DE1643582B2 - Verfahren zur Herstellung von Gona-1,3,5(10),6,8-und Gona-1,3,5(10),8, 14-pentaenen - Google Patents

Description

worin R¹ eine niedere Alkylgruppe, R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-, niedere Alkoxy-, niedere Alkyl- oder niedere Alkanoyloxygruppe. X eine Carbonyl-. Hydroxymethylcn-. niedere Alkanoyloxymethylen-. niedere Alkoxymethylen- oder niedere Alkylendioxymethylengriippe isi und der Kern eine Doppelbindung in den 6- oder 14-Stellungen enthält, d a d u r c h g e k e η η ζ e i c h net. daß man

(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

R¹

Il _i__

i— X

OH

(IV)

worin R. R' und X die oben angegebene Bedeutung haben, durch Umsetzen mit einer Mineralsäure uiiiei Bildung eines, das Gona-l,3.5(10).6.8-pcntaen enthaltenden Produktes dehydratisiert oder (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel Il

R¹

g

40

(II)

niedere Alkoxymethylen- oder niedere Alkylendioxymelhylengruppe ist, zu der Verbindung der allgemeinen Formel II epoxidiert, diese dann dehydratisierl oder eine Verbindung der allgemeinen Formel V, worin R und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben und X eine Carbonyl-. Hydroxymeth\len-, niedere Alkanuyloxymethvlen-. niedere Alkoxymethylen oder niedere Alkylendioxymethylengruppe ist, zur Verbindung der allgemeinen Formel II epoxidiert, diese zu der Verbindung der allgemeinen Formel IV umlagert, die dann unter Bildung eines, das Cjona-1.3.5(10).6.8-pcr: cn enthaltenden Produktes dehydratisiert wird und man zur Herstellung einer Verbindung, in welcher eine Carbonyl-, niedere Alkanoyloxymelhylen- oder niedere Alkoxymethylengruppe vorhanden ist. eine Verbindung, in welcher X eine Hydroxvmelhylengruppe darstellt, oxidiert, verestert oder verüthert oder man zur Herstellung einer Verbindung, in welcher R eine niedere Alkanoyloxy- oder eine niedere Alkoxygruppc ist. eine Verbindung, in welcher R eine Hydroxvgiuppe ist. verestert oder verüthert oder daß man zur Herstellung einer Verbindung, in welcher X eine niedere Alkylendioxymethylen- oder Hydioxymethylengruppe ist. eine Verbindung, in welcher X eine Carbonylgruppe ist. keialisierl oder reduziert oder daß man zur Herstellung einer Verbindung, in welcher X eine Hydioxymethylengruppe ist. in einer Verbindung in welcher X eine niedere Alkoxymethylen- oder niedere Alkanoyloxymethylengruppe ist. die Ätheroder Eislergruppe abspaltet oder daß man zur Herstellung einer Verbindung, in welcher R eine Hydroxygruppe ist. in einer Verbindung, in welcher R eine niedere Alkoxy- oder niedere Alkanoylgruppe ist. die Äther- oder Hslergruppc abspaltet.

R -i-

Die vorliegende F.rtindung betrifft Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel !

worin R. R' und X die oben angegebene Bedeutung haben, durch Behandlung mit einer organischen Carbonsäure zu der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel IV umlagert und diese dann unter Bildung eines das Gona-1.3.5(IO).6.X-pentaen enthaltenden Produktes dehydralisiert oder
(c) eine Verbindunu der allgemeinen Formel V

R¹

(Vi

worin R und R' die oben angegebene Bedeutung haben und X eine niedere Alkanovloxvmelhvlen-,

5° R¹

i --

worin R¹ eine niedere Alkylgruppe. R ein Wasserstoffatoin oder eine Hydroxy-, niedere Alkoxy-, niedere Alkyl- oder niedere Alkanoyloxygruppe, X eine Carbonyl-, llydroxymethylen-. niedere Alkanoyloxymeihylen-, niedere Alkoxy.nelhylen- oder niedere Alkylendioxymelhylengruppe ist und der Kerr, eine Doppelbindung in den Ci- oder 14-Stellungen enthält.

In der I)T-AS 16 1X033 wird ein Verfahren zur Herstellung einer Slemidverbindung der allgemeinen Formel 1 uenannl. in welcher Formel R' und R die

{leiche Bedeutung wie oben besitzen. X eine Carbonyljder eine Hydroxymethylengruppe bedeutet und der Kern in der 6- oder 14-Ste!lung eine Doppelbindung ;nthält. wobei man in diesem Verfahren eine Verbindung der allgemeinen Formel 11

Uli

dehvdratisiert.

Die vorliegende Urfindung gibt nun modili/ierie und weitere Verfahren /ur Herstellung einer Steroid- \ ei bindung der allgemeinen Formel ί an. worin R und R' die oben angegebenen Bedeutungen haben und X eine Carbonyl-, Hydroxymethvlen-. niedere Alkoxymethylen-. niedere Alkarunloxymelhylen- oder niedere Alkylcndioxymethvlengruppe ist.

