DE60210268T2

DE60210268T2 - Verfahren zur herstellung von 7alpha,11beta-dimethyl-17beta-hydroxyestra-4, 14-dien-3-one, dessen 17-ester und pharmazeutische zubereitungen die sie enthalten

Info

Publication number: DE60210268T2
Application number: DE60210268T
Authority: DE
Inventors: P. Richard Highland BLYE; K. Hyun Bethesda KIM; Narasimha Pemmaraju San Antonio RAO; Kirk Carmie San Antonio ACOSTA
Original assignee: US Department of Health and Human Services
Current assignee: US Department of Health and Human Services
Priority date: 2001-03-30
Filing date: 2002-03-29
Publication date: 2006-12-07
Anticipated expiration: 2022-03-30
Also published as: WO2003045398A1; DK1379253T3; EP1379253A1; DE60210268D1; WO2003045398A8; ATE321557T1; EP1379253B1; ES2261665T3; JP2005510541A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft im Allgemeinen Verfahren zur Herstellung und Verwendung von androgenen Steroiden und Estern von androgenen Steroiden.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Androgen ist ein Betriff, der verwendet wird, um die menschlichen männlichen Sexualhormone zu identifizieren. Diese Hormone, die chemisch als Steroide klassifiziert werden, werden in dem Körper durch die Hoden, den Cortex der Nebenniere und in einem wesentlich geringeren Ausmaß durch die Ovarien hergestellt. Testosteron ist wahrscheinlich das am weitesten bekannte Androgen, und es ist für die Entwicklung der männlichen Eigenschaften in einem Menschen verantwortlich, einschließlich der sekundären Sexualeigenschaften, der Libido und der Fähigkeit zur Herstellung von Sperma.
Wenn eine Person nicht in der Lage ist, Testosteron zu synthetisieren, wird üblicher Weise eine Therapie, die darauf gerichtet ist, das fehlende Hormon zu ersetzen, durchgeführt. In der Praxis kann diese Therapie jedoch problematisch sein. Zum Beispiel zeigt Testosteron nur eine schwache Aktivität, wenn es oral verabreicht wird. Obwohl die parenterale Verabreichung möglich ist, ist sie unpraktisch, weil Testosteron in dem Körper nur für einen kurzen Zeitraum aktiv verbleibt. Die Forschung fokussierte daher auf die Identifizierung so genannter synthetischer Androgene, die verträgliche Substituenten für natürliches Testosteron sind.
Eine Anzahl oraler und injizierbarer synthetischer Androgene wurde über die Jahre entwickelt, einschließlich Ester von verschiedenen Androgenen. Obwohl diese Ester in dem Körper in deren korrespondierende biologisch aktive Alkohole hydrolisiert werden, werden sie nichtsdestotrotz verabreicht, weil sie den schnellen Abbau des synthetischen Androgens durch den Körper verlangsamen. Dieses maximiert die Menge des biologisch aktiven Alkohols, der den Blutkreislauf erreicht.
Unglücklicher Weise ist die Aktivität dieser Androgenester nicht voraussagbar. Unterschiedliche Androgene, denen die gleiche Estergruppe gemeinsam ist, zeigen variierende und nicht voraussagbare Aktivitätsstufen wie Androgene mit der gleichen chemischen Grundstruktur, aber unterschiedlichen Estergruppen.
Einer der Ester, der sich als ein brauchbares, injizierbares, synthetisches Androgen heraus gestellt hat, ist Testosteronenanthat. Dieses Enanthat wird derzeit intensiv durch intramuskuläre (IM)- Injektion für die Hormonersatztherapie in hypogonadalen Männern und als die androgene Komponente bei verschiedenen experimentellen männlichen Kontrazeptiva verwendet. Ein Nachteil dieser aktiven Verbindung ist, dass sie nicht ungewöhnlich lang wirksam ist – sie muss alle zwei Wochen IM verabreicht werden, um Testosteronmengen innerhalb eines normalen (therapeutischen) Bereiches in hypogonadalen Männern aufrecht zu erhalten.
Genauer gesagt wird Testosteronenanthat derzeit IM für die Behandlung von Hypogonadismus bei einer Dosierung von 200 mg alle zwei oder drei Wochen verabreicht. Wenn dieses Enanthat für die männliche Empfängnisverhütung verwendet wird, kann es parenteral bei ungefähr 200–400 mg jede Woche verabreicht werden, und wenn es als die androgene Komponente zusammen mit Estrogen oder Progestinen zur Empfängnisverhütung verwendet wird, wird es bei ungefähr 200 mg alle zwei Wochen verabreicht. Testosteronbucyclat ist ein anderes synthetisches Androgen, das z. B. in dem U.S. Patent 4,948,790 offenbart wird. Wenn es parenteral für die Behandlung von Hypogonadismus verabreicht werden würde, würde dieses Bucyclat eine Dosierung von ungefähr 1200 mg (bedingt durch seine Löslichkeit als 3 Injektionen von jeweils 1 ml gegeben) zur Aufrechterhaltung der Aktivität für ungefähr 2–3 Monate voraussetzen.
Die Entwicklung von Androgenen, die eine Aktivität nach oraler Verabreichung aufzeigen, war weniger erfolgreich. Derzeit umfasst die am häufigsten verwendete wirksame orale Formulierung Methyltestosteron als den aktiven Inhaltsstoff, das bei 10–50 mg Methyltestosteron/Tag verabreicht wird. Jedoch kann dieses aktive Mittel bedingt durch seine assoziierte Lebertoxizität nicht langfristig verabreicht werden, wie es bei einer Androgenersatztherapie vorausgesetzt wird. Es ist wohl bekannt, dass Androgene, die an der C₁₇-Position alkyliert sind, wie Methyltestosteron, solch eine solche Toxizität aufzeigen. Während das Entfernen der C₁₇-Alkylgruppe bei erster Betrachtung als eine offensichtliche Lösung dieses Problems erscheinen würde, wird von der Alkylierung an dieser Position angenommen, dass sie dazu notwendig ist, den Abbau des aktiven Stoffes durch die Leber nach der oralen Verabreichung zu verhindern.
Illustrativ für die Entwicklungsbemühungen, die sich auf synthetische Androgene beziehen, ist das U.S. Patent 5,952,319. Obwohl dieses Patent eine Anzahl potentieller aktiver synthetischer Androgene, einschließlich 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-17β-trans-4-n-butylcyclohexancarboxylat (hierin als 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat bezeichnet) identifiziert, stellt es keinerlei Daten bezüglich der biologischen Aktivität von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat zur Verfügung. In ähnlicher Weise gibt es auch keine Daten betreffend die biologische Aktivität eines anderen synthetischen Androgens, dem 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat.
Es existiert daher ein Bedarf an Mitteln zur Lösung der zuvor genannten und anderer Probleme, die mit dem Androgenersatz und anderen Therapien assoziiert sind, die die Verabreichung von Androgenen voraussetzen.
KURZE ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung befriedigt die zuvor genannten und anderen Bedürfnisse in einem Aspekt durch die Bereitstellung der Verwendung von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat, 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat oder einer Mischung davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zur oralen Verabreichung geeignet ist (vorzugsweise mit ungefähr 1 mg/Tag bis ungefähr 25 mg/Tag) zur Bereitstellung einer Hormontherapie für einen Patienten, der dessen bedarf.
Ein verwandter Aspekt der vorliegenden Erfindung sieht die Bereitstellung der Verwendung eines Androgens vor, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on, den 17-Estern von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on und Mischungen davon besteht, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zur oralen Verabreichung geeignet ist, zur Bereitstellung einer Hormontherapie für einen Patienten, der dessen bedarf.
Die vorgenannten Aspekte der Erfindung beruhen in wesentlichem Umfang auf den unerwarteten Entdeckungen, dass 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat (das hierin auch als „das Bucyclat" bezeichnet wird), 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat (das hierin auch als „das Undecanoat" bezeichnet wird), 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on (das hierin auch als „14-Dehydrodimethandrolon" bezeichnet wird) und die 17-Ester von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on (die hierin auch als „17 Ester von 14-Dehydromethandrolon" bezeichnet werden) sich nach der oralen Verabreichung nicht abbauen, sogar obwohl jedes davon keine Alkylgruppe an der C₁₇-Position aufweist, und eine Aktivität deutlich oberhalb derjenigen des derzeitigen oralen Standards, des Methyltestosterons, aufzeigen. Diese überraschenden Entdeckungen ermöglichen Hormontherapien, die die Verabreichung eines Androgens voraussetzen, die unter Verwendung oraler Dosierungen der vorgenannten Androgene durchgeführt werden, die signifikant niedriger als solche sind, die notwendig sind, wenn orales Methyltestosteron verabreicht wird, um die gleiche Therapie zu bewirken. Ein weiterer erwarteter Vorteil der Verwendung dieser Verbindungen ist, dass die Lebertoxizität, falls überhaupt vorhanden, minimal sein sollte, weil diese Verbindungen nicht an der C₁₇-Position alkyliert sind.
In einem anderen Aspekt umfasst die vorliegende Erfindung die Verwendung des Bucylats und/oder des Undecanoats zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zur parenteralen Verabreichung geeignet ist, zur Bereitstellung einer Hormonbehandlung, vorzugsweise bei ungefähr 1 mg bis ungefähr 100 mg in Intervallen von wenigstens ungefähr zwei Wochen, und vorzugsweise bis zu ungefähr 600 mg bei wesentlich längeren Intervallen, wobei z. B. eine einzelne Verabreichung von 600 mg eine wirksame Therapie für bis zu drei Monate bereit stellt.
Ein verwandter Aspekt sieht die Verwendung eines Androgens, das aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on, den 17-Ester von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on und Mischungen davon besteht, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor, die für eine parenterale Verabreichung ist, zur Bereitstellung einer Hormontherapie für einen Patienten, der dessen bedarf, vor.
Die Aspekte der Erfindung ergeben sich teilweise aus der überraschenden relativ hohen Wirksamkeit und der unerwarteten langfristigen Aktivität des Bucyclats und des Undecanoats, wenn diese parenteral verabreicht werden, wobei die Wirksamkeit höher ist und die Aktivität länger andauert als bei Estern von anderen potenten androgenen Steroiden, sogar bei den bucyclischen Estern davon. Diese Aktivität war im Hinblick auf die Zubereitung und Untersuchung verschiedener bucyclischer Ester von wirksamen androgenen Steroiden, außer dem 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat, unerwartet, wobei die zuvor genannte Gruppe der Ester enttäuschende Ergebnisse ergab.
Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung umfasst unterschiedliche Verfahren zur Herstellung des Bucyclats, des Undecanoats, des 14-Dehydrodimethandrolons und der 17-Ester von 14-Dehydrodimethandrolon, die diese aktiven Verbindungen in relativ hoher Ausbeute bereit stellen sowie vorzugsweise in fester Form, bevorzugt kristallin, bei Raumtemperatur. Da jede Verbindung in fester Form hergestellt werden kann, ist die Herstellung von wässrigen mikrokristallinen Suspensionen zu parenteralen Verabreichung (mit der Ausnahme des 17-Undecanoatesters von 14-Dehydrodimethandrolon, der nicht kristallisieren würde) möglich. Zudem ist man in der Lage, weil diese aktiven Verbindungen bei Raumtemperatur fest sind, die durchschnittliche Partikelgröße und die Partikelgrößenverteilung der Feststoffe zu steuern, wodurch die Dauer der Aktivität nach der parenteralen Verabreichung der jeweiligen Suspensionen positiv betroffen ist.
Verwandte Aspekte der vorliegenden Erfindung umfassen bestimmte Zwischenstufen in amorpher oder vorzugsweise kristalliner Form sowie einen oder mehrere Schritte, die in den zuvor genannten bevorzugten Verfahren zur Herstellung des Bucyclats, des Undecanoats, des 14-Dehydromethandrolons und der 17-Ester von 14-Dehydrodimethandrolon verwendet werden.
Weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung umfassen verschiedene Formulierungen dieser aktiven Verbindungen, einschließlich Tabletten, Kapseln, verzögernd freisetzende Tabletten, weiche Gelkapseln, die die aktiven Verbindungen in einem öligen Trägermittel enthalten, transdermale Pflaster, vorgefüllte Spritzen, Ampullen und Ähnliche, bei denen die Menge der aktiven Verbindung(en), die darin enthalten ist (sind), im Hinblick auf deren unerwartete relativ hohe Wirksamkeit und langfristige Aktivität bestimmt werden kann.
Es ist vorgesehen, dass die Hormontherapie der vorliegenden Erfindung die Hormonersatztherapie in Männern und Frauen, die männliche Empfängnisverhütung und die Behandlung bestimmter Krebsarten wie Brustkrebs umfasst, nicht aber darauf eingeschränkt ist.
Diese und andere Aspekte und Merkmale der vorliegenden Erfindung sind am besten unter Bezugnahme auf die beigefügten Figuren und die folgende Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen zu verstehen.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 illustriert die chemische Struktur von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat, wobei die Zahlen die verschiedenen Positionen der Kohlenstoffatome einschließlich der nicht alkylierten C₁₇-Position identifizieren.
2A illustriert die chemische Struktur von Methyltestosteron.
2B illustriert die chemische Struktur von Testosteronenanthat.
3 ist eine Grafik, die androgene Wirksamkeit von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat mit der von anderen Verbindungen nach oraler Verabreichung vergleicht.
4 ist eine Grafik, die die androgene Wirksamkeit von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat mit der von anderen Verbindungen nach oraler Verabreichung vergleicht.
5 ist eine Grafik, die die Dauer der Aktivität von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat mit der von anderen Verbindungen nach subkutaner Injektion vergleicht.
6 ist eine Grafik, die die androgene Wirksamkeit von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat mit der von anderen Verbindungen nach oraler Verabreichung und subkutaner Injektion vergleicht.
7 ist eine Grafik, die die androgene Wirksamkeit von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat mit der von anderen Verbindungen nach subkutaner Injektion vergleicht.
8 ist eine Grafik, die die Dauer der Aktivität von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat mit der von anderen Verbindungen nach subkutaner Injektion vergleicht.
9 ist eine Grafik, die die Dauer der Aktivität von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat mit der von anderen Verbindungen nach subkutaner Injektion vergleicht.
10 ist eine Grafik, die Serummengen von Testosteron (pg/ml) nach subkutaner Injektion von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat und anderen Verbindungen vergleicht.
11 ist eine Beschreibung eines bevorzugten Verfahrens zur Herstellung von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat.
12 illustriert die chemische Struktur von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat, wobei die Zahlen die verschiedenen Positionen der Kohlenstoffatome einschließlich der nicht alkylierten C₁₇-Position identifizieren.
13 ist eine Grafik, die die androgene Wirksamkeit von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat und Testosteron nach subkutaner Injektion miteinander vergleicht.
14 ist eine Grafik, die die androgene Wirksamkeit von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat und Methyltestosteron nach oraler Verabreichung miteinander vergleicht.
15 ist eine Grafik, die die Dauer der Aktivität von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat und der von Testosteronenanthat (CDB-112F) nach subkutaner Injektion miteinander vergleicht.
16 ist eine Beschreibung eines bevorzugten Verfahrens zur Herstellung von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat.
17 illustriert die chemische Struktur von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on, wobei die Zahlen die verschiedenen Positionen der Kohlenstoffatome einschließlich der nicht alkylierten C₁₇-Position identifizieren.
18 illustriert die chemische Struktur von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on-17-undecanoat.
19 illustriert die chemische Struktur von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on-17β-4-trans-n-butylcyclohexancarboxylat.
20 ist eine Grafik, die die androgene Wirksamkeit von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on-17-undecanoat, 7α,11β-Dimethyl-l7β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on-17β-trans-n-butylcyclohexancarboxylat und Testosteron nach oraler Verabreichung miteinander vergleicht.
21 ist eine Grafik, die die androgene Wirksamkeit von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on-17-undecanoat, 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on-17β-4-trans-n-butylcyclohexancarboxylat und Testosteron nach subkutaner Verabreichung miteinander vergleicht.
22 ist eine Grafik, die die Aktivitätsdauer von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on-17-undecanoat, 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on-17β-4-trans-n-butylcyclohexancarboxylat mit der von anderen Verbindungen nach subkutaner Injektion vergleicht.
Die verschiedenen Aspekte der vorliegenden Erfindung, die in den folgenden Abschnitten beschrieben werden, werden mit einer Betonung auf bevorzugte Ausführungsformen wiedergegeben. Jedoch wird es für die Durchschnittsfachleute auf dem Gebiet offensichtlich sein, dass Variationen der bevorzugten Ausführungsformen erfolgreich verwendet werden können, und dass es vorgesehen ist, dass die Erfindung anderweitig als es speziell hierin beschrieben wird, durchgeführt werden kann. Die erfindungsgemäßen Verfahren, Prozesse und Formulierungen sollten daher nicht als auf die bevorzugten Ausführungsformen, die hierin beschrieben werden, eingeschränkt konstruiert werden.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung von bestimmten aktiven Verbindungen, 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat, 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat, 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on und 17-Ester von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on entweder in Kombination oder vorzugsweise allein zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Bereitstellung einer Hormontherapie für einen Patienten (männlich oder weiblich), der dessen bedarf, zur Verfügung. Die chemischen Strukturen von bestimmten aktiven Verbindungen werden in den 1, 12, 17–19 und 23 gezeigt.
