DE1643582A1

DE1643582A1 - Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen

Info

Publication number: DE1643582A1
Application number: DE19671643582
Authority: DE
Inventors: Herchel Smith; R C Smith; R P Stein
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1966-08-12
Filing date: 1967-08-14
Publication date: 1972-05-10
Also published as: ES344054A1; CH561736A5; US3475468A; SE362420B; GB1197761A; IL28459A; SE373362B; DK128161B; NL6711114A; CH561230A5; SE380531B; DK127418B; NL159394B; IT1107701B; DE1643582B2; CH575434A5; BE702540A; SE342035B

Description

DR. EULE DR. BERG DIPL.-ING. STAPF

PATENTANWÄLTE 8 MÜNCHEN 2. H ILBLESTRASSE 2O 1 g / O C O

Dr. Eule Dr. Berg Dipl.-Ing. Stapf, 8 München 2, HilblestraOe 20

Be/Be

Anwalt3-Akte 16 469

Ihr Zeichen

Unser Zeichen Datum i L· AlJn 1QR7

American Home Products Corporation New York 17 / ü. S. A.

"Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen"

Diese Erfindung betrifft bestimmte, neue Pentaene, Verfahren zur Herstellung derselben und anderer Pentaene und pharma- f

zeutische Zubereitungen mit dem Gehalt der neuen Pentaene.

In der Patentanmeldung a 55

AHP-3986 -2-

209820/1089

iat ein Verfahren zur Herstellung einer Steroidverbindung der allgemeinen Formel (I)

"beschrieben, wobei in der Formel R eine niedere Alkylgruppe, R ein Wasserstoff atom oder eine Hydroxy-, niedere Alkoxy-, niedere Alkyl- oder niedere Alkanoyloxygruppe_s, X eine Carbonyl- oder eine Hydroxymethy1engruppe ist und der Kern in der 6- oder 14-Stellung eine doppelte Bindung enthält, wobei in dem Verfahren eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)

(II)

dehydratisiert wird.

Diese Anmeldung beschreibt ebenso ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R eine andere Gruppe ist als eine 3-Methoxy- oder Hydroxygruppe, wenn R eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder n-Butylgruppe ist und X eine Carbonylgruppe ist, in welcher eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)

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x-

der katalytischen Hydrierung unterworfen wird.

Die vorliegende Erfindung betrifft in einer Hinsicht eine Modifizierung des ersten, der vorausgehenden Verfahren zur Herstellung einer Steroidverbindung der allgemeinen Formel (I), worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und X eine Carbonyl-, Hydroxymethylen-, niedere Alkoxymethylen-, niedere Alkanoyloxymethylen- oder niedere Alkylendioxymethylengruppe ist, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

(IV)

worin R und R die oben angegebene Bedeutung haben und X eine Carbonyl-, Hydroxymethylen-, niedere Alkoxymethylen-, niedere Alkanoyloxymethylen- oder niedere Alkylendioxymethylengruppeist, dehydratisiert wird und, sofern X und R in dem Produkt nicht solche sind, wie sie gewünscht werden, diese durch ein oder mehrere geeignete Nachverfahren hergestellt werden.

■"9 B 20/ 10#S -4-

In anderer Hinsicht betrifft die vorliegende Erfindung eine Modifikation des ersten, der vorausgehend bezeichneten Verfahren zur Herstellung einer Steroidverbindung der allgemeinen Formel (I), worin E und E die angegebenen Bedeutungen haben und X eine niedere Alkoxymethylen-, niedere Alkanoyloxymethylen-, oder niedere Alkylendioxymethylengruppe ist, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin E und E die oben angegebene Bedeutung haben und X eine niedere Alkoxymethylen-, niedere Alkanoyloxymethylen- oder niedere Alkylendioxymethylengruppe ist, dehydratisiert wird und, sofern die Gruppen X und E in dem Produkt nicht solche sind, wie sie gewünscht werden, diese Produkte durch ein oder mehrere geeignete Nachverfahren hergestellt werden.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft eine Modifizierung des zweiten der vorausgehend bezeichneten Verfahren zur Herstellung einer Steroidverbindung der allgemeinen Formel (I), worin E und E die oben angegebene Be

deutung haben und X eine niedere Alkoxymethylen-, niedere Alkanoyloxymethylen- oder niedere Alkylendioxymethylengruppe ist, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin E, E und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, der katalytischen Hydrierung unterworfen wird und, sofern die Gruppen X und E in dem Produkt nicht solche sind, wie sie gewünscht werden, diese durch ein oder mehrere geeignete Nachverfahren hergestellt werden.

-5-209820/1089

In dieser Beschreibung bezeichnet der Ausdruck "niederes Alkyl" solche Alkylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, "niederes Alkanoyloxy" solche Gruppen, die von Alkancarbonsäuren mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen herrühren und "niederes Alkoxy" solche Gruppen, die naoh Entfernung eines Wasserst off atoms, aus Alkoholen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen herrühren und schließt niedere Cycloalkoxygruppen ein. Die Bezeichnung "nied.Alkylendioxy" bezieht sich auf Ketale, mit offener Kette und cyclische mit bia zu 6 Kohlenstoffatomen.

Geeignete niedere Alkoxygruppen sind Methozy-, Äthoxy-, Is opropoxy-, Tetrahydropyranyloxy- und Gyclopentyloxygruppen, während geeignete niedere Alkylgruppen Methyl-, Äthyl-,

er

n-Propyl- und n-Butylgruppen sind. Geeignet ale niedere Alkanoyloxy gruppe ist eine Acetoxy-, Propionyloxy- pder Butyryloxygruppe. Vorzugsweise ist die Gruppe R eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder n-Butylgruppe. Geeignete niedere Alkylendioxygruppen sind Äthylendioxy und Propylendioxy.