Frtindungsg muli wird nun so vorgegangen. daß man

(al eine Verbindung der allgemeinen F'ormel IV

R -

(IV)

OH

worin R, R¹ und X die oben angegebene Bedeutung haben, durch Umsetzen mit einer Mineralsäure unter Bildung eines, das C'iona-1.3.51 l()).6.S-pentaen enthaltenden Produktes dehydratisiert oder

(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel 11

(11)

worin R. R' und X die oben angegebene Bedeutung haben, durch Behandlung mit einer organischen Carbonsäure zu der entsprechenden Verbindung der allgemeinen F'ormel IV umlagert und diese dann unter Bildung eines das Gona-l.3.5l10).6.X-pentaen enthaltenden Produktes dehvdralisiert oder

(c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V

R¹

(V)

worin R und R' die oben angegebene Bedeutung haben und X eine niedere Alkanoyloxymethylen-. niedere Alkoxy melhylen- oder niedere Alkylendioxymeihylengruppe ist. zu der Verbindung der allgemeinen Formel 11 epoxidiert, diese dann dehydratisiert oder eine Verbindung der allgemeinen Formel V. worin R und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben und X eine Carbonyl-. Hydroxymethylen-. niedere Alkanovloxymeihyien-. niedere Alkoxymethylen- oder niedere Alky lemüoxymethylentiruppe ist. 7iir Verbindung der allgemeinen Formel Il epoxidiert, diese zu der Verbindung der allgemeinen Formel IV umlagert, die dann unter Bildung eines, das Gona-1.3.5(l()).f).N-pentaen enthaltenden Produktes dehydratisiert wird und man zur Herstellung einer Verbindung, in welcher eine Carbonyl-, niedere Alkanoyloxymethylen- oder niedere Alkoxymethylengruppe vorhanden ist. eine Verbindung, in welcher X eine Hydroxymethylengruppe darstellt, oxidiert, verestert oder \erathert oder man zur Herstellung einer Verbindung, in welcher R eine niedere Alkanoyloxy- oder eine niedere Alkoxygruppe ist, eine Verbindung, in welcher R eine Hydroxygruppe ist. verestert oder vcräthert oder daß man zur Herstellung einer Verbindung, in welcher X eine niedere Alkylendioxymethylen- oder Hydroxymethylengruppe ist. eine Verbindung, in welcher X eine Carbonylgruppe ist. ketalisieri oder reduziert oder daß man zur Herstellung einer Verbindung, in welcher X eine Hydroxymethylengruppe ist. in einer Verbindung, in welcher X eine niedere Alkoxymethylen- oder niedere Alkanoyhneihylengriippe ist. die Äther- oder Fstergruppe abspaltet oder daß man zur Herstellung einer Verbindung, in welcher R eine Hydroxygruppe ist. in einer Verbindung, in welcher R eine niedere Alkoxy- oder niedere Alkanoyloxygruppe ist. die Äther- oder Fslergruppe abspaltet.

so In dieser Beschreibung bezeichnet der Ausdruck »niederes Alkyl« Alkylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, »niederes Alkanoyloxy« Gruppen, die von Alkancarhonsäuren mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen abgeleitet sind, und »niederes Alkoxy« Gruppen. die aus Alkoholen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen durch Fntfernung eines Wasserstoffaloms abgeleitet sind, und schließt niedere Cycloalkoxygruppen ein. Die Bezeichnung »niederes Alkyiendioxy« bezieht sich auf Ketale mit offener Kette und cyclische Ketale mit bis zu (i Kohlenstoffatomen.

Geeignete niedere Alkoxygruppen sind Melhoxy-, \thoxy-. Isopropoxy-, Ί etrahydropyranyloxy- und ( yclopentyloxygruppen. während geeignete niedere Alkylgruppen Methyl-, Äthyl. n-Propyl- und n-Butylgruppen sind Geeigneterweise ist die niedere Alkanoyloxygruppe eine Acetoxy-, Propionyloxy- oder Butyryloxygruppe. Vorzugsweise ist die Gruppe R' eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder ivButylgriippe.

18 43 582

Geeignete niedere Alkylendioxygriippen sind Älhylendioxy und Propylendioxy. Die Erfindung wird durch den nachfolgenden Reaklionsablauf erläutert:

Epoxidierung

— R-t-

Umlagerung

Ul)

Dehvdratisieruni:

R'

— X

Dehydratisierung ,

Die Dehydratisierung der 9-DehydroK-ole IV oder 8.9-Epoxyverbindungen 1! wird vorzugsweise durch F.rhitzen der Verbindung in einem unter Reaktionsbedingungen inerten, organischen Lösungsmittel in Anwesenheit einer Mineralsäure, bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr 20 C bis ungefähr 110 C wahrend eines Zeitraums von ungefähr 5 Minuten bis ungefähr 2 Stunden, durchgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion in einem niederen Alkanol. beispielsweise Methanol oder Äthanol, mit Salzsäure hei ungctähr 60 bis 70 C in einem Zeitraum von ungefähr 5 Minuten bis 1 Stunde durchgeführt. Nach Abschluß der Reaktion können die beiden isomeren Produkte 13-Alkylgona-1.3.5(10).6.8-pentaen Ia und 13 - Alkylgona - U,5(10).8.14 - pentaen Ib nach Standardverfahren, z. B. durch fraktionierte Kristallisation, getrennt werden. Besonders im Falle der 17-Ol-Produkte (und ebenso bei den 17-On-Produkten) wird die Abtrennung di.reh Oxidation mit Chromsäure (zur Umwandlung m das 17-Kclon im Falle des 17-Ol-Produkts) mit oxidativem Zerfall des 13-Alkylgona- 1,3,5(1O),8,14-pentaen Nebenprodukts erleichtert werden; wenn ein 17-Ol gewünscht wird, wird das 17-On anschließend mit einem Hydridübertragungsmittcl, beispielsweise einem Metallhydrid, wie Borhydrid, zum 17-Ol z.urückredu.riert.

