 1H), 7, 30-7, 34 (m, 2H), 7,92-7,96 (m, 2H), 8,49 (d, J=3 Hz, 1H), 8,61 (dd, J=3 e 1 Hz, 1H), 9,01 (d, J=1 Hz, 1H).

Exemplo 10

Preparação de (11β,16α,17β)-17-ciclopropilcarbonil-16- metil-11-[4-(2-piridinil)fenil]estra-4, 9-dien-3-ona

Adicionaram-se (PPh3)2PdCl2 (4 mg, 0,006 mmol), dicloreto de ferroceno-paládio (6 mg, 0,009 mmol) e brometo de 2-piridil-zinco (2 mL, 1,0 mmol) a uma solução de (11β,16α,17β)-11-(4-bromofenil)-17-ciclopropilcarbonil-16-metilestra-4,9-dien-3-ona (200 mg, 0,41 mmol) em THF (4 mL) sob atmosfera de azoto. A mistura reaccional foi agitada durante 5 horas a 60 °C e depois arrefecida a temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de NH4C1 e a mistura foi extraída 27 ΕΡ 1 735 330/ΡΤ três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas através de um filtro de separação de fases e evaporadas até à secura. A purificação por HPLC seguida de liofilização originou (11β,16α,17β)-17-ciclopropilcarbonil-16-metil-ll-[4-(2-piridinil)fenil]estra-4,9-dien-3-ona (80 mg, 0,16 mmol, 40% de rendimento). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) : δ 0,33 (s, 3H), 0, 80-2, 87 (m, 24H), 4,46 (d, J=7 Hz, 1H), 5,80 (s, 1H), 7,20-7,23 (m, 1H), 7,25-7,29 (m, 2H), 7,68-7,77 (m, 2H), 7,89-7,92 (m, 2H), 8,67 (dt, J=5 e 1 Hz, 1H).

Exemplo 11

Preparação de (11β,16α,17 β)-17-ciclopropilcarbonil-16- metil-11-[4-(5-metilpiridin-2-il)fenilestra-4,9-dien-3-ona O composto em titulo (10% de rendimento) foi preparado a partir de (11β,16α,17 β)-11-(4-bromofenil)-17-ciclopropil- carbonil-16-metilestra-4,9-dien-3-ona e brometo de 5-metil-2-piridinilzinco, utilizando o procedimento descrito no Exemplo 10. RMN :H (400 MHz, CDCI3) : δ 0,33 (s, 3H), 0,80-2,86 (m, 27H) , 4,45 (d, J=7 Hz, 1H), 5,79 (s, 1H), 7, 22-7, 26 (m, 2H), 7,52-7,60 (m, 2H), 7,85-7,88 (m, 2H), 8,48-8,50 (m, 1H).

Exemplo 12

Preparação de (11β,16α,17 β)-17-ciclopropilcarbonil-16- metil-ll-[4-(4-piridinil)fenil]estra-4,9-dien-3-ona (11β,16α,17β)-11-(4-Bromofenil)-17-ciclopropilcarbonil-16-metilestra-4,9-dien-3-ona e ácido 4-piridinilborónico foram aplicados como descrito no Exemplo 1, Passo h) . A purificação por HPLC seguida de cristalização (acetonitrilo/água) gerou o produto (44% de rendimento). RMN :Η (400 MHz, CDCI3) : δ 0,33 (s, 3H) , 0, 84-2, 85 (m, 24H), 4,46 (d, J=7 Hz, 1H), 5,81 (s, 1H), 7,26-7,30 (m, 2H), 7,48-7,50 (m, 2H), 7,55-7,59 (m, 2H), 8,63-8,65 (m, 2H).

Exemplo 13

Preparação de (11β,16α,17β)-17-ciclopropilcarbonil-16- etenil-11-[4-(3-piridinil)fenil]estra-4,9-dien-3-ona a) (16α,17β)-17-(Ciclopropilcarbonil)-16-etenilestra-5(10),9(11)-dien-3-ona, 1,2-etanodiil-acetal cíclico 28 ΕΡ 1 735 330/ΡΤ A reacção de 17-(ciclopropilcarbonil)estra-5(10),9(11), 16-trien-3-ona, 1,2-etanodiil-acetal cíclico e cloreto de vinil-magnésio de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Passo d), proporcionou o composto em título (48% de rendimento). RMN (400 MHz, CDCI3) : δ 0,63 (s, 3H), 0,80-2,66 (m, 21H), 2,71 (d, J=9 Hz, 1H), 3, 30-3,39 (m, 1H), 3,99 (s, 4H), 4,84-4,97 (m, 2H), 5,54-5,58 (m, 1H), 5,71-5,81 (m, 1H). b) (11β,16α,17β)-17-Ciclopropilcarbonil-16-etenil-ll- [4-(3-piridinil)fenil]-estra-4,9-dien-3-ona

Transformou-se (16α,17 β)-17-(ciclopropilcarbonil)-16-etenilestra-5(10),9(11)-dien-3-ona, 1,2-etanodiil-acetal cíclico no composto em título em bruto utilizando os procedimentos descritos no Exemplo 1, Passos e), f), g) eh). A purificação por LCMS preparativa seguida de liofilização gerou o composto em título (15% de rendimento após estes 4 passos). RMN XH (400 MHz, CDC13) : δ 0,38 (s, 3H) , 0,84-0,99 (m, 3H), 1,08-1,15 (m, 1H), 1,46-2,88 (m, 16H), 3,26-3,35 (m, 1H), 4,47 (d, J=7 Hz, 1H), 4,86-4,97 (m, 2H), 5,70-5,79 (m, 1H), 5,81 (s, 1H), 7, 26-7, 30 (m, 2H), 7,35 (dd, J=8 e 5 Hz, 1H), 7,49-7,53 (m, 2H), 7,86 (dt, J=8 e 1 Hz, 1H), 8,58 (dd, J=5 e 1 Hz, 1H), 8,84 (d, J= Hz, 1H).