Zu einem wesentlichen Anteil basiert die vorliegende Erfindung auf der Entdeckung, dass 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat, 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat, 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on, 17-Ester von 7α und 11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on (hierin auch als „Aktive" oder „die aktiven Verbindungen" bezeichnet) überraschende und unerwartete Eigenschaften in vivo aufzeigen. Diese Eigenschaften ermöglichen es diesen aktiven Verbindungen entweder oral oder parenteral in relativ niedrigen Mengen über längere Zeiträume (wenigstens in Bezug auf solche aktiven Verbindungen, die als ein Feststoff bereit gestellt werden können) verabreicht zu werden, und mit weniger Nebenwirkungen im Vergleich zu existierenden alternativen synthetischen Androgenen, z. B. Methyltestosteron, Testosteronenanthat. Die chemischen Strukturen dieser zwei gut bekannten Verbindungen (Methyltestosteron, Testosteronenanthat) werden jeweils in den 2A und 2B gezeigt.
Die überraschenden Eigenschaften von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat, 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat, 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on und der 17-Ester von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on machen diese aktiven Verbindung für jegliche Hormontherapie gut geeignet, bei der ein Androgen vorausgesetzt oder erwünscht ist. Nur im Wege eines Beispiels und ohne, dass es vorgesehen ist, die therapeutischen Verwendungen der aktiven Verbindungen einzuschränken, können die aktiven Verbindungen bei der Behandlung hypogonadaler Männer, z. B. bei hypogonadotrophem Eunuchoidismus (vollständige, unvollständig, verzögerte Pubertät), fertilem Eunuchen, prepubertalem Panhypopituitarismus, postpubertalem Hypophysenversagen (selektivem Panhypophysismus) verwendet werden. Die aktiven Verbindungen können auch (entweder allein oder wirksamer in Kombination mit einem oder mehreren steroiden Progestinen oder Östrogenen) verwendet werden, um die Fruchtbarkeitsunterdrückung in männlichen Tieren zu induzieren und aufrecht zu erhalten oder als eine androgene Komponente für die Rückkopplung verwendet werden. Zudem und bedingt durch deren anabolen Eigenschaften können die aktiven Verbindungen verabreicht werden, um Muskelaufbau zu unterstützen und aufrecht zu erhalten. Diese Eigenschaften können besonders wichtig bei Personen sein, die von Muskel abbauenden Erkrankungen wie Aids betroffen sind, aber sie sind auch allgemein für Ältere anwendbar, die typischer Weise eine relativ geringe Muskelmasse aufweisen. Zusätzlich können die aktiven Verbindungen zur Behandlung von Krebs, z. B. der pilliativen Behandlung von Brustkrebs bei Männern und Frauen, der Behandlung von Osteoporose, Anämie, Anabolismus, Hormonersatztherapie (bei Männern und Frauen) und hypergonadotropen Zuständen (z. B. Klinefelter's, Reifensteins, funktionellem prepubertalen Kastrationssyndrom, männlichem Turner's Syndrom, Serotolizellen-Ausschließlichkeitssyndrom, adultem seminiferosen Tubuli versagen (z. B. Mumps Orchitis, Bestrahlung, Idiopathie, Myotonie Dystrophica), adultem Leydig-Zellversagen) verwendet werden.
Die unerwarteten Eigenschaften von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat, 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat, 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on, der 17-Ester von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on wurden nach einer Serie von in vivo Tierstudien entdeckt, die mit Sprague-Dawley-Ratten durchgeführt wurden. Zum Beispiel wurde basierend auf diesen Experimenten unerwarteter Weise herausgefunden, dass die zuvor genannten aktiven Verbindungen trotz deren Mangel an Alkylierung in der C₁₇-Position sich nicht nur nicht nach oraler Verabreichung abbauen, sondern auch, dass sie eine Aktivität weit über dem derzeitigen oralen Methyltestosteron als Standard aufzeigen. Zudem wird von diesem Mangel an Alkylierung erwartet, dass er jegliche beigeordnete Lebertoxizität minimiert oder eliminiert. Somit können die vorgenannten und andere Therapien unter Verwendung von Dosierungen der aktiven Verbindungen durchgeführt werden, die wesentlich niedriger als solche sind, die erwartet werden, und geriniger sind, als notwendig ist, wenn Methyltestosteron verabreicht wird, um die gleiche Therapie durchzuführen. Dieses wird ohne die Begleitproblematik der Lebertoxizität, die mit den existierenden synthetischen Androgenen assoziiert ist, erreicht.
Genauer gesagt, es wurde herausgefunden, dass die orale Aktivität von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat ungefähr vier Mal größer war als die von Methyltestosteron (wodurch das bereit gestellt wird, was als ein Wirksamkeitsverhältnis von ungefähr 4 relativ zu dem Standard, in diesem Fall Methyltestosteron, bezeichnet werden kann). Die orale Aktivität des Undecanoats 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat wurde dabei als doppelt so hoch wie die von Methyltestosteron befunden. In Bezug auf bestimmte der anderen aktiven Verbindungen wurde herausgefunden, dass die orale Aktivität von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on ungefähr zwei Mal so hoch war (1,96), von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on-17-undecanoat wurde herausgefunden, dass sie wenigstens zwei Mal so hoch ist, und von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on-17β-4-n-butylcyclohexancarboxylat wurde herausgefunden, dass sie wenigstens ungefähr sechs Mal so hoch relativ zu der Aktivität von Methyltestosteron ist. Zudem und unter Bezugnahme auf sowohl das Bucyclat wie auch das Decanoat wurde herausgefunden, dass diese orale Aktivität maximiert wurde, wenn die aktiven Verbindungen in einem öligen Trägermittel formuliert wurden. Unerwartet hohe Aktivitäten wurden auch in Verbindung mit der parenteralen Verabreichung dieser aktiven Verbindungen entdeckt. Im Gegensatz zu der oralen Formulierung wurde die Aktivität maximiert, wenn die parenterale Formulierung die aktiven Verbindungen in einem wässrigen Trägermittel umfasste.
Als eine allgemeine Aussage wurde herausgefunden, dass die wirksame orale Dosierung von jeglicher der aktiven Verbindungen für eine jegliche Hormonersatztherapie, die ein Androgen voraussetzt, z. B. die Behandlung von Hypogonadismus, umgekehrt zu ihrem Wirksamkeitsverhältnis relativ zu der Menge des Standards sein wird, der notwendig ist, um die gleiche Wirkung bereit zu stellen, z. B., der Menge an Methyltestosteron, das oral verabreicht wird, um die gleiche Wirkung bereit zu stellen.
Zum Beispiel und in dem Fall von Hypogonadismus kann 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat oral in therapeutisch wirksamen Mengen verabreicht werden. Genauer gesagt kann die orale Dosierung im Bereich bei 1 mg/Tag bis ungefähr 25 mg/Tag, vorteilhafter Weise bei ungefähr 2 mg/Tag bis ungefähr 20 mg/Tag und vorzugsweise bei bis zu ungefähr 15 mg/Tag liegen. Die Verabreichung des Undecanoats zur Bewirkung dieser Therapie kann innerhalb der zuvor genannten therapeutischen Dosierungsbereiche für das Bucyclat durchgeführt werden, sie wird aber vorzugsweise in größeren Mengen relativ zu denen von Bucyclat bedingt durch die etwas geringere orale Aktivität des Undecanoats durchgeführt. Zum Beispiel kann das Undecanoat bei ungefähr 1 mg/Tag bis ungefähr 75 mg/Tag, vorteilhafterweise bei ungefähr 2 mg/Tag bis ungefähr 50 mg/Tag und bevorzugt bei bis zu ungefähr 25 mg/Tag verabreicht werden.
Noch allgemeiner können die aktiven Verbindungen einschließlich des 17-Undecanoats bei einer durchschnittlichen Dosierung von ungefähr 1 mg bis ungefähr 50 mg pro Tag und vorteilhafter Weise bei ungefähr 5 mg bis ungefähr 40 mg pro Tag verabreicht werden. Diese durchschnittliche tägliche Dosierung der relativ potenten aktiven Mittel kann im Bereich von ungefähr 1 mg bis ungefähr 25 mg liegen.
Das orale Verabreichungsschema, das hierin beschrieben wird, das auf der Basis von Milligramm/Tag genannt wird, umfasst jegliches Dosierungsschema, das in der Lage ist, die Dosierungsmenge einem Patienten pro Tag bereit zu stellen. Zum Beispiel muss eine verzögert freisetzende Formulierung einer aktiven Verbindung nicht jeden Tag verabreicht werden, würde aber dennoch die notwendige tägliche Dosierung bereit stellen. Jedoch ist die Verabreichung der therapeutischen Dosierung auf einer täglichen Basis das bevorzugte Schema.
Die wirksame orale Dosierung der aktiven Verbindungen, zum Beispiel des Bucyclats, des 17β-4-n-Butylcyclohexancarboxylatesters von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on für die Behandlung von Krebs, z. B. Brustkrebs bei Frauen, kann variieren, wird aber im Bereich von wenigstens von ungefähr 10 mg/Tag, vorteil-hafter Weise wenigstens ungefähr 25 mg/Tag und bevorzugt bei wenigstens ungefähr 50 mg/Tag liegen. Die Verabreichung des Undecanoats oder des 17-Undecanoatesters von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on zur Bewirkung dieser Therapie kann wie zuvor genannt innerhalb der zuvor genannten therapeutischen Dosierungsbereiche für Bucyclat durchgeführt werden, wird aber vorzugsweise mit größeren Mengen relativ zu denen des Bucyclats durchgeführt. Zum Beispiel kann das Undecanoat in einer Menge von wenigstens ungefähr 20 mg/Tag, vorteilhafter Weise von wenigstens ungefähr 50 mg/Tag und bevorzugt wenigstens ungefähr 100 mg/Tag verabreicht werden.
Bei der Verwendung der aktiven Verbindungen für die männliche Empfängnisverhütung können Mengen, die wirksam sind, um solch eine Therapie bereit zu stellen, verabreicht werden. Im Allgemeinen können die wirksamen oralen Dosierungen variieren, können aber im Bereich von ungefähr 1 bis ungefähr 50 mg pro Tag liegen. Natürlich ist, je größer die relative Wirksankeit, desto geringer die Dosierung. Zum Beispiel liegt eine wirksame orale Dosierung für 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat und den 17β-4-n-Butylcyclohexancarboxylatester von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on, wenn es für die männliche Empfängnisverhütung verabreicht wird, im Bereich von ungefähr 1 mg/Tag bis ungefähr 25 mg/Tag, vorteilhafter Weise bei ungefähr 2 mg/Tag bis ungefähr 20 mg/Tag und bis zu ungefähr 15 mg/Tag. Die Verabreichung des Undecanoats und des 17-Undecanoatesters zur Bewirkung dieser Therapie kann wie zuvor gesagt in den zuvor genannten therapeutischen Dosierungsbereichen für das Bucyclat durchgeführt werden, wird aber vorzugsweise in relativ größeren Mengen relativ zu denen des Bucyclats durchgeführt. Zum Beispiel können diese aktiven Verbindungen in einer Menge im Bereich von ungefähr 1 mg/Tag bis ungefähr 50 mg/Tag, vorteilhafter Weise ungefähr 2 mg/Tag bis ungefähr 40 mg/Tag und bis zu ungefähr 30 mg/Tag verabreicht werden.
In dem Fall von Zuständen, die eine chronische Hormontherapie notwendig machen, wie Hypogonadismus, wird vorzugsweise eine injizierbare Bucyclat-, Undecanoat-, 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on- und/oder eine der 17-Ester von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on- Formulierung verabreicht. Diese Präferenz basiert auf der unerwarteten Entdeckung, dass diese aktiven Verbindungen überraschender Weise wirksam und lang wirkend sind, wenn sie in einer wässrigen Formulierung (vorzugsweise als eine Suspension) dispergiert sind (mit der Ausnahme der 17-Undecanoatester von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on, die eine relativ hohe Wirksamkeit aufzeigen und somit parenteral für jegliche Hormon therapie verabreicht werden können, aber keine lang wirkenden aktiven Verbindungen relativ zu den anderen hierin bereit gestellten aktiven Verbindungen sind. Bei diesen gegebenen Eigenschaften und im Wege eines Beispiels können das Bucyclat und das Undecanoat in einer wässrigen Formulierung bei niedrigeren Dosierungen im Vergleich zu sowohl Testosteronenanthat (in einem öligen Träger) und Testosteronbucyclat und in relativ langen Intervallen verabreicht werden. Genauer gesagt und im weiteren Wege eines vergleichenden Beispiels können die Dosierungen des Bucyclats und des Undecanoats, wenn sie in einer wässrigen Formulierung dispergiert werden, im Bereich von ungefähr einem Drittel bis zu Dreiviertel der Dosierung von Testosteronenanthat liegen (in dem gleichen Sesamölträger bereit gestellt), die notwendig ist, um im Wesentlichen äquivalente Therapieergebnisse bereit zu stellen, wobei zwischen ungefähr einer Hälfte und ungefähr zwei Drittel der letzteren Dosierung bevorzugt sind. In Bezug auf das Testosteronenanthat können das Bucyclat und das Undecanoat, wenn sie in einem wässrigen Träger dispergiert sind, mit ungefähr einem Viertel bis ungefähr einer Hälfte der Dosierung des Testosteronenanthats zur Bereitstellung von im Wesentlichen äquivalenten therapeutischen Wirkungen verabreicht werden. In Bezug auf das Testosteronbucyclat können die kristallinen 17-Ester von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on (z. B. die 17β-4-n-Butylcyclohexancarboxylatester davon), wenn sie in einem wässrigen Träger dispergiert werden, mit ungefähr einem Viertel bis ungefähr einer Hälfte der Dosierung von Testosteronbucyclat in dem gleichen wässrigen Träger verabreicht werden, um im Wesentlichen äquivalente therapeutische Wirkungen bereit zu stellen. Jedoch wurde herausgefunden, dass wenn irgendeine der aktiven Verbindungen in einem nicht wässrigen Träger formuliert wird, z. B. einem öligen Träger, der aus Sesam- oder anderen Pflanzenölen besteht, dessen Wirksamkeit über lange Zeiträume aufrecht blieb, aber dass sie im Wesentlichen äquivalent zu der von Testosteronenanthat in einem Sesamölträger war.
Wegen ihrer lang andauernden androgenen Aktivität, insbesondere wenn sie parenteral in einem wässrigen Träger in wirksamen Mengen verabreicht werden, können das 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on und die kristallinen 17-Ester davon (z. B. der 17β-4-trans-n-Butylhyclohexancarboxylatester davon) in Intervallen von gleich oder mehr als ungefähr 2 Wochen verabreicht werden. Genauer gesagt können sie in Intervallen von ungefähr einem Monat, vorzugsweise ungefähr zwei Monaten, mehr bevorzugt ein Mal ungefähr alle drei Monate oder ungefähr alle zwei bis vier Monate verabreicht werden. Dies stellt einen wesentlichen Vorteil für einen Patienten relativ zu existierenden Behandlungsformen dar, die therapeutische Injektionen auf einer häufigeren Basis voraussetzen.
Erneut, die Dosierung von irgendeiner der aktiven Verbindungen, die (insbesondere von solchen, die in einer wässrigen Formulierung verabreicht werden können) in einer wässrigen Formulierung in jeglichem Zeitraum oral verabreicht werden, wird wesentlich geringer als die Menge an Testosteronenanthat sein, die verwendet wird, um im Wesentlichen ähnliche therapeutische Ergebnisse zu erzielen. Zum Beispiel können bei der Behandlung von Hypogonadismus solche aktive Verbindungen, die in einem wässrigen Trägermittel formuliert werden können und therapeutische Vorteile über einen längeren Zeitraum zur Verfügung stellen, in Mengen im Bereich von ungefähr 1 mg bis ungefähr 100 mg ungefähr alle zwei Wochen und vorteilhafterweise ungefähr 25 bis ungefähr 75 mg während dieses Zeitraums verabreicht werden; bis zu 200 mg ungefähr jeden Monat, und vorteilhafter Weise ungefähr 50 mg bis ungefähr 150 mg während dieses Zeitraums; bis zu 400 mg ungefähr alle zwei Monate und vorteilhafter Weise ungefähr 100 bis ungefähr 300 mg während dieses Zeitraums; und bis zu ungefähr 600 mg ungefähr alle drei Monate und vorteilhafter Weise ungefähr 150 mg bis ungefähr 450 mg während dieses Zeitraums. Diese Dosierungen, die vorteilhafter Weise durch eine Einzelinjektion zu Beginn eines jeden Zeitraums bereit gestellt werden, sind geringer als die Dosierungen von Testosteronenanthat und Testosteronbucyclat, die verwendet werden können, um ähnliche therapeutische Wirkungen über die gleichen Zeiträume bereit zu stellen.
Im Wege eines weiteren Beispiels können die Dosierungen von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on und der kristallinen 17-Ester davon, die zur männlichen Empfängnisverhütung durch parenterale Verabreichung wirksam sind, wenn sie allein verwendet werden, im Bereich von ungefähr 25 mg/Woche bis ungefähr 200 mg/Woche, vorteilhafter Weise bis zu ungefähr 150 mg/Woche und vorzugsweise ungefähr 50 mg/Woche bis ungefähr 100 mg/Woche verabreicht werden. Wenn sie in einer üblichen Weise verwendet werden, d. h. mit Östrogen und/oder Progestinen kombiniert werden, können die parenteralen Dosierungen der zuvor genannten aktiven Verbindungen im Bereich von ungefähr 1 mg bis ungefähr 100 mg alle ungefähr zwei Wochen, vorteilhafter Weise ungefähr 2 mg bis zu ungefähr 75 mg und bevorzugt bis zu ungefähr 50 mg alle zwei Wochen verabreicht werden. Natürlich können wegen der lang andauernden Aktivität dieser aktiven Verbindungen, diese Dosierungen auf einer im Wesentlichen linearen Basis verabreicht werden, wenn eine Aktivität über die genannten Zeiträume hinaus erwünscht ist.