Die Erfindung wird durch den nachfolgenden Reaktionsablauf erläut ert:

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BAD ORIGlNAi

Dehydratisierung

Die Dehydratisierung der 9-Behyciro-8-ole (IV) oder 8,9-EpoxyTsrMndungen (II) wird vorsugsweise durch Erhitzen der Verbindung in einem Reafcfc ions-inert en, organischen Lösungsmittel, in Gegenwart einer mineralsäure, bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr 2O⁰C bis ungefähr 11O⁰C in einer Zeitdauer von ungefähr 5 Minuten bis ungefähr 2 St'oaden durchgeführt« Vorzugsweise wird die Reaktion in einem niederen Alkanol, beispielsweise Methanol oder Äthanol, mit Salzsäure bei ungefähr 60 bis 70⁰C in einer Zeitdauer von ungefähr 5 Minuten bis 1 Stunde, durchgeführt. Nach Ablauf des Verfahrens können die beiden isomeren Produkte 13-Alkylgona-1,3,5(10),δ,8-pentaen (Ia) und 13-Allsylgona-1,3»5(10),8,14-pentaen (Ib) nach Standardver-

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BAD ORIGINAL

fahren, zum Beispiel durch fraktioniertes Auskristallisieren, getrennt werden. Besonders im Falle der 17-ol-Produkte (und ebenso bei den 17-on-Produkten) wird die Abtrennung durch Oxidation mit Chromsäure (zur Umwandlung zu dem 17-Keton im Falle des 17-ol-Produkts) mit oxidativem Zerfall des 13-Alkylgona-1,3»5(10),8, H-pentaen-iiebenprodukts erleichtert werden; wenn ein 17-ol gewünscht wird, wird dann das 17-on zu einem 17—öl mit einem Hydridübertragungamittel, beispielsweise einem Metallhydrid, wie Borhydrid, zurückreduziert.

Die Epoxide der Formel (II) werden geeigneterweise hergestellt durch Epoxidierung einer Verbindung der Formel (V), zum Beispiel mit einer Persäure, wie dies in den gleichzeitig anhängigen Patentanmeldungen A 56036 IV/i2o und A 55386 I¥b/I2o beschrieben ist. Geeignete Säuren sind Perphthalsäure, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäuren und Peressigsäure. Geeigneterweise wird die Oxidation in einem Lösungsmittelgemisch durchgeführt, das aus einem flüssigen Alkan und Benzol oder Toluol besteht, das alkalisch gemacht wird oder neutralisiert wird durch die Zugabe eines Alkalimetallcarbonate oder -bicarbonats, wobei die Oxidation bei ι iner Temperatur zwischen ungefähr -10° und 1O⁰C während einer Zeitdauer zwischen 5 Minuten und 2 Stunden durchgeführt wird. Geeigneter wird die Epoxidierung mit m-Chlorperbenzoesäure in einem Hexan-Benzollösungsmittelge»isch oder anderem Lösungsmittel von mäßiger pola-

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-8-

rität in Gegenwart einer anorganischen Base, wie Natriumoder Kaliumcarbonat oder -bicarbonat bei ungefähr O⁰C in einer Zeitdauer ron ungefähr 15 Minuten, durchgeführt.

Die umlagerung des Epoxide (II) zu der 8-Hydroxy-9-(11)-ungesättigten Verbindung (IV) ist in der Patentanmeldung A 56036 IVb/i2o beschrieben und wird vorzugsweise mit einer schwachen Säure, zum Beispiel einer organischen Garbonsäure und geeignet erweise in einem Lösungsmittel moderierter Polarität, wie Benzol, Chloroform oder Methylenchlorid, durchgeführt· Geeigneterweise wird die umlagerung mit einer Säure, wie Benzoesäure, m-ChlorbenzoesäurejFurancarbonsäure 2-Chlor-5-nitrobenzoe- oder 2,4-Binitrobenzoesäure in Chloroform durchgeführt.

Während der Epoxidierungsreaktion besteht die Tendenz zur Umlagerung zur Verbindung (IV) stattfinden zu lassen und bei höheren Temperaturen findet die Umlagerung unter Bildung von im wesentlichen nur dem umgelagerten Produkt statt, wobei die Reaktion möglicherweise durch die vorhandenen freien, organischen Carbonsäuren katalysiert werden kann. Nach Ablauf der Oxidationereaktion kann das Epoxid durch herkömmliche Mittel isoliert und dann nach der Erfindung umgelagert werden.

Die Umlagerungsreaktion wird vorzugsweise unter Rühren des Epoxide in Chloroformlösung, die Benzoesäure enthält, wäh-

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'(Brenzschleimsäure) g^p ORiGfNAL

rend mehreren Stunden durchgeführt. Zur Durchführung der Epoxidierungs- und Umlagerungsreaktionen ohne Isolierung des Epoxide läßt man vorzugsweise das Spoxidationsgemisoh sich bis zur Zimmertemperatur erwärmen, bei welcher es ungefähr 1/2 bis 2 Stunden gerührt wird.

Wenn das für das Dehydratisierungsverfahren vorgesehene Ausgangsmaterial bestimmte Z- und R-G-ruppen hat, werden die- μ se während des Verfahrens abgespalten. Beispiele solcher X- und R-Gruppen sind solche, die Tetrahydropyranyloxygruppen enthalten, die während dem Verfahren zu d en entsprechenden Hydroxygruppen gespalten werden können. Ein weiteres Beispiel einer solchen X-Gruppe ist die Ketalgruppe, die unter Bildung des 17-Ketons gespalten werden kann.

Die für das erfindungsgemäße Verfahren vorgesehenen 13-A1-kylgona-1,3,5(10),8-tetraen-Ausgangsaaterialien sind bekannte Verbindungen, die naoh dem durch Douglas, Graves, I Hartley, Hughes, HoLoughlin, Siddall und Smith (J.Chea. Soo. 1965» 5072-94) beschriebenen Verfahren hergestellt werden können. Beispielsweise kann 13-Methyl-3-aethoxy-gona-1,3»5(iO),8-tetraen-17-ol oder -on durch Hydrierung des entsprechenden Gona-1,3,5(10),8,H-pentaen hergestellt werden, das selbst duroh Cyclodehydratisierung des entsprechenden 9»6(14)-bi0-Seoogona-1,3,5(1O)-trien-9,U»17-trion erhalten werden kann.

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209820/10Ö9 BAD OR₁GJNAL

- ίο -

Die katalytische Hydrierung der Verbindungen der Formel (III), worin R und R die oben angegebene Bedeutung haben und X eine niedere Alkoxymethylen-, niedere Alkanoyloxymethylen- oder niedere Alkylendioxymethylengruppe ist, wird geeignet erweise in Gegenwart von palladisierter Holzkohle durchgeführt. Ein geeignetes Lösungsmittel für die Hydrierung ist Äthylacetat.

Die für das Hydrierungsverfahren vorgesehenen Verbindungen der Formel (III) können hergestellt werden entweder durch Dehydrierung des entsprechenden 8,14-Seeogona-1,3,5(10) ,9-(11)-tetraen-14,17-dion zu dem 8,14-Secogona-1,3,5(10),6,8-pentaen-14»17-dion und dann durch Cyolodehydratisierung dieser Verbindung zu dem gewünschten Gonahexaen-17-on oder duroh Cyolodehydratisierung des 8,14-Secogona-1_f3,5-(I0),9(11)-tetraen-14_t17-dion zu dem Gona-1,3_f5(i0) ,8,14-pentaen-17-on und dann durch Dehydrieren dieser Verbindung zu dem gewünschten Gonahexaen-17-οπ. [Die oben angegebenen Verfahren sind eingehend in der Patentanmeldung A 55385 IVb/ 12o beschrieben.] Wenn das Gona-1,3,5(10),6,8-pentaen mit einer anderen Gruppe als einer Carbonylgruppe in der 17-Stellung gewünscht wird, kann diese entweder vor oder nach der katalytisohen Hydrierung, mittels einem geeigneten Naohverfahren, Avanikgetührt werden.