Exemplo 14

Preparação de [ 11β,16α(E),17 β]-17-ciclopropilcarbonil- 16-(2-feniletenil)-11-[4-(3-piridinil)fenil]estra-4, 9- dien-3-ona

Na purificação de (11β,16α,17β)-17-ciclopropilcarbonil-16-etenil-11-[4-(3-piridinil)fenil]estra-4,9-dien-3-ona, o composto em título foi isolado como um sub-produto (2% de rendimento) . RMN XH (400 MHz, CDCI3) : δ 0,41 (s, 3H), 0,83-1,15 (m, 4H) , 1,50-2,91 (m, 16H), 3, 43-3,53 (m, 1H), 4,49 (d, J=7 Hz, 1H), 5,82 (s, 1H), 6,12 (dd, J=16 e 8 Hz, 1H), 6,32 (d, J=16 Hz, 1H), 7,17-7,22 (m, 1H), 7,26-7,40 (m, 7H), 7,50-7,54 (m, 2H), 7,85-7,91 (m, 1H), 8,56-8,61 (m, 1H), 8,83-8,87 (m, 1H). 29 ΕΡ 1 735 330/ΡΤ

Exemplo 15

Preparação de (11β,16α,17β)-17-(ciclopropilcarbonil)-16- etenil-11-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]estra-4,9-dien-3-ona

Transformou-se (16α,17 β)-17-(ciclopropilcarbonil)-16-etenilestra-5(10),9(11)-dien-3-ona, 1,2-etanodiil-acetal cíclico no composto em título em bruto utilizando os procedimentos descritos no Exemplo 1, Passos e), f), g) e h) (usando ácido 6-metoxi-3-piridinilborónico no último passo). A purificação por cristalização em heptano originou o composto em título. (24% de rendimento após estes 4 passos), p.f. 197°C. RMN ΧΗ (400 MHz, CDC13) : δ 0,39 (s, 3H), 0,84-2, 87 (m, 20H), 3,26-3,34 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 4,45 (d, J=7 Hz, 1H) , 4,88 (d, J=ll Hz, 1H), 4,95 (d, J=16 Hz, 1H), 5,70-5,81 (m, 2H), 6,81 (d, J=8 Hz, 1H), 7,23 (d, J=8 Hz, 2H), 7,45 (d, J=8 Hz, 2H), 7,77 (dd, J=8 e 3 Hz, 1H), 8,37 (d, J=3 Hz, 1H) .

Exemplo 16

Preparação de (11β,16α,17β)-17-ciclopropilcarbonil-16- etil-11- [4- (3-piridinil)-fenil]-estra-4,9-dien-3-ona a) (16α,17β)-17-(ciclopropilcarbonil)-16-etilestra- 5(10),9(11)-dien-3-ona, 1,2-etanodiil-acetal cíclico A reacção de 17-(ciclopropilcarbonil)estra-5(10), 9(11), 16-trien-3-ona, 1,2-etanodiil-acetal cíclico e cloreto de etil-magnésio de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Passo d), proporcionou o composto em título (87% de rendimento). RMN :H (400 MHz, CDC13) : δ 0,60 (s, 3H), 0,80-2,64 (m, 28H), 3,99 (s, 4H), 5,54-5,58 (m, 1H). b) (11β,16α,17β)-17-Ciclopropilcarbonil-16-etil-ll- [4-(3-piridinil)fenil]-estra-4,9-dien-3-ona

Transformou-se (16α,17β)-17-(ciclopropilcarbonil)-16-etilestra-5(10),9(11)-dien-3-ona, 1,2-etanodiil-acetal cíclico no composto em título em bruto utilizando os procedimentos descritos no Exemplo 1, Passos e), f), g) e h). A purificação por LCMS preparativa seguida de liofilização gerou o composto em título. (22% de rendimento após estes 4 passos). RMN ^ (400 MHz, CDCI3) : 8 0,35 (s, 3H), 0,82 (t, J=7 Hz, 3H), 0,87-0,98 (m, 3H), 1,07-1,14 (m, 1H), 1,25-1,34 (m, 2H), 1,41-1,64 30 ΕΡ 1 735 330/ΡΙ (m, 5Η), 1,91-1,99 (m, 1Η), 2,03-2,11 (m, 1H), 2,24-2,85 (m, 10H), 4,46 (d, J=7 Hz, 1H), 5,80 (s, 1H), 7,25-7,30 (m, 2H), 7,35 (dd, J=7 e 5 Hz, 1H), 7,48-7,53 (m, 2H), 7,46 (dt, J=8 e 1 Hz, 1H), 8,57 (dd, J=5 e 1 Hz, 1H), 8,84 (d, J=3 Hz, 1H).