Die verstärkte Wirksamkeit von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on und der kristallinen 17-Ester davon ermöglicht vorteilhafter Weise einen weiteren Vorteil dahingehend, dass wirksame Mengen durch eine einzelne Injektion verabreicht werden können, was aus Sicht des Patienten, des Komforts und der Kosten wünschenswert ist. Äquivalente therapeutische Ergebnisse unter Verwendung von Testosteronenanthat würden mehrfache Injektionen voraussetzen. Natürlich können mehrfache Injektionen mit relativ niedrigeren Dosierungen der erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen verabreicht werden, wenn dieses notwendig oder erwünscht ist. Zum Beispiel müssen aktive Verbindungen, die in einem öligen Träger formuliert werden, trotz der relativ hohen Wirksamkeit häufiger verabreicht werden, um die gewünschte Therapie zu erhalten, wobei die Dosierung basierend auf der jeweiligen Wirksamkeit der aktiven Verbindung in dem Träger angepasst ist.
Obwohl die aktiven Verbindungen allein für die Behandlung von Krebs verabreicht werden können, werden sie bevorzugt in Kombination mit einem oder mehreren Antikrebsmittel(n) verabreicht, z. B. therapeutisch wirksamen Mengen von chemotherapeutischen Mitteln wie Cisplatin, Carboplatin, Doxorubicin, Paclitaxel, Taxoter, Methotrexat, Fluoruracil, Camptothecin, Cyclophosphamid und Mischungen davon sowie therapeutisch wirksamen Mengen von Anti-Angiogenesemitteln entweder allein oder in Kombination damit. Die Identität von geeigneten Antitumor- und Anti-Angiogenesemitteln und damit assoziierte Dosierungsschemata sind wohl bekannt und werden als solches hierin nicht wiederholt. Die zeitliche Steuerung der Verabreichung der zuvor genannten Mittel kann zu jeglicher Zeit erfolgen, so lange die Verabreichung nicht die erfindungsgemäßen therapeutischen Methoden beeinträchtigt.
Obwohl die aktiven Verbindungen unter Verwendung eines jeglichen geeigneten Verfahrens hergestellt werden können, ist ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung die Entdeckung der bevorzugten Synthesewege, die unten beschrieben werden, die diese aktiven Verbindungen in relativ hoher Ausbeute und fester Form, vorzugsweise in kristalliner Form bei Raumtemperatur bereit stellen. Die Herstellung dieser aktiven Verbindungen in fester Form bei Raumtemperatur war wesentlich, weil sie zu der weiteren Entdeckung führte, dass die langfristige Wirkung dieser aktiven Verbindungen verstärkt wird, wenn sie in einer injizierbaren Formulierung mit einem durchschnittlichen Partikeldurchmesser von ungefähr 1–50 μm und vorzugsweise ungefähr 3–30 μm mit umfasst sind. Der durchschnittliche Partikeldurchmesser der aktiven Verbindungen und insbesondere der kristallinen aktiven Verbindungen, liegt somit, wenn sie in eine injizierbare Lösung formuliert werden, vorzugsweise in den zuvor genannten Bereichen.
Als ein Feststoff bei Raumtemperatur stehen die aktiven Verbindungen in deutlichem Ggegensatz zu Testosteronenanthat. Letzteres existiert als eine Flüssigkeit bei Raumtemperatur, was seine Aktivität über längere Zeiträume nachteilig beeinträchtigt.
Zudem kann das Enanthat nicht als ein Lyophilisat oder Pulver zur Wiederaufbereitung oder als eine Tablette, Kapsel oder andere feste Dosierungsform kommerzialisiert werden.
Bezug nehmend auf 11 wird die bevorzugte Synthese von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat gezeigt. Im Allgemeinen umfasst die Synthese die folgenden Schritte:

(a) das Umsetzen der Ethergruppe von Verbindung I
in eine Carbonylgruppe, wodurch die Verbindung 2 bereit gestellt wird
(b) das Reduzieren des 17-Carbonyls zu 17β-Hydroxy und das Ketalisieren der 3-Carbonylgruppe der Verbindung 2 zur Bereitstellung von Verbindung 4
(c) das Epoxidieren der Verbindung 4 zur Bereitstellung des Epoxids von Verbindung 5
(d) das Öffnen des Epoxidrings in Verbindung 5 und das Substituieren einer Alkylgruppe an C₁₁ zur Bereitstellung der Verbindung 6 (umfassend eine Mischung aus 11α- und 11β-Methylisomeren, jeweils die Verbindungen 6a und 6b) durch die Verwendung eines Grignard-Reagenzes
6a: R = alpha-Me 7b: R = beta-Me
(e) das Entketalisieren und Dehydrieren der Verbindung 6 zur Bereitstellung der Verbindung 7 (umfassend eine Mischung aus 11α- und 11β-Methylisomeren, jeweils die Verbindungen 7a und 7b)
7a: R = alpha-Me 7b: R = beta-Me
(f) das Umsetzen der Verbindung 7a zu Verbindung 9
(g) das Umsetzen der Verbindung 9 zu Verbindung 10
und (h) das Verestern der Verbindung 10 zur Bereitstellung von Verbindung I (7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat).

Schritt (a) kann auch ein unerwünschtes Nebenprodukt, nämlich die Verbindung 3 ergeben.
Falls es erwünscht ist, kann man vor Schritt (f) die 11α- und 11β-Methylisomere der Verbindung 7 ketalisieren, um die Verbindung 8 bereit zu stellen.
und dann die Verbindung 8 entketalisieren und epimerisieren, wodurch das Verhältnis des gewünschten 11β-Methylisomers zu dem 11α-Methylisomers verbessert wird.
Bezug nehmend auf 16 wird ein bevorzugter Syntheseweg zur Herstellung des Undecanoats gezeigt. Diese Synthese umfasst die Schritte (a)–(g), die in der Bucyclatsynthese, wie sie oben gezeigt wird, verwendet werden. Jedoch wird danach die Verbindung 10 verestert, um die Verbindung II (das Undecanoat) bereit zu stellen.
Die bevorzugte Synthese von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on (Verbindung III) wird auch als ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung bereit gestellt. Im Allgemeinen umfasst die Synthese die folgenden Schritte:
Ein Verfahren zur Herstellung von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on (III), das die folgenden Schritte umfasst:

(a) das Acetylieren, Aromatisieren und Hydrolisieren der Verbindung 101
zur Bereitstellung der Verbindung 102;
(b) das Methylieren der phenolischen Funktionalität der Verbindung 102 und das Oxidieren der Hydroxylgruppe zur Bereitstellung der Verbindung 103;
(c) das Dehydrogenieren der Verbindung 103 zur Bereitstellung der Verbindung 104;
(d) das Enolacetylieren der Verbindung 104 zur Bereitstellung der Verbindung 105;
(e) das Reduzieren und Hydrolisieren der Verbindung 105 zur Bereitstellung der Verbindung 106; und
(f) das Reduzieren der Verbindung 106 zur Bereitstellung von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on (Verbindung III).

Das zuvor genannte Verfahren kann zusätzlich den Schritt der Veresterung der Verbindung III durch jegliche geeigneten Mittel zur Bereitstellung der 17-Ester davon umfassen, vorzugsweise des 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on-17-undecanoats (Verbindung IV) und des 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on-17β-4-n-butylcyclohexancarboxylats (Verbindung V).
Eine oder mehrere der Zwischenstufen, die während der zuvor genannten Synthesewege gebildet wurden, werden auch als ein Teil der vorliegenden Erfindung angesehen und insbesondere die bevorzugten kristallinen Formen dieser Zwischenstufen. Zusätzlich machen bestimmte der Verfahrensschritte und Kombinationen davon, die Vorteile bereit stellen, wie relativ hohe Ausbeuten und/oder Reinheiten der Zwischenstufen weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung aus. Andere Aspekte der vorliegenden Erfindung betreffen die kristalline Formen der aktiven Verbindungen.
Ein pharmazeutisch verträglicher Träger wird vorteilhafter Weise mit einer jeden aktiven Verbindung zur Erleichterung der Verabreichung der aktiven Verbindung an einen Patienten, der dieser bedarf, kombiniert. Geeignete Träger für orale oder bukkale Dosierungsformen wie Tabletten, Kapseln und weiche Gelkapseln (mit einem Ölträger) sind wohl bekannt und können in Verbindung mit den aktiven Verbindungen verwendet werden. Vorzugsweise umfassen die oralen Dosierungsformulierungen der aktiven Verbindungen einen öligen Träger und werden in der Form einer weichen Gelkapsel bereit gestellt, weil von dieser Formulierung herausgefunden wurde, dass sie die vorteilhaften Eigenschaften der aktiven Verbindungen bei der oralen Verabreichung verstärkt. Illustrative ölige Substanzen, die verwendet werden können, um einen öligen Träger bereit zu stellen, umfassen, sind aber nicht darauf eingeschränkt, Pflanzenöle, z. B. Olivenöl, Färberdistelöl, Maisöl, Sonnenblumenöl, Baumwollsamenöl, Tsubakiöl, Reisöl, Sojabohnenöl, Sesamöl, Weizenkeimöl, Kokosnussöl, Erdnussöl, Rapssamenöl und Ähnliche, Fischöle, z. B. Kuttelfischöl, Kabeljauöl und Ähnliche, Leberöle, z. B. Haileberöl, Kabeljauöl und Ähnliche, Blubberöle, z. B. Robbenöl, Blauwalöl, etc.), Konchiferenöle, z. B. Abaloneöl, Austernöl und Ähnliche, medizinische ölige Substanzen, z. B. Castoröl, Fettsäureglyceride, Vitamin E, Vitamin A, Vitamin K und Ähnliche, Polyethylenglycol und Ähnliche und Mischungen davon.
Zur parenteralen Verabreichung kann jegliche Art von Träger, die die Vorteile der Erfindung aufrecht erhält, wie sie hierin beschrieben werden, verwendet werden. Vorzugsweise wird jedoch, wie es zuvor erwähnt wurde, das Bucyclat, Undecanoat, 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on und/oder die kristallinen 17-Ester davon in einem wässrigen Trägermittel, das zur Injektion geeignet ist, suspendiert. Die Wasserkomponente des wässrigen Trägers sollte wenigstens die Hälfte davon auf einer Gewichtsprozentbasis ausmachen, vorzugsweise wenigstens ungefähr 80 Gewichtsprozent und mehr bevorzugt wenigstens ungefähr 90 Gewichtsprozent des wässrigen Trägermittels. Illustrativ für eine bevorzugte parenterale Formulierung ist eine solche, die bis zu 300 mg der aktiven Verbindung, die in ungefähr 1 ml des wässrigen Trägers suspendiert, umfasst. Ein illustrativer wässriger Träger kann durch das Verbinden von: 1 g Benzylalkohol, 0,5 g Natriumcarboxylethylzellulose 50, 0,376 g Dinatriumhydrogenphosphatdihydrat, 1,495 g Natriumdihydrogenphosphatdihydrat mit Wasser zur Injektion (WZI), das hinzugegeben wird, um das Volumen des wässrigen Trägers auf 100 ml zu bringen, hergestellt werden.
Wenn sie als eine injizierbare Formulierung formuliert wird, kann die aktive Verbindung in jeglicher geeigneten Form, z. B. als Lyophilisat, Trockenpulver zur Wiederaufbereitung, eine fertige verwendbare Flüssigkeit und in jeglichem geeigneten Behälter, z. B. Ampulle, vorgefüllte Spritze oder Ähnlichem bereit gestellt werden.
Die aktiven Verbindungen können auch transdermal verabreicht werden. Transdermale Verabreichungsvorrichtungen sind gut bekannt. Illustrative transdermale Vorrichtungen werden in den U.S. Patenten 5,635,203 und 6,024,976 beschrieben. Wenn eine transdermale Verabreichungsvorrichtung verwendet wird, sollte die Menge der aktiven Verbindung, die in der Vorrichtung zur Therapie mit umfasst ist, im Bereich von ungefähr 5 % bis ungefähr 25 % der parenteralen Dosierung und vorzugsweise ungefähr 10 % bis ungefähr 20 % dieser Dosierung, wie sie hierin genannt wird, liegen.
Die folgenden Beispiele werden zur weiteren Illustration der vorliegenden Erfindung bereit gestellt, sollen aber nicht für die Erfindung in irgend einer Weise als einschränkend konstruiert werden.
BEISPIEL 1
Dieses Beispiel stellt die Daten der androgenen Wirksamkeit von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat (CDB-4386A), dessen freien Alkohol (CDB-1321D), von Testosteronbucyclat (CDB-1781V-1), von Methyltestosteron (CDB-110), Testosteron (CDB-111C) und Testosteronenanthat (CDB-112a) zur Verfügung, wenn diese oral verabreicht werden.
Unreifen (ungefähr 21 Tage alten) Sprague-Dawley-Ratten wurden unter Anästhesie die Hoden entfernt und zufällig Gruppen von 10 Tieren für jede Dosierungsmenge der aktiven Verbindungen, die getestet werden, zugeordnet. Jede aktive Verbindung wurde in 10 % Ethanol/Sesamöl aufgelöst und durch orale Gabe jeden Tag für sieben Tage beginnend an dem Tag der Entfernung der Hoden verabreicht. Die Tiere wurden 24 Stunden nach der letzten Dosierung geopfert und die ventrale Prostata und seminalen Gefäße wurden ausgeschnitten, von Fett und Bindegewebe gereinigt, auf feuchtem Filterpapier abgetupft und auf die nächsten 0,1 g abgewogen. Siehe z. B. Hershberger, L. et al., Myotrophic Activity of 19-Nortestosterone And Other Steroids Determined By Modified Levator And Muscle Method, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 83 175–180 (1953). Eine Regressionsanalyse wurde durch konventionelle Verfahren unter Verwendung eines PROPHET-Datenmanagement- systems durchgeführt. Siehe z. B. Bliss, C., The Statistics of Bioassay (Academic Press, New York, 1952); Hollister, C., Nucleic Acids Res. 16 1873–75 (1988). Das ventrale Prostatagewicht wurde als der Endpunkt verwendet, weil es das empfindliche Organ der androgenen Stimulation ist.
Die aus dieser Studie erhaltenen Daten werden in grafischer Form in den 3 und 4 dargestellt. Diese Daten zeigen, dass die orale androgene Aktivität von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat ungefähr vier Mal (3,77 Mal in einem 95 %-igen Vertrauensbereich von 2,25–6,33) so wirksam wie Methyltestosteron war und wenigstens vier Mal so wirksam wie der freie Alkohol (1321D) und Testosteronbucyclat (1781V-1) war. 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat ist auch ungefähr 10–100 Mal wirksamer als Testosteron selbst (111-C) oder Testosteronenanthat (112a), das oral verabreicht wird.
BEISPIEL 2
Dieses Beispiel stellt die Daten zur Verfügung, die die Dauer der Aktivität des 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclats (CDB-4386A) im Vergleich zu seinem freien Alkohol (CDB-1321D) und dem 11α-Methylanalogon des 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclats (CDB4386), dem Testosteronbucyclat (CDB-1781a, 1781V2) und dem Testosteronenanthat (CDB-112l) hat, wenn diese parenteral (durch subkutane Injektion) verabreicht werden.
Unreifen (ungefähr 21 Tage alten) Sprague-Dawley-Ratten wurden unter Anästhesie die Hoden entfernt und zufällig Gruppen von 10 Tieren für jede Dosierungsmenge der aktiven Verbindungen, die untersucht werden, zugeordnet. Jede aktive Verbindung wurde durch subkutane Injektion jeden Tag für sieben Tage beginnend an dem Tag der Entfernung der Hoden verabreicht. Die Tiere wurden 24 Stunden nach der letzten Dosierung geopfert und die ventrale Prostata und seminalen Gefäße wurden ausgeschnitten, von Fett und Bindegewebe gereinigt, auf feuchtem Filterpapier abgetupft und auf die nächsten 0,1 g abgewogen. Die Regressionsanalyse wurde durch konventionelle Verfahren unter Verwendung eines PROPHET-Datenmanagementsystems durchgeführt. Das ventrale Prostatagewicht wurde als der Endpunkt verwendet, weil es das empfindliche Organ der androgenen Stimulation ist.
Außer für Testosteronenanthat war jede aktive Verbindung in zwei unterschiedlichen Trägern formuliert: (1) eine wässrige Suspension und (2) in Sesamöl. Testosteronenanthat wurde unter Verwendung nur des Sesamölträgers formuliert, weil es als eine Flüssigkeit bei Raumtemperatur existiert und daher nicht als eine wässrige Suspension formuliert werden konnte.
Der Träger, der verwendet wird, um die wässrige Suspension bereit zu stellen, wurde wie folgt formuliert: 1 g Benzylalkohol, 0,5 g Natriumcarboxyethyllzellulose 50, 0,376 g Natriumhydrogenphosphatdihydrat, 1,495 g Natriumdihydrogenphosphatdihydrat, mit Wasser zur Injektion (WZI), das hinzugefügt wird, um das Volumen des Trägers auf 100 ml zu bringen.
Jede Formulierung wurde mit einer Konzentration von 0,6 mg/0,2 ml hergestellt. Um weitere vergleichende Daten zu erhalten, wurde Testosteronbucyclat in der wässrigen Suspension bei einer höheren Dosierung (1,0 mg/0,2 ml) formuliert.
Die Ergebnisse, die grafisch in 5 gezeigt werden, bestätigen die unerwartete Aktivität von 7α,11β-Dimethyl-l7β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat (CDB4386A) im Vergleich zu anderen androgenen Estern. Die genannte Verbindung zeigt eine Aktivität in sowohl ihrer Wirkung wie auch Dauer, die die Aktivität weit überschreitet, die durch vergleichbare Ester gezeigt wird, wenn sie in den gleichen Mengen verabreicht werden und insbesondere, wenn 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat als eine wässrige Suspension formuliert wird. Sogar die Aktivität von CDB-4386, das als zu 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat aus der Sichtweise der chemischen Struktur „ähnlich" anzusehen ist, zeigte nichtsdestotrotz eine relativ niedrige Aktivität im Vergleich zu 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat.
