DD290198A5 - Verfahren zur herstellung von 11 beta-arylsubstituierten estra-4,9-dien-3-on-17(s)-spiro-1'-cyclohexan-2'-onen und 11 beta-arylsubstituierten estra-4,9-dien-3-on-17(s)-spiro-1'-cyclohexan-2'-olen sowie deren derivate - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 11 beta-arylsubstituierten estra-4,9-dien-3-on-17(s)-spiro-1'-cyclohexan-2'-onen und 11 beta-arylsubstituierten estra-4,9-dien-3-on-17(s)-spiro-1'-cyclohexan-2'-olen sowie deren derivate Download PDF

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DD290198A5
DD290198A5 DD33276289A DD33276289A DD290198A5 DD 290198 A5 DD290198 A5 DD 290198A5 DD 33276289 A DD33276289 A DD 33276289A DD 33276289 A DD33276289 A DD 33276289A DD 290198 A5 DD290198 A5 DD 290198A5
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spiro
ethylenedioxy
cyclohexane
estra
aryl
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DD33276289A
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Manfred Wunderwald
Kurt Ponsold
Original Assignee
Zi Fuer Mikrobiologie Und Experimentelle Therapie Jena,De
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 11b-arylsubstituierten * und 11b-arylsubstituierten * sowie deren 2-Derivate. Diese neuen Verbindungen sind als antigestagen wirksame Verbindungen fuer die pharmazeutische Forschung und Industrie von Interesse. Ihre Herstellung erfolgt durch doppelte Ketalisierung des * Epoxidierung der * Grignardierung in der 11-Stellung und Entketalisierung sowie Dehydratisierung durch Behandlung mit Saeuren bzw. anschlieszende Reduktion der 2-Ketogruppe sowie deren Derivatisierung zu den Titelverbindungen.{11b-arylsubstituierte * und 11b-arylsubstituierte * sowie deren 2-Derivate; doppelte Ketalisierung; Epoxidierung; Grignardierung; saure Hydrolyse; Reduktion; Acetalisierung}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren iur Herstellung von 11 ß-arylsubstltulerten E»tra-4,9-dlen-3-on-17(S)-«plro-1 '»cyclohexane1· onen und 11ß-ary !substituierten Eetra-4,9-dlen-3-on-17(S)-aplro-V-cyclohexan-2'-olen sowie deren 2'-Derivato auf chemischsynthetischem Wege. Eetra-4,9-dlen-3-on-17(S)-8plro-1'-cyclohexane mit einer Sauerstoffunktion In 2'· und einem Arylrest In 11 ß-Stellung sind als Antlgestagene von Interesse
Das Anwendungsgebiet der Erfindung liegt somit in dor pharmazeutischen Forschung und Industrie.
Charakteristik dos bekannten Standos dor Technik
Hß-arylsubstiluiertenEstraAS-dion-Son-niSl-spiro-V-cyclohexan^'-onenund 11ß-arylsubstiluiortenEstra-4,9-dion-3-on· 17(S)-splro-1'-cyclohexfln-2'-olon sowie deren 2'-Derivate und die Verfahren zu ihrer Herstellung sind neu und wurden in der chemischen Literatur und in Patenton bisher nicht beschrieben.
Ziel der Erfindung
Ziol der Erfindung ist die Herstellung von Estra^-dlen^-on-nlSl-splro-V-cyclohexanen mit oiner Sauorstoffunktion in 2'· und einem Arylrest in 11ß-Stellung, um sie als Antigestagene zu nutzen.
