DE1643595A1 - Oxylierte Steroide - Google Patents

Description

DR. EULE DR. BERG DIPL.-ING. STAPF

8 MÜNCHEN 2. HILBLESTRASSE 2O ^{v v} **

Dr. Eule Dr. Berg Dipl.-Ing. Stapf, 8 MOndien 2, Hilblestraße 20

Ihr Zeichen

r;e/ri

Anwaltsakte 16 ob 3 Unser Zeichen Datum jl A QRt« 1967

-American Home Products Gorp, New York, U. S. A.

"Oxylierte Steroide"

Diese Erfindung betrifft 11-ox^lier ce, substituierte, ungesättigte "onanderivate, Zwi sciienver bindung en aur Ker st ellung der selben und Herst ellun^s= und Verweiidungsveriahren solcher Derivate»

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CJaBe AHP-41B4/41Ö5 _2-

(03Π) 'S 16 20 81 Telegramme! PATENTEULE München Bank: Bayerisch» Voreinsbank München 453100 Postscheck: Mönchen 453 43

BAD ORIGINAL

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur herstellung von Steroiden, die bei der 11-Stellung substituiert sind. Die Einführung einer Sauerstoftunktion bei der 11-Steilung in Steroidverbindungen bringt oftmals beträchtliche Schwierigkeiten und beschäftigt Steroid-Fachleute seit einer Reihe von Jahren. In bestimmten Fällen kann die 11—Sauerstoff— funktion durch mikroliologische Oxidation eingeführt werden, jedoch erfordert dies eine Spezialherstellungseinrichtung. Chemische Mittel gibt es, soweit überhaupt erhältlich^ wenige und sie geben gewöhnlich keine guten Ausbeuten in einer geringen Anzahl von Stuten.

Es wurde nunmehr überraschend gefunden, daß ein Steroid mit Ungesättigtheit bei den 1,3»i?( 10), B-Steilungen zu einem Steroid mit Ungesättigtheit bei den 1,3»5(iO)-Stellungen und einem 8-Hydroxy-9,11-epoxid-System umgewandelt werden kann, und daß solche Steroide ebenso aus d@a satsprechenden 9» 11—äthylenischen—ö—Hydroxysteroi&ea -arhal— ten werden können, die nach der Pat ent sxisi öl lung A56O36IYb/ 12o hergestellt werden. Überraschend wurde weiterhin ge~ ± und en, daß die behandlung dieser Epoiride mit Säuren bei mäßigen Temperaturen Cfona-1,3, 5( 10),8-tetraen-11-one liefern und damit einen schnellen Zugang zu 11-O3cylierten Steroiden se-hat'ien. Die Gona-1,3,5(i0),8-tetraen-11-one können zur Sättigung der 6(y)-doppeltea Bindung selektiv reduziert v/erden. Ebenso bilden die vorausbezeicianeten

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Epoxide bei Behandlung mit Säuren bei erhöhten Temperaturen überraschend 14ß-Gona-1,3, 5(iO)b-tetraen-11-one und die Behandlung der Grona-1, 3»i?(iO)8-tetraen-11-one mit Säure, "bei erhöhten 'Temperaturen oder mit Basen, ergibt ebenso die Bildung der bezeichneten 14ß-VerWindungen. Im allgemeinen bewirken diese 9,11-Epoxy- und 11-oxylierten Gongane ver schiedene hormonale Wirkungen bei Tieren und sind Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer Steroide mit hormonaler Wirksamkeit, besonders der Gorticoid—Steroide.

Demgemäß schafft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines H-oxylierten-19-nor-Steroids, in welchem der Epoxyring eines 9,11-£>poxy-13~alkylgona-1,3,5(iO)-trien-ö-ols unter Dehydratisierung und Umlagerung geöffnet wird, unter Bildung eines 13-Alkylgona-1,3,5(10),8-tetraen-11-ons; und wenn gewünscht, die 8(9)-doppelte Bindung in selektiver Weise reduziert wird unter Bildung eines 13-Alkylgona— 1»3»b(iO)-trien-11-ons und/oder, wenn gewünscht, die 11-Oxogruppe in ein Derivat einer oxylierten Gruppe umgewandelt wird.

Die Bingöfinungs-Uml agerung und -Dehydratisierungsreaktion wird vorzugsweise unter sauren Bedingungen durchgeführt. Beispielsweise mit Salzsäure in Methanol, in wesentlicherweise unter dem Siedepunkt, wie bei Zimmertemperatur und darunter, sodaß wesentliche Epimerisierung zu einem 14ß-Steroid vermieden wird.

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ELn so hergestelltes 13-Alkylgona_T1,3,5,(10)-trien-11-on oder ein 11-oxyliertes Derivat desselben kann selektiv reduziert werden, beispielsweise mittels einem Alkalimetall oder Erdalk alinm et all in einem flüssigen Amin oder flüssigem Ammoniak oder durch ein Metallhydrid, z. B. einem Borhydrid oder Aluminiumhydrid unter scharfen Bedingungen, unter Bildung eines H-oxylierten-13-Alkylgona-1,3,5(iO)-trien, das dann zur Herstellung anderer Steroide verwendet werden kann. Ein H-oxyliertes-13-Alkyl— 14ß-gona-1,3,5(iO),8-tetraen kann in ähnlicher Weise selektiv unter Bildung eines 11-oxylierten-13-Alkyl-14ß-Gonatrien reduziert werden.

Die Erfindung schafft ebenso ein Verfahren zur Herstellung des vorausbezeichneten 9,11-Epoxy-13-alkylgona-1,3,5(10)-trien-8-ols, das als Ausgangsmaterial in den vorausgehenden Verfahren verwendet wird, wobei ein 13-Alkylgona-1,3,-5(iO)-8-tetraen epoxidiert wird, vorzugsweise durch Behandlung mit wenigstens 2 Molaräquivalenten einer Persäure, z.B. Perschwefelsäure oder einem Peroxid, z. B. alkalischem Wasserstoffperoxid oder durch Epoxidieren eines 13-Alkylgona-1,3»5(10),9(ii)tetraen-8-ols, vorzugsweise in beiden Fällen unter Verwendung einer organischen Persäure, wie einer Alkyl- oder Arylpercarbonsäure, beispielsweise m-Ohlorperbenzoesäure, Peressigsäure, Perbenzoesäure, oder Perphthalsäure und vorzugsweise unter Verwendung eines

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Lösungsmittels von mäßiger Polarität, wie Tetrahydrofuran, Benzol", Toluol, Chloroform, oder Wlethylenchlorid, die ein flüssiges Alkan enthalten.können, bei ungefähr Zimmertemperatur oder darüber (ungefähr 10 bis 50⁰G). Bei niederen Temperaturen neigt, wie dies in der vaausbezeichneten Patentanmeldung A 56036lVb/i2o aufgezeigt ist, die Reaktion dazu, bei der 8,9-Epoxystufe aufzuhören. Das Vorhandensein gebräuchlicher Säurekatalysatoren, z. B. schwacher Säuren, |

wie organischen Carbonsäuren, z. B. Benzoesäure, Furancar— bonsäure, 2-Chlor-5-nitrobenzoesäure oder 2s 4^Dinitrobenzoesäure neigt dazu den 8,9-Epoxidring unter Bildung einer 6—Hydroxyverbindung mit einer 9(1i)-doppelten Bindung zu öffnen, und diese wird in Gegenwart eines Persäureüberschusses wiederum epoxidiert, unter Bildung der gewünschten 9,11-Epoxyverbindung. Bei Temperatur en, die wesentlich unter Zimmertemperatur liegen, wie unter 10⁰C, besteht keine Neigung zur Öffnung des zuerst gebildeten Epoxyrings und dies wird ebenso bewirkt durch djß. Eigenschaften der Elektronenabgabe von einem Substituenten in der 3-Stellung, unter Förderung von Elektronendonatoren.

Es wird angenommen, daß die fiingöffnung gefördert wird, durch die Hesonanzstabilisierung eines tJbergangzustsnds oder eines Zwischenprodukts mit dem Charakter ®in®s "bsn— zylischen Carbonium-ioris, das die Stellung 9 des Storoiakerns innehat. Diese stark Resonanz-beschleunigenden Grup-

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pen, wie Hydroxy oder Alkoxy, ermöglichen eine leichte Ringöifnung mit schwachen Säuren, wie Benzoesäure und schwächere Gruppen, wie Acyloxy, fordern eine starke Säure, wie 2,4-Dinitrobenzoesäure, während Säurenzwischenprodukte in der Stärke, wie m-Chlorbenzoe-, IPurancarbon- oder 2-Chlor-5-nitrobenzoesäuren die Kingöffnung in einem Ausmaß im Verhältnis zu ihren üäurestärken bewirken. Ähnliche beschleunigende Wirkungen erfolgen nach der Erfindung bei der Öffnung der 9,11-Epoxide. Hier wird es bevorzugt, starke Säuren (z. B. Mineral säur en) zu verwenden, Die Hingöffnung unter Eildung von 14&-Steroiden ohne Epimerisieren wird durch Elektronen—spendende Substituenten in der 3-Stellung erleichtert, wodurch die Verwendung schwächerer Säuren und/oder niederer Temperaturen möglich wird.

Die Erfindung schafft ebenso ein Herstellungsverfahren eines 11-oxylierten-14ß~19-nar-Steroids in welchem der Epoxyring eines 9 * 11-Epoxy-13-alkylgona-1,3,5(10)-trien-8-ols geöffnet und dehydratisiert wird "bei einer erhöhten Temperatur unter Bildung eines 13-Alk;/l-14i-gona-1,3»5~ (I0),8-tetraen-11-ons oder ein 13-Alkj/lgona-1,3,5(iO),8-tetraen-11-oii, durch Behandlung mit Säure oder Base epimerisiert wird iaii^©A- Lieferung des entsprechenden 14S-öona=1_?3j5(i0)₉8--tetra8n-11-ons; und wenn gewünscht, di© -doppelte Bindung selektiv reduziert wird unter BiI-13-»Alkyl-1,3,5(iO)-trien-11-oi3ßund/od.er, wenn

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gewünscht, die 11-Oxogruppe zu einer abgeleiteten, oxylierten Gruppe umgewandelt wird. Vorzugsweise wird der Epoxyring geöffnet und dehydratisieren Gegenwart von Salzsäure in Methanol, vorzugsweise bei oder nahe dem Si edepunkt.