Zudem war sowohl die Wirksamkeit als auch die langfristige Aktivität der höheren Dosierung von Testosteronbucyclat (1mg) deutlich geringer als diejenige, die bei der niedrigeren Dosierung von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat (0,6 mg) in einer wässrigen Suspension gezeigt wurde.
BEISPIEL 3
Dieses Beispiel illustriert die relative androgene Aktivität von Testosteron und seinen Derivaten.
Unreifen (ungefähr 21 Tage alten) Sprague-Dawley-Ratten wurden unter Anästhesie die Hoden entfernt und zufällig Gruppen von 10 Tieren für jede Dosierungsmenge der zu testenden aktiven Verbindungen zugeordnet. Jede aktive Verbindung wurde in 10 % Ethanol/Sesamöl aufgelöst und durch orale oder subkutane Injektion jeden Tag für sieben Tage beginnend an dem Tag der Entfernung der Hoden verabreicht. Die Tiere wurden 24 Stunden nach der letzten Dosierung geopfert und die ventrale Prostata und seminalen Gefäße wurden ausgeschnitten, von Fett und Bindegewebe gereinigt, auf feuchtem Filterpapier abgetupft und auf die nächsten 0,1 g abgewogen. Die Regressionsanalyse wurde durch konventionelle Verfahren unter Verwendung eines PROPHET-Datenmanagementsystems durchgeführt. Das ventrale Prostatagewicht wurde als der Endpunkt verwendet, weil es das empfindliche Organ für die androgene Stimulation ist.
6 und 7 sind grafische Darstellungen der androgenen Untersuchungen der aktiven Verbindungen. Jeder Datenpunkt steht für den Mittelwert (n = 10) und die Standardabweichung vom Mittelwert (SEM) für jedes Prostatagewicht für jede Dosierungsmenge.
Aus den Daten ergibt sich, dass 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat (CDB4386A) fast vier Mal die orale Aktivität von Methyltestosteron (CDB-110) (3,77 Mal bei 95 % C. I. 2,3–6,3), dem derzeitigen oralen Standard, aufzeigte. Jedoch zeigte 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat nur 0,4 Mal die Aktivität von Testosteron (CDB-111C) nach subkutaner Verabreichung (0,4 Mal, bei 95 % C. I. 0,2–0,6). Die oralen Befunde waren unerwartet, weil Testosteron und seine Ester eine niedrige Aktivität bei oraler Verabreichung aufzeigen.
Die relativ niedrige Aktivität bei subkutaner Verabreichung war auch unerwartet im Hinblick auf die Ergebnisse der lang andauernden Aktivität von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat in Beispiel 5. Testosteron auf der anderen Seite zeigte die erwartete hohe Aktivität nach subkutaner Injektion. Die schwache Aktivität des 11α-Methylanalogons von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat (CDB4386, CDB-4415) nach subkutaner Verabreichung zeigt die Bedeutung der Stereokonfiguration des 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat- (CDB-4386A) Moleküls an.
Obwohl es nicht erwünscht ist, an irgendeine spezielle Theorie gebunden zu sein, kann die orale Aktivität des 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclats durch seine Widerstandsfähigkeit gegen den Abbau in dem Magen-Darm-Trakt und/oder einen schnellen Metabolismus durch die Leber bedingt sein. Es ist auch möglich, dass die lipophile Natur von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat die Absorption der aktiven Verbindung in den Brustlymphgang ermöglicht, wodurch der direkte Eingang in das portale System und den Metabolismus durch die Leber vermieden wird.
Zudem kann der Mangel an Aktivität, der mit 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat bei subkutaner Verabreichung beobachtet wird, die langsame Freisetzung reflektieren und möglicher Weise den Metabolismus der aktiven Verbindung von der Injektionsstelle weg über den relativ kurzen siebentägigen Verabreichungszeitraum. Diese gleiche Eigenschaft vermittelt jedoch die lang andauernde Aktivität des 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclats nach parenteraler Verabreichung in einem wässrigen Träger.
Zusätzlich zu dem Vorgenannten wurde auch die androgene Wirksamkeit und relative Bindungsaffinität an den androgenen Rezeptor von verschiedenen freien Alkoholen nach subkutaner Verabreichung der korrespondierenden Ester bestimmt. Die Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle präsentiert.

¹ Aus Rattenprostata; relativ zu Methyltrienolon = 100 % (androgene Wirkung = 5,0)
² Ventraler Postatagewichtsassay nach subkutaner Verabreichung.
³ Versagte in einem oder mehreren Signifikanztests (p < 0,05)
⁴ Bezugsverbindung
A: 7α-Methyl-19-nortestosteron-17β-bucyclat
B: 7α-Methyl-5α-dihydro-19-nortestosteron-17β-bucyclat
C: 7α-Methyl-14-dehydro-testosteron-17β-bucyclat
D: 7α-Methyl-D-homo-testosteron-17β-bucyclat
E: 7α,11α-Dimethyl-19-nortestosteron-17β-bucyclat
F: 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat (CDB-4386A)
G: Testosteronbucyclat.

Die zuvor genannten Daten zeigen, dass die Aktivität eines bestimmten androgenen Bucyclatesters (wie 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat, CDB-4386A) nicht auf der Basis der androgenen Aktivität seines korrespondierenden freien Alkohols vorausgesagt werden kann. Insbesondere konnte die bessere Aktivität des 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclats aus diesen Daten nicht vorausgesagt werden.
BEISPIEL 4
Dieses Beispiel illustriert weiterhin die relative Aktivität von verschiedenen Testosteronestern, einschließlich des 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclats über relativ lange Zeiträume.
Unreifen (ungefähr 21 Tage alten) Sprague-Dawley-Ratten wurden unter Anästhesie die Hoden entfernt und zufällig Gruppen von 40 oder mehr zugeordnet. Die Tiere erhielten eine einzelne subkutane Injektion von 0,6 mg von jedem Ester in 0,2 ml eines wässrigen suspendierenden Trägers und/oder öligen Trägers (10 % Ethanol/Sesamöl oder Ethyloleat) an dem Datum der Entfernung der Hoden. In Fällen, bei denen der Ester bei Raumtemperatur nicht fest war, wurde 10 % Ethanol/Sesamöl oder Ethyloleat als Träger verwendet. In diesem Fall wurde der Träger, der verwendet wurde, um die wässrige Suspension bereit zu stellen, wie folgt formuliert: 1 g Benzylalkohol, 0,5 g Natriumcarboxylethylzellulose 50, 0,376 g Dinatriumhydrogenphosphatdihydrat, 1,495 g Natriumdihydrogenphosphatdihydrat, mit Wasser zur Injektion (WZI), das hinzu gegeben wurde, um das Volumen des Trägers auf 100 ml zu bringen.
Fünf Tiere von jeder Gruppe wurden in wöchentlichen oder zweiwöchentlichen Intervallen geopfert und die ventrale Prostata und seminalen Gefäße wurden ausgeschnitten, von Bindegewebe und Fett gereinigt, auf feuchtem Filterpapier abgetupft und auf die nächsten 0,1 g abgewogen.
Das ventrale Prostatagewicht wurde als der Endpunkt verwendet, weil es das empfindliche Organ für die androgene Stimulation ist. Eine Regressionsanalyse wurde durch konventionelle Verfahren unter Verwendung des PROPHET Daten-Managementsystems, das zuvor identifiziert wurde, durchgeführt.
8 und 9 sind grafische Darstellungen der androgenen Assays der aktiven Verbindungen. Jeder Datenpunkt repräsentiert den Mittelwert (n = 10) und eine Standardabweichung vom Mittelwert (SEM) für jedes Prostatagewicht für jede Dosierung.
8 ist eine Grafik der ventralen Prostatagewichte in wöchentlichen Abständen über einen 10-Wochen-Zeitraum nach der subkutanen Verabreichung von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat (CDB-4386A) in sowohl öligen wie auch wässrigen Trägem, seines 11α-Methylanalogons (CDB-4386) in beiden Trägem und von Testosteronenanthat (CDB-112E) in einem öligen Träger. 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat in dem wässrigen Träger zeigte die dramatischste Erhöhung und Aufrechterhaltung des ventralen Prostatagewichts. Die Fläche unter der Kurve (ausgerechnet durch die Trapezregel) war ungefähr drei Mal größer für 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat als für das Testosteronenanthat in Sesamöl. Das 7α-Methylanalogon war in diesem Experiment inaktiv, wobei die Untersuchung acht Wochen nach der Verabreichung abgebrochen wurde. Dieses Experiment hebt die Bedeutung der Fähigkeit zur Bereitstellung von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat in der Form einer wässrigen Suspension hervor, die eine unerwartete und wünschenswerte langfristige androgene Aktivität bereit stellen kann. Dieses Experiment unterstützt auch die Bedeutung der Stereokonfiguration des C₁₁-Substituenten.
9 ist eine Grafik der ventralen Prostatagewichte zu verschiedenen Zeitpunkten bis zu 20 Wochen nach der Verabreichung von verschiedenen unterschiedlichen Bucyclatestern: 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat (CDB-4386A), 7α-Methyl-14-dehydro-19-nortestosteron-17β-bucyclat (CDB-4327A), 7α-Methyl-19-nortestosteron-17β-bucyclat (CDB-4288), 7α-Methyl-16-dehydro-D-homo-19-nortestosteron-17β-bucyclat (CDB-4318) und 7α-Methyl-5α-14-dihydro-19-nortestosteron-17β-bucyclat (CDB-4289). Alle Ester ausser 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat wurden in dem öligen Träger verabreicht, weil sie nicht als Feststoffe bei Raumtemperatur existieren oder niedrige Schmelzpunkte besitzen. 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat, das in wässrigem Träger suspendiert war, zeigte die größte Fläche unter der Kurve über einen 10-wöchigen Zeitraum, für den dieser Parameter berechnet wurde. CDB-4327A zeigte eine überraschende Stimulierung der ventralen Prostatagröße über den gesamten 20-wöchigen Beobachtungszeitraum, jedoch ist diese Verbindung eine der aktivsten synthetischen Androgene, die derzeit bekannt ist. Die verbliebenen aktiven Verbindungen zeigten eine relativ schwache Aktivität. Von diesem Experiment kann man sagen, dass es zeigt, dass die Voraussage der Aktivität nicht auf der Struktur der aktiven Verbindung basieren kann oder auf dem in Verbindung mit der Verabreichung der aktiven Verbindung verwendeten Träger basieren kann.
Serumproben, die von den Tieren bei der Autopsie genommen wurden, zeigten das Vorhandensein von freiem Alkohol (7α,11β-Dimethyl-19-nortestosteron), der sich über den 10 Wochen Beobachtungszeitraum mit der Zeit verringerte. Die Ergebnisse werden in 10 bereit gestellt. 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat, das in einem wässrigen Träger suspendiert war, stellte die höchsten Mengen an freiem Alkohol zur Verfügung und hielt diese in relativ hohen Mengen über den 10-wöchigen Beobachtungszeitraum aufrecht.
BEISPIEL 6
Dieses Beispiel zeigt ein bevorzugtes Verfahren zur Synthese von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat (Verbindung I). Es wird auf 11 Bezug genommen.
A. Herstellung von 7α-Methylestra-4,9-dien-3,17-dion (Verbindung 2)
Unter einer Stickstoffdusche durch einen umgedrehten Plastiktrichter wurde Antimonpentafluorid (110 ml, 5,79 Mol) in ein Teflongefäß eingewogen. Fluorwasserstoff (436 nl, 21,8 Mol), gekühlt auf 4 °C, wurde zuerst in einem Teflontrenntrichter gesammelt, dann mit extremer Vorsicht zu dem Reaktionsgefäß unter einer Stickstoffdusche hinzu gegeben. Bei mangelnder Sicherstellung einer schnellen Vermischung kann es zu einer Verpuffung kommen. Während die Mischung gerührt wurde, wurde sie auf 0 °C für 20 Minuten gekühlt. 7α-Methylestronmethylether (Verbindung 1, 25,0 g, 83,8 mMol) wurde vorsichtig unter Stickstoff hinzu gegeben. Die Reaktion wurde bei 0 °C für 2,5 Std. gerührt, wonach sie langsam in einen Plastikbecher gegossen wurde, der eine Mischung aus gesättigtem Kaliumcarbonat (300 ml, 900 g/1000 ml) und Eis enthielt. Zusätzliches Kaliumcarbonat wurde verwendet, um den pH-Wert auf ca. 8 anzupassen. Diese Mischung wurde dann mit Methylenchlorid (3 ×) extrahiert und die organischen Anteile wurden mit Wasser und Salz gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel in vacuo entfernt, um 24,8 g rohes Öl zu ergeben. Das rohe Material enthält Verbindung 2 und ein isomeres Nebenprodukt, das 4,6-Dien-dion-2,30 (Verbindung 3) in einem 2 : 1 Verhältnis. Daher wurde das Rohmaterial einer Trockensäulenchromatografie auf Kieselgel (63–200 Mesh) ausgesetzt und mit 3 % Aceton in CH₂Cl₂ eluiert. Dieses ergab ein Segment, das 15 g des gewünschten Produkts (Verbindung 2) enthielt. Nach der Extraktion ergab die Verdampfung des Lösungsmittels gefolgt durch Triturierung mit Ether 9,24 g der Verbindung 2 mit einer 38,8 %-igen Ausbeute. Die Mutterlösung dieses Materials wurde mit dem anderen prinzipiellen Teil der Säule verbunden und wurde unter den gleichen Bedingungen erneut chromatografisch behandelt. Die Trituierung der Segmente stellte weitere 0,19 g des gewünschten Produkts (Verbindung 2) zur Verfügung. Die Gesamtmenge betrug 9,43 g in einer 39,6 %-igen Ausbeute; Smp. 204–205 °C. (Lit. Smp. = (8). FRIR (Kr, diffuse Streuung): v_max 3454, 3282, 3030, 2968, 2928, 2902, 1737, 1652, 1600 und 1580 cm^–1. NUR (¹H, CDCl₃) δ 0,859 (d, 3 H, J = 3,5 Hz), C7α-CH₃), 1,001 (s, 3 H, C18-CH₃) und 5,726 (s, 1 H, C4-CH). NMR (¹³C, CDCl₃) δ 12,641, 21,835, 24,885, 25,576, 28,021, 30,626, 35,621, 36,893, 39,416, 42,4779, 45,966, 123,259 (C-4), 126,081 (C-10) m 140,295 (C-9), 154,572 (C-5), 199,052 (C-3) und 219,633 (C-17).
B. Die Zubereitung von 3,3-Ethylendioxy-7α-methyl-17β-hydroxyestra-5 (10),9(11)-dien (Verbindung 4)
Eine THF- (500 ml) Lösung des Dions (Verbindung 2, 10,0 g, 35,16 mMol) wurde auf 0 °C gekühlt und tropfenweise mit einer THF-Lösung mit Lithium-tri-tert-butoxyaluminiumhydrid (1,0 M/THF, 40,0 ml, 8,9 mMol) behandelt. Die Mischung wurde bei 0 °C für zwei Stunden gerührt. EtOAc (10,0 ml) wurde hinzu gegeben und der größte Teil des Lösungsmittels wurde im Vakuum entfernt. Der Rest wurde mit kalter 0,1 N HCl verdünnt und die wässrige Mischung wurde mit EtOAc (3 ×) extrahiert. Die EtOAc-Schichten wurden mit Wasser und Salz gewaschen, miteinander verbunden und über Natriumsulfat getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab 10,61 g als einen stabilen Schaum. Das Material wurde in Benzol aufgelöst (1 l). Ethylenglycol (10,0 ml) wurde hinzu gegeben, gefolgt durch p-Toluolsulfonsäure (500 mg). Die resultierende Mischung wurde zum Rückfluss erhitzt, während ungefähr 500 ml Benzol aus einer Dean-Stark-Falle abgezogen wurden. Die Mischung wurde gekühlt und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung verdünnt. Die Benzollösung wurde mit Wasser und Salz gewaschen. Die wässrigen Waschphasen wurden mit EtOAc (2 ×) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab 12,61 g eines stabilen Schaums. Das Material wurde chromatografisch behandelt (5% Aceton in CH₂Cl₂), um 10,05 g des Ketals (Verbindung 4) in 87 %-iger Ausbeute zu ergeben. NMR (CDCl₃) δ 0,725 (s, 3 H, C18-CH₃), 0,727 (d, 3 H, J = 7,2 Hz, C7α-CH₃), 3,777 (t, 1 H, J = 8,7 Hz, C17α-CH), 3,979 (m, 4 H, 3-Ketal) und 5,638 (m, 1 H, C11 = CH). MS (EI) m/z: relative Intensität: 330 (M^J).
C. Herstellung von 3,3-Ethylendioxy-7α-methyl-5α,10α-epoxy-17β-hydroxyestra-9-(11)-en (Verbindung 5)
Eine Lösung aus Hexafluoraceton (30,0 g, 136,2 mMol) in CH₂CH₂, (150 ml) wurde auf 0 °C gekühlt. Unter heftigem Rühren wurden 30 % Wasserstoffperoxid (14,0 ml, 136,2 mMol) und festes Dinatriumhydrogenphosphat (5,86 g, 41,30 mMol) hinzu gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 0 °C für ½ Stunde gerührt. Eine Lösung des Ketals (Verbindung 4, 15,0 g, 45,39 mMol) in CH₂Cl₂ (300 ml) wurde hinzu gegeben und die Mischung wurde bei 4 °C für 24 Stunden gerührt. Die Mischung wurde dann mit 10 % Natriumsulfitlösung verdünnt und anschließend mit CH₂Cl₂ (3 ×) verdünnt. Die Extrakte wurden mit Wasser und Salz gewaschen, miteinander verbunden und über Natriumsulfat getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab 16,26 g der Verbindung 5. Dieses Material wurde ohne weitere Aufreinigung in der folgenden Reaktion verwendet. NMR (CDCl₃) δ 0,725 (s, 3 H, C18-CH₃), 0,762 (d, 3 H, J = 7,2 Hz, C7α-CH), 3,895 (d, 4 H, 3-Ketal) und 6,00 (m, 1 H, C11 = CH).