Die F.poxide der Formel 11 werden geeigneterweise durch Epoxidierung einer Verbindung der Formel V. z. B. mit einer Pcrsäurc, wie dies aus der DT-OS 16 18070 und der DT-AS (6 18053 hervorgeht, hergestellt. Geeignete Säuren sind Pcrphthalsäure. Perbcnzoesäure, m-Chlorperbenzocsäuren und Peressiusäure. Gecignclerweise wird die Oxidation in einem Lösungsmittelgemisch durchgeführt, das aus einem flüssigen Alkan und Benzol oder Toluol hestc'u. das alkaliseh gemacht oder durch Zugabe eines Alkalimetaliearhonats oder -bicarbonais neutralisiert wird, wobei die Oxidation bei einer Temperatur /wischen imucfahi 10 und K) C während eines

Hai

(Ib)

Zeitraums /wischen 5 Minuten und 2 Stunden durchgeführt wird. Geeigneterweise wird die F.poxidierung mit m-Chlorperbcnzoesäure in einem l.ösungsmiuelgemisch aus Hexan Benzol oder einem; anderen Lösungsmittel von mäßiger Polarität in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bicarbonal bei ungefähr 0 C" in einem Zeitraum \on ungefähr 15 Minuten durchgeführt.

Die Umlagerung des Epoxids Il zur 8-Hydroxy-9-(l 1 !-ungesättigten Verbindung IV ist in der DT-OS P 16 IS 070 genannt und wird vorzugsweise mit einer schwachen Säure. /.. B. einer organischen Carbonsäure und geeigneterweisc in einem Lösungsmittel moderierter Polarität, wie Benzol. Chloroform oder Methylenehlorid. durchgeführt. Geeigneterweise wird die Umlagerung mit einer Säure, wie Benzoesäure.

m -Chlorbenzoesäurc. Furancarbonsäure (Brenzsehleimsäure). I-C'hlor-S-nilrobcnzoc- oder 2.4-Dinitrobenzoesäure in Chloroform, durchgeführt.

Während der Fpoxidierungsrcaktion besteht die Tendenz des Ablaufs einer Umlagerung in die Verbindung IV. und es findet bei höheren Temperaturen die Umlagerung unter Bildung von im wesentlichen nur dem umgelagerten Produkt statt, wobei die Reaktion möglicherweise durch die vorhandenen freien, organischen Carbonsäuren katalysiert werden kann. Nach Ablauf der Oxidationsreaktion kann das Fpoxid durch herkömmliche Mittel isoliert und dann gemäß Erfindung umgelagert werden.

Die Umlagerungsreaktion wird vorzugsweise untct Rühren des Fpoxids in Chloroformlösung, die Benzoesäure enthält, im Verlaufe von mehreren Stundci durchgeführt. Zur Durchführung der F.poxidicrungs- und Umlagerungsreaktionen ohne Isolierung de: Fpoxids läßt man das Fpoxidationsgcmisch sich vor zugsweise bis auf Raumtemperatur erwärmen, be welcher es ungefähr ' _: bis 2 Stunden gerührt wire¹ Wenn das für das Dehydratisicrungsverfahren vor

'.!eschene Ausuanusmalerial bestimmte X- und R

Ciruppen hai. weiden diese während des Verfahrens ibgespallen. Beispiele solcher X- und R-Gruppen sind solche, die "I etrahydropyranyloxygruppen enthalten, die wiihrend der Reaktion zu den entsprechenden Hydroxygruppen gespalten werden können, Ein weiteres Beispiel einer solchen X-Ciruppe ist die KeUiI-grlippe, die unter Bildung des 17-Ketons gespalten weiden kam.

Die für das erlindungsgemäße Verfahren vorgesehenen 13-Alkylgona-1.3.5( lOI.X-tetraen-Ausgangsmaterialien sind bekannte Verbindungen, die nach dem durch Π ο ιι g I a s. G r a ν e s. H a r 11 e y. H u u h e s. M c L ο u g h I i n. S i d a 11 und Smil h (.1. Chcm Soc. 1963. S^ 5072 bis 5094) beschriebenen Verfahren hergestellt werden können. Beispielsweise kann 13-Methyl-3-methoxy-gona-1.3.5( 10).X-tetruen-17-ol oder -on durch Hydrierung des entsprechenden Gona-1.3.5( IOl.X.I4-pentaens hergestellt werden, das selbst durch ( yelodehydratisierung des entsprechenden y.XlUl-Bis-secogoiia-l.3.5( 10)-trien-9.!4.1 7-trions erhalten werden kann.