Unter der Bezeichnung "Reaktions-inertes, organische» Lösungsmittel", wie es in dieser Beschreibung verwendet wird,

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BAD ORIGINAL

ist ein 0rgani3ch.es lösungsmittel zu verstehen, das Reaktionspartner löst, sie Jedooh nicht in ihrer Zwisohenwirkung hindert oder in diese eintritt, unter den bevorzugten Lösungsmitteln sind Alkanole, Benzol, Toluol, Dioxan, Chloroform und flüssige Alkane, wie Hexan und Octan. Unter Mineralsäure ist irgendeine, im Handel erhältliche anorganische Säure, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoff-, λ Jodwasserstoff-, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure zu verstehen. Zeit und Temperaturbereiche, die in der Dehydratisierungsreaktion verwendet werden, können nur die geeignetsten Bereiche darstellen, die zur Durchführung der Reaktion bei einem Minimum an Zeit ohne unnötige Schwierigkeit bestehen. Es können daher merklich tiefere Äeaktionstemperaturen als die angegebenen, verwendet werden, jedoch verlängert ihre Verwendung die Reaktionszeit beträchtlich. In gleicher Weise können höhere Reaktionstemperaturen, als die oben angegebenen, mit einer entsprechenden Abnahme " der Reaktionszeit verwendet werden.

Zur weiteren Erläuterung der Reaktionen der vorliegenden Anmeldung, kann die Oxidati ons reaktion beispielsweise durch Mischen £ines geeigneten 17-subst .-13-Alkylgona-1,3,5(10),8-tetraen mit einer Persäure, vorzugsweise Perphthalsäure, Perbenzoesäure, Metachlorperbenzoesäure, Peressigsäure oder einem klären, chemischen äquivalent derselben, in einem Lösungsmittelgemisch, geeigneterweise einem

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flüssigen Alkan und Benzol oder toluol, das wahlweise und vorzugsweise durch Zugabe eines Alkalimetallcarbonats oder -bicarbonate alkalisch gemacht wird, bei einer Temperatur unter 1Ö°0 in einer Zeitdauer von ungefähr bis zu zwei Stunden, bewirkt werden* Besonders bevorzugt ist diese Heaktionsstufe mit Metaohlorperbenzoesäure, in einem Hexan— BenzollÖsungamittelgemisch, das mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht wird» bei ungefähr O⁰C in einer Zeitdauer von· ungefähr 15 Minuten» durchzuführen. Hach Ablauf der Oxidationareaktion wird das sich ergebende it-subat.-i^-Alkyl-8_t9-epo!^gona-1_f3f5(1ö)-trien nach herkömmlichen Verfahren erhalten, wie beispielsweise durch filtrieren, Irferaktion des PiItrats mit einem nichtmischbaren, organischen Lösungsmittel, Konzentration des Extraktes und Umkristallisieren des Bückstands aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem heißen Gemisch von flüssigem Alkan und Benzol oder löluol«

Im Hinblick auf die Omlagerungsstufe und Ausscheidung von Wasserbestandteilen aus dem oben hergestellten 17-subat»- ^-Alkyl-StS-opoxygona-itSfSCtOj-trien, kann dies durch Erhitzen der Verbindung in einem fieakt ions-inert en, organischen lösungsmittel, in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure bei einer temperatur im Bereich von ungefähr 20 bis ungefähr 11O⁰C in einer Zeitdauer von ungefähr 5 Minuten bis ungefähr 2 Stunden, durchgeführt werden. Vorzugsweise wird diese Reaktion in einem niederen Alkanol,

. 209820/10Ö9 bad original ^³'

das bis zu ungefähr 6 Kohlenstoff atome enthält, besonders Methanol, mit Salzsäure bei ungefähr 60°0 während einer Zeitdauer von ungefähr 15 Minuten durchgeführt.

Die oben erwähnten Haehverfahren umfassen die Oxidation eines 17-ols zu dem 17-on, Veresterung oder Verätherung eines Alkohols (beispielsweise eines 3- oder 17-ola), Ketalisierung oder Reduktion eines 17-ons, die Entätherung oder Entesterung eines Äthers oder Esters (beispielsweise eines 3- oder 17-Äthers oder -Esters) oder Deketalisierung eines 17-Ketals. Diese Verfahren werden in der herkömmlichen Weise durchgeführt.

Aus der hier gegebenen Offenbarung ist es für den Fachmann klar, daß für die Zwecke der vorliegenden Erfindung bestimmte Atome des Benze»oidanteils der Ausgangsverbindungen in anderer Weise substituiert sein können oder mit Gruppen substituiert sind, die nicht in die nachfolgenden Reaktionen eintreten. Wenn die Ausgangsverbindungen, wie vorausgehend angegeben, substituiert sind, ist es für den Fachmann klar, daß die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen entsprechend die gleichen Substituenten tragen. Es sind daher für das erfindungsgemäße Verfahren und die hierdurch hergestellten Produkte, solche Gruppen volle Äquivalente der beanspruchten Erfindung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche der allge-209820/1089 "^H"

BAD ORIGINAL

meinen !Formel (I), worin R eine niedere Alkylgruppe, R ein Wasserstoffatom, oder eine Hydroxy-, niedere Alkoxy-, niedere Alkyl- oder niedere Alkanoyloxygruppe, X eine niedere Alkoxymethylen-, niedere Alkanoyloxymethylen- oder niedere Alkylendioxymethylengruppe ist und der Kern eine doppelte Bindung in der 6-Stellung enthält.

In dem Produkt, das bei einer Totalsynthese erhalten wird, die keine geeignete Trennungsstufe beinhaltet, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, die die 13ß-Konfiguration haben, in äquimolekularem Gemisch oder racemischer Form mit den entsprechenden Enantiomorphen vorhanden.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten ^-Alkylgona-ij^jSCiOljeje-pentaene haben, wie oben angegeben, oestrogene Wirksamkeit. Sie sind ebenso als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Steroide mit Hormon und anderen Wirksamkeiten brauchbar. Die isomeren 13-Alkylgona-1 »3,5(10) ,8,14-pentaene können leicht durch Hydrierung zu 13-Alkylgona-l,3»5(tO),8-tetraenen, den Aus gangs verbindungen des erfindungsgemäßen Verfahrens, umgewandelt werden.