Exemplo 17

Preparação de (11β,16α,17β)-17-ciclopropilcarbonil-16- etil-11-[4-(6-metoxi-piridin-3-il)fenil]-estra-4,9-dien- 3-ona

Transformou-se (16α,17β)-17-(ciclopropilcarbonil)-16- etilestra-5(10),9(11)-dien-3-ona, 1,2-etanodiil-acetal cíclico no composto em título em bruto utilizando os procedimentos descritos no Exemplo 1, Passos e), f), g) eh), usando ácido 6-metoxi-3-piridinilborónico no último passo. A purificação por cromatografia em coluna proporcionou o composto em título (14% de rendimento após estes 4 passos), δ 0,35 (s, 3H), 0,82 (t, J=8 Hz, 3H), 0,85-0,99 (m, 4H), 1,07-1,13 (m, 1H), 1,25-1,34 (m, 2H), 1,41-2,84 (m, 16H), 3,98 (s, 3H), 4,44 (d, J=7 Hz, 1H), 5,80 (s, 1H), 6,80 (d, J=8 Hz, 1H), 7,21-7,25 (m, 2H), 7,42-7,46 (m, 2H), 7,77 (dd, J=8 e 2 Hz, 1H), 8,37 (d, J=2 Hz, 1H).

Exemplo 18

Preparação de (11β, 17 β)-17-ciclopropilcarbonil-ll-[4-(3- piridinil)fenil]estra-4,9-dien-3-ona a) (17β)—17—(Ciclopropilcarbonil)estra-5(10),9(ll)-dien- 3-ona, 1,2-etanodiil-acetal cíclico

Adicionou-se K-selectride (1M em THF, 12,1 mL, 12,1 mmol) gota a gota a uma solução arrefecida (-78°C) de 17-(ciclopropilcarbonil)estra-5(10),9(11), 16-trien-3-ona, 1,2-etanodiil-acetal ciclico (3,7 g, 10,0 mmol) em THF (105 mL) sob atmosfera de azoto, enquanto a temperatura reaccional era mantida abaixo de -70°C. Após agitação desta solução durante 20 minutos, juntou-se gota a gota uma solução aquosa saturada de Na2SC>4, seguida de água. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída três vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2S04) e evaporadas até à secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (Si02, 31

ΕΡ 1 735 33Ο/PT heptano/acetato de etilo, 4/1) para proporcionar (17β)—17— (ciclopropilcarbonil)estra-5(10),9(11)-dien-3-ona, 1,2-etano-diil-acetal cíclico (2,1 g, 5,8 mmol, 57% de rendimento). RMN XH (400 MHz, CDC13) : δ 0,59 (s, 3H), 0, 80-2, 59 (m, 23H), 2,86 (t, J=9 Hz, 1H), 3,99 (s, 4H), 5,55-5,60 (m, 1H). b) (17 β)—17—(Ciclopropil-hidroximetil)estra-5(10),9(11)-dien-3-ona, 1,2-etanodiil-acetal cíclico

Uma solução de 17-(ciclopropilcarbonil)estra-5(10),9(11)-dien-3-ona, 1,2-etanodiil-acetal cíclico (2,1 g, 5,8 mmol) em éter dietílico (54 mL) foi adicionada lentamente a uma suspensão arrefecida (0°C) de alumino-hidreto de lítio (262 mg, 6,9 mmol) em éter dietílico (36 mL) sob atmosfera de azoto. Após 1 hora de agitação a 0°C, juntou-se uma solução aquosa saturada de Na2S04 até a cor cinzenta desaparecer. Adicionou-se Na2S04 sólido e a mistura foi filtrada, lavada com acetato de etilo e o filtrado evaporado até à secura para originar (17β)—17—(ciclopropil-hidroximetil)estra-5(10),9(11)-dien-3-ona, 1,2-etanodiil-acetal cíclico (2,2 g, 5,8 mmol, >100% de rendimento, produto ainda contendo algum acetato de etilo). RMN (400 MHz, CDC13) : δ 0,20-0,59 (m, 4H), 0,70 (s, 3H), 0,82-2,59 (m, 21H), 2,85 (dt, J=9 e 4 Hz, 1H), 3,99 (s, 4H), 5,53-5,58 (m, 1H). c) (5α,11β, 17β)-11-(4-Bromofenil)-17-(ciclopropil-hidroximetil) -5-hidroxiestr-9-en-3-ona, 1,2-etanodiil-acetal cíclico

De acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, Passos e) e f), transformou-se (17 β)-17- (ciclopropil-hidroximetil) estra-5(10),9(11)-dien-3-ona, 1,2-etanodiil-acetal cíclico no composto em título (26% de rendimento). RMN XH (400 MHz, CDCI3) : δ 0,12-0,57 (m, 7H), 0, 79-0, 89 (m, 1H), 1,10-2,12 (m, 17H), 2,27-2,40 (m, 2H), 2,65-2,76 (m, 2H), 3,88-4,03 (m, 4H), 4,14 (d, J=7 Hz, 1H), 4,34 (s, 1H), 7,08-7,13 (m, 2H), 7,32-7,36 (m, 2H). d) (5α,11β,17 β)-11-(4-Bromofenil)-17-(ciclopropilcarbonil) -5-hidroxiestr-9-en-3-ona, 1,2-etanodiil-acetal cíclico 32 ΕΡ 1 735 330/ΡΤ A uma solução de (5α, 11β, 17β)-11-(4-bromofenil)-17-(ciclo-propil-hidroximetil)-5-hidroxiestr-9-en-3-ona, (1,2-etanodiil-acetal) cíclico (726 mg, 1,3 mmol) em acetona (25 mL), juntaram-se N-óxido de 4-metilmorfolina (438 mg, 3,7 mmol) e perrutenato(VII) de tetra-N-propilamónio (28 mg, 0,08 mmol) e a mistura reaccional foi agitada durante 2 horas a temperatura ambiente sob atmosfera de azoto. Adicionaram-se sílica e heptano (14 mL) e a mistura foi agitada durante 1 hora, depois filtrada através de dicalite e lavada adequadamente com acetato de etilo. O filtrado foi evaporado até à secura para gerar (5α,11β,17 β)-11-(4-bromofenil)-17-(ciclopropilcarbonil)-5-hidroxiestr-9-en-3-ona, 1,2-etanodiil-acetal cíclico (732 mg, 1,3 mmol, 100% de rendimento). RMN 1H (400 MHz, CDC13) : δ 0,21 (s, 3H), 0, 80-2, 39 (m, 22H), 2,66-2,74 (m, 2H), 3, 88-4, 05 (m, 4H) , 4,23 (d, J=7 Hz, 1H), 4,37 (s, 1H), 7,06-7,10 (m, 2H), 7,34-7,38 (m, 2H). e) (11β,17 β)-11-(4-Bromofenil)-17-ciclopropilcarbonil- 4,9-dien-3-ona

