DD290198A5 - Verfahren zur herstellung von 11 beta-arylsubstituierten estra-4,9-dien-3-on-17(s)-spiro-1'-cyclohexan-2'-onen und 11 beta-arylsubstituierten estra-4,9-dien-3-on-17(s)-spiro-1'-cyclohexan-2'-olen sowie deren derivate - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 11 beta-arylsubstituierten estra-4,9-dien-3-on-17(s)-spiro-1'-cyclohexan-2'-onen und 11 beta-arylsubstituierten estra-4,9-dien-3-on-17(s)-spiro-1'-cyclohexan-2'-olen sowie deren derivate Download PDFInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 11b-arylsubstituierten * und 11b-arylsubstituierten * sowie deren 2-Derivate. Diese neuen Verbindungen sind als antigestagen wirksame Verbindungen fuer die pharmazeutische Forschung und Industrie von Interesse. Ihre Herstellung erfolgt durch doppelte Ketalisierung des * Epoxidierung der * Grignardierung in der 11-Stellung und Entketalisierung sowie Dehydratisierung durch Behandlung mit Saeuren bzw. anschlieszende Reduktion der 2-Ketogruppe sowie deren Derivatisierung zu den Titelverbindungen.{11b-arylsubstituierte * und 11b-arylsubstituierte * sowie deren 2-Derivate; doppelte Ketalisierung; Epoxidierung; Grignardierung; saure Hydrolyse; Reduktion; Acetalisierung}
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren iur Herstellung von 11 ß-arylsubstltulerten E»tra-4,9-dlen-3-on-17(S)-«plro-1 '»cyclohexane1· onen und 11ß-ary !substituierten Eetra-4,9-dlen-3-on-17(S)-aplro-V-cyclohexan-2'-olen sowie deren 2'-Derivato auf chemischsynthetischem Wege. Eetra-4,9-dlen-3-on-17(S)-8plro-1'-cyclohexane mit einer Sauerstoffunktion In 2'· und einem Arylrest In 11 ß-Stellung sind als Antlgestagene von Interesse
Das Anwendungsgebiet der Erfindung liegt somit in dor pharmazeutischen Forschung und Industrie.
Hß-arylsubstiluiertenEstraAS-dion-Son-niSl-spiro-V-cyclohexan^'-onenund 11ß-arylsubstiluiortenEstra-4,9-dion-3-on· 17(S)-splro-1'-cyclohexfln-2'-olon sowie deren 2'-Derivate und die Verfahren zu ihrer Herstellung sind neu und wurden in der chemischen Literatur und in Patenton bisher nicht beschrieben.
Ziol der Erfindung ist die Herstellung von Estra^-dlen^-on-nlSl-splro-V-cyclohexanen mit oiner Sauorstoffunktion in 2'· und einem Arylrest in 11ß-Stellung, um sie als Antigestagene zu nutzen.
cyclohexan-2'-olen sowie deren 2'-Dcrivate anzugeben. Erfindungsgemäß wird die Aufgabe in ihrem Grundzug dadurch gelöst, daß man
a) Estra-4,9-dien-3-on-17(S)-spiro-V-cyclohexan-2'-on mit Ethytonglykol in Gegenwart einer Säure in das 3,3-Ethylendioxyestra-5(10),9(11)-dien-17(S)-splro-V-(2',2'-ethylendioxy)-cyclohexan umwandelt,
b) 3,3-Ethylendioxy-estra-5(10),9(11)-dien-17(S)-spiro-1'-(2',2'-ethylondioxy)-cyclohoxan durch Behandlung mit einer Peroxyverbindung selektiv in das 3,3-Ethylendioxy-5a,10a-epoxy-estr-9(11)-en-17(rt)-spiro-1'-(2',2'-ethylendioxy)· cyclohexan überführt,
c) 3,3-Ethylendioxy-5a,10a-epoxy-ostr-9(11)-en-17(S)-spiro-1'-(2',2'-ethylendioxy)-cyclohoxan mit einem para-substituierten Phenylmagnesiumhalogenld in Gegonwart einer Kupfer(l)-verbindung in oln 3,3-Ethylendioxy-5a-hydroxy-estr-9-en-17(S)-spiro-1'-(2',2'-ethylendioxy)-cyclohexan mit einem para-substituierten Phenylrest in 11 ß-Stellung überführt und anschließend daraus
d) durch Behandlung mit einer Säure In ein 11ß-ary!substituiertes Estra-4,9-dien-3-on-17(S)-spiro-V-cyclohexan-2'-on gewinnt bzw.