Die Produkte des erfindungsgemäßen Verfahrens können zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger verwendet werden. Sie können in flüssiger oder fester form dargeboten werden, beispielsweise als Kapseln, Tabletten, Suppositories Pulver, dispergierbare Granulate und ähnlichem,

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BAD ORIGINAL

wenn man sie mit geeigneten Trägerstoffen kombiniert. Solche herkömmliche Trägerstoffe umfassen Magnesiumcarbonat oder -stearat, Talk, Zucker, Lactose, Pectin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragacanth, Methyloellulose, Hatriumcarboacymethylcellulose, niedersohmelzendes Wachs und Kakaobutter. Streckmittel, Gesohmaoksstoffe, Löalichmacher, Gleit-jBitteliSuspendierungsmittel, Bindemittel oder Tabletten-auflösende Mittel können verwendet werden, Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise 5 oder 10 bis 99$ wirksamen Bestandteil. Bas wirksame Steroid kann mit einem einhüllenden Material, mit oder ohne andere Trägerstoffe, dargeboten werden.

Flüssige Zubereitungen, wie Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen können ebenso verwendet werden. Solche Zubereitungen beinhalten Dispersionen in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, wie Arachisöl oder steriles Wasser, vor» zugsweise mit dem Gehalt an nicht ionischem oberflächenaktivem Mittel, wie Fettsäureestern von Polyhydroxyverbindungen, zum Beispiel Sorbitan, wäßrige Stärke in Natriumcarboxymethylcelluloselösungen, wäßriges Propylenglyeol oder Polyäthylonglycol. Solche eine Wasser-Propylenglycollösung kann für die parenterale Injektion verwendet werden, und wäßrige Suspensionen, zur oralen Verwendung geeignet, können unter Verwendung von natürlichen oder synthetischen Harzen, Hethylcellulose oder anderen bekannten Suspendierungsmitteln verwendet werden.

2 09820/108 9 BAD orighnal'

Die Verbindungen können in Einheit3dosenform, in welcher die Dosiseinheit beispielsweise von ungefähr 1 bis ungefähr 200 mg von jedem Steroidwirkstoff ist, abhängig von dem gewünschten therapeutischen Typ, dargeboten werden. Die Einheitsdosenform kann eine verpackte Zubereitung, zum Beispiel abgepacktes Pulver, fiöhrchen oder Ampullen oder beispielsweise in der Form von Kapseln oder Tabletten oder einer Anzahl von diesen in verpackter Form dargeboten werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen können ebenso im wesentlichen allein aus dem wirksamen Steroid, wenn dies in Einheitsdosenform gebracht ist, bestehen.

Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert, in welchen die Temperaturen in ⁰C angegeben sind, die Infrarotabsorptionsdaten (IH) sich auf die Stellungen der Maxima in cm" beziehen und die Ultraviolettabsorptionsdaten (ÜV) sich auf die Stellungen der Maxima in mu beziehen, mit Zahlen in Klammern, die die ijolekularextinktionskoeffizienten bei diesen Wellenlängen angeben.

Beispiel 1

dl-3-Methoxy-13-methylgona-1,5,5(10),8-tetraen-17ß~ol (9,Og) in Jsnzol (250 ml) und Hexan (25 ml) wurde mit einem Eisbad gekkiilt. Kaliumcarbonat (9,0 g) und m-Chlorperbenzoesäure (6,0 g) wurden dem gerührten, gekühlten Gemisch zugegeben und das Rühren 15 Minuten fortgesetzt. Dann wurde 5#ige

209820/1089 bad original

Kaliumcarbonatlösung (250 ml) zugegeben und das Rühren 15 Minuten bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Die organische Schicht wurde mit Äthylaoetat verdünnt, mit 5#iger Natrium" hydroxidlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet (Na«S0*). Nach Filtrieren und Entfernen der Lösungsmittel unter Vakuum wurde das sich ergebende öl in siedendem Äther gekühlt und zum Kri- m stallisieren stehen gelassen, wodurch man einen feinen, weißen, kristallinen Feststoff,das rohe Produkt (5,57 g), verunreinigt mit dl-J-Methoxy-e^-epoxy-IJ-methylgona-1,3»5(10)-trien-17ß-ol erhielt. Eine Probe dieses Produkts (4,00 g) in Chloroform (100 ml), das Benzoesäure (3,0 g) enthielt, wurde Übernacht gerührt und-dann das Chloroform unter Vakuum entfernt. Der Bückstand in Äthylaoetat wurde mit 5#iger Kaliumcarbonatlösung, mit Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO.). Nach Filtrieren und. Entfernen des Lösungsmittels ™ unter Vakuum ließ man das öl in siedendem Äther zur Kristallisation stehen, wodurch man farblose Prismen, nämlich dl^-Methoxy-^-methylgona-i ,3,5( 10) ,9( 11 )-tetraen-8,17ßdiol erhielt; Schmelzpunkt 176 bis 178°} IB: 3440, 3260; UV: 259 (18 000)(Gefunden: 75,66# C, 8,04# H; die Bruttoformel C₁₉H₃.O^ erfordert 75,97$ C, 8,05$ H).

Beispiel 2

dl-3-Methoxy-13-methylgona-1,3,5(10),9(11)-tetraen-8,17ß-

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diol(4,00 g) in siedendem Methanol (50 ml) wurde mit 18#iger Salzsäure (15 ml) behandelt j das Sieden wurde 5 Minuten fortgesetzt, dann ließ man die Lösung kühlen, der sich ergebende Feststoff wurde filtriert unter Bildung von dl-3-Methoxy-13-methylgona-1,3,5 (10) , 6,8-pentaen-17ß-ol und dl-3-Methoxy-13-methylgona-i, 3,5 (10 ), 8,14-pentaen-17ß-ol 0*67 g); Schmelzpunkt 162 bis 168°.