Darlegung des Wesens der Erfindung Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein chemisch-synthetisches Vorfahren zur Herstellung von 11 ß-arylsubstituierten
cyclohexan-2'-olen sowie deren 2'-Dcrivate anzugeben. Erfindungsgemäß wird die Aufgabe in ihrem Grundzug dadurch gelöst, daß man
a) Estra-4,9-dien-3-on-17(S)-spiro-V-cyclohexan-2'-on mit Ethytonglykol in Gegenwart einer Säure in das 3,3-Ethylendioxyestra-5(10),9(11)-dien-17(S)-splro-V-(2',2'-ethylendioxy)-cyclohexan umwandelt,
b) 3,3-Ethylendioxy-estra-5(10),9(11)-dien-17(S)-spiro-1'-(2',2'-ethylondioxy)-cyclohoxan durch Behandlung mit einer Peroxyverbindung selektiv in das 3,3-Ethylendioxy-5a,10a-epoxy-estr-9(11)-en-17(rt)-spiro-1'-(2',2'-ethylendioxy)· cyclohexan überführt,
c) 3,3-Ethylendioxy-5a,10a-epoxy-ostr-9(11)-en-17(S)-spiro-1'-(2',2'-ethylendioxy)-cyclohoxan mit einem para-substituierten Phenylmagnesiumhalogenld in Gegonwart einer Kupfer(l)-verbindung in oln 3,3-Ethylendioxy-5a-hydroxy-estr-9-en-17(S)-spiro-1'-(2',2'-ethylendioxy)-cyclohexan mit einem para-substituierten Phenylrest in 11 ß-Stellung überführt und anschließend daraus
d) durch Behandlung mit einer Säure In ein 11ß-ary!substituiertes Estra-4,9-dien-3-on-17(S)-spiro-V-cyclohexan-2'-on gewinnt bzw.
e) durch Reduktion und selektive Reoxidation dieses 11ß-aryl-substituierte Estra-4,9-dien-3-on-17(S)-spiro-1'-cyclohexan-2'-on in ein 11 ß-arylsubstituiertes Estra-4,9-dien-3-on-17(S)-spiro-1 '-cyclohexan-2'-ol überführt sowie
f) daraus mit Acylierungsmitteln 11ß-arylsubstituierteEstra-4,9-dien-3-on-17(S)-epiro-1'-(2'-acyloxy)-c»Hohexane gewinnt. Im weiteren Ausbau des Verfahrens wird
im Verfahrensschritt a)
das Estra-4,9-dien-3-on-17(S)-spiro-1'-cyclohexan-2'-on in einem Lösungsmittel, wie Benzen oder Methylenchlorid, mit
Ethylenglykol in Gegenwart eines Orthoester, wie Orthoameisensäuretrimethylester, und einer Säure, wie Toluolsulfonsäure,
bei Temperaturen zwischen 10°C und 70°C zu 3,3-Ethylendioxy-estra-5(10),9(11 )-dien-17(S)-spiro-1 '-(2',2'-ethylendioxy)·cyclohexan umgesetzt,
im Verfahrensschritt b)
das 3,3-Ethylendioxy-estra-5(10),9(11)-dien-17(S)-spiro-1'-(2',2'-ethylendioxy)-cyclohexan gelöst in einem
Halogenkohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, mit der 2molaren bis 6molaren Menge an 30%igem Wasserstoffperoxyd in Gegenwart von 1 Mol bis 3 Mol Chloralhydrat und jeweils 1 Mol bis 5 Mol Natriumcarbonat und/oder Dinatriumhydrogenphosphat unter Rühren umgesetzt,
im Verfahrensschritt c)
das3,3-Ethylendioxy-5a,10a-epoxy-estr-9(11)-en-17(S)-spiro-1'-(2',2'-ethylendioxy)-cyclohexan in einem Ether, wie
Tetrahydrofuran, mit einem para-substituierten Phenylmagnesiumhalogenid in einem Ether, wie
p-Dimethylaminophenylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran, in Gegenwart katalytischer Mengen einer Kupfer(l)-verbindung,wie Kupfer(l)-chlorid, bei von -35"C auf +30"C ansteigenden Temperaturen umgesetzt,im Verfahrensschritt d)
das 3,3-Ethylendioxy-5a-hydroxy-estr-9-en-17(S)-spiro-1 '-(2',2'-ethylendioxy)-cyclohexan mit einem para-substituierten
Phenylrest in 11 ß-Stelking mit einer wäßrigen Säure in einem organischen Lösungsmittel, wie verdünnter Salzsäure und Aceton,
oder mit einer wasserhaltigen Säure, die zugleich als Lösungsmittel dient, wie z. B. einer Essigsäure-Wasser-Mischung, bei
Temperaturen zwischen 2O0C und 1000C behandelt bzw.