D. Herstellung von 3,3-Ethylendioxy-7α,11β-Dimethyl-5α,17β-dihydroxyestra-9-en (Verbindung 6)
Eine Lösung aus Methylmagnesiumbromid (1,4 M THF/Toluol, 210 ml, 295 Mmol) wurde zu THF (150 ml) und Kupfer (I) Chlorid (2,92 g, 29,5 mMol) hinzu gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für ½ Std. wurde eine Lösung des Epoxids (Verbindung 5, 16,26 g, 46,99 mMol) in THF (450 ml) tropfenweise über 5 Min. hinzu gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 3 Std. gerührt. Die Mischung wurde mit gesättigter Ammoniumchloridlösung verdünnt und Luft wurde durch die Mischung für ½ Std. zur Oxidation von Cu(I) zu Cu(II) hindurch geblasen. Die wässrige Mischung wurde mit Ether (3 ×) extahiert. Die Etherextrakte wurden mit Wasser und Salz gewaschen, miteinander verbunden und über Natriumsulfat getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab 16,70 einer gelben halbfesten Verbindung. Das Material wurde mit Ether trituriert und der Feststoff wurde filtriert, um 8,86 g einer Mischung der Grignard-Produkte zu ergeben (jeweils 7α,11α-Dimethyl und 7α,11β-Dimethyl, die als Verbindungen 6a und 6b bezeichnet werden). Die Verdampfung des Filtrats ergab 7,4 g eines stabilen Schaums. Die Gesamtmenge betrug 16,26 g in quantitativer Ausbeute.
E. Hydrolyse einer Mischung der Verbindungen 6a und 6b zu den isomeren Verbindungen 7b und 7a (als eine ca. 3/7-Mischung).
Der Feststoff (enthaltend die Verbindungen 6a und 6b) aus Schritt D oben (16,26 g, 54,2 mMol) wurde in Essigsäure/THF/Wasser (3 : 1 : 1, 500 ml) aufgelöst und zum Rückfluss für 2 Std. erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und die Mischung wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung verdünnt. Die Mischung wurde dann mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die CH₂Cl₂-Extrakte wurden mit Wasser und Salz gewaschen, miteinander verbunden und über Natriumsulfat getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab 7,45 g. Das Material wurde chromatografisch behandelt (10 % Aceton/Methylenchlorid), um 5,12 g der Verbindungen 7a und 7b zu ergeben (jeweils 7α,11α-Dimethyl und 7α,11β-Dimethyl). Der Schaum, der in Schritt D erhalten wurde, wurde in der gleichen Weise behandelt, um zusätzliche 2,73 g der Verbindungen 7a und 7b nach der Chromatographie zu ergeben. Die Gesamtmenge betrug 7,85 g in 45,9 %-iger Ausbeute. NMR (CDCl₃) δ 0,747 (d, 3 H, J = 7 Nz, C7α-CH₃), 0,780 (s, 3 H, C18-CH₃ der Verbindung 6b), 0,963 (s, 3 H, C18-CH₃ der Verbindung 6a), 1,077 (d, 3 H, J = 7 Hz, C11α-CH₃), 1,173 (d, 3 H, J = 7 Hz, C11β-CH₃) und 3,770 (t, 1 H, J = 8,7 Hz, C17α-CH).
F. Herstellung von 3,3-Ethylendioxy-7α,11-Dimethyl-17R-hydroxyestra-5(10),9(11)-dien (Verbindung 8)
Eine Lösung der Verbindungen 7a/7b (2,0 g, 6,65 mMol) in Benzol (500 ml) wurde mit Ethylenglycol (5,0 ml) und p-Toluolsulfonsäure (250 mg) behandelt. Die Mischung wurde zum Rückfluss bei azeotroper Entfernung von Wasser erwärmt. Ungefähr 250 ml des Lösungsmittels wurden abdestilliert. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung verdünnt. Die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Extrate wurden mit Wasser und Salz gewaschen, miteinander verbunden und über Natriumsulfat getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab 2,15 g eines stabilen Schaums in 93,9 %-iger Ausbeute. Das Material war homogen in der Dünnschichtchromatografie und weniger polar als das Ausgangsmaterial. NMR (CDCl₃) δ 0,716 (s, 3 H, C18-CH₃), 0,725 (d, 3 H, J = 7,2 Hz, C7α-CH₃), 1,801 (br s, 3 H, C11-CH₃), 3,755 (t, 1 H, J = 8,7, C17α-CH) und 4,003 (m, 4 H, 3-Ketal).
G. Herstellung von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,9-dien-3-on (Verbindungen 7b/7a, ca. 10/1) durch die Hydrolyse von Verbindung 8
Das Ketal (Verbindung 8, 2,15 g, 6,24 mMol) wurde in Methanol (200 ml) verdünnt und 10,0 ml 10 % HCl wurden hinzugegeben. Die Lösung wurde auf Rückfluss für 18 Std. erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rest wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung verdünnt. Die wässrige Mischung wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden mit Wasser und Salz gewaschen, miteinander verbunden und über Natriumsulfat getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab 1,89 g eines stabilen Schaums. Das Material wurde chromatografisch behandelt (10 % Aceton in CH₂Cl₂), um 950 mg der 7α,11β-Dimethylverbindung (Verbindung 7b) in 50,8 %-iger Ausbeute zu ergeben. Es wurden auch 703 mg einer Mischung der Verbindungen 7a/7b isoliert, die erneut der Ketalisierung und dem Gleichgewichtsverfahren ausgesetzt wurden, um zusätzliches Material zu ergeben. Verbindung 7b: NMR (CDCl₃) δ 0,790 (d, 3 H, J = 7,2 Hz, C7α-CH₃), 0,963 (s, 3 H, C18-CH₃), 1,172 (d, 3 H, C11β-CH₃), 3,186 (m, 5-Linien, 1 H, C11α-CH), 3,661 (t, 1 H, J = 8,7 Hz, C17α-CH) und 5,702 (s, 1 H, C4-CH).
H. Herstellung von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on (Verbindung 10)
Ein Lithiumdraht (253 mg, 36; 45 mMol), in kleine Stücke geschnitten, wurde in erneut destillierte (aus Natrium) Ammoniaklösung (300 ml) gegeben und die Mischung wurde bei Rückfluss der Ammoniaklösung (–35 °C) für ½ Std. gerührt. Die Mischung wurde auf –78 °C gekühlt und eine Lösung des Dienons (Verbindung 7b, 3,65 g, 12,15 mMol) in THF (300 ml) und t-Butanol (1,16 ml, 12,15 mMol) wurden tropfenweise hinzu gegeben. Nach der Vervollständigung der Zugabe wurde die Reaktion für 15 Min. gerührt, bevor jeglicher Überschuss Lithium durch die Zugabe von Isopren (ungefähr 1,0 ml) zerstört wurde und schließlich durch die Zugabe von festem Ammoniumchlorid (15 g) gelöscht wurde. Der Ammoniak wurde unter Argongas verdampft und die Mischung wurde mit 0,1 N Phosphatpuffer, pH = 7,0, verdünnt. Die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die Etherextrakte wurden mit Wasser und Salz gewaschen, miteinander verbunden und über Natriumsulfat getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab 3,83 g der Verbindung 9 als einen leicht gelben Feststoff in quantitativer Ausbeute. Das Material war in der Dünnschichtchromatografie homogen und wurde ohne weitere Aufreinigung in der folgenden Reaktion verwendet. NMR (CDCl₃) δ 0,812 (d, 3 H, J = 7,2 Hz, C7α-CH₃), 0,877 (s, 3 H, C18-CH₃), 0,903 (d, 3 H, J = 7,2 Hz, C11β-CH₃), 2,754 (br q, 2 H, C4-CH_2-) und 3,660 (t, 1 H, J = 8,8 Hz, C17α-CH).
Das oben hergestellte Material wurde in Methanol (400 ml) aufgelöst und 10 % HCl (20 ml) wurden hinzu gegeben und die Mischung wurde auf Rückfluss für 3 Std. erwärmt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rest wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung verdünnt. Die Mischung wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden mit Wasser und Salz gewaschen, miteinander verbunden und über Natriumsulfat getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab 3,81 g eines stabilen Schaums. Das Material wurde chromatografisch behandelt (10 % Aceton in CH₂Cl₂), um 3,54 der Verbindung 10 in 96,5 %-iger Ausbeute zu ergeben. Das Material wurde aus Ether/Hexan umkristallisiert, um 3,14 der Verbindung 10 als feine weiße Nadeln in 86 %-iger Ausbeute zu ergeben; Smp. = 155–157 °C. Die Analyse durch Umkehrphasen- HPLC auf einer NovaPak C₁₈-Säule, die mit 50 % wässrigem CH₃CN bei einer Fliessgeschwindigkeit von 1 ml pro Min. und bei λ = 240 nm eluiert wurde, zeigte, dass dieses Material eine Reinheit von mehr als 99 % im FTIR aufweist (KBr, diffuse Streuung): v_max 3470, 2950, 1663 und 1622 cm^–1. NMR (CDCl3) δ 0,770 (d, 3 H, J = 7,2 Hz, C7α-CH3, 0,886 (s, 3 H, C18-CH₃), 1,075 (d, 3 H, J = 7,2 Hz, C11β-CH₃), 3,626 (t, 1 H, J = 8,7 Hz, C17α-CH) und 5,849 (br s, 1 H, C4-CH). MS (EI) m/z relative Intensität: 302 (M⁺). Analysenberechnung für C₂₀H₃₀O₂: C, 79,42; H, 10,00. Gefunden: C, 79,18; H, 10,00.
H. Zubereitung von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-17β-trans-4-n-butylcyclohexandcarboxylat (Verbindung I)
Trans-4-n-Butylcyclohexancarbonsäurechlorid (Verbindung 11, 2,25 g, 110 mMol), aufgelöst in Benzol (10 ml), wurde zu einer Lösung aus 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on (Verbindung 10, 608 mg, 2 mMol) in einer Mischung aus Benzol (100 ml) und Pyridin (5,0 ml) hinzu gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in einem Eisbad gekühlt und mit 1,0 N Natriumhydroxidlösung verdünnt. Die wässrige Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die Etherextrakte wurden mit 1,0 N Natriumhydroxidlösung (2 ×), Wasser und Salz gewaschen. Die miteinander verbundenen organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und die Verdampfung des Lösungsmittels ergab 1,72 g einer halbfesten Verbindung. Die Umkristallisierung des Materials (Verbindung I) aus Hexanen ergab 765 mg eines weißen Pulvers in 82 %-iger Ausbeute; Smp. = 130–132 °C. Die Analyse durch Umkehrphasen- HPLC auf einer NovaPak C₁₈-Säule, die mit CH₃CN bei einer Fliessgeschwindigkeit von 1,25 ml pro Minute und bei λ = 240 nm eluiert wurde, zeigte, dass die Verbindung I eine Reinheit von mehr als 99 % aufwies. FTIR (KBr, diffuse Streuung) v_max 2933, 1726, 1669 und 1621 cm^–1. MR (CDCl₃) δ 0,779 (d, 3 H, J = 7,2 Hz, C7α-CH₃), 0,886 (t, 3 H, n-Butyl CH₃), 0,923 (s, 3 H, C18-CH₃), 1,057 (d, 3 H, J = 7,2 Hz, C11β-CH₃), 4,545 (t, 1 H, J = 8,7 Hz, C17α-CH) und 5,848 (br s, 1 H, C4-CH). MS (EI) m/z relative Intensität: 468 (M⁺, 6,9), 358 (65,3), 302 (12,5), 284 (20,8), 269 (6,9), 259 (12,5), 174 (62,5), 159 (26,5), 147 (19,4), 139 (25,0), 119 (18,1), 110 (75,0), 105 (8,1), 97 (36,1), 83 (100), 69 (38,9) und 55 (58,3).
BEISPIEL 7
Dieses Beispiel stellt die Daten der androgenen Wirksamkeit des Undecanoats (CDB-4521A) relativ zu Methyltestosteron (CDB-111C) zur Verfügung, wenn diese durch subkutane Injektion verabreicht werden.
Unreifen (ungefähr 21 Tage alten) Sprague-Dawley-Ratten wurden unter Anästhesie die Hoden entfernt und zufällig Gruppen von 10 Tieren für jede Dosierung der zur untersuchenden aktiven Verbindung zugeordnet. Jede aktive Verbindung wurde in 10 % Ethanol/Sesamöl aufgelöst und durch subkutane Injektion jeden Tag für sieben Tage beginnend an dem Tag der Entfernung der Hoden verabreicht. Die Tiere wurden 24 Stunden nach der letzten Dosierung geopfert und die ventrale Prostata und seminalen Gefäße wurden ausgeschnitten, von Fett und Bindegewebe gereinigt, auf einem feuchten Filterpapier abgetupft und auf die nächsten 0,1 g abgewogen. Siehe z. B. Hershberger, L. et al., Myotrophic Activity of 19-Nortestosterone And Other Steroids Determined By Modified Levator And Muscle Method, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 83 175–180 (1953). Eine Regressionsanalyse wurde durch konventionelle Verfahren unter Verwendung eines PROPHET-Datenmanagementsystems durchgeführt. Siehe z. B. Bliss, C., The Statistics of Bioassay (Academic Press, New York, 1952); Hollister, C., Nucleic Acids Res. 16 1873–75 (1988). Die ventralen Prostatagewichte wurden als der Endpunkt verwendet, weil es das empfindliche Organ für die androgene Stimulation ist.
Die aus dieser Studie erhaltenen Daten werden in grafischer Form in 13 gezeigt. Diese Daten zeigen an, dass die subkutane androgene Aktivität des Undecanoats (CDB-4521A) ungefähr die Hälfte des von Testosteron ist (0,52 x, bei 95 % Vertrauensintervall, 0,29–0,93), wenn sie in einem öligen Träger verabreicht wurden. Diese Daten waren überraschend, wenn sie mit den Ergebnissen verglichen wurden, die erhalten wurden, wenn das Undecanoat in einem wässrigen Träger verabreicht wurde.
BEISPIEL 8
Dieses Beispiel stellt die Daten der androgenen Wirksamkeit des Undecanoats (CDB-4521) und des Methyltestosterons (CDB-110) zur Verfügung, wenn diese oral in öligen oder wässrigen Trägermitteln verabreicht werden.
Unreifen (ungefähr 21 Tage alten) Sprague-Dawley-Ratten wurden unter Anästhesie die Hoden entfernt und zufällig Gruppen von 10 Tieren für jede Dosierung der zur untersuchenden aktiven Verbindung zugeordnet. Vier Dosisformen wurden hergestellt. Die zwei ersten Formen bestanden aus einer Lösung aus jeweils einer aktiven Verbindung in 10 % Ethanol/Sesamöl. Die dritten und vierten Dosierungsformen bestanden aus einer Suspension aus jeder aktiven Verbindung in einem wässrigen Träger (wie es oben in Beispiel 2 beschrieben wird). Diese Dosierungsformen wurden dann durch orale Gabe an getrennte Tiergruppen jeden Tag für sieben Tage beginnend mit dem Datum der Entfernung der Hoden verabreicht. Jedes Trägermittel wurde auch an die getrennten Gruppen der Tiere als eine Kontrolle (allein) verabreicht. Die Tiere wurden 24 Stunden nach der letzten Dosierung geopfert und die ventrale Prostata und die seminalen Gefäße wurden ausgeschnitten, von Bindegewebe und Fett gereinigt, auf feuchtem Filterpapier abgetupft und auf die nächsten 0,1 g abgewogen. Siehe z. B. Hershberger, L. et al., Myotrophic Activity of 19-Nortestosterone And Other Steroids Determined By Modified Levator And Muscle Method, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 83 175–180 (1953). Eine Regressionsanalyse wurde durch konventionelle Verfahren unter Verwendung eines PROPHET-Datenmanagementsystems durchgeführt. Siehe z. B. Bliss, C., The Statistics of Bioassay (Academic Press, New York, 1952); Hollister, C., Nucleic Acids Res. 16 1873–75 (1988). Die ventralen Prostatagewichte wurden als der Endpunkt verwendet, weil es das empfindliche Organ für die androgene Stimulation ist.
Die aus dieser Studie erhaltenen Daten werden in grafischer Form in 14 und 4 gezeigt. Diese Daten zeigen, dass die orale androgene Aktivität des Undecanoats (CDB-4521A) in dem öligen Träger ungefähr zwei Mal so hoch (2,36 Mal bei 95 % Vertrauensintervall) wie Methyltestosteron in dem gleichen öligen Träger ist. Im Gegensatz dazu zeigte die Verabreichung des Undecanoats in dem wässrigen Träger, wie es in Beispiel 2 beschrieben wird, eine Wirksamkeit, die ungefähr zu der von Methyltestosteron in dem gleichen wässrigen Träger gleich ist (0,95 Mal, bei 95 % Vertrauenswert).
BEISPIEL 9
Dieses Beispiel zeigt des Weiteren die relative Aktivität von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat (Verbindung II) im Vergleich zu der von Testosteronenanthat (CDB-112F) über relativ lange Zeiträume.