Beispiel 3

Ein Gemisch von dl^3-Methoxy-13-methylgona-1,3,5(10),6,8-pentaen-17ß-ol und dl-3-Methoxy-13-methylgona-1,3,5(10),8-14-pentaen-17ß-ol (1,6 g) in Aceton (100 ml) und festem Natriumsulfat wurde gerührt und 8N Chromsäure tropfenweise zugegeben bis eine dauerhafte rote Farbe erhalten wurde. Das überschüssige Oxidationsmittel wurde durch Zugabe von Isopropanol zerstört, um eine grüne Lösung zu erhalten. Wasser wurde zugegeben und das Gemisch mit Ä'thylaoetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Natriumbioarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO.). Nach Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittel duroh Vakuum wurde der sich ergebende, organge Feststoff mit 95#igem Äthanol trituriert und filtriert, wodurch man das rohe Produkt (0,64- g) erhielt, das man in Benzol duroh eine Kolonne von 10bigem Silbernitrat-imprägniertem Aluminiumoxid (neutral Sorte I) durohleitete, unter Eluieren mit Benzol. Bas Lösungsmittel

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wurde unter Vakuum entfernt und der Bückstand in Methylenchlorid mit Nuchar-Holzkohle behandelt und durch Super- cel filtriert. Das Lösungsmittel wurde mit absolutem Äthanol unter Sieden ersetzt und zur Ablagerung stehen ge~ lassen, wodurch man als farblose Prismen dl-3-Methoxy-13-methylgona-1,3,5(10),6,8-pentaen-17-on erhielt j Schmelzpunkt 190 bis 192°; IR: 1740; ÜV: 230, 267, 277, 288, 321, g 336, (49, 500, 4 700, 5 250, 3 550, 1 900, 2 380).(Gefunden: 81,72$ C, 6,86# H; die Bruttoformel ^G-jgH₂o^O2 ^erforde:rfc 81,39g C, 7.199S H). .

Beispiel 4

dl-3-Methoxy-13-äthylgona-1,3,5(10),8-tetraen-17ß-ol (50,0g), Benzol (600 ml) und Hexan (I50 ml) wurden in einem Eisbad gekühlt. Kaliumcarbonat (50,0 g) und m-Chlorperbenzoesäure (40,0 g) wurden zugegeben und die Lösung 6 Minueten gerührt. Die Reaktion wurde schnell durch Zugabe von Seigern Kaliumcarbonat (6Oo ml) abgeschreckt und wenige Hinuten bei Zimmertemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde mit Äthylaeetat verdünnt, mit 5#iger Natriumhydroxidlösung Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO.). Nach Filtrieren und Entfernen der Lösungsmittel unter Vakuum ließ man den Rückstand in Äther stehen, unter Bildung von ^l-e^-Epoxy-^-metlioxy-^- äthylgona-1,3,5(10)-trien-17ß-ol; Schmelzpunkt 130 bis 134⁰G; IR: 3360; OV: 235 (10 700). ._: ■ ' ■" , '-.

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Beispiel 5

dl-8,9-Epoxy-3-methoxy-13-äthylgona-1,3,5(10) -trien-17-on (1,82 g) wurde mit Methanol (100 ml) gerührt und dann überschüssiges/Borhydrid (über 2,0 g) in kleinen Anteilen während einer Zeitdauer von 2 Stunden zugegeben. Dann wurde Wasser zugegeben, um einen weißen, kristallinen Feststoff vollständig auszufällen, das filtriert und getrocknet wurde unter Bildung von dl-S^-EPOxy-^-niethoxy-i^-äthylgona-1,3,5(10)-trien-17ß-ol (1,64 g)J Schmelzpunkt 164 bis 167°; IR: 3420; OV: 235 (13 000) (Gefunden: 76,13$ C, 8,08$ H; die Bruttoformel Ö20^H26⁰3 erfordert 76,40$ C, 8,34$ H),

Beispiel 6

dl-8,9-Epoxy-3-methoxy-13-äthylgona-1,3,5(10)-trien-17ß-ol (9,2 g) in siedendem Methanol (75 ml) wurde mit 18$iger Salzsäure (15 ml) behandelt. Das Sieden wurde 5 Minuten fortgesetzt und dann die Lösung gekühlt und mit Wasser verdünnt . Das sich ergebende Gemisch wurde in Äther extrahiert, der Extrakt mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO-). Nach Filtrieren und Entfernen der Lösungsmittel unter Vakuum wurde das sich ergebende öl in Aceton (200 ml) tropfenweise unter Rühren mit 8N Chromsäure behandelt bis die dauernde rote Färbung den Ablauf der Reak-

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BAD ORIGINAL

tion anzeigte. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und dann das überschüssige Oxidationsmittel durch Zugabe von Isopropanol (30 ml) zum Zerfall gebracht. Wasser (11) wurde zugegeben und das Gemisch mit Äther extra-' hiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, mit Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet (NagSO.). Die filtrierte lösung wurde unter Vakuum verdampft und der Rückstand mit 95#igem Äthanol trituriert und bei 10° zur Vervollständigung der Kristallisation gehalten, unter Bildung eines roten, kristallinen Peststoffs, des rohen Produkts (1,60 g), das in Benzol durch eine Kolonne von 1Obigem Silbernitrat-imprägniert em Aluminiumoxid (natürlich, S,orte 1) durchgeleitet wurde. Das Benzoleluierungsmittel wurde unter Vakuum verdampft, unter Bildung eines Rückstands, der in Methylenchlorid, mit entfärbender Holzkohle behandelt und durch Filterhilfe filtriert wurde. Das Methylenchlorid wurde mit absolutem Äthanol unter Sieden ersetzt. Man ließ die gekühlte lösung zur völligen Kristallisierung stehen, wodurch man dl-3-Methoxy-13-äthylgona-1,3,5(10),6,8-pentaen-17-on (1,11 g) erhielt, Schmelzpunkt 179 bis 180°; IR: 1735; UV: 230, 267, 277, 288, 320, 336 (59 200, 4 750, 5 000, 3420, 1 820, 2 300). (Gefunden: 81,28$ C, 7,70$ H; die Bruttoformel C₂0^H22°2 ^erfordert 81,60# C, 7,53# H.) Beispiel 7

d(-)-3-Methoxy-13-methylgona-1,3,5(10),8-tetraen-17ß-ol 209820/1089 -22-

(60,0 g) in Benzol (1,2 1) und Hexan (200 ml) wurde unter Rühren in einem Eisbad gekühlt, und dann wurden wasserfreies Kaliumcarbonat (50,0 g) und m-Ohlorperbenzoesäiare (43,0 g) zugegeben. Nach 15 Minuten langem Rühren bei niederer Temperatur oder bis die gesamte Persäure verbraucht war, wurde das Eisbad entfernt und dann das Rühren 45 Minuten bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 5$igem Kaliumcarbonat (11) abgeschreckt und der sich ergebende weiße, kristalline Peststoff filtriert und getrocknet, unter Bildung des rohen Produkts (46,0 g). Die organische Schicht wurde nach Waschen, Trocknen (Ha₂SO.) und Filtrieren von dem lösungsmittel unter Vakuum befreit, wodurch man ein Öl erhielt, das mit Benzol trituriert wurde, unter Bildung von mehr rohem Produkt (11,5 g), wobei eine Probe desselben aus Benzol umkristallisiert wurde, unter Bildung als weißen, kristallinen Feststoff von d-3-Methoxy-13-methylgona-1,3»5(10),9,(11)-tetraen-8,17ß-diol, Schmelzpunkt 134 bis 136⁰C; [α]^⁵-22° (0=1, Dioxan); IR: 3340; UV: 258 (16 450); (Gefunden: 75,93$ G, 8,19$ H; die Bruttoformel C^Hg.O, erfordert 75,97$ C, 8,07$ H).