e) durch Reduktion und selektive Reoxidation dieses 11ß-aryl-substituierte Estra-4,9-dien-3-on-17(S)-spiro-1'-cyclohexan-2'-on in ein 11 ß-arylsubstituiertes Estra-4,9-dien-3-on-17(S)-spiro-1 '-cyclohexan-2'-ol überführt sowie
f) daraus mit Acylierungsmitteln 11ß-arylsubstituierteEstra-4,9-dien-3-on-17(S)-epiro-1'-(2'-acyloxy)-c»Hohexane gewinnt. Im weiteren Ausbau des Verfahrens wird
im Verfahrensschritt a)
das Estra-4,9-dien-3-on-17(S)-spiro-1'-cyclohexan-2'-on in einem Lösungsmittel, wie Benzen oder Methylenchlorid, mit
bei Temperaturen zwischen 10°C und 70°C zu 3,3-Ethylendioxy-estra-5(10),9(11 )-dien-17(S)-spiro-1 '-(2',2'-ethylendioxy)·cyclohexan umgesetzt,
im Verfahrensschritt b)
das 3,3-Ethylendioxy-estra-5(10),9(11)-dien-17(S)-spiro-1'-(2',2'-ethylendioxy)-cyclohexan gelöst in einem
im Verfahrensschritt c)
das3,3-Ethylendioxy-5a,10a-epoxy-estr-9(11)-en-17(S)-spiro-1'-(2',2'-ethylendioxy)-cyclohexan in einem Ether, wie
p-Dimethylaminophenylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran, in Gegenwart katalytischer Mengen einer Kupfer(l)-verbindung,wie Kupfer(l)-chlorid, bei von -35"C auf +30"C ansteigenden Temperaturen umgesetzt,im Verfahrensschritt d)
das 3,3-Ethylendioxy-5a-hydroxy-estr-9-en-17(S)-spiro-1 '-(2',2'-ethylendioxy)-cyclohexan mit einem para-substituierten
oder mit einer wasserhaltigen Säure, die zugleich als Lösungsmittel dient, wie z. B. einer Essigsäure-Wasser-Mischung, bei
im Verfahrensschritt e)
die Reduktion eines 11 ß-arylsubstituierten Estra^-dien-S-on-niSI-spiro-i'-cyclohexan^'-ons mit Di-isobutylaluminiumhydrid in einem Kohlenwasserstoff oder Kohlenwasserstoffgemisch, wie Toluen oder Hexan oder deren
die selektive Reoxidation der 3-Hydroxygruppe bewirkt sowie
im VerfahrensschriU f)
die Acylierung eines 11 ß-arylsubstltuierten Estra-4,9-dlen-3-on-17|S)-9plro-1 '-cyclohexan-2'-ol8 mit einem Acylierungamittel,wie Acetanhydrid In Gegenwart von Pyrldin unter Zusatz katalytischer Mengen von 4-Dimethylaminopyridin bei Temperaturenzwischen 2O0C und 700C durchgeführt.
-Ϋ- 190193
für
C*c
Claims (3)
1. Verfahran zur Herstellung von 11 ß-arvl3ub3tituiertenE8tra-4,9-dien-3-on-17(S)-spiro-V- cyclohexan-2'-onen und 11 ß-arylsubstituierten E8tra-4,9-dlen-3-on-17(S)-spiro-1'-cyclohexan-2'-olen sowie deren 2'-Derivate auf chemisch-synthetischem Wege, gekennzeichnet dadurch, daß man
a) Estra-4,9-dien-3-on-17(S)-spiro-1'-cyclohexan-2'-on mit Ethylenglykol in Gegenwart einer Säure in das 3,3-Ethylendioxy-estra-5(10),9(11)-dien-17(S)-spiro-1'-(2\2'-ethylendioxy)-cyclohexan umwandelt,
b) 3l3-Ethylendioxy-estra-5(10),9(11)-dien-17(S)-spiro-1'-(2',2'-ethylendioxy)-cyclohexandurch
Behandlung mit einer Peroxyverbindung selektiv in das 3,3-Ethylendioxy-5a,10a-epoxy-estr-9(11)-en-17(S)-spiro-1'-(2',2'-ethylendioxy)-cyclohexan überführt,
c) 3,3-Ethylendioxy-5a,10a-epoxy-estr-9(11)-en-17(S)-spiro-1'-(2',2'-ethylendioxy)-cyclohexanmit einem para-substituierten Phenylmagnesiumhalogenid in Gegenwart einer Kupfer(l)-vei bindung in ein 3,3-Ethylendioxy-5a-hydroxy-estr-9-en-17(S)-spiro-1'-(2',2'-ethylendioxy)-cyclohexan mit einem para-substituierten Phenylrest in 11 ß-Stellung überführt und anschließend daraus
d) durch Behandlung mit einer Säure in ein 11ß-arylsubstituiertes Estra-4,9-dien-3-on-17(S)-spiro-1'-cyclohexan-2'-on gewinnt bzw.