De acordo com 0 procedimento descrito no Exemplo 1, Passo g), transformou-se (5α,11β,17β)-11-(4-bromofenil)-17-(ciclopropilcarbonil)-5-hidroxiestr-9-en-3-ona, 1,2-etanodiil-acetal cíclico no composto em título (65% de rendimento). RMN XH (400 MHz, CDCI3) : δ 0,27 (s, 3H), 0,83-2,83 (m, 22H), 4,34 (d, J=7 Hz, 1H), 5,79 (s, 1H), 7,02-7,07 (m, 2H), 7,37-7,42 (m, 2H). f) (11β,17β)-17-Ciclopropilcarbonil-ll-[4-(3-piridinil)- fenil]estra-4,9-dien-3-ona A (11β,17β)-11-(4-Bromofenil)-17-ciclopropilcarbonil-4,9-dien-3-ona foi transformada no composto em título em bruto utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1, Passo h). A purificação por LCMS preparativa seguida de liofilização gerou o composto em título (66% de rendimento) . RMN ΧΗ (400 MHz, CDCI3) : δ 0,32 (s, 3H), 0, 84-2, 82 (m, 21H), 2,92 (d, J=13

Hz, 1H), 4,46 (d, J=7 Hz, 1H), 5,80 (s, 1H) , 7,27-7,32 (m, 2H), 7,34 (dd, J=8 e 5 Hz, 1H), 7, 49-7, 54 (m, 2H), 7,86 (dt, J=8 e 1 Hz, 1H), 8,58 (d, J=5 Hz, 1H), 8,84 (d, J=1 Hz, 1H). 33

ΕΡ 1 735 33Ο/PT

Exemplo 19

Preparação de (11β,17β)-17-ciclopropilcarbonil-ll-[4-(6- metoxipiridin-3-il)fenil]estra-4,9-dien-3-ona

Transformou-se (11β,17β)-11-(4-bromofenil)-17-ciclo- propilcarbonil-4,9-dien-3-ona no composto em título em bruto utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1, Passo h)

usando ácido 6-metoxi-3-piridinilborónico como reagente. A purificação por LCMS preparativa seguida de liofilização gerou o composto em título (60% de rendimento) . RMN 1E (400 MHz, CDC13) : δ 0,32 (s, 3H), 0,83-2,81 (m, 21H), 2,91 (d, J=13 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H) , 4,44 (d, J=7 Hz, 1H) , 5,80 (s, 1H), 6,80 (d, J=8 Hz, 1H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,42-7,46 (m, 2H), 7,77 (dd, J=8 e 2 Hz, 1H), 8,37 (d, J=2 Hz, 1H).

Exemplo 20

Preparação de (11β,17β)-17-ciclopropilcarbonil-17-metil- 11- [4-(3-piridinil)-fenil]estra-4,9-dien-3-ona a) (17β)—17—(Ciclopropilcarbonil)-17-metilestra-5(10), 9(11)- dien-3-ona, 1, 2-etanodiil-acetal cíclico

Juntou-se L-selectride (3,0 mL, 3,0 mmol, 1M em THF) lentamente a uma solução arrefecida (—78°C) e agitada de 17-(ciclopropilcarbonil)estra-5(10),9(11),16-trien-3-ona, 1,2-etanodiil-acetal ciclico (500 mg, 1,4 mmol) e 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidinona (0,33 mL, 2,7 mmol) em THF seco (20 mL) sob atmosfera de azoto. Após 1 hora a -78°C adicionou-se iodeto de metilo (1,7 mL, 27 mmol). A mistura reaccional foi agitada durante 1,5 horas adicionais, enquanto a temperatura aumentava para -30°C. A mistura reaccional foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de NaHCCb e salmoura, secas (MgSCh) e os solventes foram evaporados em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (SÍO2, heptano/acetato de etilo=9/l, v/v) para gerar (17β)-17-(ciclopropilcarbonil)-17-metilestra-5 (10),9(11)-dien-3-ona, 1,2-etanodiil-acetal cíclico (255 mg 0,67 mmol, 49% de rendimento). RMN XH (400 MHz, CDCI3) : δ 0,67 (s, 3H), 0,78-2,72 (m, 27H), 1,23 (s, 3H), 3,96-4,02 (m, 4H), 5,57-5,61 (m, 1H). 34 ΕΡ 1 735 330/ΡΤ b) (11β,17β)-17-Ciclopropilcarbonil-17-metil-ll-[4-(3-piridinil)fenil]estra-4, 9-dien-3-ona