Beispiel 8

d-3-Methoxy-13-methylgona-1,3,5(10) ,9( 11 )-tetraen-8,17ßdiol (2,00 g) wurde in siedendem Methanol (30 ml) mit 10$ iger Salzsäure (7 ml) behandelt. Das Sieden wurde 10 Minu ten fortgesetzt, die Lösung gekühlt und Wasser (100 ml)

209820/1089 ~²³~

BAD ORIGINAL

zugegeben. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert und der Extrakt mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO.). Die filtrierte Lösung wurde unter Vakuum verdampft, unter Bildung eines gelben Öls, das mit Isopropanol trituriert wurde, um die Kristallisierung einzuleiten, wodurch man als weißlichen Feststoff d-3-Methoxy-13-methylgona-1,3»5(10),6,8-pentaen-i7ß-ol und d-3-Methoxy-13-methylgona-1,3,5(10),8,H-pentaen-17ß-ol (0,72 g) erhielt.

Beispiel 9

Ein Gemisch von d-3«MethQxy-13-methylgona-1,3,5(10) ,6,8-pentaen-17ß-ol und d-3-Methoxy~i3-methylgoiia-~1,3,5(10) ,8,14-pentaen-17ß-ol (0,72 g) in Aceton (50 ml) wurde tropfenweise und unter Rühren mit 8N Chromsäure behandelt bis eine dauernde rötliche Farbe anzeigte, daß ein Überschuß an Oxidationsmittel vorhanden war. Das überschüssige Oxidations- ™ mittel wurde durch Zugabe von Isopropanol (10 ml) und Wasser (150 ml) zum Zerfall gebracht. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert und der Extrakt mit wäßrigem Nat riumbi car b onat, mit Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO,). Nach Filtrieren und Entferner,, der lösungsmittel unter Vakuum wurde das orangefarbene Öl rait Methanol trituriert und filtriert unter Bildung von orangefarbenen Platten₉ dem rohen Produkt (0_s20 g), Schmelzpunkt 190 bis 134"³*» liae Probe desselben in Benzol wurde

-24-2 0 9820/1089 iAD ORIGINAL

durch eine Kolonne von 1Obigem Silbernitrat-imprägniertem Aluminiumoxid (Neutral, Sorte I) geleitet. Entfernen des Benzola unter Vakuum und Behandeln des Rückstandes in Methylenchlorid mit entfärbender Holzkohle, Filtrieren durch eine Filterhilfe und Ersetzen des Methylenchlorids durch Isopropanol unter Sieden ergaben nach Stehenlassen als weisse Nadeln d-3-Methoxy-13-methylgona-1,3,5(10),6,8-pentaen-17-on, Schmelzpunkt 197 bis 199°; M^ + 64° (C=1, Chf.); IR: 1725.

Beispiel 10

dl-3-Methoxy-13-methylgona-1,3,5(10),8-tetraen-17-on (30,0 g) in Benzol (500 ml) und Hexan (100 ml) wurden in einem Eisbad gekühlt und unter Rühren mit Kaliumcarbonat (30,0 g) und m-Chlorperbenzoesäure (21,6 g) behandelt und das Rühren 30 Minuten fortgesetzt. Das Eisbad wurde entfernt, das Gemisch weiter für 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann 5$iges Kaliumcarbonat (1 1) zugegeben. Nach Verdünnen mit Äthylacetat wurde die organische Schicht mit 5$iger Kaliumcarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO,). Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum ergaben ein gelbes Öl, das in Äther stehengelassen wurc'ε zur Beendigung des Auskristallisxerena, unter Bildung .τοη dl-e-Hydroxy^-methoxy-^-methylgona-i ,3f 5( 10) ,9( 11 )-tetraen-17-on (20,0 g) als weißen kristallinen Feststoff;

209320/1089 _{BAD 0R|a},_NAL

Schmelzpunkt 144 bis 14T⁰C Die analytische Probe (aua Äther) hatte einen Schmelzpunkt von 148 bis 150°; LR: 3450, 1740; UVs 259 (17 400). (Gefunden: 76,58$ C, 7,39$ H; die Bruttoformel G-jqH₂₂ ⁰3 erfordert 76,48$ 0, 7,43$ H).

Beispiel 11

dl-8-Hydroxy-3-metho:jqy--13-methylgona-1,3,5(10) ,9(11 )-tetraen-17-on (20,0 g) in siedendem Methanol wurde mit 10$iger Salzsäure (20 ml) "behandelt. Nach einstündigem Rühren wurde der weißliche, kristalline Feststoff unter Bildung des rohen Produkts (15,2 g) ausfiltriert, das mit Äther trituriert wurde. !Filtrieren mit nachfolgendem Triturieren mit Tetrahydrofuran und erneutes Filtrieren ergaben das nahezu reine Produkt (6,70 g) als weißen, kristallinen Feststoff, der in siedendem Tetrahydrofuran, mit entfärbender Holzkohle behandelt, duroh eine Filterhilfe filtriert und das Lösungsmittel mit Isopropanol ersetzt wurde. Naoh Stehenlassen wurden als hellglänzende Platten dl-3-Methoxy-13-methylgona-1,3,5(10),6,8-pentaen-17-on abgelagert; Schmelzpunkt 188 bis 190°; IR: 1730.

Beispiel 12

dl-8,9-Epoxy-3-methoxy-13-äthylgona-1,3»5(10)-trien-17-on (5,00 g) in Chloroform (100 ml) wurde mit Benzoesäure (3,0g) behandelt. Nach 18 Stunden Rühren bei Zimmertemperatur wurde das Chloroform unter Vakuum entfernt und der Rückstand in

26—

209820/108 9

T643582

Äther-Äthylacetat, mit gesättigter Natriumbicarbonat lösung, mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO.). Nach Filtrieren und Entfernen der lösungsmittel unter Vakuum ließ man das sich ergebende gelbe öl in Äther zum Auskristallisieren stehen, unter Bildung von dl-8-Hydroxy-3--methoxy-13-äthylgona-1,3,5-(I0),9(11)-tetraen-17-on (3.00 g); Schmelzpunkt 116 bis 121°; IR: 3450, 1725; ÖV; 258 (17 600). (Gefunden: 76,89$ C, 7,4-796 H; die Bruttoformel Ö20^H24°3 ^erforderfc 76,69$ G, 7,74% H.)