Bei den gesamten, vorausgehenden Verfahren kann das Aus gangsmaterial beispielsweise der allgemeinen Formel ent sprechen

in welcher R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, z. B. Methyl oder Äthylj E eine Alkylgruppe, Y Wasserstoff oder eine ELektron-abgebende Gruppe ist, die in orthopara-Stellung steht, im Hinblick auf die elektrophile, aromatische Substitution, wie eine Hydroxygruppe oder eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe; Z eine Oarbonylgruppe oder eine geschützte Carbonylgruppe, wie eine ketialisierte Carbonylgruppe oder hemithioketyfcalisierte oder thioketalisierte Carboxy--gruppe, oder eine Hydroxyraethylengruppe oder geschützte Hydroxymethylengruppe, wie eine veresterte oder verätherte (a. B. Tetrahydropyranyl) Hydroxymethylengruppe oder eine Äthyliden-me-209824/1099

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thylengruppe oder eine Acetyl- oder Hydroxyacet;ylgruppe oder eine Organo-hydroxymethylengruppe -J-CR R- ist, wo—

ρ
rin R eine Acetyl- oder Hydroxyacetylgruppe oder eine nichtsubstituierte Alkyl·, Alkenyl- oder Alkynylgruppe oder eine substituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynylgruppe mit dem wesentlichen Charakter einer nichtsubstituierten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynylgruppe ist und R eine Hydroxy- oder veresterte Hydroxylgruppe und Z Wasser stoff, eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe ist.

In den Verfahren zur Herstellung der 8-Hydroxy-9(1i)-epox±de können die Ausgangsmaterialien beispielsweise den allgemeinen Pormeln entsprechen "

and

worin R, R , X, Y und Z die oben angegebenen Beratungen haben.

Typische Verbindungen, die nach den erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden können, sind: 9,11-Epoxy-8-hydroxy-3-methoxy-13-methylgona-1,3 _f 5( (10 )-

trien-17-on

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9,11-Epoxy-3-me-thoxy-13-metüylgona-1, 3, 5( 10)-trien-

8,17-diol 9,11-Epoxy-13-äthyl-8-hydroxy-3-methoxygona-1,3,5(1O)-

trien-17-on

9 ,11-Epoxy-13-äthyl-3-metlioxygOna-1,3,5(10)-trien-8,17-diol 13-lthyl-3-methoxygona-1,3» 5(10),8-tetraen-11,17-dion 13-Äthyl-17-hydroxy-3-methoxygona-1,3,5(10), 8-tetraen-11-on 13-rÄthyl-3-metiioxygoiLa-1,3,5(10),8-tetraen-11,17-diol ä

17_Hydroxy-3-metlioxy-13-metiiylgona-1,3,5(10), 8-tetraen11-on 3-iÄethoxy-13-methylgona-1,3,5( 10 )-8-t<äraen-11,17-dion 13-Ätliyl-3-metiioxygona-1,3,5( 10), 8-tetraen-11,17-dion 17-Hydroxy-3-methoxy-13~äthyl-14ß-gona-1,3,5(10),8-tetraen-

11-on

3^'.;etiioxy-13-äthyl-14ß-gona-1,3,5( 10), 8-tetraen-11,17ß-diol 3-Iv:ethoxy-13-methyl-14ß-gona-1,3,5, (10), 8-tetraen-11,17-dion 1'. 7-Hydroxy-3-methoxy-13-methyl-14ß-gona-1,3,5(10), 8-tetraen-

11-on

13-Äthyl-3-me-fchoxy-14ß-gona-1,3,5(10),8-tetraen-11,17-dion 13-.S thyl-3-methoxy-14ß-gona-1,3,5(10), 8-t etraen-11,17-dion-

17-äthylenlcetal.

Einige der vorausgeilenden "Verbindungen haben eine 6- oder 7-inethyl oder -Äthylgruppe oder eine 16-Hydroxy- oder -Ac et ο xygrupp e.

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In einigen der vorausbezeichneten 0,9-ungesättigten-H— oxylierten Verbindungen ist die Ungesättigtheit reduziert unter Bildung eines SC^₉QQ-St eroids.

Bei einigen der vorausgehenden Verbindungen ist in der 17-Stellung eine ß-Acetylgruppe, ß-Hydroxyacetylgruppe oder ß-Acetyl~ oder ß-Hydroxyacetylgruppe und eineo6-Hydroxy- oder c^-Acetylgruppe

Bei einigen der vorausgehenden Verbindungen ist in der 17-Stellung eine -Methyl-, Äthyl-, Äthynyl- oder Chloräthynylgruppe und eine ß-Hydroxy— oder Acetoxygruppe.

Bei einigen der vorausgehenden Verbindungen ist eine 17-Acetoxy-, 17-Propionoxy-, 17-Benzoyloxy-, 17-ß-Phenylpropionoxy-, 17-Decanoyl-, 17-Äthylendioxy- oder 17-Äthandithiogruppe.

Wenn die Gruppe E eine Alkylgruppe ist, ist si© -vorzugsweise eine niedere Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen.

Hie Gruppe E hat geeigneter Weise Ms zu 20 Kohlenstoffatome und vorgmgE'./öise Ms zu 5 Ko hl en stoff atome. Beispiele geeigneter Alkylgruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl, besonders n-Propyl, Isopropyl, Butyl, besonders η-Butyl, Isoe^l öesonders n-Pentyl und Cetyl.

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Die Gruppe Y bleibt vorzugsweise von den nachfolgenden Reaktionen unberührt oder wird durch diese nicht nachteilig beeinflußt, ist aber genügend aktivierend, um die Öffnung des 9»11-Epoxyrings zu beschleunigen. Geeignete Gruppen sind Hydroxy- und Alkoxygruppen (diese Bezeichnung umfaßt Oycloalkoxygruppen), beispielsweise Methoxy-, Ithoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Cyclopentyloxy- und Butoxygruppen. Acyloxygruppen können ebenso verwendet werden. ä

Wenn die Gruppe X eine veresterte Hydroxylgruppe enthält, kann der Esterteil sowohl von einer organischen als auch anorganischen Säure herrühren. Vorzugsweise ist die organische Säure eine Garbonsäure mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Essig-, Propion», Butter-, Decan- und Benzoesäure. Geeignete anorganische Säuren sind Schwefel- und Phosphorsäuren. Alkansulfonsäuren, beispielsweise Methansulfonsäuren können ebenso verwendet werden. Wenn die Gruppe X eine Organo-hydroxymethylengruppe ist, " ist sie vorzugsweise eine Organohydroxymethylengruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, in welcher die Hydroxygruppe ß-Stellung im Steroidkern hat. Geeignete Alkylgruppen sind Äthyl, Methyl, Propyl und Butyl. Geeignete Alkenylgruppen sind Allyl- und Vinylgruppen, während geeignete Alkynylgruppen Äthynyt-und Propynylgruppen sind.

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Unter der Bezeichnung "substituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynylgruppen, die im wesentlichen den Charakter einer nichtsubstituierten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynylgruppe haben", ist eine solche G-ruppe zu verstehen, die substituiert ist durch ein relativ inertes Atom oder Gruppe, der in der medizinischen Chemie bekannten und verwendeten Art. Unter der Bezeichnung "relativ inert" ist zu verstehen, daß das Atom oder die Gruppe nicht sauer oder basisch, und frei von aktiven Wasserstoffatomen und multiplen (doppelten, tripel- oder tioordinierten) Bindungen ist. Beispiele von geeigneten Substituenten sind Halogenatome, beispielsweise Chlor und Alkoxygruppen, beispielsweise Methoxygruppen. Die Chloräthynylgruppe ist eine besonders geeignete Substituierte Alkynylgruppe.

Wenn die Gruppe X eine ket#alisierte Carbonylgruppe ist, ist sie vorzugsweise eine Äthylendioxy-, Propylendioxy-

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oder 2,2 -Dimethylpropylendioxygruppe.

Es ist für den Fachmann klar, daß die Ausgangsmaterial en andere übliche, in der Steroidchemie verwendeten Substituenten tragen können, die durch das erfindungsgemäße Verfahren, wie 12— und 16-Hydroxygruppen oder Substituenten in den 6- und 7-Stellungen (besonders solche, die oben für die Gruppe Y erwähnt wurden) oder andere Stellungen im Α-Ring des Steroidkerns oder, daß solche G-ruppen nach-

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nach deiu Fachmann "bekannten Veriahren, eingeführt werden'können und daß Verbindungen mit geringen Abänderungen ebenso in den Bereich.der allgemein bezeichneten Verbindungen fallen auf welche sich das erfindungsgemäße Verfahren bezieht, oder in den Bereich der allgemeinen Formel.

Es ist klar, daß in den obigen Verfahren, sofern ein gewünschter Substituent in irgendeine der Reaktionen eintreten würde, diese G-ruppe nachfolgend durch geeignete Nachverfahren gebildet wird und daß ißt allgemeinen jedes, der in der organischen Chemie üblichen Verfahren, bei einer Stufe, sofern diese geeignet und es gewünscht wird, durchgeführt werden kann, wie beispielsweise die Oxidation von Hydroxy zu Oxo, die Reduktion von Oxo zu Hydroxy 5, die mit einem Hydridübertragungsmittel, Veresterung von Hydroxy, ζ. B. unter Verwendung einer Säure oder deren funktioneilen Derivats, wie einem Anhydrid oder Halogenid oder durch Hydrolyse von Estergruppen zu Hydroxy, Ketifali si erung oder ThioketUalisierung von Oxo und Dekettali si erung und De— thiokettalisierung zu Oxo, Verätherung oder Entätherung (z. B. mit einem ⁿGrrignard"-Reagenz bei hoher Temperatur wie 100-20O⁰G und vorzugsweise danach Abkühlen und Abschrekken des Reaktionsgemische auf 0°C), und durch Reaktionen von Oxogruppen mit Organometall-Reaküonspartn©rg gras- E^ führung organischer Substituent en, besonders in &©τ 17°= Stellung. Allgemeine Verfahren zur Durchführung dieser Reaktionen sind dem Fachmann bekannt und sind bei Fieser und 209824/1099

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Fieser, "Steroids", 1959 und- Djerassi, "Steroid lteactions", 1963 zu ersehen. Wo geschützte Oxo-und Hydroxygruppen in Betracht kommen, ist im allgemeinen ein solcher Schutz einfach, wie dies in der letzteren Veröffentlichung, Kap. 1, aufgezeigt ist.