Unreifen (ungefähr 21 Tage alten) Sprague-Dawley-Ratten wurden unter Anästhesie die Hoden entfernt und zufällig Gruppen von 40 oder mehr zugeordnet. Die Tiere erhielten eine einzelne subkutane Injektion von 0,6 mg des Undecanoats in 0,2 ml des wässrigen suspendierenden Trägers und/oder des öligen Trägers (10 % Ethanol/90 % Sesamöl, enthaltend 5 mg/ml Chlorbutanol als Konservierungsmittel oder Ethyloleat) an dem Datum der Entfernung der Hoden. Der Enanthatester wurde unter Verwendung von 10 % Ethanol/Sesamöl oder Ethyloleatträger als ein erster Standard und mit 10 % Ethanol/Sesamölträger unter Verwendung als ein zweiter Standard formuliert.
In diesem Beispiel wurde der Träger, der verwendet wurde, um die wässrige Suspension bereit zu stellen, wie folgt formuliert: 1 g Benzylalkohol, 0,5 g Natriumcarboxyethyl 50, 0,376 g Dinatriumhydrogenphosphatdihydrat, 1,495 g Natriumhydrogenphosphatdihydrat, mit Wasser zur Injektion (WZI), das hinzu gegeben wird, um das Volumen des Trägers auf 100 ml zu bringen.
5 Tiere aus jeder Gruppe wurden in wöchentlichen oder zweiwöchentlichen Intervallen geopfert und die ventrale Prostata und seminalen Gefäße wurden ausgeschnitten, von Fett und Bindegewebe gereinigt, auf feuchtem Filterpapier abgetropft und auf die nächsten 0,1 g gewogen.
Das ventrale Prostatagewicht wurde als der Endpunkt verwendet, weil es das empfindliche Organ für die androgene Stimulation ist. Eine Regressionsanalyse wurde durch konventionelle Verfahren unter Verwendung des PROPHET Datenmanagementsystems, das zuvor identifiziert wurde, durchgeführt.
15 ist eine grafische Darstellung der androgenen Assays der aktiven Verbindungen. Jeder Datenpunkt präsentiert den Mittelwert (n = 10) und eine Standardabweichung vom Mittelwert (SEM) für jeden Prostatawert für jede Formulierungsmenge.
Genauer gesagt ist 15 eine Grafik der ventralen Prostatagewichte bei wöchentlichen Intervallen über einen zehnwöchigen Zeitraum nach der subkutanen Verabreichung des Undecanoats (CDB-4521) in sowohl öligen wie auch wässrigen Trägem, des Testosteronenanthats (CDB-112F) in einem öligen Träger und eines öligen Trägers (10 % Ethanol/Sesamöl) allein. Das Undecanoat in dem wässrigen Träger zeigte die dramatischste Erhöhung und Aufrechterhaltung des ventralen Prostatagewichts. Die Fläche unter der Kurve (berechnet durch die Trapezregel) war ungefähr drei Mal höher für das Undecanoat (1817 mg/Wochen) als für das Testosteronenanthat in dem öligen Träger (559 mg/Wochen).
Dieses Experiment stellt die Bedeutung der Fähigkeit heraus, das Undecanoat in der Form einer wässrigen Suspension bereit zu stellen, die eine unerwartete und wünschenswerte langfristige androgene Aktivität bereit stellt. Dieses Experiment unterstützt auch die Bedeutung der Stereokonfiguration des C₁₁-Substituenten.
BEISPIEL 10
Dieses Beispiel beschreibt ein bevorzugtes Verfahren zur Synthese von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat (Verbindung II). Es wird auf 16 Bezug genommen.
Die Synthese der Verbindung 10, wie sie in Beispiel 6 beschrieben wird, wurde vollständig durchgeführt. Danach wurde das Undecanoat durch die Behandlung der Verbindung 10 mit Undecanoylchlorid in Pyridin zur Bereitstellung von Verbindung II als ein weißes Pulver in guter Ausbeute durchgeführt.
Eine Lösung aus 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on (Verbindung 10, 252 mg, 0,83 mMol) in einer Mischung aus Benzol (20 ml) und Pyridin (2,0 ml) wurde mit Undecanoylchlorid (Verbindung 12, 500 mg, 2,44 mMol) behandelt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde dann in einem Eisbad abgekühlt und mit kalter 0,1 N Natriumhydroxidlösung verdünnt. Die resultierende wässrige Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die Etherextrakte wurden mit Wasser und Salz gewaschen, miteinander verbunden und über Natriumsulfat getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab 525 mg eines Öls. Das Material wurde chromatografisch unter Verwendung von 10 % Aceton/CH₂Cl₂ behandelt, um 398 mg eines Öls zu ergeben. Das Material wurde aus kaltem Pentan umkristallisiert, um 369,2 mg der Verbindung II als ein weißes Pulver in 94 %-iger Ausbeute zu ergeben; Smp. = 62–64 °C. Die Analyse durch Umkehrphasen-HPLC auf einer NovaPak C₁₈-Säule, die mit CH₃CN bei einer Fliessgeschwindigkeit von 1,0 ml pro mm und λ = 240 nm eluiert wurde, zeigte, dass Verbindung II eine Reinheit von wenigstens 99,9 % aufwies. FTIR (KBr, diffuse Reflektion): v_max 2914, 1733, 1678 und 1628 cm^–1. ¹HNMR (CDCl₃) δ 0,782 (d, 3 H, J = 7,2 Hz, C7α-CH₃), 0,880 (t, 3 H, J = 9 Hz, -(CH₂)₉CH ₃), 0,922 (s, 3 H, C18-CH₃), 1,058 (d, 3 H, J = 7,2 Hz, C11β-CH₃), 4,565 (t, 1 H, J = 8,4 Hz, C17α-CH) und 5,849 (s, 1 H, C4-CH=). MS (EI) m/z (relative Intensität): 470 (M⁺, 100), 302 (60), 284 (78), 259 (67), 175 (89), 110 (69) und 55 (96). Analyse berechnet für C₃₁H₅₀O₃: C, 79,10; H, 10,70. Gefunden: C, 79,33; H, 10,91.
BEISPIEL 11
Dieses Beispiel beschreibt ein bevorzugtes Verfahren zur Synthese von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4,14-dien-3-on, 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on-17-undecanoat und 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on-17β-4-n-butylcyclohexancarboxylat.
A. Herstellung der Verbindung 102 aus der Verbindung 101
Unter Verwendung einer Stickstoffdusche wurde eine Pyridin- (250 ml)/Essigsäureanhydrid- (25 ml) Lösung der Verbindung 1 (4,44 g, 14,7 mMol) für 24 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und verbleibendes Pyridin wurde durch Koverdampfung drei Mal mit Heptan entfernt, um 5,05 g des 17-Acetats als ein weißes Pulver in 100 %-iger Ausbeute zu ergeben. NMR (CDCl₃) δ 0,777 (d, 3 H, J = 7,2 Hz, C7α-CH₃), 0,925 (s, 3 H, C18-CH₃), 1,060 (d, 3 H, J = 7,5 Hz, C11β-CH₃), 2,048 (s, 3 H, C17β-Oac), 4,554 (t, 1 H, J = 8,1 Hz, C17α-H) und 5,489 (s, 1 H, C4-CH=).
Eine Acetonitril- (180 ml) Lösung des Ketoacetats (5,0 g, 14,50 mMol) wurde mit Lithiumbromid behandelt (1,26 g, 14,50 mMol) und Kupfer (II) Bromid (6,48 g, 29,00 mMol). Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt und anschließend in einem Eisbad abgekühlt. Die Reaktion wurde mit kaltem Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden mit Wasser und Salz gewaschen, miteinander verbunden und über Natriumsulfat getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab 5,91 g des rohen Phenolacetats. Eine Chromatographie mit Elution durch 2 % Aceton in Dichlormethan ergab 3,96 g des reinen Phenolacetats als einen weißen Feststoff in 79 %-iger Ausbeute. NMR (CDCl₃) δ 0,812 (d, 3 J, J = 7,2 Hz, C7α-CH₃), 0,843 (d, 3 H, J = 7,3 Hz, C11β-CH₃), 0,936 (s, 3 H, C18-CH₃), 2,064 (s, 3 H, C17β-Oac), 4,648 (t, 1 H, J = 8,03 Hz, C17α-H), 6,521 (d, 1 H, J = 3 Hz, C4-aromatisches CH-), 6,637, (dd, 1 H, J = 8,4 Hz, J' = 3 Hz, C2-aromatisches CH-) und 7,032 (d, 1 H, J = 8,4 Hz, C1-aromatisches CH-).
Dieses Material (3,96 g, 11,48 mMol) wurde in Methanol aufgelöst (400 ml) und mit einem Überschuss Kaliumhydroxid (2,72 g, 48,57 mMol in 40 ml Wasser) behandelt. Die Mischung wurde zum Rückfluss für zwei Stunden erwärmt und Methanol wurde im Vakuum verdampft. Die Materialien wurden im Wasser aufgenommen und der pH-Wert wurde auf 1–2 durch die Zugabe von HCl angepasst. Die wässrige Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser und Salz gewaschen, miteinander verbunden und über Natriumsulfat getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab 3,27 g des Diols (Verbindung 102) als einen weißen Feststoff in 95 %-iger Ausbeute. FTIR (KBr, diffuse Reflektion): v_max 3353, 3106, 2894, 1614, 1578, 1497 und 1243 cm^–1. NMR (CDCl₃ + tr. D₄MeOH) δ 0,804 (d, 3 H, J = 7,2 Hz, C7α-CH₃), 0,856 (d, 3 H, J = 7,3 Hz, C11β-CH₃), 0,888 (s, 3 H, C-18-CH₃), 3.712 (t, 1 H, J = 8,03 Hz, C17α-H), 6,521 (d, 1 H, J = 3 Hz, C4-aromatisch CH-), 6,636 (dd, 1 H, J = 8,4 Hz, J' – 3 Hz, C2-aromatisches CH-) und 7,011 (d, 1 H, J = 8,4 Hz, C1-aromatisches CH-).
B. Herstellung der Verbindung 103
Eine THF- (200 ml) Lösung der Verbindung 102 (3,27 g, 10,88 mMol) wurde mit Lithiumhydroxid (685 mg, 16,33 mMol) behandelt, gefolgt durch die Zugabe von Dimethylsulfat (1,14 ml, 11,97 mMol) und die Mischung wurde auf Rückfluss für zwei Stunden erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, durch Celite filtriert und das Filtrat wurde verdampft. Der Rest wurde in Ether aufgenommen und mit Wasser und Salz gewaschen. Die Etherlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab 3,35 g des Methylethers, der Verbindung 103. Das Rohmaterial wurde in Aceton (150 ml) aufgelöst und in einem Eisbad abgekühlt. Die kalte Lösung wurde tropfenweise mit Jones-Reagenz behandelt, bis die orange Farbe des Cr(IV) bestehen blieb. Die Mischung wurde mit kaltem Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die Etherextrakte wurden mit Wasser und Salz gewaschen, miteinander verbunden und über Natriumsulfat getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab 3,28 g des Ketons als ein weißer Feststoff in einer 96 %-igen Ausbeute. Die Umkristallisierung einer kleinen Probe aus Ether/Hexan ergab eine analytische Probe mit einem Schmelzpunkt zwischen 121–123 °C. FTIR (KBr, diffuse Reflektion): v_max 2962, 1736, 1612m, 1573m, 1500 und 1048 cm. NMR (CDCl₃) δ 0,847 (d, 6 H, C7α-CH₃), C11β-CH₃), 1,061 (s, 3 H, C18-CH₃), 3,077 (s, 3 H, C3-OCH₃), 6,597 (d, 1 H, J = 3 Hz, C4-aromatisches CH-), 6,730 (dd, 1 H, J = 8,4 Hz, J' = 3 Hz, C2-aromatisches CH-) und 7,093 (d, 1 H, J = 8,4 Hz, C1-aromatisches CH-). MS (EI) m/z (relative Intensität) 312 (M^I), 213, 200, 185, 174 und 159. Analyse berechnet für C₂₁H₂₈O₂: C, 80,70; H, 9,00. Gefunden: C, 81,00; H, 9,20.
C. Herstellung der Verbindung 104
Eine THF (10 ml) Lösung der Verbindung 103 (520 mg, 1,66 mMol) wurde tropfenweise über 10–20 Minuten zu einer 2,0 M Lithiumdiisopropylamidlösung (1,66 ml, 3,33 mMol), gekühlt auf –78 °C, über 15 Minuten hinzu gegeben, bevor Triethylamin (0,62 ml, 4,40 mMol) hinzu gegeben wurde, gefolgt durch die Zugabe von Chlortrimethylssilan in THF (1,0 M) (3,33 ml, 3,33 mMol). Die Reaktionsmischung wurde für 25 Minuten auf Raumtemperatur kommen gelassen, bevor sie mit kalter gesättigter Bicarbonatlösung verdünnt wurde. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden mit Wasser und Salz gewaschen, miteinander verbunden und über Natriumsulfat getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab 632 mg eines gelben Öls in 99 %-iger Ausbeute, das gemäß TLC („Thin layer chromatography", Dünnschichtchromatografie) homogen war und es wurde ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Reaktion verwendet.
Dieser Enoltrimethylsilylether wurde in Dichlormethan aufgelöst (12 ml) und Acetonitril (4,0 ml) und Palladiumacetat (395 mg, 1,76 mMol) wurden hinzu gegeben. Die Mischung wurde bei 35–40 °C für drei Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rest wurde chromatografisch behandelt und mit 2 % Aceton in Dichlormethan eluiert, um 352 mg des Enons (Verbindung 104) als einen leicht gelben Feststoff in 68 %-iger Ausbeute zusammen mit zurück gewonnenen 108 mg des Ketons zu ergeben, der Verbindung 103. Die Umkristallisierung einer kleinen Probe der Verbindung 104 aus Ether/Hexanen stellte eine analytische Probe mit einem Schmelzpunkt von 135–136 °C zur Verfügung. FTIR (KBr, diffuse Reflektion): v_max 2989, 2958, 1707, 1609, 1573 und 1497 cm^–1. NMR (CDCl₃) δ 0,917 (d, 3 H, J = 7,2 Hz, C7α-CH₃), 0,984 (d, 3 H, J = 7,3 Hz, C11β-CH₃), 1,236 (s, 3 H, C-18-CH₃), 3,781 (s, 3 H, C3-OCH₃), 6,058 (m, 1 H, C16-CH=), 6,611 (d, 1 H, J = 3 Hz, C4 = aromatisches CH-), 6,735 (dd, 1 H, J = 8,4 Hz, J' = 3 Hz, C2-aromatisches CH-), 7,098 (d, 1 H, J = 8,4 Hz, C1-aromatisches CH-) und 7,585 (m, 1 H, C15- CH=). MS (EI) m/z (relative Intensität) 310 (M⁺), 295, 282, 267, 253, 239, 202, 189, 174 und 159. Analyse berechnet für C₂₁H₂₆O₂: C, 81,30; H, 8,40. Gefunden: C, 81,13; H, 8,55.
D. Herstellung der Verbindung 105
Das Enon (Verbindung 104) (1,41 g, 4,54 mMol) wurde in einer 1 : 1 Mischung Isopropenylacetat und Essigsäureanhydrid (100 ml) aufgelöst und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (86 mg, 0,45 mMol) wurde hinzu gegeben. Die Mischung wurde auf Rückfluss für vier Stunden erwärmt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in Eiswasser gegossen und für eine Stunde gerührt. Die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die Etherextrakte wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung zwei Mal, mit Wasser und Salz, gewaschen. Die miteinander verbundenen Etherextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und die Verdampfung des Lösungsmittels ergab 1,78 g einer Rohverbindung 105. Die Chromatographie unter Elution mit 2 % Aceton in Dichlormethan ergab 1,34 g des Dienolacetats (Verbindung 105) als ein leicht gelbes Öl in 84 %-iger Ausbeute zusammen mit der Rückgewinnung von 0,12 g der Enonverbindung 104. Die tatsächliche Umsetzungsausbeute betrug 92 %. NMR (CDCl₃) δ 0,974 (d, 3 H, J = 7,2 Hz, C7α-CH₃), 1,023 (d, 3 H, J = 7,3 Hz, C11β-CH₃), 1,215 (s, 3 H, C18-CH₃), 2,225 (s, 3 H, C17-OAc), 3,781 (s, 3 H, C3-OCH₃), 5,926 und 6,096 (d, 2 H, J = 2,25 Hz, C15 und C16-CH=), 6,616 (d, 1 H, J = 3 Hz, C4-aromatisches CH-), 6,730 (dd, 1 H, J = 8,4 Hz, J' = 3 Hz, C2 = aromatisches CH-) und 7,098 (d, 1 H, J = 8,4 Hz, C1-aromatisches CH-).
E. Herstellung der Verbindung 106
Die Dienolacetatverbindung 105 (1,59 g, 4,51 mMol) wurde in Ethanol (70 ml) aufgelöst und in einem Eisbad abgekühlt. Eine 23 %-ige wässrige Ethanollösung (70 ml) mit Natriumborhydrid (640 mg, 16,92 mMol) wurde auf 0 °C abgekühlt und zu der Lösung von Verbindung 105 hinzu gegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Essigsäure wurde zu der Reaktionsmischung bis zu einem pH-Wert von 6 hinzu gegeben und das Ethanol wurde im Vakuum verdampft. Der Rest wurde mit Wasser verdünnt und die Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser und Salz gewaschen, miteinander verbunden und über Natriumsulfat getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab 1,42 g der Verbindung 106 als ein weißer Schaum in 98 %-iger Ausbeute. Dieses Produkt war in der Dünnschichtchromatografie homogen und wurde in der anschließenden Reaktion ohne weitere Aufreinigung verwendet. NMR (CDCl₃) δ 0,894 (m, 3-Linien, 3 H, C7α-CH₃ & C11β-CH₃), 1,078 (s, 3 H, C18-CH₃), 3,778 (s, 3 H, C3-OCH₃), 4,024 (t, 1 H, J = 8,2 Hz, C17α-CH), 5,177 (br s, 1 H, C15-CH=), 6,600 (d, 1 H, J = 3 Hz, C4-aromatisches CH-), 6,732 (dd, 1 H, J = 8,4 Hz, J' = 3 Hz, C2-aromatisches CH-) und 7,167 (d, 1 H, J = 8,4 Hz, C1-aromatisches CH-).