Unter dor Be/eichiuing »unter Rcaktionshcdingungen inertes, organisches Lösungsmittel", wie es in dieser Beschreibung verwendet wird, ist ein organisches Lösungsmittel /u verstehen, das die Reaktionsteilnehmer löst, sie jedoch nicht in ihrer Wechselwirkung behindert oder in die Reaktion eintritt. Bevorzugte Lösungsmittel sind Alkanole. Benzol. Toluol. Dioxan. Chloroform und flüssige Alkane, wie Hexan und Octan. Unter Mineralsäure ist irgendeine im Handel erhältliche anorganische Säure, beispielsweise Salzsäure. Bromwasserstoffsäure. Jodvvasserstoffsäure. Schwefelsäure. Phosphorsäure und Salpetersäure zu verstehen. Zeit- und Temperaturbereiche, die in der Dehydratisierungsreaktion verwendet werden. stellen lediglich die geeignetsten Bereiche dar. die zur Durchführung der Reaktion in einem Minimum an Zeit erforderlich sind. Ls können daher merklich liefere Reaktionstemperaturen als die angegebenen angewandt werden, wobei jedoch die Reaktionszeit beträchtlich verlängert wird. In gleicher Weise können höhere Reaktionsiemperati;ren.. als die oben angegebenen, bei einer entsprechenden Verkürzung der Reaktionszeit, angewandt werden.

Zur weiteren Erläuterung der Reaktionen der vorliegenden Anmeldung kann die Oxidationsreaktion beispielsweise durch Mischen eines geeigneten, in 17-Steilung substituierten 13-Alkylgona-1.3.5(10).^-tetracns mit einer Persäure, vorzugsweise Pcrphthaisäure. Pcrbenzoesäure. Metachlorperbenzoesäure. Peressigsäure oder einem offensichtlichen, chemischen Äquivalent derselben, in einem Lösungsmittelgemisch, geeigneterweisc einem flüssigen Alkan und Benzol oder Toluol, das wahlweise und vorzugsweise durch Zugabe eines Alkalimetallcarbonate oder -bicaroonats alkalisch gemacht wird, bei einer Temperatur von unter 10 C in einem Zeitraum von ungefähr bis zu 2 Stunden, bewirkt werden. Besonders bevorzugt wird diese Reaktionsstufe mit Metachlorperbenzoesäure, in einem Lösungsmittelgemisch von Hexan Benzol, das mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht wird, bei ungefähr 0^r C in einem Zeitraum von ungefähr 15 Minuten, durchgeführt. Nach Ablauf der Oxidationsreaktion wird das erhaltene in 17-Stellung substituierte 13-Alkyl-8.9-epoxygona-l,3.5(10)-trien nach herkömmlichen Verfahren, wie beispielsweise durch Filtrieren. Extraktion des Filtrats mit einem nichtmischbaren, organischen Lösungsmittel. Konzentration des Extraktes und Umkristallisieren des Rückstands aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem heißen Gemisch von flüssigem Alkan und Benzol oder Toluol, erhalten.

Bezüglich der Umlagerungsstufe und Eliminicrung der Elemente des Wassers aus dem oben hergestellten 17 - subst. -13- Alkyl - X.9 - cpoxygona -1.3,500) - trien kann dies durch Erhitzen der Verbindung in einem unter Reaktionsbedingungen inerten, organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure bei einer Temperatur im Bereich von ungeführt 20 bis ungefähr 110 C in einem Zeitraum von ungefähr 5 Minuten bis ungefähr 2 Stunden, durchgeführt werden. Vorzugsweise wird diese Reaktion in einem niederen Alkanol, das bis zu ungefähr 6 Kohlenstoffatome enthält, besonders Methanol, mit Salzsäure bei ungefähr fiO C während eines Zeitraums von ungefähr 15 Minuten durchgeführt.

Die obenerwähnten Nachverfahren umfassen die Oxidation eines 17-Ols zu dem 17-On. Veresterung oder Verätherung eines Alkohols (beispielsweise eines 3- oder 17-Ols). Ketalisierung oder Reduktion eines 17-()ns, die Entätherung oder Umesterung eines Äthers oder Esters (beispielsweise eines 3- oder 17-Äthcrs oder -Esters) oder Dekatalisierung eines 16-Ketals. Diese Verfahren werden in der herkömmlichen Weise durchgeführt.

Aus der hier gegebenen Offenbarung ist es für den Fachmann ersichtlich, daß für die Zwecke der vorliegenden Erfindung bestimmte Atome des Benzoidanteils der Ausgangsverbindungen in anderer Weise substituiert sein können oder mit Gruppen substituiert sind, die nicht in die nachfolgenden Reaktionen eintreten. Wenn die Ausgangsverbindungen, wie vorausgehend angegeben, substituiert sind, ist es für den Fachmann klar, daß die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen entsprechend die gleichen Substituenten tragen. Es sind daher für das erfindungsgemäße Verfahren und die hierdurch helgestellten Produkte, solche Gruppen \ollc Äquivalente der beanspruchten Erfindung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel I. worin R¹ eine niedere Alkylgruppe. R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-, niedere Alkoxy-, niedere Alkyl- oder niedere Alkanoyloxygruppe. X eine niedere Alkoxymcthylen-, niedere Alkanoyloxymethylen- oder niedere Alkylendioxymethylengruppe ist und der Kern eine Doppelbindung in der 6-Stellung enthält.