Die Erfindung schafft weiterhin Steroidverbindungen, die nach den oben erläuterten Verfahren hergestellt wurden, sie schafft im "besonderen 9,11-Epoxy~-13-Alkylgona-1,3,5(iO)-trien-8-ole, 13-Alkylgona-1,3,5(iO),8-tetraene mit einer Oxo—, Hydroxy- oder abgeleiteten, oxylierten Gruppe in der 11-Stellung und 13-Alkyl-14ß~gona-1,3t5(10),8-tetraene mit einer Oxo-, Hydroxy- oder abgeleiteten, oxylierten Gruppe in der 11-Stellung.

Im allgemeinen haben die vor ausbezeichneten Verbindungen die gleichen allgemeinen, physikalischen Eigenschaften, das heißt, sie sind weiße, kristalline Peststoff®, sind im wesentlichen wasserlöslich und sind im allgemeinen in solchen organischen Lösungsmitteln, wi© Benzol, Äthylacetat, Äthyläther und Methanol unlöslich. ffi.e Prüfung, der durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Verbindungen, erfolgt durch Infra-3?o1r> Ultraviolett- und Kernmagnet!sche-Easonaas, sp©ktographische Analyse, und durch Molekular-

strukturea-efeützende Spektraldaten, usw. Beispielsweise ist in den 13-Alkyl-9,11-Epoxygona-1,3,5(10)-trien-8-olen das Ipoxid des substituierten Styroltyps im Ultraviolettapektrum

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vorhanden und in den ii-(10),8-tetraenen und ihren 14ß-Epimeren ist die 11-oxylierte Funktion im Infrarot sprelctrum vorhanden, während konjugierte Ungesättigtheit in dem UltraviolettSpektrum vorhanden ist. Die vorausbezeichneten, physikalischen Eigenschaften fallen zusammen mit der Art der Ausgangsmaterialien und der Elementaranalyse der hieraus hergestellten Produkte und bestärken weiterhin, die hier für die Verbindungen aufgezeigten Molekülarstrukturen.

Die Verbindungen sind als Zwischenprodukte für Herstellungen von Steroiden brauchbar, die pharmakologische Eigenschaften aufweisen, wobei sie qualitativ wechselnde, hormonale Wirkungen bei Tieren aufweisen, wie dies durch pharmakologische Bewertungen durch Standardtestverfahren aufgezeigt wird, wobei die Verbindungen besonders androgene, anabolische und AntientZündungswirkungen haben. Weiterhin weisen die 13-Alkyl-9,11-epoxy-gona-1,3,5(10)-trien-8-ole und 11-oxylierten-13-Alkylgona-1,3,5(iO),8-tetraene und ihre 14ß—Epimeren solche qualitativ wechselnde, hormonale Wirkungen bei Tieren auf, wie dies durch pharmakologische Bewertung nach Standardtestverfahren ausgewiesen ist.

So besitzen in vielen Fällen die 9,11-Epoxygona-1,3,5(10)-trien-8-ole und 11-oxylierten-13-Alkylgona-1,3,5(iO),8-tetraene östrogene und liypolipeme Wirksamkeit und in vie-

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len Fällen ihrer 14ß-Bpimeren hypolipeme Wirkungen.

Bei der Beschreibung der Erfindung ward auf die anhängende Zeichnung Bezug, genommen, in welcher in sehematißcher Weise dargestellt wird die Healrtionsfol^e zur Herstellung eines 13-Alkylgona-1 ,3, b(10)-trien-11-ons, im "besonderen eines 13-li thyl-17--hydroxy-3-inethoxygona--1,3,5(10 )-trien-11-ons; eines 13-Alkylgona-1,3>5(10),8-tetraen-11-ols, im besonderen ein 13-Äthyl—3-methox;ygona--1,3»5(10), 8-tetraen-11,17-diolj eines 13-Alkyl-14ß-gona-1,3,5(iO),8-tetraen-11-ons, im "besonderen ein ^-Äthyl-IY-hydroxy-^-metlioxy-14ß-gona-1,3,5(10),8tetraen-11-on; und eines 13-Alkyl-14ßgona-1,3»5(iO),ö-tetraen-11-ols, im besonderen ein 13-Äthyl-3-methoxy-14ß-gona-1,3,5(10),8-tetraen-11,17-diol.

Unter Bezugnahme auf die Zeichnungen, in welchen die Verbindungen zur Kennzeichnung mit Römischen Ziffern bezeichnet sind, weräen die Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße "Verfahren, d. h. die 13-Alkyl-gona-1,3,5(iO),8-tetraene (I) oder 13-Alkylgona-1,3,5(10),9(1i)-tetraen-b-ole (II), wie in den iaritischen Patentschriften hx. 991 594 und Ur. 1 024 911 (I) und in der U.S.-Patentanmeldung i.^;r. 559 175 (II) beschrieben, oder von /erbindungen hergestellt, deren Herstellung aus Verbindungen, wie in den angegebenen Patentschriften 'bescnrifti.en, für den J'achmann klar ist. Wenn das ausgewählte Aur,-,an_t_.::material

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ein 13-Alkylgona-1,3>5(iO),8-tetraen (i) ist, wird es mit wenigstens 2 ivlolaräquivalenten einer organischen Persäure, wie beispielsweise .m-Chlorperbenzoesäure, in einem Iiösungaaittel mäßiger Polarität, wie Benzol, Chloroform oder Riethylenchlorid, vorzugsweise "bei ungefähr Zimmertemperatur oder darüber zur Herstellung des entsprechenden 9,11~Bpoxy-13-alkylgona-1_i3,5(10)-trien-ö-ol (III) "behandelt. Wenn das ausgewählte Ausgangsmaterial ein 13-Alkyl- ä £ona-1,3,5(iO),9-(1i)-tetraen-8-ol ist, wird es mit wenigstens 1 ßiolaräquivalent Persäure unter ähnlichen Bedingungen, wie "bei (III) angegeben, behandelt. Bie Behandlung des 9,11-Epoxids unter sauren Bedingungen, vorzugsweise mit Salzsäure in Methanol, vorzugsweise bei Zimmertemperatur oder darunter, ergibt durch Umlagerung und Dehydratisierung das entsprechende 13-Alkylgona-1,3,5(iO),8-tetraen-"M-on (IV). Diese letztere Verbindung wird dann unter selektiven Bedingungen, vorzugsweise mit einem Alkalimetall in einem flüssigen Ammoniak reduziert unter Bildung des entsprechenden 13-Alkylgona-1,3,5(10)-trien-11-on (V). Das Behandeln des y,11-Epoxids unter sauren Bedingungen, vorzugsweise mit Salzsäure in Methanol bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise beim Siedepunkt, ergibt durch Umlagerung, Dehydratisierung, und Epimerisierung das entsprechende 13--&1-kyl-14ß-£>ona-1,3,5(iO),8-tetraen-11-on (VII). Wahlweise kixin, wenn das 14ß-Epimer das gewünschte Produkt ist, dieses aus dem 13-Alkyl-fiona-1,3,5(iO),8-tetraen-11-on (IV)

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durch Behandlung mit einer Base, vorzugsweise Natrium- oder KaliumhydroxLd in Methanol, oder durch Behandlung "bei erhöhten Temperaturen mit Säure, vorzugsweise Salzsäure in Methanol erhalten werden. Die Tetraen-11-one (IV und VII) können in bekannter Weise mit einem ketallh^drid unter Bildung der entsprechenden 11-Ole (VI und VIII) umgesetzt werden.

Es ist festzuhalten, daß die Behandlung des Epoxide (IU) mit Säure ein Tetraen-11-on ergeben wird, das das 14-Wasserstoffatom entweder inc6- oder ß-Konfiguration haben wird. Bei Zimmertemperatur oder darunter und bei Verwendung von Salzsäure wird das Produkt mit dem 14-Wasserstoffatom in der <X-Konfiguration fast ausschließlich gebildet. Die niedrigste brauchbare, praktische Temperatur wird durch die Löslichkeit des spezifischen Epoxidausgangsmaterials in dem verwendeten Lösungsmittel bestimmt. Die Behandlung des EpoxLds bei oder nahe dem Siedepunkt von Methanol läßt meist ausschließlich ein Tetraen-11-on, mit dem 14-Wasserstoffatom in der ß-Iionfiguration entstehen. Bei Temperaturen zwischen Zimmertemperaturen und dem Sieden wird ein Gemisch von zwei Epimeren gebildet, wobei der Anteil des Gemischs mit dem 14ß—Wasserstoff in dem Ausmaß ansteigt, wie die Temperatur erhöht wird.

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Alkohole, andere als Methanol und Säuren, andere als Salzsäure, können für die Epoxidsäurebehandlungsstufe verwendet werden. Es ist für den Steroid!achmann klar, daß die Epiinerisierung von 14AJ- zu 14ß- eine Punktion sowohl der Säurestärke als der Temperatur ist, und daß, z. B., wenn eine Säure mit größerer Stärke als Salzsäure verwendet wird, die Bildung des 14ß-Epimers "bei niederen Temperaturen dann zunehmen wird. Es ist daher klar, daß die beson- M deren Temperaturbedingungen zur Herstellung einer gewünschten, epimeren Form leicht unter Berücksichtigung der Säurestärke, der zur Verwendung vorgesehenen Säure im Verhältnis der Stärke zur Stärke der Salzsäure errechnet werden können. Solche Verfahrenabänderungen, im Hinblick auf Säure und Temperatur sind volle Äquivalenten dieses Verfahrens, wie es in besonderer Weise beschrieben wurde.