Transformou-se (17 β)-17-(ciclopropilcarbonil)-17-metil- estra-5(10),9(11)-dien-3-ona, 1,2-etanodiil-acetal cíclico no composto em título em bruto utilizando os procedimentos descritos no Exemplo 1, Passos e), f), g) e h). A purificação por HPLC seguida de liofilização gerou o composto em título (19% de rendimento após estes 4 passos) . RMN *H (400 MHz, CDC13) : δ 0,42 (s, 3H), 0, 80-2, 82 (m, 24H), 2,28 (s, 3H), 4,48 (d, J=8 Hz, 1H), 5,80 (s, 1H), 7,30 (d, J=8 Hz, 1H) , 7,34 (dd, J=4 e 8 Hz, 1H), 7,50 (d, J=8 Hz, 1H), 7,85 (dt, J=2 e 8

Hz, 1H), 8,57 (dd, J=2 e 4 Hz, 1H), 8,84 (d, J=2 Hz, 1H).

Exemplo 21

Preparação de (11β,16α,17β)-17-ciclopropilcarbonil-16,17-di-hidro-11-[4-(3-piridinil)fenil]-3'H-ciclopropa[16,17]— estra-4,9,16-trien-3-ona a) (16 α,17 β)—17—(Ciclopropilcarbonil)-16,17-di-hidro-3 Ή-ciclopropa[16,17]estra-5(10),9(11),16-trien-3-ona, 1,2-etanodiil-acetal cíclico

Adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 197 mg, 4,9 mmol) a uma solução agitada de iodeto de trimetil-sulfoxónio (960 mg, 1,1 mmol) em DMSO (20 mL) sob atmosfera de azoto. Após 30 minutos juntou-se uma solução de 17-(ciclopropilcarbonil)estra-5(10),9(11),16-trien-3-ona, (1,2-etanodiil-acetal) cíclico (400 mg, 1,1 mmol) em THF seco (4 mL) . Após 1 hora a mistura reaccional foi vertida em gelo-água e extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e os solventes foram evaporados em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (S1O2, gradiente heptano/acetato de etilo=9/l, v/v para heptano/acetato de etilo=3/7, v/v) para gerar (16α,17β)-17-(ciclopropilcarbonil)-16,17-di-hidro-3'H-ciclopropa[16,17]estra-5(10),9(11),16-trien-3-ona, 1,2-etanodiil-acetal cíclico (102 mg, 0,25 mmol, 91% de rendimento). XRMN (400 MHz, CDCI3) : δ 0, 72-2,50 (m, 28H), 0,98 (s, 3H), 3,97-4,02 (m, 4H), 5,56-5,60 (m, 1H). 35 ΕΡ 1 735 330/ΡΤ b) (11β,16α,17β)-17-ciclopropilcarbonil-16,17-di-hidro-11-[4-(3-piridinil)fenil]-3'H-ciclopropa[16,17]estra-4,9,16-trien-3-ona

Transformou-se (16α,17β)-17-(ciclopropilcarbonil)16,17- di-hidro-3'H-ciclopropa[16,17]estra-5(10),9(11),16-trien-3-ona, 1,2-etanodiil-acetal no composto em título em bruto utilizando os procedimentos descritos no Exemplo 1, Passos e), f), g) e h). A purificação por HPLC seguida de liofilização gerou o composto em título (24% de rendimento após estes 4 passos). RMN 1h (400 MHz, CDCI3) : δ 0,70 (s, 3H 0, 68-2, 78 (m, 23H), 3,03 (d, J=12, 1H), 4,41 (d, J=8 Hz, 1H) , 5,78 (s, 1H), 7,31 (d, J=8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J=4 e 8 Hz, 1H), 7,49 (d, J=8 Hz, 1H), 7,86 (dt, J=2 e 8 Hz, 1H) , 8,57 (dd, J=2 e 5 Hz, 1H), 8,83 (d, J=3 Hz, 1H).

Exemplo 22

Preparação de (11β,16α,17 β)-17-ciclopropilcarbonil-16-metil-11-[4-(3-piridinil)fenil]estra-4,9-dien-3-ona, 3-oxima

Adicionaram-se cloridrato de hidroxilamina (20 mg, 0,30 mmol) e água (1 mL) a uma solução agitada de 100 mg (0,20 mmol) de (11β,16α,17β)-17-ciclopropilcarbonil-16-metil-ll-[4-(3-piridinil)fenil]estra-4,9-dien-3-ona em dioxano (2 mL) . A mistura reaccional foi agitada durante a noite a temperatura ambiente e depois extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas através de um filtro de separação de fases e evaporadas até à secura. A purificação do produto bruto por HPLC seguida de liofilização gerou (11β,16α,17β)-17-ciclopropilcarbonil-16-metil-ll-[4-(3-piridinil)-fenil]estra-4,9-dien-3-ona, 3-oxima como uma mistura E/Z (2:1) (85 mg, 0,17 mmol, 84% de rendimento). RMN XH (400 MHz, CDC13) : δ 0,31 e 0,32 (2x s, no total 3H), 0,83-2,95 (m, 25H), 4,37-4,42 (m, 1H), 5,89 e 6,55 (2x s, no total 1H), 7,26-7,32 (m, 2H), 7,35 (dd, J=8 e 5 Hz, 1H), 7,47-7,51 (m, 2H), 7,86 (dt, J=8 e 1 Hz, 1H), 8,57 (dd, J=5 e 1 Hz, 1H), 8,84 (d, J=1 Hz, 1H). 36 ΕΡ 1 735 330/ΡΤ