Beispiel 13

dl-8-Hydroxy-3-methoxy-13-äthylgona-1,3,5(10), 9(11) -t etraen-17-on (0,61 g) in heißem Methanol (10 ml) wurde mit konzentrierter Salzsäure (0,5 ml) behandelt. Wenige Tropfen Äther wurden der gekühlten Lösung, zur Entfernung der Trübung, zugegeben. Die sich ergebenden Prismen wurden filtriert, unter Bildung von dl-3-Methoxy-13-äthylgona-1,3,5-(I0),6,8-pefcaen-17-on (0,27 g); Schmelzpunkt 160 bis 165⁰C Die zweite Ausbeute ergab dl-3-Methoxy-13-äthylgona-1,3,5-(10),8,H-pentaen-17-on (0,21 g); Schmelzpunkt 90 bis 95⁰C

Beispiel 14

Bei Verwendung des allgemeinen, in den Beispielen 4 und 6 beschriebenen Verfahrens wurden die nachfolgenden 17-subst,-13-Alkylgona-1,3,5(10),8-tetraene (A) zu den entapreohen-

2 0 9 82 0/10 8 9

-27-

den 17-subst .^-Alkyl-e^-epoxygona-i ,3,5(10)-trienen (B) oxidiert, die dann durch Behandeln mit Mineralsäure zu den nachfolgend angegebenen isomeren Gemischen umgewandelt werden, die aus einem 17-subst.13-Alkylgona-1»3,5(10),6,8-pentaen (C) und einem 17-subst.13-Alkylgona-1,3,5(10),8,14-pentaen (D) bestanden?
Ausgangsmaterial (A) Epoxid (B) Produkte (0), (D)

3-Hydroxy-13ß-methylgona-1,3,5(iO),8-te-

traen-17-01

13ß-Äthyl-2-hydroxygona-1,3,5(1O),8- tetraen-17-ol

3,17-Diacetoxy-13ßmet hylgona-1,3,5-(10),8-tetraen

1,17-Dibutyroyloxy-13ß-methylgona-1,3-5(10),8-tetraen

8,9-Epoxy-3-hydroxy-13ß- methylgona-1, 3,5(1O)-trien-

17-01

3-Hydroxy-13ß-methyl gona-1,3,5(1O)_f6,8-pentaen-17-=ol und 3-Hydroxy-13ß-methylgona-1,3j5(10)_f8,14-pentaen=>17-ol

ät hy1-2-hydr-

oxygona-1,3»5-(10)-trien-

17-Ol

3,17-Diacetoxy-8,9-epoxy-13ßmethylgona-1,3-5(10)-trien

1,17-Dibutyro-

yloxy-8,9-

epoxy-13ß-iae-

thylgona-1,3-

5(iO)~trien

gona-1,3,5(10),6,8-Xjsntaen~17-ol und 13ß-It hj1-2-hydroxygona-1₉3,5£i0)_s8,H-pentaen-17-ol

3 _s 17-Diacetoxy-13ßmethylgona-1,3,5(10)-6,8-pentaen und 3,17— Diacet oxy-13ß-methylgona-1 ,3,5(10),8,14-pentaen

1,17-Dibutyroyloxy-13ß-methylgona-1,3,5-(10),6,8-pentaen und 1,17-I)ibutyroyloxy-13ß-methylgona-1,3,5-(10).8,14*pentaen

209820/1089

-28-

(Fortsetzung)

Ausgangsmaterial (A) Epoxid (B) Produkte (C), (D)

3,17-Dimethoxy-13ßmethylgona-1,3»5-(10),8-tetraen

3,17-Dit etrahydropyranyloxy-13ß-methylgona-1,3,5(10), 8-tetraen

13ß-Methyl-3-cyclopentyloxygona-1,3-5(10),8-tetraen-17ß-ol

3,17-Dimetlioxy-8-9-epoxy-13ß-methylgona-1,3,5-(10)-trien

3,17-Dit etraiiydropyranyloxy-8,9-epoxy-13ß-methylgona-1,3,5(10)-trien

8,9-Epoxy-13ß-methyl-3-cyolopentyloxygona-1,3,5-(10)-trien-17ß-ol

3,17-Dimethoxy-13ßmethylgona-1,3,5(10) 6,8-pentaen und 3,17-Dimeth.O3Qr-13ß-metnylgona-1,3,5(10),8,14-pentaen

13ß-Methylgona-1,3-5(10),6,8-pentaen-3,17-diol und 13ß-Biethylgona-1,3,5( 10)-8, H-pentaen-3,17-diol

13ß-Methyl-3-cyclopentyloxygona-1,3,5-(10),6,8-pentaen-17ß-ol und 13ß-Methyl-3-cyclopentyloxygona-1,3,5(iO), 8, H-pentaen-17ß-ol.

Beispiel 15

dl-8,9-Epoxy-3-methoxy-13-äthylgoiia-1,3,5 (10)-trien-17-on vnirde nach dem Verfahren von Beispiel 12 umgelagert zu dl-8-Hydroxy-3-methoxy-13-äthylgona-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17-on_f wobei man anstelle von Benzoesäure stöchiometrisen äquiTalente Mengen einer der nachfolgenden milden, organischen Garbonsäuren verwendete: m-Ghlorbenzoesäure,Purancarbon· säure , * 2-Chlor-5-nitrobenzoesäure und 2,4-Dinitrobenzoesäure. Es wurden im wesentlichen die gleichen Ergebnisse erhalt en.