im Verfahrensschritt e)
die Reduktion eines 11 ß-arylsubstituierten Estra^-dien-S-on-niSI-spiro-i'-cyclohexan^'-ons mit Di-isobutylaluminiumhydrid in einem Kohlenwasserstoff oder Kohlenwasserstoffgemisch, wie Toluen oder Hexan oder deren
Gomisch, bei-60°C bis+2O0C vorgenommen und durch nachfolgenden Zusatz eines Ketons, wie Acetons, bei-6O0C bis+200C
die selektive Reoxidation der 3-Hydroxygruppe bewirkt sowie
im VerfahrensschriU f)
die Acylierung eines 11 ß-arylsubstltuierten Estra-4,9-dlen-3-on-17|S)-9plro-1 '-cyclohexan-2'-ol8 mit einem Acylierungamittel,wie Acetanhydrid In Gegenwart von Pyrldin unter Zusatz katalytischer Mengen von 4-Dimethylaminopyridin bei Temperaturenzwischen 2O0C und 700C durchgeführt.
Das Verfahren wird durch das beigefügte Pormelschoma veranschaulicht. Die Vorteile der Erfindung werden gesehen in dor Erschließung neuer Steroidstrukturen, die mit hohen Bindungsaffinitäten um Progesteronrezeptor sowie guten antigestagenen Eigenschaften verbunden sind.
-Ϋ- 190193
für
C*c

Claims (3)

1. Verfahran zur Herstellung von 11 ß-arvl3ub3tituiertenE8tra-4,9-dien-3-on-17(S)-spiro-V- cyclohexan-2'-onen und 11 ß-arylsubstituierten E8tra-4,9-dlen-3-on-17(S)-spiro-1'-cyclohexan-2'-olen sowie deren 2'-Derivate auf chemisch-synthetischem Wege, gekennzeichnet dadurch, daß man
a) Estra-4,9-dien-3-on-17(S)-spiro-1'-cyclohexan-2'-on mit Ethylenglykol in Gegenwart einer Säure in das 3,3-Ethylendioxy-estra-5(10),9(11)-dien-17(S)-spiro-1'-(2\2'-ethylendioxy)-cyclohexan umwandelt,
b) 3l3-Ethylendioxy-estra-5(10),9(11)-dien-17(S)-spiro-1'-(2',2'-ethylendioxy)-cyclohexandurch
Behandlung mit einer Peroxyverbindung selektiv in das 3,3-Ethylendioxy-5a,10a-epoxy-estr-9(11)-en-17(S)-spiro-1'-(2',2'-ethylendioxy)-cyclohexan überführt,
c) 3,3-Ethylendioxy-5a,10a-epoxy-estr-9(11)-en-17(S)-spiro-1'-(2',2'-ethylendioxy)-cyclohexanmit einem para-substituierten Phenylmagnesiumhalogenid in Gegenwart einer Kupfer(l)-vei bindung in ein 3,3-Ethylendioxy-5a-hydroxy-estr-9-en-17(S)-spiro-1'-(2',2'-ethylendioxy)-cyclohexan mit einem para-substituierten Phenylrest in 11 ß-Stellung überführt und anschließend daraus
d) durch Behandlung mit einer Säure in ein 11ß-arylsubstituiertes Estra-4,9-dien-3-on-17(S)-spiro-1'-cyclohexan-2'-on gewinnt bzw.