In dem Produkt, das bei einer Totalsynthese erhalten wird, die keine geeignete Trennungsstufe umfaßt, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, die die 13/i-Konfiguration haben, in üquimolekularem Gemisch oder racemischer Form mit den entsprechenden enantiomorphen Verbindungen vorhanden.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten 13-Alkylgona-1.3,5(10),6,8-pentaene haben, wie oben angegeben, östrogene Wirksamkeit. Sie sind ebenso als Zwischenprodukte zur Herstellung anderei Steroide mit Hormon- und anderen Wirksamkeiter brauchbar. Die isomeren 13-Alkylgona-l.3,5(10).8,14· pentaene können leicht durch Hydrierung in di< 13-A1kylgona-1.3,5(10),8-tetraene. den Ausgangsver bindungen des erfindungsgemäßen Verfahrens, um gewandelt werden.

Die Produkte des erfindungsgemäßen Verfahren¹ können zusammen mit einem pharmazeutisch an nehmbaren Träger verwendet werden. Sie können ii

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flüssiger oder fesler Form dargeboten werden, beispielsweise als Kapseln. Tabletten. Supposuoricn. Pulver, dispergierbare Granulate und ähnlichem. *enn man sie mit geeigneten Trägerstolfen kombiniert. Solche herkömmliche 1 rägersioffe umfassen Magnesiumcarbonat oder -stearat. Talk. Zucker. Lactose. Pectin. Dextrin. Stärke. Gelatine. Traganth. Methylcellulose. Natnumcarboxymetln !cellulose, niederschmel/endes Wachs und Kakaobutter. Streckmittel, (jcsehmaekstoffe. Löslichmacher. Gleitmittel. Suspendiermittel. Bindemittel oder labletienauflösende Mittel können verwendet werden. Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise 5 oder 10 bis 99"» an dem wirksamen Bestandteil. Das wirksame Steroid kann mit einem einhüllenden Material, mit oder ohne andere 1 rägerstoffe. dargeboten werden.

Flüssige Zubereitungen, wie Lösungen. Suspensionen oder Fmulsionen können ebenso \erwendet vserden. Solche Zubereitungen umfassen Dispersionen in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, wie Arachisöl oder steriles Wasser, vorzugsweise mit dem (iehalt an nichtionischem oberflächenaktivem Mittel, wie Fetlsäureesiern \on Polyhydroxyverbindungen. 7. B. Sorbitan. wäßrige Stärke in Natriumcarboxymethylcelluloselösungen. wäßriges Propylenglykol oder Polyäthylenglykol. Solch eine Wasser-Propy- !englykollösung kann für die parenterale Injektion verwendet werden, und wäßrige Suspensionen, zur oralen Verwendung geeignet, können unier Verwendung von natürlichen oder synthetischen Harzen. Methylcellulose oder anderen bekannten Suspensierungsmitteln verwendet werden.

Die Verbindungen können in Einheitsdosisform vorliegen, in welcher die Dosiseinheil beispielsweise von ungefähr 1 bis ungefähr 200 mg an jedem Steroidwirkstoff beträgt, je nach dem gewünschten therapeutischen Typ Die Finheitsdosisform kann eine verpackte Zubereitung. /.. B. abgepacktes Pulver. Röhrchen oder Ampullen sein oder beispielsweise in Form von Kapseln oder Tabletten oder einer Anzahl von diesen in verpackter Form dargeboten werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen können ebenso auch im wesentlichen nur aus dem wirksamen Steroid, wenn dies in Finheitsdosisform gebracht ist. bestehen.

Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert, in welchen die Temperaturen in 0 C angegeben sind, die Infrarotabsorptionsdaten (IR) sich auf die Stellungen der Maxima in cm"¹ beziehen und die L'ltraviolettabsorptionsda'.en (UV) sich auf die Stellungen der Maxima in nv/ be/iehcn. mit Zahlen in Klammern, die die Molekularextinktionskoeffizienten bei diesen Wellenlängen angeben.

Beispiel 1

dl-i-Methoxy-B-mcthylgona-lJ.SilOl.X-tctraen-17,.-öl (9.0 g) in Benzol (250 ml) und Hexan (25 ml) wurde in einem Eisbad gekühlt. Kaliumcarbonat (9,0 g) und m-Chlorperbenzoesäure (6.0 g) wurden dem gerührten, gekühlten Gemisch zugegeben und das Rühren 15 Minuten lang fortgesetzt. Dann wurde 5°/oige Kaliumcarbonatlösung(250 ml) zugegeben und weitere 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde mit Äthylacetat verdünnt, mit 5%iger Natriumhydroxidlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann" getrocknet (Na₂SO₄). Nach Filtrieren und Entfernen der Lösungsmittel unter Vakuum wurde das erhaltene öl in siedendem Äther gekühlt und zur Kristallisation stehengelassen, wodurch man einen feinen, weißen, kristallinen Feststoff, das Rohprodukt (5.57 g|. verunreinigt mit dl-3-Methoxy-N.9-epoxy-l.3-methylgona-l.3.5(10-trien-17,;-ol. erhielt. Line Probe dieses Produkts (4.00g) in Chloroform (100 ml). das Benzoesäure (3.0 g) enthielt, wurde über Nacht gerührt und dann das Chloroform im Vakuum entfernt. Der Rückstand in Athylaceiat wurde mit 5"oiger Kaliumearbonatlösung. mit Wasser und mit gesäitigtcr Nalriumchloridlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Nach Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ließ man das öl in siedendem Äther zur Kristallisation stehen, wodurch man farblose Prismen von dl-.l-Methoxv-l.l-methylgona-1.3.5(IO).9(l l)-tetraen-S,17.;-diol mit einer Ausbeute von 3.43 ü erhielt; Schmelzpunkt \lb bis !7S C: IR: 3440. 3260; UV: 259 (ISO(XD.