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* (Brenzschleimsäure)

BAD ORIGINAL

Die allgemeinen Verfahren der Beispiele 7, 10".und 12 wurden zur Umwandlung entweder der 1,3,5(10),8-tetraene (A) oder der 8,9-Epoxysteroide (B) der Beispiele 14 zu den nachfolgend en 8-Hydroxy-9(11)-Umlagerungsprodukt en verwendet (Ba im Falle der Ausgangsmaterialien mit Deaktivierungssubstituenten, wie 3-Acetoxy im Α-Ring des Ausgangsmäterials wurden die testen Ergebnisse mit den oben erwähnten stärkeren milden, organischen Garbonsäuren, besonders mit 2,4-Dinitrobenzoesäure erhalten):

13ß-Methylgona-1,3,5(10),9(i1)-tetraen-3,8-diol-17-on, 13ß-Äthylgona-1,3,5(10),9(11)-tetraen-2,8-diol-17-on, 3-Acetoxy-13ß-methylgona-1,3,5(10),9(1i)-tetraen-8-ol-17-on, 1-Butyroyloxy-13ß-methylgona-1,3,5(10),9(11)-tetraen-8-ol-

17-on,

13ß-Äthyl-3-propionyloxygona-1,3,5(10),9(11)-tetraen-8-ol-

17-on,

13ß-Methylgona-1,3,5(10),9(H)-tetraen-3,8,17-triol, 13ß-Äthylgona-1,3,5(10),9(11)-tetraen-2,8,17-triol, 3,17-Diacetoxy-13ß-methylgona-1,3,5(10),9(11)-tetraen-8-ol, 1,17-Dibutyroyloxy-13ß-methylgona-1,3,5(10),9(11)-tetraen-

8-ol,

5,17-Dimethyoxy-13ß-methylgona-1,3,5 (10)., 9 (11) -t etraen-8-ol 3,17-Dit etrahydropyranyloxy-13ß-methylgona-1,3,5(10),9(11)-

tetraen-8-ol,

13ß-Äthyl~3-cyolopentyloxy-8-hydroxygona-1,3,5(10),9(11)-

tetraen-17-on und

13ß-Methyl-3-cyolopentyloxygona-1,3,5(10),9(11)-tetraen-8,

17ß-diol.

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Werden diese Produkte mit Säure unter den in Beispiel 13 beschriebenen Bedingungen erhitzt, so werden die entsprechenden Produkte (C) und (D) erhalten.

Beispiel 16

17,17-Äthylendioxy-3-methoxy-13ß-methylgona-1,3,5 (10) , 8-tetraen wurde mit m-Chlorperbenzoesäure nach dem Verfahren von Beispiel 4 behandelt, unter Bildung von 8,9-Epoxy-17,17-äthylendioxy-3-methoxy-13ß-:niethylgona-1,3,5( 10)-trien, das mit Benzoesäure nach dem Verfahren von Beispiel 12 behandelt wurde, unter Bildung von 17» 17~£thylendioxy-8-hydroxy-3-methoxy-13ß-methylgona-1,3,5(10) ,9(11 )-tetraen, das mit Salzsäure nach dem Verfahren von Beispiel 13 behandelt wurde, unter Bildung von 3-Methoxy-13ß-methylgona-1,3,5(10)-6,8-pentaen-17-on und 3-Methoxy-13ß-niethylgona-1,3,5(10) , 8,14-pentaen-17-on.

8,9-Epoxy-17,17-äthylendioxy-3-methoxy-13ß-methylgona-1,3,5-(10)-trien wurde mit Salzsäure nach dem Verfahren von Beispiel 13 behandelt, unter Bildung von 3-Methoxy-13ß-methylgona-1,3,5(10),8,14-pentaen-17-on und 3-Methoxy-13ß-methylgona-1,3,5(10)6,8-pentaen-17-on.

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Claims

Patentansprüche :

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)

worin R eine niedere Alkylgruppe, E ein Was 3 erst off atom oder eine Hydroxy-, niedere Alkoxy-, niedere Alkyl- oder niedere.Alkanoyloxygruppe, X eine Carbonyl-, Hydroxymethylen-, niedere Alkanoyloxymethylen-, niedere Alkoxymethylen- oder niedere Alkylendioxymethylengruppe ist, und der Kern eine doppelte Bindung in den 6- oder 14-Stellungen enthält, dadurch gekennzeichnet,daß

(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

(IV)

worin R, fi¹ und X die oben angegebene Bedeutung haben, dehydratisiert wird unter Bildung eines, das Gona-1,3_t5(10),-6,8-pentaen enthaltenden Produkts oder

(b) eine Verbindung der Allgemeinen Formel (II)

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(II)

worin R und R die oben angegebene Bedeutung haben und X eine niedere Alkanoyloxymethylen-, niedere Alkoxymethylen- oder niedere Alkylendioxymethylengruppe ist, dehydratisiert wird unter Bildung eines, das Gona-1,3,5(10),6,8-pentaen enthaltenden Produkts, oder

(c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)

(III)

worin R und R die oben angegebene Bedeutung haben und X eine niedere Alkoxymethylen-, niedere Alkanoyloxymethylen- oder niedere Alkylendioxymethylengruppe ist, der katalytischen Hydrierung unterworfen wird unter Bildung eines, das Gona-1,3,5(10),6,8-pentaen enthaltenden Produkts, oder

(d) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin R und H die oben angegebene Bedeutung haben und X eins Carbonyl-, Hydroxymethylen-, niedere Alkanoyloxymethylene, niedere Alkoxymethylen- oder niedere Alkylendioxymethylengruppe ist, umgelagert wird zu der entsprechenden Verbindung

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der allgemeinen Formel (IV), die dann dehydratisiert wird unter Bildung eines, das Gona-1,3»5(10),6,8-pentaen enthaltenden Produkts, oder

(e) eine Verbindung der allgemeinen !Formel (V)

Oo

worin R und E die oben angegebene Bedeutung haben und X eine niedere Alkoxymethylen-, niedere Alkanoyloxymethylen- oder niedere Alkylendioxymethylengruppe ist, epoxidiert wird zu der Verbindung der allgemeinen Formel (II), die dann dehydratisiert wird, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel (V), worin R und R die oben angegebene Bedeutung haben und X eine Carbonyl-, Hydroxymethylen-, niedere Alkoxymethylen-, niedere Alkanoyloxymethylen- oder niedere Alkylendioxymethylengruppe ist, epoxidiert wird zur Verbindung der allgemeinen Formel (II), die dann umgelagert wird zu der Verbindung der allgemeinen Formel (IV), die dann dehydratisiert wird unter Bildung eines, das Gona-1 »3|5( 10) ,6,8-pentaen enthaltenden Produkts' und sofern die Gruppen R und X in dem Produkt nicht solche sind, wie sie gewünscht werden, diese Produkte durch eines oder mehrere geeignete Nachverfahren hergestellt werden.

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2. Steroid verbindung der allgemeinen Formel (I) dadurch gekennzeichnet, daß R eine niedere Alkylgruppe, R ein Was s erst off atom oder eine Hydroxy-, niedere Alkoxy-, niedere Alkyl- oder niedere Alkanoyloxygruppe, X eine niedere Alkoxymethylen-, niedere Alkanoyloxymet hy I en- oder niedere Alkylendioxymethylengruppe ist und der Kern eine doppelte Bindung in der 6-Stellung enthält.

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