Exemplo 23

Preparação de (11β)-11-[4-(3-piridinil)fenil]-17,24- ciclo-19,21-dinorcola-4,9-dieno-3,20-diona

De acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, Passos e), f), g) eh), transformou-se 17,24-ciclo-19,21-

dinorcola-5(10),9(11)-dieno-3,20-diona, 3-(1,2-etanodiil-acetal cíclico) (U.S. 5084450) no composto em título em bruto. A purificação por HPLC preparativa seguida de liofilização gerou o composto em título (18% de rendimento) . RMN (400 MHz, CDCI3) : δ 0,47 (s, 3H), 1,24-2,82 (m, 22H), 4,48 (d, c-l II ^1 Hz, 1H), 5,80 (s, 1H), 7,23-7,27 (m, 2H), 7,35 (dd, J=8 e 4 Hz, 1H), 7,46-7,51 (m, 2H), 7,84 (dt, J=8 e 1 Hz, 1H), 8,58 (dd, J=4 e 1 Hz, 1H), 8 ,82 (d, J=1 Hz, 1H) .

Exemplo 24

Preparação de (11β)-11-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]- 17,24-ciclo-19,21-dinorcola-4,9-dieno-3,20-diona

Utilizando os procedimentos aplicados no Exemplo 25 e usando ácido 6-metoxi-3-piridinilborónico como borato no último passo, o composto em título foi obtido a partir de 17,2 4-ciclo-19,21-dinorcola-5(10),9(11)-dieno-3,20-diona, 3- (1,2-etanodiil-acetal) cíclico (17% de rendimento). RMN XH (400 MHz, CDC13) : δ 0,47 (s, 3H) , 1,25-2,81 (m, 22H), 3,98 (s, 3H), 4,46 (d, J=7 Hz, 1H), 5,80 (s, 1H), 6,80 (d, J=9 Hz, 1H), 7,18-7,22 (m, 2H), 7,40-7,44 (m, 2H), 7,75 (dd, J=9 e 2 Hz, 1H), 8,36 (d, J=2 Hz, 1H).

Exemplo 25

Preparação de (11β)-11-[4-(3-piridinil)fenil]-17, 24-ciclo-19,21-dinorcola-4,9-dieno-3,20-diona, cloridrato

Utilizando 0 procedimento descrito no Exemplo 2, transformou-se (11β)-11-[4-(3-piridinil)fenil]-17,24-ciclo-19,21-dinorcola-4,9-dieno-3,20-diona em (11β)-11-[4-(3-piridinil)-fenil]-17,24-ciclo-19,21-dinorcola-4,9-dieno-3,20-diona, cloridrato (100% de rendimento). RMN XH (600 MHz, CDC13) : δ 0,45 (S, 3H), 1,33-2,80 (m, 22H), 4,50 (d, J=7 Hz, 1H), 5,82 (s, 1H), 7,30-7,33 (m, 2H), 7,50-7,53 (m, 2H), 7,69-7, 72 (m, 1H), 8,25 (d, J=7 Hz, 1H), 8,64 (d, J=5 Hz, 1H), 8,90 (d, J=1 Hz, 1H). 37 ΕΡ 1 735 330/ΡΤ

Exemplo 26 (6β,11β,16α,17β)-17-ciclopropilcarbonil-6,16-dimetil-[4- (3-piridinil)-fenil]estra-4,9-dien-3-ona

De acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, transformou-se (6 β)-6-metilestra-5(10),9(11)-dieno-3,17-diona, 3-(1,2-etanodiil-acetal) cíclico no composto em título em bruto. A purificação por HPLC preparativa seguida de liofilização gerou o composto em título (14% de rendimento). RMN (400 MHz, CDC13): δ 0,38 (s, 3H), 0, 85-2,88 (m, 24H) , 0,99 (d, J=8 Hz, 3H), 1,32 (d, J=8 Hz, 3H), 4,46 (d, J=8 Hz, 1H), 5,84 (s, 1H), 7,27 (d, J=8 Hz, 1H) , 7,41 (dd, J=5 e 8 Hz, 1H), 7,53 (d, J=8 Hz, 1H) , 7,94 (dt, J=2 e 8 Hz, 1H) , 8,59 (dd, J=2 e 4 Hz, 1 H), 8,90 (d, J=2 Hz, 1 H).

Exemplo 27

Preparação de (11β,16α,17 β)-17-ciclopropilcarbonil-16- metil-11-[4-(pirimidin-2-il)fenil]estra-4,9-dien-3-ona

De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 8, aqueceram-se (11β,16α,17 β)-11-(4-bromofenil)-17-ciclopropil-carbonil-16-metilestra-4,9-dien-3-ona e 2-tributil-estanil-pirimidina durante quatro horas a 110°C para gerar o composto em título (17% de rendimento) . RMN ΧΗ (400 MHz, CDCI3) : δ 0,32 (s, 3H), 0, 83-2, 87 (m, 24H) , 4,47 (d, J=7,0 Hz, 1H) , 5,80 (s, 1H), 7,18 (t, J=4, 7 Hz, 1H) , 7,28-7,31 (m, 2H) , 8,32-8,35 (m, 2H), 8,79 (d, J=4,7 Hz, 2H).