Analyse für

Berechnet
gefunden

C 75.97. 1IS.05",,;
C 75.66. H X.04"«.

Beispiel 2

dl-3-Methoxy-13-methylgona-1.3.5(lÜ).9(l l)-ietraen-K.17,;-diol (4,00 g) in siedendem Methanol (50 ml) wurde mit 18%iger Salzsäure (15 ml) behandelt: das Sieden wurde 5 Minuten lang fortgesetzt, dann ließ man die Lösung abkühlen: der erhaltene Feststoff wurde filtriert, und man erhielt dl-3-Methoxy-!3-meihylgona-1.3.5110).6.8-pematn-17,;-öl und dl-3-Methoxy-13-mcthy Igona-1.3.5( 10 !.8.14-pentaen-17, .-öl 11.67 g| : Schmelzpunkt: 162 bis 168 C.

Beispiel 3

Ein Gemisch von dl-3-Mcihoxy-13-meih>lüona-1.3.51101.6.8 - pentacn -17 ; - öl und dl- 3 - Methoxy -13-methylgona-1.3,5(10).8.14-pentaen-17,;-öl (1.6 g) in Aceton (KK) ml) und festem Natriumsulfat wurde gerührt und 8 n-Chromsäure tropfenweise zugegeben, bis eine dauerhafte rote Farbe auftrat. Das überschüssige Oxidationsmittel wurde durch Zugabe von Isopropanol zerstört, wobei man eine grüne Lösung erhielt. Es wurde Wasser zugegeben, das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung. Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄). Nach Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der erhaltene.

orangefarbene Feststoff mit 95'Oigem Äthanol trituricrt und filtriert, wodurch man das Rohprodukt (0.64 gl erhielt, das man in Benzol auf eine Kolonne, gefüllt mit Aluminiumoxid (Neutral. Sorte 1). das mit 10'Oigem Silbernitrat imprägniert war. aufsab und mit

Benzol eluierte. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in Methylenchlorid mi! Nuchar-Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter Sieden durch absolutes Äthanol ersetzt und zur Kristallisatior stehengelassen. Man erhielt dl-3-Meihoxy-13-methyl· gona -1.3.5( 10).6.8 - pentaen -17 - on als farblose Pris inen: Schmelzpunkt: 190 bis 192 C; IR: 1740; UV: 230 267. 277. 288, 321. 336 (4«. 500. 4700. 5250. 35^0 1900 2380).

Analyse fur C₁QH₂₀O₂:

Berechnet
Befunden .

C 81.39. H 7.19",,;
C 81JZ H 6.86%.

990

\ ι υ t,

Beispiel 4

dl -3- Melhoxy- 13-älhylgona-1.3.5110).8- letraenl7,;-ol (50.0 g). Benzol (600 ml) und Hexan (150 ml) wurden in einem Eisbad gekühlt. Kaliumcarbonat (50.0g) und m-Chlorperbenzoesäure (40.0 g) wurden zugegeben und die Lösung 6 Minuten lang gerührt. Die Reaktion wurde schnell durch Zugabe von 5%igem Kaliumcarbonat (6(X) ml) abgeschreckt und wenige Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die ι organische Schicht wurde mit Allylacetat verdünnt, mit 5"oiger Natriumhydroxidlösung. Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann äeiroeknet (Na₂SO₄). Nach Filtrieren und Entfernen er Lösungsmittel im Vakuum ließ man den Rückstand ι In Äther stehen: man erhiolt dl-8,9-l.poxy-3-melhoxy-13-äthylgona - 1.3,5(1O)-trien - 17,;-öl; die Ausbeute betrim 10,45 g; Schmelzpunkt: 130 bis 134 C; IR: 3360: UV: 235 (10 700).

Beispiel 5

d 1 - 8.9 -1 poxy - 3 - met hoxy -13 - ä thy lgona -1.3.5( 10)-lrien-17-on (1.82 g) wurde mil Methanol (100 ml) ferührt und dann Natriumborhydrid (über 2.0 g) im "berschuß in kleinen Anteilen während eines Zeitraumes von 2 Stunden zugegeben. Nach Zusatz von VVasser erhielt man einen weißen, kristallinen Fest-Hoff. der filtriert und getrocknet wurde. Dieser Feststoff war dl-S^-Epoxy-S-mcthoxy-n-äthylgona-1.3.5-il0Hrien-17/i-ol(l,64g);Schmelzpunkt: 164 bis 167°C; IR: 3420: UV: 235(13(XX)).

Analyse für C₂₀H₂₀O₁:

Berechnet ... C 76,40, H 8.34%;
gefunden .... C 76,13. H 8,08%.