Während die Verfahren in spezifischer Weise, unter Hinweis auf die Zeichnung beschrieben wurden, die die Anwendung * des erfindungsgemäöen Verfahrens auf Verbindungen mit einer Methoxygruppe in der 3-Stellung erläutert, ist es für den Fachmann klar, daß die Verfahren, ebenso anwendbar sind, wo andere Giuppen in dieser Stellung vorhanden sind. So kann in der Praxis der Umwandlung eines 1,3,5(iO),8-tetraen oder eines 1,3,5(iO),9(H)-tetraen-8-ols zu einem 9,11-Epoxy-1,3,5(iO)-trien-8-ol eine Gruppe in der 3-Stellung so lange vorhanden sein, als sie durch das Verfahren der

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Reaktion unbeeinträchtigt bleibt oder, wenn sie beeinträchtigt wird, ein gewünschtes Reaktionsprodukt entstehen läßt, IHir die Praxis eines weiteren (des dritten) Verfahrensgegenstandes der Erfindung, nämlich der Öffnung der 9,11-Epoxyfunktion, besteht in so weit eine Einschränkung, daß der Substituent in der 3-Stellung nicht in elektrophiler, aromatischer Substituierung ring-deaktivierend sein soll. Beispielsweise kann daher die 3-Stellung solche !Punktionen, wie Alkoxy, Hydroxy, Wasserstoff oder Aeyloxy, aber nicht, z. B. Trimethylammonium, Nitro usw. enthalten.

Während die Verfahren in spezifischer Weise unter Hinweis auf die Zeichnung, die die Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens bei einer Verbindung mit einer 17-Hydroxygruppe erläutert, beschrieben wurde, ist es in ähnlicher Weise für den Fachmann klar, daß andere Gruppen in dieser Stellung substituiert sein können. So kann, an Stelle einer Hydroxygruppe der 17-Kohlenstoff einen Substituenten tragen, der durch die erfindungsgemäßen Reaktionen unbeeinträchtigt bleibt oder, sofern er beeinträchtigt wird ein gewünschtes ReaktLonsprodukt eintstehen läßt. Daher kann beispielsweise anstelle einer Hydroxygruppe die 17-Stellung solche Substituenten, wie eine Ketogruppe, eine Acyloxygruppe, Hydroxy- und eine Äthynylgruppe oder Ketalgruppe tragen. Weiterhin kann, wo eine 17-Carbonylgruppe bei

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einem der Zwischenprodukte oder "bei einem der erfindungsgemäß vorgesehenen Produkte vorhanden ist, diese zu einer z.L. Alkylhydroxyüiethylen-, Alkynylhydroxym ethyl en- oder Hydroxymethylengruppe umgewandelt und kan»\ketalisiert oder thioketalisiert werden, dies insgesamt nach Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind. Es ist leicht zu. verstehen, daß ein 17-Oarbonyl gleichzeitig reduziert werden kann "bei der Borhydridreduktion des 11-Carbonyls bei der Herstellung der f

11-Hydroxy-1,3,5(10),8-tetraenverbindungen dieser Erfindung. Wenn ein 17-Oarbonylprodukt gewünscht wird, i«st es daher notwendig diese Stellung nach einem der bekannten Verfahren zu schützen.

Wie vorausgehend beschrieben, schaffen die Verfahren Verbindungen, die zusätzlich zu ihrer -vorausgehend beschriebenen innewohnenden, hormonalen Aktivität Zwischenprodukte für die Synthese anderer Steroide mit hormonaler Wirksamkeit sind, besonders für die bedeutende Klasse der Corticosteroide. So kann beispielsweise nach bekannten Verfahren 3-Methoxy-13-methylgona-1,3,5(10)-trien-11,17-dion zu Cortison umgewandelt werden. Die, nach dem Verfahren dieser Erfindung hergestellten Verbindungen sind ebenso als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Verbindungen mit hormonaler Wirksamkeit brauchbar, wie zur Herstellung von 11-Hydroxy-testosteron und 11-lJydroxy-östron.

Die Verfahren, (und die nach diesen hergestellten Verbindungen) schaffen einexi neuen einzigartigen und durchführbar en W eg 20982A/1099

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zu Verbindungen, die aus natürlichen Steroiden schwierig oder unmöglich zu erhalten sind, nämlich wo die Gruppe in der 13-Stellung Polycarbonalkyl ist.

Es ist ebenso für den Fachmann klar, daß wo in den erfindungsgemässen Zubereitungen eine Hydroxylgruppe vorhanden ist, diese Gruppe mit einer Garbonsäure entweder unmittelbar oder mittels Derivaten, wie ihren Anhydriden oder Halogeniden, unter Bildung von Estern verestert werden können. Solche Ester sind volle Äquivalente der Verbindungen der entsprechenden Zwischenprodukte und Produkte in ihren Verwendungseigensohaften im Sinne qualitativ wechselnder, hormonaler Wirkungen und unterscheiden sich im Grad der Wirksamkeit, mehr als in der Art. In ähnlicher Weise können die entsprechenden anorganischen Säureester, wie beispielsweise das 17-Sulfat und das 17-Phosphat hergestellt werden und sind volle Äquivalente im Hinblick auf die Zubereitung der Erfindung, bezüglich der Verwendungseigenschaften hormonaler Wirkungen.

Wo auch immer in dieser Anmeldung verwendet, bedeutet die Bezeichnung "oxyliert" das Vorhandensein einer Oxo- oder Hydroxygruppe oder eines Sauerstoff—haltigem Derivats, das leicht hierzu umzuwandeln ist, beispielsweise eine Acyloxy- oder eine Ketalgruppe.

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Bei dem Produkt, das hei einer Gesamtsynthese erhalten wird, die keine geeignete Trennungsstufe beinhaltet, werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in racemischer Form, wie in den meisten nachfolgenden Beispielen Vorhandensein. Die Racemate werden als (£)-130-Verbindungen gekennzeichnet, wobei die Hör eau-R eichst ein Konvention verwendet wird, wie sie bei Fieser und Fieser "Steroids" (1959), auf Seite 336 angegeben wird, wonach das Enantioner der 13ß-Konfiguration als die d-Form und sein Antipode das Enantiomer der 13^£onfiguration ale die 1-13ß-Form bezeichnet wird, sodaß das Racemat die dl-13ß- oder (±)-.-|3ß_Verbindung ist. Es bleibt darauf hinzuweisen, daß die enatiomorphe Konfiguration durch das erfindungsgemäße Verfahren unverändert bleibt, sodaß, wenn das Ausgangsmaterial ein Racemat ist das Produkt ebenso ein Racemat sein wird und daß, wenn das Ausgangsmaterial eine besondere enantiomorphe Konfiguration hat, das Produkt denselben enantiomorphen Reihen zuzuordnen ist.

Die Erfindung schafft ebenso pharmazeutische Zubereitungen, die eine oder mehrere der oben erläuterte Steroidverbindungen, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.

Die erfindungsgemäßen, pharmazeutischen Zubereitungen können in flüssigen oder festen Formen, beispielsweise

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als Kapseln, Tabletten, Suppositoriern, Pulver, dispergierbare Granulate und ähnliches durch Kombinieren derselben mit herkömmlichen Trägerstoffen, dargeboten werden. Solche herkömmliche Trägerstoffe umfassen Magnesiumcarbonat oder -stearat, Talkuum, Zucker, Milchzucker, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragacanth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, nieder schmelzendes Wachs und Kakao- ^ "butter. Streckmittel, Geschmackstoffe, Löslichmacher, Leit-, Suspend! erungsmittel, Bindemittel oder Mittel, die Tabletten zum Zerfall zu bringen, können verwendet werden. Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise 5 oder 10 bis 99$ Wirkstoff. Das wirksame Steroid kann mit einem Umhüllungsmittel mit oder ohne andere Trägerstoffe dargeboten werden.

Flüssige Zubereitungen, wie Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen können ebenso verwendet werden. Solche Zubereitungen umfassen Dispersionen in einem pharmazeutisch

^w annehmbaren, flüssigen Träger, wie Arachisöl oder sterilem Wasser, vorzugsweise mit dem Gehalt eines nicht-ionischen, oberflächenaktiven Mittels, wie Fettsäureester von Polyhydroxyverbindungen, ζ. Β. Sorbitan, (beispielsweise Polyäthylenfettsäureestern wie Tween 80) wässriger Stärke in Natriumcarboxymethylcelluloselösung, wässrigem Propylenglycol oder Polyäthylenglycol. Eine solche Wasser-Propylenglycollösung kann zur parenteralen Injektion verwendet werden und wässrige, zur oralen Anwendung geeignete

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O«7

Suspensionen können unter Verwendung natürlicher und synthetischer "Gums", Harze, M ethyl cellulose oder andere "bekannte Suspendierungsmittel.hergestellt werden.

Die Verbindungen könnexi in Einheit sdo sis dargeboten werden, in welcher die Dosiseinheit beispielsweise von 0,1 "bis 200 mg von jedem wirksamen Steroid, abhängig von dem Typ und der gewünschten, therapeutischen Wirkung steht. Die Einheitsdosenform kann eine verpackte Zubereitung, z. B. verpackte Pulver, Fläschchen oder Ampullen oder beispielsweise in der Form von Kapseln,oder Tabletten oder einer Anzahl von diesen Formen in verpackter Form sein. Die pharmazeutischen Zubereitungen können ebenso im wesentlichen allein aus dem wirksamen Steroid bestehen, wenn dieses in Einheit sdo senf orin dargeboten wird.

Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert, in welchen die Temperaturen in C angegeben wer- { d en.

Beispiel 1

(i)-q. 1 i-EOQxv-B-hvdroxv-^-methoxv-i^-methvlftOna-i. "5. 5f 10 )-trien-17-on

(i)-3-Methoxy-13-methylgona-1,3,5(iO),8-tetraen^l7-on (5,00 g) wird in Chloroform (200 ml) gelöst und m-Chlorperbenzoesäure (7,63 g) der Lösung unter leichtem Erwärmen zugegeben.