e) durch Reduktion und selektive Reoxidation dieses 11 ß-arylsubstituierte Estra-4,9-dien-3-on-17(S)-spiro-1'-cyclohexan-2'-on in ein 11 ß-arylsubstituiertes Estra-4,9-dien-3-on-17(S)-spiro-1'-cyclohexan-2-ol überführt sowie
f) daraus mit Acylierungsmitteln 11ß-arylsubstituierteEstra-4,9-dien-3-on-17(S)-spiro-1'-(2'-acyloxyj-cyclohexane gewinnt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man im Verfahrensschritt a)
das Estra-4,9-dien-3-on-17(S)-spiro-1'-cyclohexan-2'-on in einem Lösungsmittel, wie Benzen oder Methylenchlorid, mit Ethylenglykol in Gegenwart eines Orthoesters, wie Orthoameisensäuretrimethylester, und einer Säure, wie Toluolsulfonsäure, bei Temperaturen zwischen 10°C und 70°C zu 3,3-Ethylendioxy-estra-5(10),9(11)-dien-17(S)-spiro-1'-(2',2'-ethylendioxy)-cyclohexan umsetzt,
im Verfahrensschritt b)
im Verfahrensschritt b)
das 3,3-Ethylendioxy-estra-5(10),9(11)-dien-17(S)-spiro-1'-(2',2'-ethylendioxy)-cyclohexan gelöst in einem Halogenkohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, mit der 2molaren bis 6molaren Menge an 30%igem Wasserstoff peroxyd in Gegenwart von 1 Mol bis
3 Mol Chloralhydrat und jeweils 1 Mol bis 5 Mol Natriumcarbonat und/oder Dinatriumhydrogenphosphat unter Rühren umsetzt, im Verfahrensschritt c)
das3,3-Ethylendioxy-5a,10a-epoxy-estr-9(11)-en-17(S)-spiro-1'-(2',2'-ethvlendioxy)-cyclohexanin einem Ether, wie Tetrahydrofuran, mit einem para-substituierten Phenylmagnesiumhalogenid in einem Ether, wie p-Dimethylaminophenylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran, in Gegenwart katalytischer Mengen einer Kupfer(l)-verbindung, wie Kupfer(l)-chlorid, bei von -350C auf +3O0C ansteigenden Temperaturen umsetzt,
im Verfahrensschritt d)
im Verfahrensschritt d)
das3,3-Ethylendioxy-5a-hydroxy-estr-9-en-17(S)-spiro-1'-(2',2'-ethylendioxy)-cyclohexanmit einem para-substituierten Phenylrest in 11 ß-Stellung mit einer wäßrigen Säure in einem organischen Lösungsmittel, wie verdünnter Salzsäure und Aceton, oder mit einer wasserhaltigen Säure, die zugleich als Lösungsmittel dient, wie z. B. einer Essigsäure-Wasser-Mischung, bei Temperaturen zwischen 2O0C und 1000C behandelt bzw.
im Verfahrensschritt e)
im Verfahrensschritt e)
die Reduktion eines 11 ß-arylsubstituierten Estra-4,9-dien-3-on-17(S)-spiro-1'-cyclohexan-2'-ons mit Di-iso-butylaluminiumhydrid in einem Kohlenwasserstoff oder Kohlenwasserstoffgemisch, wie Toluen oder Hexan oder deren Gemisch, bei -6O0C bis +200C vornimmt und durch nachfolgenden Zusatz eines Ketons, wie Acetons, bei -60°C bis +2O0C die selektive Reoxidation der 3-Hydroxygruppe bewirkt sowie
im Verfahrensschritt f)
im Verfahrensschritt f)
die Acylierung eines 11 ß-arylsubstituierten Estra-4,9-dien-3-on-17(S)-spiro-1'-cyclohexan-2'-ols mit einem Acylierungsmittel, wie Acetanhydrid in Gegenwart von Pyridin unter Zusatz katalytischer Mengen von 4-Dimethylaminopyridin bei Temperaturen zwischen 2O0C und 700C durchführt.
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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DD33276289A DD290198A5 (de) | 1989-09-18 | 1989-09-18 | Verfahren zur herstellung von 11 beta-arylsubstituierten estra-4,9-dien-3-on-17(s)-spiro-1'-cyclohexan-2'-onen und 11 beta-arylsubstituierten estra-4,9-dien-3-on-17(s)-spiro-1'-cyclohexan-2'-olen sowie deren derivate |
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DD (1) | DD290198A5 (de) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005092912A1 (en) * | 2004-03-25 | 2005-10-06 | N.V. Organon | Progesterone receptor modulators |
EP2039701A2 (de) | 1998-03-06 | 2009-03-25 | Research Triangle Institute | 20-Keto-11Beta-Arylsteroide und ihre Derivate mit agonistischen oder antagonistischen Hormoneigenschaften |
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1989
- 1989-09-18 DD DD33276289A patent/DD290198A5/de not_active IP Right Cessation
Cited By (5)
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EP2039701A2 (de) | 1998-03-06 | 2009-03-25 | Research Triangle Institute | 20-Keto-11Beta-Arylsteroide und ihre Derivate mit agonistischen oder antagonistischen Hormoneigenschaften |
WO2005092912A1 (en) * | 2004-03-25 | 2005-10-06 | N.V. Organon | Progesterone receptor modulators |
JP2007530501A (ja) * | 2004-03-25 | 2007-11-01 | ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン | プロゲステロン受容体モジュレーター |
CN100549023C (zh) * | 2004-03-25 | 2009-10-14 | 奥尔加侬股份有限公司 | 黄体酮受体调节剂 |
JP4922918B2 (ja) * | 2004-03-25 | 2012-04-25 | ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン | プロゲステロン受容体モジュレーター |
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