Beispiel 6

dl - 8.9 - Epoxy - 3 - melhoxy -13 - äthylgona -1,3.5( 10)-trien-17,i-ol (9,2 g) wurde in siedendem Methanol «75 ml) mit 18%iger Salzsäure (15 ml) behandelt. Das Sieden wurde 5 Minuten lang fortgesetzt und die Lösung anschließend gekühlt und mil Wasser verdünnt. Das erhaltene Gemisch wurde mit Äther aufgenommen, der Extrakt mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung. Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet 1(Na₁SO₄). Nach Filtrieren und Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wurde das erhaltene öl in Aceton (200 ml) tropfenweise unter Rühren mil 8n-C'hromsäure behandelt, bis eine bleibende rolc Färbung das Ende der Reaktion anzeigte. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann das überschüssige Oxidationsmittel durch Zugabe von Isopropanol (30 m!) zersetzt. Es wurde Wasser |1 1) zugegeben, das Gemisch mit Äiher extrahiert. der Extrakt mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung. mit Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄). Die fil-Irierte Lösung wurde im Vakuum verdampft, der Rückstand mit 95%igem Alkohol trituriert und bei 10 C zur Vervollständigung der Kristallisation gehalten. Man erhielt einen roten, kristallinen Feststoff als Rohprodukt (1.60 g), das in Benzol auf eine Kolonne, die mit Aluminiumoxid (Natürlich. Sorte 1) beschickt war. das mit 10%igem Silbernitrat imprägniert worden war, aufgegeben wurde. Das zur Elution verwendete Benzol wurde im Vakuum unter Bildung eines Rückstands verdampft, der in Methylen-υ c*

chlorid mit entfärbender Holzkohle behandelt und durch Filterhilfe filtriert wurde. Das Methylenchlorid wurde durch absolutes Äthanol unter Sieden ersetzt. Man ließ die gekühlte Lösung zur völligen Kristallisation stellen, wodurch man dl-S-Methoxy-l.l-äthylgona - 1,3.5(1O),6,8 - pentaen - 17 - on (1,11 g) erhielt; Schmelzpunkt: 179 bis 180"C; IR: 1735; UV: 230. 267. 277. 288, 320, 336 (59 200, 4750, 5000, 3420, 1820. 2300).

Analyse für C₂₀H₂₂O₂:

Berechnet ..
ücfunden . . .

C 81.60, H 7,53%; C 81.28. H 7,70%.

Beispiel 7

d( -)-3-Melhoxy-13-methylgona-1,3,5(10),8-tetraen-17,;-ol (60.0 g) in Benzol (1,2 1) und Hexan (200 ml) wurde unter Rühren in einem Eisbad gekühlt und dann wasserfreies Kaliumcarbonat (50.0 g) und m-Chlorpcrbenzoesäure (43,0 g) zugegeben. Nach 15 Minuten langem Rühren bei niederer Temperatur oder bis zum Verbrauch der gesamten Persäure wurde das Eisbad entfernt und dann das Rühren 45 Minuten lang bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 5%igem Kaliumcarbonat (11) abgeschreckt und der erhaltene weiße, kristalline Feststoff filtriert und gelrocknet. Man erhielt das Rohprodukt (46,0 g). Die organische Schicht wurde nach Waschen, Trocknen (Na₂SO₄) und Filtrieren vom Lösungsmittel im Vakuum befreit. Man erhielt ein öl. das mit Benzol trituriert, weiteres Rohprodukt (11.5 g) ergab. Eine Probe desselben wurde aus Benzol umkristallisiert und ergab als weißen, kristallinen Feststoff d-3-Methoxy-l3-methylgona-l,3,5(10).9(11)-lctraen-8.17,;-diol; Schmelzpunkt: 134 bis 136 C; [„] -22 (C=I. Dioxan); IR: 3340; UV: 258 (16450).

Analyse für C,_yH₂₄O₃:
Berechnet ... C 75.97. H 8,07%; gefunden

C 75.93, H 8.19%. Beispiel 8

d^-Methoxy-B-mcthylgona-lJ.SdOMllHclraen-8.17,;-diol 12.00 g) wurde in siedendem Methanol (30 ml) mit 10%igcr Salzsäure (7 ml) behandelt. Da; Sieden wurde 10 Minuten lang fortgesetzt, die Lösung abgekühlt und Wasser (100 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert, der Extrakt mil Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄). Die filtrierte Lösung wurde im Vakuum verdampft. Man erhicl ein gelbes öl. das mit Isopropanol zur Einleitung de: Kristallisation trituriert wurde. Man erhielt als weiß liehen Feststoff d-S-Methoxy-n-methylgona-l,3.5(10) 6.8-pentaen-17,;-öl und d-3-Methoxy-13-methyl gona-l,3,5(10),8.14-pentaen-17f,'-ol (0,72 g).

Beispiel 9

Ein Gemisch von d-3-Methoxy-l 3-methylgona 1.3.5( 10).6.8 - pentaen -17_f; - öl und d - 3 - Methoxy -13 methylgona- 1.3.5(10),8,14-pentaen-17/>'-ol (0,72 g) ii Aceton (50 ml) wurde tropfenweise und unter Rührei mit 8n-Chromsäuie behandelt bis eine bleibend rötliche Verfärbung anzeigte, daß ein Überschuß ai Oxidationsmittel vorhanden war. Das überschüssig Oxidationsmittel wurde durch Zugabe von Isopropani (10 ml) und Wasser (150 ml} zersetzt. Das Gemisc