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SLb

Die Reaktion wird "bei Zimmertemperatur 3 Stunden gerührt und Chloroform unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, der Extrakt gut mit 5j&iger Kaliumhydroxidlösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid]ösung gewaschen und der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das sich ergebende Ol wird in Benzol gelöst und zum Kristallisieren stehen gelassen. Der weiße, kristalline Peststoff wird abfiltriert, wobei man das in der Überschrift bezeichnete Produkt (2,17 s) erhält; Schmelzpunkt 164-166° und zweite Ausbeute (1,27 g) % Schmelzpunkt 153-158°. Das Material der ersten Ausbeute wird durch Lösen in Methylenchlorid_? Behandeln mit Nucharholzkohle uni S¹J 1 tern durch Super—Gel gereinigt. Das Methyl encHorid wird mit Äthylacetat durch Siedendampfbad ersetzt, wonach man abkühlen und kristallisieren läßt. Die sich ergebenden weißen Nadeln des solvatierenden Titel— produkte werden abfiltriert (1,84 g); Schmelzpunkt 153-155°;

λ ™?ϊ 2,95 und 5,80 μ. (£,11,200). Die analytische Probe '» max .·

(von Äther) hatte einen Schmelzpunkt von 156-160° ; Errechnet für die Bruttoformel ^G^q^E ₂2°A^{s 72}»^599& °» ?,05# H, Gefunden: 72,37# 0, 6,95^ΰ> H und^ ^°^H 235 ταγ. ( ti2 800).

Beispiel 2

(t)-9, i1-Epoxy-8-hydroxy-3-methoxy-13-inethylgona-1_t3_t 5( 10) trien-17-on

Zu einer gerührten Lösung von (-5-3-Methoxy— 13-methylgona-209824/1099

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1,3»5(iO)-8-tetraen-17--on (50 g) in Benzol (600 ml) wird m-Chlorper"benzoesäure (75 g) in kleinen Anteilen während einer Zeitdauer von 2 Stunden zugegeben. Während der Zugabezeit wird ein Eisbad verwendet, um die Reaktionstemperatur bei 2O-4O°C zu halten. Nach Beenden der Zugabe des Reaktionspartners wird Äthylacetat (300 ml) zugegeben und das Rühren 3 Std. bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von 5# Kaliumcarbonat- ä

lösung (1 Liter) abgekühlt. Die Schichten werden abgetrennt, der Extrakt mit 5#iger Natriumhydroxidlösung, Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlösung geweschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfa getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft. Das sich ergebend© Öl wird in Äther gelöst, zur Bewirkung der Kristallisation geritzt, α arm zum vollständigen Auskristallisieren stehen gelassen. Der weiße, kristalline Feststoff wird abfiltriert, wodurch man 15,5 g des in der tjberschrift bezeichneten Produkts erhält. Schmelzpunkt i61-164°C;jy J^£ 2.97 und 5.75uiX^^H 235 mu ( £i2 800), Errechnet für die Bruttoformel G₁₉H₂₂O₄S 72,5996 C, 7?o5# H. Gefundens 72,37# G, H. ~"

Beispiel 3

(JI)^q. 1 i-Epoxy-S-hvdroxy-'j-methoxy-i5-methvlgona-i. 3. 541O )- trien-17-on

Zu (±)-8-Hydroxy-3-methoxy-13-methylgona-1,3,5(1O),9(11)-tetraen-17-on ("1,25 g) gerührt in Benzol (50 ml) wird m-Chlorperbenzoesäure (0,95 g) zugegeben und das Rühren zwei

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BAD OR]QmAt

-TO-

Stunden fortgesetzt. Das Eeaktionsgemisch wird mit iithylacetat verdünnt, der Extrakt gut mit 5$iger Natriumbydroxidlösung gewaschen und über wasserfreiem Έatriumsulfat getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel in Vakuum verdampft. Das Öl wird in warmen Äther gelöst und zum Kristal lisieren stehen gelassen. Die weißen Nadeln werden abfiltriert, wodurch man das in der Überschrift bezeichnete Produkt erhält, (0,92 g); Schmelzpunkt 149-155⁰CjI??** 2,95

/λ XQ. el JL

und 5,78 }M \ξ™ 232 mu ( £.11 800).

Beispiel 4

(t )-y_t 11-ET3oxv-5-methoxy-15-methylg;ona-1.5.5( 10)-trien-8.17ß-diol

Zu einem gerührten Gemisch von (-)-9,11-Epoxy-8-hydroxy-3-methoxy-13-methylgona-1,3»5(1O)-trien-17-on (2 g ) und Iuethanol (100 ml) wird Natriumborhydrid (in einer Gesamtmenge von 2 g) in kleinen Portionen während einer Zeitdauer von 1 Stunde zugegeben, das Rühren wird 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur foilgesetzt. Wasser (400 ml) wird zugegeben, das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser und gesättigter Eatriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsuliat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das gelbe Öl wird in Ii'ethyl en Chlorid gelöst, mit Nuciiarholzkohle behandelt und durch Super-Gel filtriert. Das Meth^lenchlorid wird unter Vakuum entfernt. Das gelbe Öl wird in Methylenchlorid _&elöst, mit Nucbar-Holzkohle behandelt

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Si

und durch Super-Oel filtriert. Das Methylenchlorid wird unter -Vakuum entfernt, das öl mit Äther trituriert und zum Kristallisieren stehen gelassen. Vom !Filter erhält man 1,34 g des in der Überschrift bezeichneten Produkts, als weißen, kristallinen Feststoff; Schmelzpunkt 176-178°; ]max 3,02U-; \ξ^ 235 mu (^ 12 900). Errechnet für die Bruttoformel G₁₉H₂X₄: 72,12$ G, 7,65$ H, Gefunden? 72,1156 G, 7,85$ H.

Beispiel 5

(i|-q. 11-EDOxy-^-methoxy-13-methylAOna-1.3. 5(iO)-trien-8.17ß-diol

(-) -3-i'i ethoxy-13-methylgona-1,3,5(10), 8-t etraen-17ß-ol (50 g) wird in Benzol (500 ml) und Tetrahydrofuran (IOO ml) gelöst und sorgfältig tropfenweise zu einem gerührten Gemisch von m-Chlorper"benzoesäure (75 g) und Benzol (400 ml) während einer Zeitdauer von 2 Stunden zugegeben, wobei ein Eisbad zur Beibehaltung der Tempera.tür bei 25-3O°O verwendet wird. Nach beendeter Zugabe wird das Rühren "bei Zimmertemperatur 3 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch Zugeben von 5$iger Kaliumcarbonatlösung (1 Liter) abgeschreckt und bei Zimmertemperatur wenige Minuten gerührt. Die Schichten werden abgetrennt, der Extrakt mit iithylacetat verdünnt, mit 5$iger Katriumhydroxidlösung, mit V/asser und mit gesättigter liatriumchloridlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren werden die Lösungsmittel unter Vakuum ent-

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BAD ORtGINAL -32-

SO

fernt, wobei das sich ergebende, gelbe öl, das in der Überschrift bezeichnete Produkt enthält .-.A „_ 232 imi). Dieses wird mit Äther trituriert und bei -10 C zum vollständigen Kristallisieren stehengelassen und das nitrieren und Trocknen ergibt 26 g des in der Überschritt bezeichneten Produkts« Schmelzpunkt 169-172⁰Cj ^J^ 3,02^ ξ^ 235 mu (£ 13 300).

Beispiel 6

-1.3« 5(iO)-trien-

6,17ß-diol

(±)_3_Methoxy-13--methylgona-"1, 3» 5( 10) ,9( 11 )-tetraen-8, diol (48 g) wird in Tetrahydrofuran (700 ml) gelöst und diese Lösung tropfenweise einer gerührten Lösuiig von m—Chlor— perloensoesäure (35,5 g) und Benzol (300 ml) zugegeben, wobei ein SiBLad zur Beibehaltung der Temperatur von 15-2O°C verwand el; wird. Nach beendeter Zugabe wird das Sisbad ent— fenrt und das Hühren bei Zimmertemperatur 1,i? Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ithylacetat verdünnt, mit wässriger Natriumcarbonatlösung, Wasser und mit gesättigter Watriumchloridlösunfc; gewaschen. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und unter Vakuum zur Entfernung der Lösungsmittel verdampft unter !Bildung von 53» 6 g» des in der Überschrift bezeichneten Produkts als klares? gelbes Öl, das

nach
weiteren Behandlungen mit Säure ausreichend rein war.

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Beispiel 7

( ί) -9.11-Epoxy~8-hydroxy--3-methoxy-cl 5-äthylgona-i.5.5(10)-trien-17-on

(±)-3-Methoxy-13-äthylgona-1,3,5(iO),8-tetraen-17-on (5 g) wird in Chloroform (150 ml) und m-Chlorperbenzoesäure (6,76g) wird sorgfältig der gerührten Lösung zugegeben. (Erwärmung tritt in dem Maße auf, wie die Persäure zugegeben wird.) Die Reaktion wird weiter bei Zimmertemperatur 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt und der Feststoff mit Äther texturiert und filtriert unter Bildung des in der Überschrift bezeichneten Produkts (1,76 g), als weißen, kristallinen Festetoiij Schmelzpunkt 16O-165°C. Man läßt das Piltrat dieses Produkts zur Ablagerung von weiteren 1,43 g des Produkts stehen; Schmelzpunkt 138-145°C. Das zuletzt erhaltene Piltrat wird mit Äther verdünnt und der Extrakt gut mit 5#iger Matriumhydroxidlösung, mit Wasser und mit gesättigter Katriumchloridlösun^ gewaschen und über wasserfreiem Sulfat getrocknet. Nach Filtrieren wird das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Äther abgedeckt und zum völligen Kristallisieren stehen gelassen. Der weiße, kristalline Peststoff wird filtriert um weitere 2,19 g des in der Überschrift bezeichneten Produkts zu erhalten. Schmelzpunkt 145-150°C. Die oben ange^kenen drei Ausbeuten werden zusammengegeben und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit Nuchar-Holzkohle behandelt, erwärmt, dann abkühlen lassen und das

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BAD OBlGtNAU

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Gemisch, durch Super-Gel filtriert. Das Methyl enchlo rid wird durch Äthylacetat unter Sieden au± dem Dampfbad ersetzt und zum Kristallisieren abkühlen lassen. Der weiße, kristalline Feststoff wird abfiltriert unter Bildung von 2,55 g reines Titeiprodukt; Schmelzpunkt 192⁰ max ²'⁸⁸ ^* ⁵'⁷⁷ Pi\max^{H 234} T ⁽ ^ ^{12 600)}' die Bruttoformel ^G20^H24°4^{: 7}3»¹^ ^c» 7,37^ H, Gefunden: 72,84# C, 7,1796 H.