F. Herstellung der Verbindung III
Eine THF- (50 ml)/t-Butanol- (50 ml) Lösung der Verbindung 106 (1,42 g, 4,54 mMol) wurde zu getrocknetem flüssigen Ammoniak (aus Natrium destilliert) bei –78 °C hinzu gegeben. Unter intensivem Rühren wurde ein Lithiumdraht (630 mg, 90,82 mMol), in kleine Stücke geschnitten, hinzu gegeben. Die resultierende blaue Mischung wurde bei Rückfluss des Ammoniaks für drei Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf –78 °C abgekühlt und durch die Zugabe von Methanol abgelöscht. Der Ammoniak wurde unter einem Stickstoffstrom verdampft und dann mit Wasser verdünnt. Die wässrige Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die Etherextrakte wurden mit Wasser und Salz gewaschen, miteinander verbunden und über Natriumsulfat getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab 1,45 des 1,4-Dihydroderivats als ein weißes Pulver in einer Ausbeute von mehr als 100 %. Die Rohmaterialien wurden in Methanol (250 ml) aufgelöst und mit 10 % HCl (10 ml) behandelt und die Mischung wurde mit gesättigter NaHCO₃ verdünnt. Die wässrige Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser und Salz gewaschen, miteinander verbunden und über Na₂SO₄ getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab 1,35 g eines stabilen Schaums. Das Rohprodukt wurde einer Chromatographie unter Elution mit 9 % Aceton in Dichlormethan ausgesetzt, um 0,95 g der Verbindung III als ein weißes Pulver in 70 %-iger Ausbeute und die Rückgewinnung von 0,330 g des 5(10)-en-3-ons zu ergeben. Eine kleine Probe der Verbindung III wurde aus Ether/Hexanen umkristallisiert, um eine analytische Probe mit einem Schmelzpunkt von 149–151 °C zu erhalten. FTIR (KBr, diffuse Reflektion): v_max 3477, 2971, 2897, 1655 und 1612 cm_–1. NMR (CDCl₃) δ 0,837 (d, 3 H, C7α-CH₃), 1,063 (s, 3 H, C18-CH₃), 1,135 (d, 3 H, J = 7,2 Hz, C11β-CH₃), 3,895 (t, 1 H, J = 8,7 Hz, C17α-CH), 5,141 (br s, 1 H, C15-CH=), 5,874 (br s, 1 H, C4-CH=). MS (EI) m/z (relative Intensität) 300 (M⁺, 91), 285 (19), 256 (36), 214 (25), 190 (33), 173 (62), 163 (55), 161 (42), 147 (74), 145 (45), 136 (45), 119 (74), 107 (57), 105 (70), 93 (43), 91 (100), 79 (66), 77 (74), 67 (43) und 55 (83). Analyse berechnet für C₂₀H₂₈O₂: C, 80,00; H, 9,40. Gefunden: C, 79,77; H, 9,48.
G. Herstellung der Verbindung IV
Eine Benzol- (8,0 ml)/Pyridin- (1,0 ml) Lösung der Alkoholverbindung 107 (162 mg, 0,54 mMol) wurde mit einem Überschuss Undecanoylchlorid (500 mg, 2,41 mMol) behandelt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für zwei Stunden gerührt. Die Mischung wurde in einem Eisbad gekühlt und mit gesättigter Natriumcarbonatlösung verdünnt. Die wässrige Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die Etherextrakte wurden mit Wasser und Salz gewaschen. Die miteinander verbundenen Etherextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und die Verdampfung des Lösungsmittels ergab 620 mg eines Öls, das undecanoische Säure und die Verbindung IV enthält. Das Rohmaterial wurde einer Chromatographie ausgesetzt und mit 1 % Aceton in Dichlormethan eluiert, um 251 mg des Esters der Verbindung IV in 99 %-iger Ausbeute zu ergeben. Dieses Material existiert als ein niedrig schmelzendes Wachs und würde aus einer Reihe von Lösungsmitteln nicht kristallisieren. FTIR (KBr, diffuse Reflektion): ): v_max 2925, 2853, 1737, 1673 und 1466 cm–1. NMR (CDCl₃) δ 0,865 (d, 3 H, J = 7,2 Hz, C7α-CH₃), 1,079 (s, 3 H, C18-CH₃), 1,158 (d, 3 H, J = 7,2 Hz, C11β-CH₃), 4,889 (t, 1 H, J = 8,4 Hz, C17α- CH), 5,161 (br s, 1 H, C15-CH=) und 5,873 (s, 1 H, C4-CH=). MS (EI) m/z (relative Intensität) 468,7 (M⁺, 14,5), 283 (27), 282 (100), 189 (17), 173 (15), 147 (21), 119, (17), 105 (17), 93, (17), 69 (17), und 57 (27). Analyse berechnet für C₃₁H₄₈O₂: C, 78,70; H, 10,30. Gefunden: C, 78,78; H, 10,36.
H. Herstellung der Verbindung V
Eine Benzol- (8,0 ml)/Pyridin- (1,0 ml) Lösung der Verbindung 107 (129 mg, 0,43 mMol) wurde mit frans-4-n-Butylcyclohexancarbonsäurechlorid (349 mg, 0,43 mMol) behandelt und bei Raumtemperatur für zwei Stunden gerührt. Die Mischung wurde in einem Eisbad gekühlt und mit gesättigter Natriumcarbonatlösung verdünnt. Die wässrige Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die Etherextrakte wurden mit Wasser und Salz gewaschen, miteinander verbundenen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab 480 mg eines Öls, das trans-4-n-Butylcyclohexancarbonsäure und die Verbindung V enthält. Das Rohmaterial wurde einer Chromatographie ausgesetzt und mit 5 % Aceton in Dichlormethan eluiert, um 189 mg der Esterverbindung V als ein Glas mit 95 %-iger Ausbeute zu ergeben. Das Material wurde aus kaltem Pentan umkristallisiert, um 120 mg der reinen Verbindung V als weißes Pulver in 60 %-iger Ausbeute mit einem Schmelzpunkt von 84–85 °C zu ergeben. FTIR (KBr, diffuse Reflektion):): v_max 2929, 2854, 1673, 1613 und 1453 cm–1. NMR (CDCl₃) δ 0,867 (d, 3 H, J = 2 Hz, C7α-CH₃), 1,076 (s, 3 H, C18-CH₃), 1,158 (d, 3 H, J = 7,2 Hz, C11β-CH₃), 4,873 (t, 1 H, J = 8,4 Hz, C17α-CH), 5,161 (br s, 1 H, C15-CH=) und 5,873 (s, 1 H, C4-CH=). MS (EI) m/z (relative Intensität) 466 (M⁺, 10), 283 (17), 282 (100), 190 (17), 172 (27), 157 (19), 147 (38), 119 (17), 105 (17), 93 (17), 83 (50), 69 (38) und 55 (46). Analyse berechnet für C₃₁H₄₆O₃: C, 79,83; H, 9,87; Gefunden: C, 79,91; H, 9,96.
BEISPIEL 12
Dieses Beispiel stellt die Daten der androgenen Wirksamkeit der Verbindungen IV und V zur Verfügung, wenn diese oral verabreicht werden.
Unreifen (ungefähr 21 Tage alten) männlichen Sprague-Dawley-Ratten wurden unter Anästhesie die Hoden entfernt und zufällig Gruppen von 10 Tieren für jede Dosierung der zur untersuchenden aktiven Verbindung zugeordnet. Die Tiere wurden unter Standardhaltungsbedingungen gehalten und hatten freien Zugang zu Nahrung und Wasser. Die Beleuchtung wurde für 14 Stunden Licht und 10 Stunden Dunkelheit gesteuert. Jede aktive Verbindung wurde in 10 % Ethanol/Sesamöl aufgelöst und durch orale Gabe jeden Tag für sieben Tage beginnend an dem Tag der Entfernung der Hoden verabreicht. Die Tiere wurden 24 Stunden nach der letzten Dosierung geopfert und die ventrale Prostata und seminalen Gefäße wurden ausgeschnitten, von Fett und Bindegewebe gereinigt, auf feuchten Filterpapier abgetupft und auf die nächsten 0,1 g abgewogen. Siehe z. B. Hershberger, L. et al., Myotrophic Activity of 19-Nortestosterone And Other Steroids Determined By Modified Levator And Muscle Method, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 83 175–180 (1953). Eine Regressionsanalyse wurde durch konventionelle Verfahren unter Verwendung eines PROPHET-Datenmanagementsystems durchgeführt. Siehe z. B. Bliss, C., The Statistics of Bioassay (Academic Press, New York, 1952); Hollister, C., Nucleic Acids Res. 16 1873–75 (1988). Die ventralen Prostatagewichte wurden als der Endpunkt verwendet, weil es das empfindliche Organ für die androgene Stimulation ist.
Wie in 20 gezeigt wird, wurde die ungefähr 6 bis ungefähr 8-fache orale Aktivität des Methyltestosterons als Standard in dem Test aufgefunden, der mit der Verbindung V durchgeführt wurde. Die Testergebnisse der Verbindung IV zeigten das ungefähr Zweifache bis ungefähr Neunfache der oralen Aktivität von Methyltestosteron. Diese Ergebnisse waren bedingt durch die relative Inaktivität von Testosteron und seiner Ester bei der oralen Verabreichung unerwartet, jedoch wird angenommen, dass dies teilweise bedingt durch den Schutz, den die Ester vor dem Abbau in dem Magen-Darm-Trakt und/oder dem schnellen Metabolismus durch die Leber erfahren, erklärt werden kann. Es ist auch möglich, dass die lipophile Natur der Verbindung V eine Absorption in das Brustlymphsystem ermöglicht, wodurch ein direkter Eingang in das portale System und somit ein erster Metabolismus in der Leber vermieden wird.
BEISPIEL 13
Dieses Beispiel stellt Daten der androgenen Wirkung der Verbindungen IV und V zur Verfügung, wenn diese parenteral verabreicht werden (durch subkutane Injektion).
Unreifen (ungefähr 21 Tage alten) männlichen Sprague-Dawley-Ratten wurden unter Anästhesie die Hoden entfernt und zufällig Gruppen von 10 Tieren für jede Dosierung der zur untersuchenden aktiven Verbindung zugeordnet. Die Tiere wurden bei Standardhaltungsbedingungen gehalten und hatten freien Zugang zu Nahrung und Wasser. Die Beleuchtung wurde für 14 Stunden Licht und 10 Stunden Dunkelheit gesteuert.
Jede aktive Verbindung wurde durch subkutane Injektion von 0,6 mg des Testmaterials in einem wässrigen suspendierenden Träger und/oder einem öligen Träger (10 % Ethanol/Sesamöl) an dem Tag des chirurgischen Eingriffs verabreicht. Testosteronenanthat in Sesamöl wurde als ein Standard verwendet. Die ventrale Prostata und seminalen Gefäße wurden ausgeschnitten, von Fett und Bindegewebe gereinigt, auf feuchtem Filterpapier abgetupft und auf die nächsten 0,1 g abgewogen. Die Regressionsanalyse wurde durch konventionelle Verfahren unter Verwendung des PROPHET-Datenmanagementsystems durchgeführt. Das ventrale Prostatagewicht wurde als der Endpunkt verwendet, weil es das empfindliche Organ für die androgene Stimulation ist.
Wie in 21 zu sehen ist, zeigten beide Ester ungefähr die Hälfte (0,6) der Aktivität von Methyltestosteron nach subkutaner Verabreichung. Diese schwache Aktivität war bei der gegebenen wirksamen lang anhaltenden Wirkung nach einer einzelnen subkutanen Injektion überraschend. Der Mangel an wirksamer subkutaner Aktivität reflektiert wahrscheinlich die langsame Freisetzung des Medikaments an der Injektionstätte über den 7-Tage dauernden Verabreichungszeitraum.
BEISPIEL 14
Dieses Beispiel illustriert des Weiteren die relative Aktivität der 17-Ester von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on (d. h. des 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on-17-undecanoats (Verbindung IV; CDB-4563) und des 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on-17β-4-n-butylcyclohexancarboxylats (Verbindung V; CDB-4562) im Vergleich zu der von Testosteronenanthat (CDB-112F) und der anderen Androgene (d. h., Testosteronbucyclat, CDB-1781a bei einer 1 mg Dosierung; Dimethandrolonundecanoat, CDB-4521; und Dimethandrolonbucyclat, CDB-4386A) über relativ lange Zeiträume.
Unreifen (ungefähr 21 Tage alten) Sprague-Dawley-Ratten wurden unter Anästhesie die Hoden entfernt und zufällig Gruppen von 40 oder mehreren zugeordnet. Die Tiere erhielten eine einzelne subkutane Injektion von 0,6 mg einer aktiven Verbindung (mit der Ausnahme von Testosteronbucyclat, von dem 1 mg verabreicht wurde) in 0,2 ml eines wässrigen suspendierenden Trägers und/oder eines öligen Trägers (10 % Ethanol/90 % Sesamöl, enthaltend 5 mg/ml Chlorbutanol als Konservierungsmittel oder Ethyloleat) an dem Tag der Entfernung der Hoden. Der Enanthatester wurde unter Verwendung von 10 % Ethanol/Sesamöl oder Ethyloleatträger als ein erster Standard und mit 10 % Ethanol/Sesamöl als ein zweiter Standard formuliert.
In diesem Beispiel wurde der Träger, der zur Bereitstellung der wässrigen Suspension verwendet wird, wie folgt formuliert. 1 g Benzylalkohol, 0,5 g Natriumcarboxylethylzellulose 50, 0,376 g Dinatriumhydrogenphosphatdihydrat, 1,495 g Natriumdihydrogenphosphatdihydrat, mit Wasser zur Injektion (WZI), das hinzu gegeben wird, um das Volumen des Trägermittels auf 100 ml zu bringen.
Fünf Tiere aus jeder Gruppe wurden in wöchentlichen oder zweiwöchentlichen Intervallen geopfert und die ventrale Prostata und seminalen Gefäße wurden ausgeschnitten, von Fett und Bindegewebe gereinigt, auf feuchtem Filterpapier abgetupft und auf die nächsten 0,1 mg abgewogen.
Das Gewicht der ventralen Prostata wurde als ein Endpunkt verwendet, weil es das empfindliche Organ für die androgene Stimulation ist. Eine Regressionsanalyse wurde durch konventionelle Verfahren unter Verwendung des PROPHET Datenmanagementsystems, das zuvor identifiziert wurde, durchgeführt.
22 ist eine grafische Darstellung des androgenen Assays der aktiven Verbindungen. Jeder Datenpunkt stellt den Mittelwert (n = 10) und eine Standardabweichung vom Mittelwert für jedes Prostatagewicht für jede Formulierungsmenge dar.
Genauer gesagt ist 22 eine Grafik der ventralen Prostatagewichte in wöchentlichen Intervallen über einen 12-Wochen-Zeitraum nach der subkutanen Verabreichung der aktiven Verbindungen in Trägermitteln (wie es in 22 gezeigt wird). CDB-4521 und CDB-4562 in dem wässrigen Träger zeigten die dramatischsten Erhöhungen und Aufrechterhaltung des ventralen Prostatagewichts. Die Fläche unter der Kurve (AUC) (berechnet nach der Trapezregel) war ungefähr drei Mal größer für CDB-4562 in dem wässrigen Träger (AUC, „area under the curve", Fläche unter der Kurve, 1521 mg – Wochen) als für Testosteronenanthat in dem öligen Träger (513 mg – Wochen). Die wässrige Trägerkontrolle zeigte eine Fläche unter der Kurve von 81 mg – Wochen. Dieses Experiment stellt die Bedeutung der Fähigkeit zur Bereitstellung von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on-17β-4-n-butylcyclohexancarboxylat (Verbindung V; CDB-4562) in der Form einer wässrigen Suspension heraus, die eine unerwartete und wünschenswerte lang andauernde androgene Aktivität bereit stellt. Dieses Experiment betont auch die Bedeutung der Stereokonfiguration des C₁₁-Substituenten.
Jeglicher Bezug hierin auf eine Komponente in der Einzahl ist dahingehend vorgesehen, wenigstens eine dieser speziellen Komponente zu umfassen und zu zeigen, d. h., eine oder mehrere.

Claims

Verwendung eines Androgens, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on, dem 17-Ester von 7α,11β-Dimetyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on und Mischungen davon besteht, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zur oralen Verabreichung geeignet ist, zur Bereitstellung einer Hormontherapie für einen Patienten, der dessen bedarf.
Die Verwendung von Anspruch 1, wobei eine durchschnittliche Dosis von ungefähr 1 mg bis ungefähr 50 mg des Androgens dem Patienten pro Tag oral verabreicht wird.
Die Verwendung von Anspruch 2, wobei das Androgen 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on ist.
Die Verwendung von Anspruch 1, wobei das Androgen ein 17-Ester von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on ist.
Die Verwendung von Anspruch 4, wobei das Androgen 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on-17β-4-n-butylcyclohexancarboxylat ist.
Die Verwendung von Anspruch 5, wobei eine durchschnittliche Dosis von ungefähr 5 mg bis ungefähr 40 mg des Androgens dem Patienten pro Tag oral verabreicht wird.
Die Verwendung von Anspruch 4, wobei das Androgen 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on-17-undecanoat ist.