Exemplo 28

Actividade do receptor de progesterona-B numa transactivação A actividade progestagénica de um composto do invento (EC50 e actividade agonista intrínseca) foi determinada num bioensaio in vitro de células de ovário de hamster chinês (CHO), como descrito por W.G.E.J. Schoonen et al. (Anal. Biochem. 261 (1998), 222-224). A actividade antiprogestagénica de um composto do invento (IC50 e actividade antagonista intrínseca) foi determinada num ajuste comparável ao ensaio agonista anteriormente descrito, pela inibição da transactivação via 38 ΕΡ 1 735 330/ΡΤ receptor de progesterona-B da enzima luciferase na presença de 0,1 nM do indutor (16a)-16-etil-21-hidroxi-19-norpregn-4-eno-3,20-diona. A eficácia do efeito antagonista foi expressa como a percentagem do efeito produzido por um antagonista padrão, (6 β, 11β, 17β)-11-[4-(dimetilamino)fenil]-4',5'-di-hidro-6-metilespiro[estra-4,9-dieno-17,2' (3'H)-furan]-3-ona. Os ligandos agonistas não inibem a transactivação da actividade de luciferase produzida pelo indutor, ao passo que anti-progestagénios fortes e fracos, assim como compostos com um perfil misto progestagénico/antiprogestagénico podem inibir a transactivação dependendo do nivel da dose utilizada do antiprogestagénio ou composto de perfil misto em questão.

Será reconhecido pelos peritos na especialidade que, no ajuste descrito anteriormente, o EC50 determinado é mais ou menos absoluto e depende da propriedade intrínseca do próprio composto testado; no entanto, o IC50 depende da quantidade e EC50 agonista do indutor, assim como da propriedade intrínseca do próprio composto testado. Como tal, com a mesma quantidade de indutor, um antagonista relativamente forte será capaz de produzir um IC5 0 mensurável, enquanto que um antagonista relativamente fraco pode falhar ao tentar produzir um resultado detectável. 39 ΕΡ 1 735 330/ΡΤ

TABELA

Exemplo PRBago EC50 [M] PRBago Ef. (%) PRBant EC50 [M] PRBant Ef. (%) 1 2E-10 49,2 2,67E-10 46, 4 2 3,4E-10 44,5 3,3E-0 9 47 3 1,2E-10 41,5 6,28E-10 59 4 1,1E-09 46,5 4,7E-10 43 5 4,9E-10 50,5 8,48E-09 50 6 1,3E-09 54 2,8E-08 34 7 1E-09 50 3,14E-09 24 8 3,6E-10 50,5 3,64E-09 37 9 1,13E-09 54 1,3E-0 9 35 10 2,6E-09 49,25 1,48E-08 32,5 11 1,7E-09 56 8E-10 35 12 4E-09 56 2,5E-0 9 26,5 13 6,6E-10 46,8 6,10E-10 38 14 5,7E-09 49, 75 2,9E-08 34, 5 15 7, 4E-10 41,4 9,80E-10 44, 5 16 2,3E-10 34 5,96E-10 53 17 1,3E-09 42 7,89E-09 51,7 18 8,2E-10 36 7,51E-10 6 6 19 S,1E-10 28,3 4,27E-10 57 20 4,9E-10 37,5 1,3E-10 58 21 2E-09 18 1,4E-09 58 22 6,4E-10 43 1,47E-09 32 23 2,9E-10 17 3,25E-10 70,8 24 1,5E-10 20 5,46E-10 62 25 4,8E-10 17 1,1E-09 6 6 26 8,09E-10 46 2,75E-09 17 27 2,54E-09 52 3,25E-09 >27

Lisboa, 2007-12-11

Claims (28)

1. ΕΡ 1 735 330/ΡΤ 1/5 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de acordo com a Fórmula I,