Beispiel 8

(ί) -q. 11 -.Epo3cy-8-hydroχy-5-methoχy-15-äthylgona-1. ¹^. 5 C10)-trien-17-on

(±)_8-Hydroxy-3-metnoxy-13-äthyl£ona-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17~on (1,3 g) und m-Chlorperbenzoesäure (0,91 g) werden in Benzol gelöst (100 ml) und bei Zimmertemperatur 19 Stunden gerührt. Die Lösung wird mit Benzol (300 ml) verdünnt und der Extrakt mit 10#iger Natriumhydroxidlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum unter Bildung eines Öls entfernt. Das Öl wird in Äthylacetat gelöst und ia auskristallisieren lassen. Der weiße, kristalline Feststoff wird abfiltriert unter Bildung von 0,64 g des in der Überschrift bezeichneten Produkts; Schmelzpunkt 188-200⁰C; r™^r 2,92 und

ΛΠΙαΧ

5,79 p.

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Beispiel 9

(-)-q; 11-Epoxy-3-methoxy-13-äthylg:ona-1 .5. 5( 10 Hrien-8.17ß-diol

(-)-9,1i-Epoxy-ö-hydroxy-3-inethoxy-13-äthylgona-1,3,5(1O)-trien-17-on (0,5 g) wird mit Methanol. (20 ml) gerührt und Natriumborhydrid (Gesamtmenge 0,75 g) in !eilzugaben zu dem gerührten Gemisch während einer Zeitdauer von 1 Stunde zugegeDen. Nach vollständiger Zugabe wird das Reaktionsgemisch eine weiter Stunde gerührt und die Lösung mit Wasser verdünnt. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert und der Extrakt mit Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren wird der Äther unter "Vakuum entfernt, wodurch man ein klares Öl erhält. Das Öl wird mit Petroläther trituriert unter Bildung des in der Überschrift bezeichneten Produkts als weißen Peststoff, (0,27 g) Schmelzpunkt 151-154⁰C₅)^ 2,97 |i (breite 0H)i\™^H 234 mp (£12 500). Errechnet für die Bruttoformel Ο^Η^Ο.ί. 72,70$ C, 7,93$ H, Gefunden: 72,78$ C, 7,72$ H.

Beispiel 10

(t )-q.11-Epoxv-3-methoxv-1^-äthvlgona-i.3.5(10)-trien b,17ß-diol

(±)_3_lViethoxy-13-äthylgona-1,3, 5( 10), 9( 11 )-tetraen-8,17ßdiol (35 g) wird in Tetrahydrofuran (400 ml) gelöst und die Lösung wird tropfenweise zu einem gerührten Gemisch

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von m-Chlorperbenzoesäure (24,8 g) und Benzol (400 ml) zugegeben wobei ein Eisbad zum Beibehalten der Reaktion stermperatur von 15-20°C verwendet wird. ilach vollständiger Zugabe wird das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur 2,5 Stunden gerührt. Nach Verdünnen mit Äthylacetat wird der Extrakt mit wässriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Entfernung der Lösungsmittel unter Vakuum verdampft, unter Bildung von 39,5 g,der in der Überschrift bezeichneten Verbindung als gelbem Öl von geeigneter Reinheit für weitere Reaktionen.

( j) -q. 11 -Epoxy-5-methoxy-i ^-ätlnrlgona-

Beispiel 11 . „ ,.,„„χ _,_ , _r, „„„ .,. , """" 1.5.5(10)-trien-8.17ß-diol

(±) -3-Methoxy-13-äthylgona-1,3,5( 1.0), 8-tetraen-17ß-ol (10 g) wird in Benzol (200 ml) gelöst und m-Chlorperbenzoesäure (16 g) wird sorgfältig in kleinen Teilen der gerührten Lösung zugegeben, (starke Erwärmung ist nach der Zugabe der Persäure erkennbar). Die Reaktion wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Äther (100 ml) wird zur Lösung der ausgefällten m-Ohlorperbenzoesäure zugegeben und das Rühren 2 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch die Zugabe von 5$iger Kaliumcarumatlösung (300 ml) abgeschreckt, die Schichten getrennt und die organische Schicht mit Äthylacetat verdünnt. Der Extrakt wird mit 5$iger ilatriumhydroxidlösung, Wasser und ge—

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sättigter l\ at riumciiloridlö sung gewaschen, dann über wasserireiem Natriumsulfat getrocknet. Mach Filtrieren und Entfernen der Lösungsmittel unter Vakuum wird ein orang-gelbes Öl mit dem Gehalt der in der Überschrift bezeichneten Verbindung erhalten. Das Produkt wird nicht weiter gereinigt aber weiterhin mit Salzsäure behandelt, wie dies in Beispiel 12 beschrieben ist.

Beispiel 12

(t) -.i7ß-Hydroxv-5-methoxy-15-äthyl&ona-1.5.5(10). 8-t etraen-

Das öl von Beispiel 11 wird in Methanol (100 ml) gelöst und 18$ige Salzsäure (10 ml) hierzu zugegeben. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur 2 Stunden gerührt. Der Peststoff wird zur Erhaltung, der in der Überschrift bezeichneten Verbindung filtriert.

Beispiel 13

(±)-17ß-Hvdroxv-^-methoxv-15-methvlgona-1.3.5(10). 8-tetraen-11-on

Eine Lösung von (±)-3-Metho3y-13-meth.ylgona-1,3,5(10),9(ii)-tetraen-8,17ß-diol (50 g) in Tetrahydrofuran (500 ml) wird tropfenweise einem gerührten Gemisch von m-Chlorperbenzoesäure (37,1 g) und Benzol (250 ml) zugegeben, wobei ein Eisbad zum Beibehalten der Temperatur der Lösung unter 25⁰C verwendet wird. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur 1,5 Stunden gerührt,

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Das Reaktionsgemisch wird mit Äthylacetat verdünnt, mit 10#iger Natriumcarbonatlösung, Wasser und mit gesättigter Natriumchioridlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum ergibt ein Öl, das (—)—9_S1i-lpoxy-3-methoxy-i3-methylgona-1,3,5(10)-tri en-8,17ß-diol enthält. Das öl wird in Methanol (250 ml) gelöst, 4N Salzsäure (100 ml) zugegeben und bei Zimmertemperatur wenige Minuten gerührt· Das Gemisch wird filtriert, wobei man 35,5 g der in der Überschrift bezeichneten Verbindung erhält. Schmelzpunkt 198-201⁰CA^ 3*0 und 6,13 ρJ Ct 16 470).

Beispiel 14

(i)-17ß-Hvaro:gv-^-methoxy^15-methvlftOna-1. 3. 5( 10) .8-tetraen-11-on

Das Öl von Beispiel 5 wird in Methanol (200 ml) gelöst, wobei das Gemisch bis zur völligen Lösung des Öls gekocht wird. Das Erhitzen wird eingestellt und 18#ige Salzsäure (10 ml) der Lösung zugegeben. Die Reaktion wird bei Zimmer temp er ai* tür gerührt und auf einem Eisbad gekühlt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser (250 ml) und Äthylacetat verdünnt, filtriert unter Bildung von 8,7 g der in der Überschrift bezeichneten Verbindung; Schmelzpunkt 2OO-2O4°C Eine Probe (1 g) wird weiter gereinigt unter Behandlung einer siedenden Tetrahydrofuranlosun^ mit Kuchar-Holzkoh-Ie und unter Eiltern des heißen Gemisch« durch Super-Cel. 2 0.9 824/1099

BAD ORIGINAL -'""-

Das Lösungsmittel wird mit Äthanol unter Sieden auf dem Dampfbad erhitzt und die Lösung zur Ablagerung stehen gelassen, wodurch man 0,78 g reine, in der Überschrift "bezeichnete Verbindung als dünne Prismen erhält. Schmelzpunkt 210-213°;\^ 2,98 und 6,13 f?^^ 247 mu ( 817 300). Errechnet für die Bruttoformel G₁₉H₂₂O₃S 76,48$ C, 7,43#H Gefunden: 76,64$C, 7,38$ H.

Beispiel 15

(i_)-17ß-Hvdroxy-'^:5-methoxT-13-äthvlMona-1.3.5(10).8-tetraen-11-on

Eine Lösung von (±)-3-inethoxy-13-äthylgona-1,3,5(10),9(11)-tetraen-8,17ß-diol (35 g) in Tetrahydrofuran (400 ml) wird tropfenweise einem gerührten Gemisch von m-Chlorperbenzoesäure (24,8 g) und Benzol (400 ml) zugegeben, wobei ein Eisbad zum Halten der Reaktionstemperatur von 15-20°C verwendet wird. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur 2,5 Stunden geröhrt. Das Gemisch wird mit Äthylacetat verdünnt und der Extrakt wird mit 10$iger Natriumbicarbonatlösung, mit Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlösung"gewaschen und dann über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet. Das Filtrieren und Entfernen der Lösungsmittel unter Vakuum ergibt ein Cl (39,5 g), das (±)-9,11-Epoxy-3-methoxy-13-äthylgona-1,3,5(10)-trien-8,17ß-diol enthält, ( \^°^H 235 mu). Das Cl wird in Methanol (150 ml) gelöst und 3N S-alzsäure (75 ml)

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-40-BAD ORIGINAL .

der gerührten Lösung bei Zimmertemperatur während weniger Minuten zugegeben, dann wird unter Bildung von 25 j1 g» der in der Überschrift bezeichneten Verbindung filtriert; Schmelzpunkt 179~185°ö. Eine Probe wird aus Ithylaeetat- -aceton umkristallisiert, wodurch man das reine, in der Überschrift bezeichnete Produkt erhält} Scümelzpunkt

2,97 und 6,13 ρΐλ^^Η 247 mn. ( 117 000).

Beispiel 16

tri©n-11-on

(±)_13_M ethyl-17ß-hydroxy-5-methoxygona-1 _f3,5(10),S= tetraen-11-on (5 g) in trockenem 'fetrahydrofuran (200 ml) wird tropfenweise zu flüssigem Ammoniak (800 ml) zugegeben, der Sfefaraliydrofuran (100 ml) und Lithium enthält (Oj80 g). Nach beendeter Zugabe wird die Reaktion so lange gerührtj bis die blaue Parbe verschwindet, dann Wasser zugegeben und die Suspension mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen bis die wässrigen Waschlaugen neutral sind, die Lösung getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der kristalline Rückstand wird aus Äthsr umkristallisiert unter Eildung, der in der Überschrift bezeichneten Verbindung (1,87 g)% Schmelzpunkt

174-179⁰Cj \ ^ 2,85, 5,86 u; Bruttofoxmel

errechnet 75,97$ 0, 8,05$ Hj Gefundens 75,58$ Cj 7,70$ H.