e) durch Reduktion und selektive Reoxidation dieses 11 ß-arylsubstituierte Estra-4,9-dien-3-on-17(S)-spiro-1'-cyclohexan-2'-on in ein 11 ß-arylsubstituiertes Estra-4,9-dien-3-on-17(S)-spiro-1'-cyclohexan-2-ol überführt sowie
f) daraus mit Acylierungsmitteln 11ß-arylsubstituierteEstra-4,9-dien-3-on-17(S)-spiro-1'-(2'-acyloxyj-cyclohexane gewinnt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man im Verfahrensschritt a)
das Estra-4,9-dien-3-on-17(S)-spiro-1'-cyclohexan-2'-on in einem Lösungsmittel, wie Benzen oder Methylenchlorid, mit Ethylenglykol in Gegenwart eines Orthoesters, wie Orthoameisensäuretrimethylester, und einer Säure, wie Toluolsulfonsäure, bei Temperaturen zwischen 10°C und 70°C zu 3,3-Ethylendioxy-estra-5(10),9(11)-dien-17(S)-spiro-1'-(2',2'-ethylendioxy)-cyclohexan umsetzt,
im Verfahrensschritt b)
das 3,3-Ethylendioxy-estra-5(10),9(11)-dien-17(S)-spiro-1'-(2',2'-ethylendioxy)-cyclohexan gelöst in einem Halogenkohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, mit der 2molaren bis 6molaren Menge an 30%igem Wasserstoff peroxyd in Gegenwart von 1 Mol bis
3 Mol Chloralhydrat und jeweils 1 Mol bis 5 Mol Natriumcarbonat und/oder Dinatriumhydrogenphosphat unter Rühren umsetzt, im Verfahrensschritt c)
das3,3-Ethylendioxy-5a,10a-epoxy-estr-9(11)-en-17(S)-spiro-1'-(2',2'-ethvlendioxy)-cyclohexanin einem Ether, wie Tetrahydrofuran, mit einem para-substituierten Phenylmagnesiumhalogenid in einem Ether, wie p-Dimethylaminophenylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran, in Gegenwart katalytischer Mengen einer Kupfer(l)-verbindung, wie Kupfer(l)-chlorid, bei von -350C auf +3O0C ansteigenden Temperaturen umsetzt,
im Verfahrensschritt d)
das3,3-Ethylendioxy-5a-hydroxy-estr-9-en-17(S)-spiro-1'-(2',2'-ethylendioxy)-cyclohexanmit einem para-substituierten Phenylrest in 11 ß-Stellung mit einer wäßrigen Säure in einem organischen Lösungsmittel, wie verdünnter Salzsäure und Aceton, oder mit einer wasserhaltigen Säure, die zugleich als Lösungsmittel dient, wie z. B. einer Essigsäure-Wasser-Mischung, bei Temperaturen zwischen 2O0C und 1000C behandelt bzw.
im Verfahrensschritt e)
die Reduktion eines 11 ß-arylsubstituierten Estra-4,9-dien-3-on-17(S)-spiro-1'-cyclohexan-2'-ons mit Di-iso-butylaluminiumhydrid in einem Kohlenwasserstoff oder Kohlenwasserstoffgemisch, wie Toluen oder Hexan oder deren Gemisch, bei -6O0C bis +200C vornimmt und durch nachfolgenden Zusatz eines Ketons, wie Acetons, bei -60°C bis +2O0C die selektive Reoxidation der 3-Hydroxygruppe bewirkt sowie
im Verfahrensschritt f)
die Acylierung eines 11 ß-arylsubstituierten Estra-4,9-dien-3-on-17(S)-spiro-1'-cyclohexan-2'-ols mit einem Acylierungsmittel, wie Acetanhydrid in Gegenwart von Pyridin unter Zusatz katalytischer Mengen von 4-Dimethylaminopyridin bei Temperaturen zwischen 2O0C und 700C durchführt.
Hierzu 1 Seite mit Formelschema
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2005092912A1 (en) * 2004-03-25 2005-10-06 N.V. Organon Progesterone receptor modulators
EP2039701A2 (de) 1998-03-06 2009-03-25 Research Triangle Institute 20-Keto-11Beta-Arylsteroide und ihre Derivate mit agonistischen oder antagonistischen Hormoneigenschaften

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2039701A2 (de) 1998-03-06 2009-03-25 Research Triangle Institute 20-Keto-11Beta-Arylsteroide und ihre Derivate mit agonistischen oder antagonistischen Hormoneigenschaften
WO2005092912A1 (en) * 2004-03-25 2005-10-06 N.V. Organon Progesterone receptor modulators
JP2007530501A (ja) * 2004-03-25 2007-11-01 ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン プロゲステロン受容体モジュレーター
CN100549023C (zh) * 2004-03-25 2009-10-14 奥尔加侬股份有限公司 黄体酮受体调节剂
JP4922918B2 (ja) * 2004-03-25 2012-04-25 ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン プロゲステロン受容体モジュレーター

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