990

wurde mit Äther extrahiert und der Extrakt mit wäßrigem Natriumbiearbonai. Wasser und gesättigter Natriumchloridlösune gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄). Nach Filtrieren und Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wurde das orangefarbene öl mit Methanol triluricrl und nitriert. Man erhielt als Rohprodukt orangefarbene Platten (0.2Og): Schmelzpunkt: 190 bis 194 C. F.ine Probe in Benzol wurde auf eine Kolonne, die mit Aluminiumoxid (Neutral. Sorte I) beschickt war. das mit 10%igem Silbernitrat imprägniert war. aufgegeben. Entfernen des Benzols im Vakuum und Behandeln des Rückstandes in Methylcnchlorid mit entfärbender Holzkohle. Filtrieren durch eine Filterhilfe und Ersetzen des Mcthylenchlorids durch Isopropanol unter Sieden ergaben nach Stehenlassen d-3-Meihoxy-I3-methylgona-l,3,5(10).6,8-pentacn-17-on in Form weißer Nadeln; Schmelzpunkt: 197 bis 199 C: [.<] ;' +64" (C = l,(hf.); IR: 1725.

Beispiel 10

dl-3-Mcthoxy- 13-methylgona-1,3.5( l()).8-ietraen-17-on (30,0 g) in Benzol (500~ ml) und Hexan (100 ml) wurden in einem Hisbad gekühlt, unter Rühren mit Kaliumcarbonat (30.0 g) und m-Chlorperbenzoesäure (21,6 g) behandelt und das Rühren 30 Minuten lang fortgesetzt. Das F.isbad wurde entfernt, das Gemisch weitere 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann 5%iges Kaliumcarbonat (1 1) zugegeben. Nach Verdünnen mit Äthylacelat wurde die organische Schicht mit 5%iger Kaliumcarbonatlösung. Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄). Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergab ein gelbes öl. das in Äther zum Kristallisieren stehengelassen wurde. Man erhielt dl-8-HydiOxy-3-mcthoxy-13-methylgona - 1,3.5(IO).9(11) - letraen"- 17-on (20.0 g) als weißen, kristallinen Feststoff: Schmelzpunkt: 144 bis 147 C. Die analytische Probe (aus Äther) hatte einen Schmelzpunkt von 148 bis 150 C: IR: 3450. 1740: UV: 259(17400).

Analyse für CnH₂₂(V.

Berechnet ... C" 76,48. H 7.43%:
gefunden .... C 76.58. H 7.39%.

Beispie! 11

dl-8- Hydroxy-3-methoxy-13-methylgona-1.3.5( 10). 9(1 U-tctraen- 17-on (20.0 g) in siedendem Methanol wurde mit 10%iger Salzsäure (20ml) behandelt. Nach einstündigem Rühren wurde der gebildete weißliche, kristalline Feststoff als Rohprodukt (15.2 g) ablillriert und mit Äther trituriert. Filtration mit nachfolgendem Triturieren mit Tetrahydrofuran und erneutes Filtrieren ergaben das nahezu reine Produkt (6.70 g) als weißen, kristallinen Feststoff. Dieser wurde in siedendem Tetrahydrofuran mit entfärbender Holzkohle behandelt, durch eine l'ilterhilfe filtriert und ίο das Lösungsmittel du^rch Isopropanol ersetzt. Nach Stehenlassen bildete sich ein Niederschlag in Form hellglänzender Platten von dl-3-Methoxy-l3-methylgona-!.3.5(l()).6.8-penlaen-17-on mit einet Ausheute um 5.6g: Schmelzpunkt: 18K bis 190 C: IR: 1730.

Beispiel 12

dl-S.9-i;poxy-3-methoxy- 13-älhylgona-1.3.5( K)I-trien-17-on (5.00 g) in Chloroform (100 ml) wurde mit Benzoesäure (3.0 g) behandelt. Nach 18 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Chloroform im Vakuum entfernt, der Rückstand in Äther Äthylacetat, mit gesättigter Nalriumcarhonatlösung. Wasser und gesättigter Nalriumchloridlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Nach Filtrieren und Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wurde das erhaltene gelbe Ol in Äther zur Kristallisation stehengelassen: man erhielt dl-8-Hydroxy-3-methoxy-13-äthylgona -1.3,5( 10).9( H)- tctraen -17 - on (3.00 g):

Schmelzpunkt: 116bis 121 C; IR: 3450,1725: UV: 258 (17 600).

Analyse für

Berechnet
gefunden

C" 76.69. H 7,74%:
C 76,89. H 7.47%.

Beispiel 13

dl-8-llvdroxy-3-methoxy-13-äthylgona-l,3.5(IO|.9-(1 l)-tetracn-17-on (0,61 g) wurde in heißem Methanol mit konzentrierter Salzsäure (0,5 ml) behandelt. Zur Entfernung der Trübung wurden der gekühlten Lösung einige Tropfen Äther zugegeben. Die erhaltenen Prismen wurden abfiltriert: man erhielt dl-3-Methoxy-1 3 - äthylgona - 1.3.5( 10),6,8 - pcntaen -17 - on (0.27 g|: Schmelzpunkt: 160 bis 165 C. Die zweite Ausbeute ergab dl - 3 - Methoxy- 13-äthylgona - 1,3.5(101.8.14-pentaen-17-on (0.21 g): Schmelzpunkt: 90 bis 95 C".

Claims (1)

1. /J

   Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung-von Gona-1.3.5( 10l.ft.X-undGona-1.3,5(101.8,14-penlaenen der allgemeinen Formel 1

   R¹

   ' ^xr—X

   (1)