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' BAD ORIGINAL

S)

Beispiel 17
±.-1 .5.5( 10 )-trien-11.17ß-diol

(±)_13^ethyl-17ß-hydroxy-3-methoxy-gona-1,3,5( 10 )-trien-11-on (100 mg) in Methanol (20 ml) wird mit Natriumborhydrid behandelt· Nach beendetem Rückfluß wird ein zweiter Teil NatriUBxborhydrid (100 mg) zugegeben. Bei Beendigung der Reaktion wird Wasser tropfenweise unter Rühren zugegeben, filtriert und das feste Produkt getrocknet unter Bilden der in der Überschrift bezeichneten Verbindung (100 mg) j Schmelzpunkt 168-173°Λ?^ 2,96, 8,13. Errech-

AIuCl JL

net für die Bruttoformel G₁9H₂₆O₃J 75,46$ 0, 8,69# H. Gefunden; 75,25^ C, 8_§84# Η.

Beispiel 18

(-)-13-Äthyl-17ß-hydrox3r-.3-methoxy-fiona-1.3» 5( 10 )-trien-11-on

(±)-13-Äthyl-17ß-hydroxy-3-methoxy-gona-1,3,5( 10), 8-tetraen-11-on (1,5 g) in Dioxanäther (1 zu i)"*"wird tropfenweise zu Lithiummetall (0,26 g) in flüssigem Ammoniak (200 ml) zugegeben. Die Lösung wird gerührt, bis die blaue Farbe verschwindet und gesättigtes, wässriges Ammoniumchlorid zubegeben. Das Reaktionsgemisch wird mit Äther extrahiert, die iltherschicht bis zur Neutralität der Waschlaugen gewaschen und das Lösungsmittel verdampft unter ialdun^ der in der Dber&cliriit bezeichneten Verbindung.

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BAD ORlGWAL

Beispiel 19

(±)-13-iithyl-17ß-hydroxy-3-methoxy-gona-1,3, 5(iO)-trien-11-on (1,35 g) in Methanol (65 ml) wird mit Natriumborhydrid (1,5 g) "behandelt. Nach Beendigung des sofortigen Rückflusses wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, mit Äther extrahiert und die Ätherschicht gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung der in der tiberschrift bezeichneten Verbindung.

Beispiel 20

(± )-15-Methvl--5-methoxygona-1.5.5(10). 8-tetraen-11.17-dion

(±)-9,1 i-Epoxy-e-hydroxy^-methoxy-IJ-methylgona-i,3,5(1O)-trien-17-on (1g) wird in Tetrahydrofuran (15 ml) gelöst, mit Methanol (35 ml) verdünnt, 18$ige Salzsäure (2 ml) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 45 Minuten gerührt. Nach Verdünnen mit Wasser (150 ml) wird die sich ergebende, kristalline Ausfällung abliltriert. Der Feststoff wird in MethylenChlorid gelöst, mit Nuchar-Holzkohle behandelt und durch Super-Cel filtriert. Das Lösungsmittel wird durch Äthanol unter Sieden auf dem Dampfbad ersetzt, dann wird abkühlen lassen, unter völligem Auskristallisieren. Das Filtrieren ergibt 0,3 g ci.es bezeichneten Produkts; Schmelzpunkt 1i?0-154°C;

5,75 und 6,04 ρ\ξ£? 247 mu ( £16 600). 209824/1099

Beispiel 21

(ί^-i^-Äthvl-^-methoxvgona-i. "5. 5( 10).8-tetraen-11.17-dion

(±)_9,1 i-Epoxy-S-hydroxy-^-methoxy-^-äthylgona-i,3,5(1O)-trien-17-on (2g) wird in Tetrahydrofuran (25 ml) gelöst, dann mit Methanol (50 ml) verdünnt. 18$ige Salzsäure (5 ml) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch "bei Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt. Fach Verdünnen mit Wasser (250 ml) wird das, in der Überschrift "bezeichnete Produkt ™

durch Piltrieren und Trο denen erhalten.

Beispiel 22

(t) -^-Methoxy-13-m ethyl-14ß-/a:ona-1.3.5(10). 8-tetraen-

11.17-dion

(±)-9,1 i-Epoxy-S-hydroxy^-methoxy-^-methylgona-i,3,5(1O)-trien-17-on (1g) wird in einem Teil Methanol- —methylen-'Chlorid (3s 1) gelöst, dann gekocht bis der größte Teil des Methylenchlorids entfernt ist. 18$ige Salzsäure (10 ml) ^

wird der Lösung zugegeben und das Sieden 15 Minuten fortgesetzt. Man läßt das ReaktLonsgemisch abkühlen und der Kolben wird gesättigt, um die Kristallisation herbeizuführen. Nach nitrieren wird das in der Überschrift bezeichnete Produkt (0,3ö g ) als leicht blaue Nadeln erhalten; Schmelzpunkt 180-182⁰C; \^Jj^_[ 5,75, 6,03 und 6,20 u; \ EtOH ₂₄₅ ( £_{16 b00})_# Errechnet für die Bruttoformel ^G19^H2O°3^{i 7}7,οο·/έ 0, b,öO^ H. Gefunden: 77,00$ C, 7,16$ H.

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«Λ

Beispiel 23

(ί) .^-M ethoxv-1 3-methvl-14ß-gona- 1.3.5(10). 8-t etraen-11.17-dion

(±)_3^/Iethoxy-13-methyl~}4e-gona-1,3,5(10), 8-tetraen-11,17-dion (1 g) wird in siedendem Methanol (50 ml) gelöst, konzentrierte Salzsäure (1 ml) zugegeben und das Sieden 10 Min. fortgesetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur zum Abkühlen und Kristallisieren stehen. Die leicht blaue, flockige Ausfällung wird abfiltriert um 0,87 g des in der Überschrift bezeichneten Produkts zu erhalten. Schmelzpunkt 177-179°C

Beispiel 24

(i)-.17ß-.Hydro3cy-5-methoxv-13-methyl-14ß-gona-1.3. 5(10). 8-tetraen-11-on

(±) _9,1 i_Epoxy-3-methoxy-13-methylgona-1,3,5(10 )-tri eh-8,17ß-diol (2 g) wird in siedendem Methanol (75 ml) gelöst und 18$ige Salzsäure (5 ml) der Lösung zugegeben. Das Sieden wird 20 Minuten fortgesetzt. Nach Verdünnen mit Wasser und Abkühlen lagert sich dann die in der Überschrift bezeichnete Verbindung ab.

Beispiel 25

(t) -i7ß-Hydroxy-3-methoxy-13-methyl-14ß-g;ona-1.3.5( 10). ö t etraen-11-on

(±)_17ß_Hydroxy-3-methoxy-13-methylgona-1,3,5( 10), 8-tetraen-H-on (1 g) wird durch Sieden in Methanol (60 ml) gelöst,

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dann wird 18$ige Salzsäure (35 ml) tropfenweise der heissen Lösung, zubegeben. Das Erhitzen wird auf dem Dampfbad 20 Minuten fortgesetzt, wonach das Kühlen auf Zimmertemperatur, Verdünnen mit Wasser (250 ml) und extrahieren mit Äther erfolgt. Der Extrakt wird mit wässriger Natriumcarbonatlösung, Wasser und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum ergibt 585 mg des rohen, in der Überschrift bezeichnen. Produkts, Schmelzpunkt 100-110°C. Die Probe wird weiter unter Umkristallisieren aus Äther gereinigt unter Bildung von 400 mg reinen Produkten; Schmelzpunkt 108-112⁰C; ³'° ^^{14 6}'⁰³ P^m^f ²⁴³ *f <£16 ^15O)· Errechnet

für die Bruttoformel C₁₉H₂₃O₅, ^₄₈₉₆ ^ _η^^ _{fi# Gefun}_ dens 76,48# C, 7,46^ H.

Beispiel 26

(±),17ß,Hydroxy-5-methoxy-13-methyl-14ß-gona-1.3,5(10) , 8-tetraen-11-on

Zu einer Lösung von Natriumhydroxid (350 mg) in Methanol (25 ml) wird (i)-17ß~Hydroxy-3-methoxy-d3-methylgona-1»3f5(10),8—tetraen-11-on (500 mg) zugegeben und die sich ergebende Lösung bei Zimmertemperatur 15 Minuten gerührt. Dann wird Wasser (150 ml) zugegeben und das Gemisch mit iithylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und gesättigter Katriumchloridlösung gewaschen, dann über was-

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-46-

HH

serfreiem Natriumsulfat getrocknet. Filtrieren und Verdampfen unter Vakuum ergibt ein Öl. Das Öl wird mit iither- -petroläther "behandelt unter Bildung von 100 g Nadeln des Produkts; Schmelzpunkt 108-112°C.

Beispiel 27

(ί)-3-yethoxv-15-äthyl-14ß-gona-1.5.5(10).8-tetraen-11.17-dion

(-)-9, H-Epoxy-e-hydroxy^-methoxy-^-äthyl-gona-i, 3, M 10)-trien-17-on (1g) wird in siedendem Methanol (30 ml) gelöst und 18$ige Salzsäurelösung (10 ml) zugegeben. Das Sieden wird 1 Stunde fortgesetzt und man läßt das Gemisch abkühlen. Die sich ergebenden leicht rosa gefärbten Plättchen, der in der Überschrift bezeichneten Verbindung, werden abfiltriert. Schmelzpunkt 153-155°C;\J^ 5,79; 6,05

und 6,23 μίλί!£^Η 247 mu (£16 500). Errechnet für die I ι · max ι

Bruttoformel C₂₀H₂₂O₃: 77,39f' G, 7,14^ H. Gefunden: 77,24$ C, 7,08$ H.