   em que X é 0, NOH, NO-alquilo(Cl—4), NO-acilo(Cl-4); A1-A5 são C, substituídos com Rl, ou N, desde que pelo menos um e não mais de três de A1-A5 sejam N; ou um ou dois de Al, A2 e A5 são N, e os outros são C, substituídos com Rl, e A3 e A4 juntamente representam um anel benzénico fundido ou um anel aromático fundido de 5 ou 6 membros contendo azoto, ambos opcionalmente substituídos com um ou mais halogéneo e/ou alquilo(Cl-4); cada Rl é independentemente seleccionado de H, halogéneo, alquilo(Cl-4) e alcoxi(Cl-4); R2 é H, alquilo(Cl-4) ou alcenilo(Cl-6), ambos opcionalmente substituídos com um grupo arilo(C6-10), que está opcionalmente substituído com um ou mais halogéneos e/ou alquilo(Cl-4); e R3 é H ou alquilo(Cl-4), opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo; e R4 é ciclopropilo ou ciclopropenilo, ambos opcionalmente substituídos com um ou mais halogéneo e/ou alquilo(Cl-4); ou R2 juntamente com R3 forma um anel carbocíclico de 3, 4, 5 ou 6 membros; e R4 é ciclopropilo ou ciclopropenilo, ambos opcionalmente substituídos com um ou mais halogéneo e/ou alquilo(Cl-4); ou R2 é H ou alquilo(Cl-4); e R3 juntamente com R4 forma um anel carbocíclico saturado ou insaturado de 5, 6 ou 7 membros; R5 é H ou alquilo(Cl-4); ΕΡ 1 735 330/ΡΤ 2/5 ou uma sua forma de sal e/ou hidrato farmaceuticamente aceitável.
2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por A1-A5 serem C, substituído com Rl, ou N, desde que pelo menos um e não mais de três de A1-A5 sejam N.
3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por um ou dois de Al, A2 e A5 serem N, e os outros serem C, substituído com Rl, e A3 e A4 juntamente representam um anel benzénico fundido ou um anel fundido de seis membros contendo azoto, ambos opcionalmente substituídos com halogéneo e/ou alquilo(Cl—4).
4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R2 ser H, alquilo(Cl—4) ou alcenilo(Cl—6), ambos opcionalmente substituídos com um grupo arilo(C6-10), que é opcionalmente substituído com um ou mais halogéneos e/ou alquilo(Cl-4); e R3 ser H ou alquilo(Cl-4), opcionalmente substituído com um ou mais halogéneos; e R4 ser ciclopropilo ou ciclopropenilo, ambos opcionalmente substituídos com um ou mais halogéneo e/ou alquilo(Cl-4).
5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R2 juntamente com R3 formar um anel carbocíclico de 3, 4, 5 ou 6 membros; e R4 ser ciclopropilo ou ciclopropenilo, ambos opcionalmente substituídos com um ou mais halogéneo e/ou alquilo(Cl-4).
6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R2 ser H ou alquilo(Cl-4); e R3 juntamente com R4 formar um anel carbocíclico saturado ou insaturado de 5, 6 ou 7 membros.
7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por R2 ser H, alquilo(Cl-4) ou alcenilo(Cl—6), ambos opcionalmente substituídos com um grupo(C6-10)arilo, que é ΕΡ 1 735 330/ΡΤ 3/5 opcionalmente substituído com um ou mais halogéneo e/ou alquilo(Cl-4); e R3 ser H ou alquilo(Cl-4) opcionalmente substituído com um ou mais halogéneos; e R4 ser ciclopropilo ou ciclopropenilo, ambos opcionalmente substituídos com um ou mais halogéneo e/ou alquilo(Cl-4).
8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por R2 juntamente com R3 formar um anel carbocíclico de 3, 4, 5 ou 6 membros; e R4 ser ciclopropilo ou ciclopropenilo, ambos opcionalmente substituídos com um ou mais halogéneo e/ou alquilo(Cl-4).
9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por R2 ser H ou alquilo(Cl-4); e R3 juntamente com R4 formar um anel carbocíclico saturado ou insaturado de 5, 6 ou 7 membros.
10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por R2 ser H, alquilo(Cl-4) ou alcenilo(Cl—6), ambos opcionalmente substituídos com um grupo arilo(C6-10) que é opcionalmente substituído com um ou mais halogéneo e/ou alquilo(Cl-4); e R3 ser H ou alquilo(Cl-4) opcionalmente substituído com um ou mais halogéneos; e R4 ser ciclopropilo ou ciclopropenilo, ambos opcionalmente substituídos com um ou mais halogéneo e/ou alquilo(Cl-4).
11. 11. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por R2 juntamente com R3 formar um anel carbocíclico de 3, 4, 5 ou 6 membros; e R4 ser ciclopropilo ou ciclopropenilo, ambos opcionalmente substituídos com um ou mais halogéneo e/ou alquilo(Cl-4).
12. 12. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por R2 ser H ou alquilo(Cl-4); e R3 juntamente com R4 formar um anel carbocíclico saturado ou insaturado de 5, 6 ou 7 membros. ΕΡ 1 735 330/ΡΤ 4/5
13. 13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por X ser O.
14. 14. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por R4 ser ciclopropilo.
15. 15. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por R4 ser ciclopropilo. caracterizado e A2 ser N.
16. 16. Composto de acordo com a reivindicação 2, por Al, A3, A4 e A5 serem C, substituído com Rl,
17. 17. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por r2 ser H, alquilo(Cl-4) ou alcenilo(Cl—4) .
18. 18. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por Al, A3, A4 e A5 serem C, substituído com Rl, e A2 ser N; R2 ser H, alquilo(Cl-4) ou alcenilo(Cl-4); e R3 ser H ou alquilo(Cl-4), opcionalmente substituído com um ou mais halogéneos; e R4 ser ciclopropilo; ou R2 juntamente com R3 formar um anel carbocíclico de 3, 4, 5 ou 6 membros; e R4 ser ciclopropilo.
19. 19. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por Al, A3, A4 e A5 serem C; A2 ser N; Rl ser H; R2 ser metilo; R3 ser H; R4 ser ciclopropilo; R5 ser H.
20. 20. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por Al, A3, A4 and A5 serem C; A2 ser N; Rl ser H; R2 ser etenilo; ΕΡ 1 735 330/ΡΤ 5/5 R3 ser Η; R4 ser ciclopropilo; R5 ser Η.
21. 21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-20 para utilização em terapia.
22. 22. Composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-20 e um portador farmaceuticamente aceitável.
23. 23. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 22 para contracepção.
24. 24. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 22 para terapia de substituição hormonal.
25. 25. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 22 para o tratamento de uma desordem ginecológica.
26. 26. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-20 para a produção de um medicamento.
27. 27. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-20 para a produção de um contraceptivo.
28. 28. Utilização de acordo com a reivindicação 26, em que o medicamento se destina a terapia de substituição hormonal ou para o tratamento de uma desordem ginecológica. Lisboa, 2007-12-11