Die Verwendung von Anspruch 7, wobei eine durchschnittliche Dosis von ungefähr 5 mg bis ungefähr 40 mg des Androgens dem Patienten pro Tag oral verabreicht wird.
Die Verwendung von Anspruch 2, wobei die orale Verabreichung auf einer täglichen Basis für wenigstens einen Monat vollständig durchgeführt wird.
Die Verwendung von Anspruch 9, wobei die Hormontherapie wenigstens 3 Monate dauert.
Die Verwendung von Anspruch 1, wobei die Hormontherapie die Behandlung von Hypogonadismus in einem männlichen Patienten ist.
Die Verwendung von Anspruch 11, wobei die durchschnittliche Dosis von ungefähr 1 mg bis ungefähr 50 mg des Androgens dem Patienten pro Tag oral verabreicht wird.
Die Verwendung von Anspruch 12, wobei das Androgen 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on ist.
Die Verwendung von Anspruch 11, wobei das Androgen ein 17-Ester von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on ist.
Die Verwendung von Anspruch 14, wobei das Androgen 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on-17β-4-n-butylcyclohexancarboxylat ist.
Die Verwendung von Anspruch 15, wobei eine durchschnittliche Dosis von ungefähr 5 mg bis ungefähr 40 mg des Androgens dem Patienten pro Tag oral verabreicht wird.
Die Verwendung von Anspruch 14, wobei das Androgen 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on-17-undecanoat ist.
Die Verwendung von Anspruch 17, wobei eine durchschnittliche Dosis von ungefähr 5 mg bis ungefähr 40 mg des Androgens dem Patienten pro Tag oral verabreicht wird.
Die Verwendung von Anspruch 12, wobei die orale Verabreichung auf einer täglichen Basis für wenigstens einen Monat vollständig durchgeführt wird.
Die Verwendung von Anspruch 19, wobei die Hormontherapie wenigstens drei Monate dauert.
Die Verwendung von Anspruch 1, wobei die Hormontherapie eine männliche Empfängnisverhütung ist.
Die Verwendung von Anspruch 21, wobei eine durchschnittliche Dosis von ungefähr 1 mg bis ungefähr 50 mg des Androgens dem Patienten pro Tag oral verabreicht wird.
Die Verwendung von Anspruch 22, wobei das Androgen 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on ist.
Die Verwendung von Anspruch 21, wobei das Androgen ein 17-Ester von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on ist.
Die Verwendung von Anspruch 24, wobei das Androgen 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on-17β-4-n-butylcyclohexancarboxylat ist.
Die Verwendung von Anspruch 25, wobei eine durchschnittliche Dosis von ungefähr 5 mg bis ungefähr 40 mg des Androgens dem Patienten pro Tag oral verabreicht wird.
Die Verwendung von Anspruch 24, wobei das Androgen 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on 17-undecanoat ist.
Die Verwendung von Anspruch 27, wobei eine durchschnittliche Dosis von ungefähr 5 mg bis ungefähr 40 mg des Androgens dem Patienten pro Tag oral verabreicht wird.
Die Verwendung von Anspruch 22, wobei die orale Verabreichung auf einer täglichen Basis für wenigstens einen Monat vollständig durchgeführt wird.
Die Verwendung von Anspruch 29, wobei die Hormontherapie wenigstens drei Monate dauert.
Die Verwendung von Anspruch 1, wobei die Hormontherapie die Unterstützung und Aufrechterhaltung der Muskelmasse in einem Patienten ist.
Die Verwendung von Anspruch 31, wobei die Therapie wenigstens drei Monate dauert.
Die Verwendung von Anspruch 31, wobei das Androgen 7α,11β-Dimethyl-l7β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on ist.
Die Verwendung von Anspruch 31, wobei das Androgen ein 17-Ester von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on ist.
Die Verwendung von Anspruch 31, wobei das Androgen 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on-17β-4-n-butylcyclohexancarboxylat ist.
Die Verwendung von Anspruch 31, wobei das Androgen 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on-17-undecanoat ist.
Die Verwendung von Anspruch 1, wobei die Hormontherapie die pilliative Behandlung von Brustkrebs ist.
Die Verwendung von Anspruch 37, wobei die Therapie wenigstens drei Monate dauert.
Die Verwendung von Anspruch 37, wobei das Androgen 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on ist.
Die Verwendung von Anspruch 37, wobei das Androgen ein 17-Ester von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on ist.
Die Verwendung von Anspruch 40, wobei das Androgen 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on-17β-4-n-butylcyclohexancarboxylat ist.
Die Verwendung von Anspruch 40, wobei das Androgen 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on-17-undecanoat ist.
Die Verwendung von Anspruch 1, wobei die Hormontherapie die Hormonersatztherapie in Frauen ist.
Die Verwendung von Anspruch 43, die zusätzlich die Verabreichung von Estrogen oder einem Analogon davon umfasst.
Die Verwendung von Anspruch 44, die zusätzlich die Verabreichung eines Progestins umfasst.
Die Verwendung von Anspruch 44, wobei das Androgen 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on ist.
Die Verwendung von Anspruch 44, wobei das Androgen ein 17-Ester von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on ist.
Die Verwendung von Anspruch 47, wobei das Androgen 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on-17β-4-n-butylcyclohexancarboxylat ist.
Die Verwendung von Anspruch 47, wobei das Androgen 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on-17-undecanoat ist.
Die Verwendung von Anspruch 1, wobei das Androgen als eine Formulierung verabreicht wird, die das Androgen und ein pharmazeutisch verträgliches, öliges Trägermittel umfasst.
Verwendung eines Androgens, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on, einem 17-Ester von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on und Mischungen davon besteht, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung zur Bereitstellung einer Hormontherapie für einen Patienten.
Die Verwendung von Anspruch 51, wobei die durchschnittliche Dosis von ungefähr 1 bis ungefähr 400 mg des Androgens dem Patienten parenteral verabreicht wird.
Die Verwendung von Anspruch 52, wobei das Androgen dem Patienten ungefähr einmal jeden Monat verabreicht wird.
Die Verwendung von Anspruch 53, wobei das Androgen ein 17-Ester von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on ist.
Die Verwendung von Anspruch 51, wobei das Androgen dem Patienten ungefähr ein Mal alle zwei bis vier Monate verabreicht wird.
Die Verwendung von Anspruch 55, wobei das Androgen ein 17-Ester von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on ist.
Die Verwendung von Anspruch 56, wobei eine durchschnittliche Dosis von ungefähr 1 bis ungefähr 400 mg des Androgens dem Patienten parenteral verabreicht wird.
Die Verwendung von Anspruch 52, wobei das Androgen 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on-17β-4-n-butylcyclohexancarboxylat ist.
Die Verwendung von Anspruch 52, wobei das Androgen 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on-17-undecanoat ist.
Die Verwendung von Anspruch 51, wobei die durchschnittliche Menge des Androgens, die während der Dauer der Hormontherapie verabreicht wird, bei ungefähr 1 bis ungefähr 40 mg pro Woche liegt.
Die Verwendung von Anspruch 51, wobei das Androgen 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on-17β-4-n-butylcyclohexancarboxylat ist und als eine Formulierung verabreicht wird, die 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on-17β-4-n-butylcyclohexancarboxylat und ein pharmazeutisch verträgliches, wässriges Trägermittel umfasst.
Die Verwendung von Anspruch 61, wobei das 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on-17β-4-n-butylcyclohexancarboxylat kristallin ist und die Formulierung eine Suspension aus 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on- 17β-4-n-butylcyclohexancarboxylat in dem pharmazeutisch verträglichen, wässrigen Trägermittel umfasst.
Die Verwendung von Anspruch 62, wobei die Formulierung ungefähr ein Mal jeden Monat verabreicht wird.
Die Verwendung von Anspruch 62, wobei die Formulierung ungefähr ein Mal alle zwei bis vier Monate verabreicht wird.
Die Verwendung von Anspruch 64, wobei ungefähr 100 mg bis ungefähr 400 mg des Androgens dem Patienten verabreicht werden.
Die Verwendung von Anspruch 51, wobei das Androgen 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on ist und als eine Formulierung verabreicht wird, die 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on und ein pharmazeutisch verträgliches, wässriges Trägermittel umfasst.
Die Verwendung von Anspruch 66, wobei das 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on kristallin ist und die Formulierung eine Suspension aus 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on in einem pharmazeutisch verträglichen, wässrigen Trägermittel umfasst.
Die Verwendung von Anspruch 67, wobei die Formulierung ungefähr ein Mal jeden Monat verabreicht wird.
Die Verwendung von Anspruch 67, wobei die Formulierung ungefähr ein Mal alle zwei bis vier Monate verabreicht wird.
Die Verwendung von Anspruch 69, wobei ungefähr 100 mg bis ungefähr 400 mg des Androgens den Patienten verabreicht werden.
Die Verwendung von Anspruch 51, wobei die Hormonbehandlung die Behandlung von Hypogonadismus in männlichen Patienten ist.
Die Verwendung von Anspruch 71, wobei eine durchschnittliche Dosis von ungefähr 1 bis ungefähr 400 mg des Androgens dem Patienten parenteral verabreicht wird.
Die Verwendung von Anspruch 72, wobei das Androgen den Patienten ungefähr ein Mal jeden Monat verabreicht wird.
Die Verwendung von Anspruch 71, wobei das Androgen ein 17-Ester von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on ist.
Die Verwendung von Anspruch 71, wobei das Androgen dem Patienten ungefähr ein Mal alle zwei bis vier Monate verabreicht wird.
Die Verwendung von Anspruch 71, wobei das Androgen ein 17-Ester von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on ist.
Die Verwendung von Anspruch 75, wobei eine durchschnittliche Dosis von ungefähr 1 bis ungefähr 400 mg des Androgens dem Patienten parenteral verabreicht wird.
Die Verwendung von Anspruch 71, wobei das Androgen 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on-17β-4-n-butylcyclohexancarboxylat ist.
Die Verwendung von Anspruch 71, wobei das Androgen 7α11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on-17-undecanoat ist.
Die Verwendung von Anspruch 71, wobei die durchschnittliche Menge des Androgens, das während der Dauer der Hormontherapie verabreicht wird, ungefähr 1 bis ungefähr 40 mg pro Woche beträgt.
Die Verwendung von Anspruch 71, wobei das Androgen 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on-17β-4-n-butylcyclohexancarboxylat ist und als eine Formulierung verabreicht wird, die 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on-17β-4-n-butylcyclohexancarboxylat und ein pharmazeutisch verträgliches, wässriges Trägermittel umfasst.
Die Verwendung von Anspruch 81, wobei das 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on-17β-4-n-Butylcyclohexancarboxylat kristallin ist und die Formulierung eine Suspension aus 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on-17β-4-n-butylcyclohexancarboxylat in dem pharmazeutisch verträglichen, wässrigen Trägermittel umfasst.
Die Verwendung von Anspruch 82, wobei die Formulierung ungefähr ein Mal jeden Monat verabreicht wird.
Die Verwendung von Anspruch 82, wobei die Formulierung ungefähr ein Mal alle zwei bis vier Monate verabreicht wird.
Die Verwendung von Anspruch 82, wobei ungefähr 100 mg bis ungefähr 400 mg des Androgens dem Patienten verabreicht werden.
Die Verwendung von Anspruch 71, wobei das Androgen 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on-17β-4-Butylcyclohexancarboxylat ist und als eine Formulierung verabreicht wird, die 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on-17β-4-n-Butylcyclohexancarboxylat und ein pharmazeutisch verträgliches, wässriges Trägermittel umfasst.
Die Verwendung von Anspruch 86, wobei das 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on-17β-4-n-butylcyclohexancarboxylat kristallin ist und die Formulierung eine Suspension aus 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on-17β-4-n-bButylcyclohexancarboxylat in dem pharmazeutisch verträglichen, wässrigen Trägermittel umfasst.
Die Verwendung von Anspruch 86, wobei die Formulierung ungefähr ein Mal jeden Monat verabreicht wird.
Die Verwendung von Anspruch 86, wobei die Formulierung ungefähr ein Mal alle zwei bis vier Monate verabreicht wird.
Die Verwendung von Anspruch 89, wobei ungefähr 100 mg bis ungefähr 400 mg des Androgens dem Patienten verabreicht werden.
Die Verwendung von Anspruch 51, wobei die Hormonbehandlung eine männliche Empfängnisverhütung ist.
Die Verwendung von Anspruch 89, wobei eine durchschnittliche Dosis von ungefähr 1 bis ungefähr 400 mg des Androgens dem Patienten parenteral verabreicht werden.
Die Verwendung von Anspruch 90, wobei das Androgen dem Patienten ungefähr ein Mal jeden Monat verabreicht wird.
Die Verwendung von Anspruch 91, wobei das Androgen ein 17-Ester von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on ist.
Die Verwendung von Anspruch 91, wobei das Androgen dem Patienten ungefähr ein Mal alle zwei bis vier Monate verabreicht wird.
Die Verwendung von Anspruch 91, wobei das Androgen ein 17-Ester von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on ist.
Die Verwendung von Anspruch 94, wobei eine durchschnittliche Dosis von ungefähr 1 bis ungefähr 400 mg des Androgens dem Patienten parenteral verabreicht wird.
Die Verwendung von Anspruch 91, wobei das Androgen 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on-17β-4-n-butylcyclohexancarhoxylat ist.
Die Verwendung von Anspruch 91, wobei das Androgen 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on-17-undecanoat ist.
Die Verwendung von Anspruch 91, wobei die durchschnittliche Menge des Androgens, das während der Dauer der Hormontherapie verabreicht wird, ungefähr 1 bis ungefähr 40 mg pro Woche beträgt.
Die Verwendung von Anspruch 91, wobei das Androgen 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on-17β-4-n-butylcyclohexancarboxylat ist und als eine Formulierung verabreicht wird, die 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3- on-17β-4-n-butylcyclohexancarboxylat und ein pharmazeutisch verträgliches, wässriges Trägermittel umfasst.
Die Verwendung von Anspruch 91, wobei das Androgen 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on ist und als eine Formulierung verabreicht wird, die 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on und ein pharmazeutisch verträgliches, wässriges Trägermittel umfasst.
Die Verwendung von Anspruch 100, wobei das Androgen ein 17-Ester von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on ist.
Eine orale Dosierungsformulierung, die ein Androgen, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on, einem 17-Ester von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on und Mischungen davon besteht, und ein pharmazeutisch verträgliches Trägermittel umfasst.
Die orale Dosierungsformulierung von Anspruch 104, wobei das Androgen 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on ist.
Die orale Dosierungsformulierung von Anspruch 104, wobei das Androgen ein 17-Ester von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on ist.
Die orale Dosierungsformulierung von Anspruch 106, wobei das Androgen 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on-17β-4-n-butylcyclohexancarboxylat ist.
Die orale Dosierungsformulierung von Anspruch 106, wobei das Androgen 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on-17-undecanoat ist.
Die orale Dosierungsformulierung von Anspruch 104, die zusätzlich Estrogen oder ein Analogon davon umfasst.
Die orale Dosierungsformulierung von Anspruch 104, wobei das Androgen in einer Menge vorhanden ist, die ausreichend ist, um eine Hormontherapie für einen Patienten bereit zu stellen, der einer solchen Therapie bedarf.
Die orale Dosierungsformulierung von Anspruch 104, wobei das Androgen in einer Menge im Bereich von ungefähr 0,1 bis ungefähr 100 mg vorhanden ist.
Die orale Dosierungsformulierung von Anspruch 106, wobei das Androgen in einer Menge im Bereich von ungefähr 0,1 bis ungefähr 50 mg vorhanden ist.
Eine parenterale Dosierungsformulierung, die ein Androgen, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on, einem 17-Ester von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on und Mischungen davon besteht, und ein pharmazeutisch verträgliches, flüssiges Trägermittel umfasst, wobei das Androgen in einer Menge vorhanden ist, die ausreichend ist, um einem menschlichen Patienten eine Hormontherapie bereit zu stellen, der dessen bedarf.
Die parenterale Dosierungsformulierung von Anspruch 113, wobei das Androgen 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on ist.
Die parenterale Dosierungsformulierung von Anspruch 113, wobei das Androgen ein 17-Ester von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on ist.
Die parenterale Dosierungsformulierung von Anspruch 115, wobei das Androgen 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on-17β-4-n-butylcyclohexancarboxylat ist.
Die parenterale Dosierungsformulierung von Anspruch 115, wobei das Androgen 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on-17-undecanoat ist.
Die parenterale Dosierungsformulierung von Anspruch 113, die zusätzlich Estrogen und ein Analogon davon umfasst.
Die parenterale Dosierungsformulierung von Anspruch 113, wobei das Androgen in einer Menge im Bereich von ungefähr 1 bis ungefähr 600 mg vorhanden ist.
Die parenterale Dosierungsformulierung von Anspruch 118, wobei das Androgen in einer Menge im Bereich von ungefähr 50 bis ungefähr 400 mg vorhanden ist.
Die parenterale Dosierungsformulierung von Anspruch 113, die zusätzlich eine Spritze, die mit Androgen und einem pharmazeutisch verträglichen, flüssigen Trägermittel gefüllt ist, umfasst.
Die parenterale Dosierungsformulierung von Anspruch 113, wobei das Androgen in einem pharmazeutisch verträglichen, flüssigen Trägermittel vorliegt.
Die parenterale Dosierungsformulierung von Anspruch 122, wobei das Androgen in dem Trägermittel kristallin vorliegt.
Ein Verfahren zur Herstellung von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestra-4,14-dien-3-on (III), umfassend die folgenden Schritte: (a) das Acetylieren, Aromatisieren und Hydrolysieren der Verbindung 101
zur Bereitstellung der Verbindung 102;
(b) das Methylieren der phenolischen Funktionalität der Verbindung 102 und das Oxidieren der Hydroxylgruppe zur Bereitstellung der Verbindung 103;