Beispiel 28

(t) --5-Methoxv-1 "^:5-äthvl-14ß-/<ona-1.3. 5( 10). 8-tetraen-11_f17-dion

(±)_3_Fethoxy-13-äthylgona-1,3,5(10), 8-tetraen-11,1?-dion (350 mg) wird in siedendem Lethanol (20 ml) gelöst, dann wird konzentrierte Salzsäure (1 ml) zubegeben. Das Sieoeri wird 20 Minuten fortgesetzt, das G-emir.ch auf Zimmertemperatur gekühlt unter Ablager von 3CO m_b der in der überschriii

bezeiclineten Verbindung; Schmelzpunlct 1t>2-155°0. 20982Α/Ί099

SAD ORIGJNAL _o

Beispiel 29

(i)-17-ß-Hvdroxv-3-inethoxv-13-äthyl-14ß-feOna-1. 3. 5( 10).8-tetraen-11-on

(±)_g ₁ 11-Epoxy-3-methoxy-13-ätliylgOiia-1,3, i?( 10)-trien-8,-17ß-diol (23,1 g) wird in Methanol (250 ml) gelöst. Zu der Lösung wird 18$ige Salzsäure (100 ml) tropfenweise unter Erhitzen auf dem Dampfbad zugegeben. Nach beendeter Zugabe der Säure wird das Erhitzen auf dem Dampfbad für eine wei- ä

tere halbe Stunde fortgesetzt. Das Reaküonsgemisch wird gekühlt, in Wasser gegossen und in Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit wässrigem !Natriumcarbonat, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Filtrieren und Verdampfen der Lösungsmittel, Abdecken des Rückstands mit Äther, Stehenlassen zum Kristallisieren und Abfiltern des ziemlich weißen, kristallinen Pulvers ergibt 11,6 g rohes, in der Überschrift bezeichnetes Produkt; Schmelzpunkt 103-110°. Der Feststoff wird mit Äther trituriert und wieder gefiltert unter Bildung von 11,3 g; Schmelzpunkt 108-112⁰O.

Beispiel 30

(i)-17ß,H-varoxv-3-methoxv-13-äthyl-14ß-gona-1.5.5(i0).8- t etraen-11-on

(±)_17ß_Hydroxy-3-methoxy-13-äthylgona-1,3,5(10), 8-tetraen-11-on (1 g) wird in iviethanol (60 ml) unter Sieden auf dem Dampfbad gelöst. Zu der heißen Lösung wird 1b$ige Salzsäu-

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BAD ORIGINAL

«It

re (35 ml) "tropfenweise zugegeben und das Erhitzen 20 Minuten nach vollständiger Zugabe der Säure fortgesetzt. Das Gemisch mrd gekühlt, Wasser (250 ml = ) zugegeben und es wird mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit wässriger Natriumcarbonatlösung, Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum ergibt 880g rohes, in der Überschrift bezeichnetes Produkt als weißen Peststoff} Schmelzpunkt 120-126⁰C. Weitere Reinigung der Probe durch Umkristallisieren aus Äther ergibt 675 mg des reinen Produkts; Schmelzpunkt 120-123°; \ ^J 2,96 und

²⁴⁴ T ^{(e 16 000)}·

Beispiel 31

(ί) -17.17-Äthvl endi oxy- 3-me tho xv-13-äthyl-1 4ß-#ona-1.3.5(10).8-tetraen-11-on

(±)-3-Methoxy-13-äthyl-14ß-gona-1,3,5( 10) ,8-tetraen-11,17-dion (0,50 g), Äthylenglycol (4,0 ml) und p-Toluolsulfonsäure (0,1Q^ werden in Benzol (80 ml) gelöst und die Lösung in einem Wasserabirenner 31 Stunden unter Rückfluß genommen. Das Re akti ο ns gemisch mrd auf Zimmertemperatur gekühlt und in verdünnte Kaliumbicarbonatlösung (250 ml) gegossen, mit Äther extrahiert, der Extrakt mit Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.

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Das !Filtrieren und Verdampfen der Lösungsmittel unter Vakuum ergibt ein gelbes Öl. Äthanol wird zugegeben und der Kolbeninhalt zur Einleitung des Auskristallisierens geritzt. Das Filtrieren ergibt 0,28 g des in der Überschrift bezeichneten Produkts, das mit einer geringen Menge Ausgangsmaterial verunreinigt ist. Schmelzpunkt 109-120 Cj Λ max ⁵'^⁵ (Sp^uren) und ⁶»°2 u. Weitere Reinigung des Produkts durch Lösen desselben in heißem Äthanol, filtern Λ durch absorbierende Baumwolle und Kochen zu einem geringen Volumen und abkühlen lassen der Lösung und Auskristallisieren ergibt das reine, wie in der Überschrift bezeichnete Produkt (0,175 g); Schmelzpunkt 138-140⁰C.

Beispiel 32

1.3.5(10).8-tetraen-11-

17ß-diol

(±)_3_tfethoxy-13-äthyl-14ß-gQna-1,3,5(10),8-tetraen-11,17-dion (1,95 g) wird mit Methanol (50 ml) gerührt. Natrium- "

borhydrid (2g) wird in kleinen Anteilen dem gerührten Gemisch während einer Zeitdauer von 2 Stunden zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wird die Lösung eine weitere Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, dann die Ausfällung abfiltriert und an der Luft getrocknet. Der Feststoff wird in Iuethylenchlorid gelöst, die Lösung mit Ivuchar-Holzkohle behandelt und durch Super-Gel filtriert. Das Kethylenchlorid wird

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BAD

unter Vakuum zu einem farblosen Öl entfernt. Das Öl wird in einer kleinen Menge Äther gelöst und die Lösung verschlossen und zum vollständigen Eristallisieren stehen gelassen. Der sich ergebende, weiße kristalline Feststoff wird abfiltriert unter Bildung von 1,11 g der in der Überschrift bezeichneten Verbindung; Schmelzpunkt 126-127°C>

^{<ί16 700)}·

Beispiel 55

(ί) -5-MethoXV-15-methylftona-i .5.5(10). 8-tetraen-11-17-dion

(±)-17ß-Hydroxy-3-methoxy-13-meth;ylgoria-1, 3, 5(10), 8-tetraen-11-on ( 1 g) wird in Dim ethylsulf oxid (45 ml) und Essigsäureanhydrid (5 ml) gelöst und die Lösung wird bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen. Das Reaktionsgeiiiisch wird in Wasser gegossen. Äther wird zugegeben, dann wird der Äther mit einem Stickstolfstrom abgeblasen. Der Kolbeninhalt wird mit einem Glasstab geritzt um die Kristallisierung einzuleiten. Die blaue Ausiällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann in der Luft getrocknet. Der Feststoff wird in MethylenChlorid gelöst und die Lösung mit Korit-A-Holzkohle behandelt und durch Super-Oel filtriert. Das Lösungsmittel wird durch Äthanol unter Sieden auf dem Dampfbad ersetzt. Die Lösung läßt man abkühlen, auskristallisieren und man ültriert unter Bildung von C, 51 g de,s in der Überschrift bezeichneten Produkt Schmelzpunkt 157-16O°C. I^ 5,75 und b,06 ul ?^^H 246 ma

/\ IRa-Ji I H illClX /

500). 2Q982W1099

BAD ORIGINAL

«ta

Beispiel 34

(t)-3-Methoxv-13-äthylgona-1.3.5(10).8-tetraen-11.17-dion

(±)_17ß_Hydroxy-3-methoxy-13-äthylgona-1,3,5(10), 8-tetraen-11-on (1 g) wird in Dimethylsulfoxid (30 ml) und Essigsäureanhydrid (5 ml) gelöst und man läßt die Lösung über Wacht stehen. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, etwas Äther zugegeben und Stickstoff aufgeblasen, der Kolbeninhalt wird geritzt um das Auskristal- " lisieren einzuleiten. Die sich ergebende, kristalline Ausfällung wird abfiltriert und luft-getrocknet. Der Peststoff wird in Methylenchlorid gelöst, mit Norit-A-Holzkohle behandelt und durch Super-Cel filtriert. Das Methylenchlorid wird durch Äthanol unter Sieden auf dem Dampfbad ersetzt, dann läßt man die Lösung stehen, um die Kristallisation zu beenden. Der sich ergebende kristalline Feststoff wird abfiltriert unter Bildung von 0,82 g des in der

Überschrift bezeichneten Produkts; Schmelzpunkt 180-182°0; ä

5,76 und 6,06 ui\^°^H 247 mu (£17 300).

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Claims (1)

1. Patentanspruchs

   ι Verleihen car Herstellung von ii-oxjlicrten-19-nor-öteroi-

   den dadurch gekennzeichnet, daß ein 13-Alk}lgon&~1_v3»5(10)₉GM tetraen epoxidiert wird durch Fiehandlung mit wenigsten· ;

   2 Molaräquivalenten einor Fereäure, vorzu&eweiee bei ZI»* mertenperatur oder darüber in eines LoGungtndttel massiger Polarität, oder ein 13-Alkylgona-i,3, L>(10),9(1<!)~ tetraen-8-ol epoxidiert wird, wobei in belätn Fällen «In 9,11-Fpo3ty-13-alkylgoua-1,3,5(iO)-trien-6-ol gebildet wird» dessen Epoxyrlng geOfXnet wird alt Dehydratisierung und Umlagerung, beispielsweise In Gegenwart einer Säure, vorxugeweie· einer Mineralsäure, in Gegenwart* eines niederen Alkenol·

   (a) bei einer mäßigen Temperatur, wie Zimmertemperatur, unter Bildung eines 13-Alkylgona-i,3,5(10),8-tetraen-11-ons, oder

   (b) bei erhöhter Temperatur unter Bildung eines 13-Alkyl-14ß-ßona-1,3,5(iO),8-tctraen-11-ona| oder

   (o) ein 13-Alkyl-14ß-iiOiia^1_#3»^(i0)-e-tetraen-11-on det wird durch Eplaerieieren einea 13-Alkylgona» 1,3»5(iO),0-tetraen-11-on alt Bäur· oder Bas«|

   und, wenn «ewunocht, die erhalten· Verbindung selektiv

   20982A/1099 ,., , BAD ORIGINAL

   reduziert wird, bciopieleweiee durch ein Metall in ein«! /min odor flüssigem Ammoniak und vor oder nach einer solchen Reduktion irgendwelche der funktionollcn Gruppen In bekannter fteiae abgeändert «erden·

   209824/1099

   BAD OBlGiNAL

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