DE1668652B2 - Verfahren zur einfuehrung von kohlenwasserstoffsubstituenten in die stellung 10 von 19-nor-steroidderivaten sowie 5,10- epoxy-13 beta (c tief 1-6)-alkyl- delta hoch h 9(11)-19-nor-steroide als zwischenprodukte und einige 5(10), 9(11)- ausgangsverbindungen - Google Patents

Description

8. S-Äthylendioxy-S^lOft-epoxy-n/i-hydroxyöstra-9(11)-en.

9. 3 - Äthylendioxy - 5/?, 10/? - epoxy -17/?- hydroxyöstra-9(ll)-en.

10. 3,3-Dimethoxy-5:\,10-*-epoxy-17-oxo-östra-9(ll)-en.

11. S^-Dimethoxy-S/MOß-epoxy-n-oxo-östra-

15. 30 - Hydroxy - 5«,10« - epoxy -17/3 - benzoyloxy-östra-9(ll)-en.

16. 3£-Hydroxy-5,8,10/?-epoxy-17/3-benzoyloxyöstra-9(ll>en.

17. S-Äthylendioxy-lS/J-n-propyl-n/J-acetoxygona-5(10),9(ll)-dien.

18. 3/3- Acetoxy -17/3 - benzoyloxy - östra - 5(10), 9(ll)-dien.

19. 3/3 - Hydroxy - 17/? - benzoyloxy - östra-5(10),9(ll)-dien.

12. 3,3-Dimethoxy-5«,10«-epoxy-17/9-hydroxyöstra-9(ll)-en.

13. 3,3 - Dimethoxy - 5x, ·10λ- epoxy -ΠΛ-acetoxy-östra-9(ll)-en.

14. S-Äthylendioxa-S/UO/i-epoxy-D/i-n-propyl-17/3-acetoxygony-9(ll)-en.

Die vorliegende Erfindung betrifft die Einführung von Kohlenwasserstoffsubstituenten in die Stellung 10 von .1⁹<ⁿ>-l9-Norsteroidderivaten sowie 5.6-Epoxy-13/?(C,-₆)-alkyl-.I⁹<ⁿ)-19-norsteroide und einige 5(10). 9(11)-Steroide.

Es ist bekannt, welches Interesse diese Einführung von Substituenten an dem ΙΟ-Kohlenstoff aufweist: Sie ist der Schlüssel des Zugangs zu den Derivaten der Reihe des Androstans, Pregnans etc., ausgehend von den entsprechenden 19-Nor-steroiden, die von der Totalsynthese von Steroiden stammen (vgl. beispielsweise V e 11 u ζ et Coll., Angew. Chemie, 77, Seite 185 bis 205. 1964) und sie öffnet gleichzeitig den Weg zur Herstellung neuer Strukturen, die sich in der Stellung 10 oder in der Stellung 13 durch das Vorhandensein eines anderen Substituenten als Methyl unterscheiden.

Es gab bereits Methoden zur Herstellung von Derivaten des Androstans oder Pregnans mit anderen Substituenten in Stellung 10 als dem Methylrest.

So gingen beispielsweise O. H a 1 ρ e r η et Coil. (Chem. and Ind. 1963, Seite 116) zur Herstellung von 19-Methyl-testosteron (oder 10/?-Äthyl-19-nor-testosteron) von 3/?-A«.etoxy-5\-brom-6/?,19-oxido-17-oxoandrostan (J. A. C. S. 1962, Seite 3204) aus. Diese Verbindung wird in das 17-Äthylenketal überführt.

Die Spaltung der Brom-oxidogruppe des Ketals führt zum 3/?-Acetoxy-17-äthylendioxy-19-hydroxy· androsta-5-en. Die Oxydation der 19-Hydroxygruppe ergibt den entsprechenden Aldehyd. Die erhaltene Verbindung wird einer Wittig-Reaktion (mit Triphenylphosphoniummethylid) unterworfen. Daraus resultiert das S/J-Acetoxy-n-äthylendioxy-^-methylen-androsta-5-en, das mit einer Säure behandelt, dann wieder acetyliert wird. Das gebildete 3/?-Acetoxy-17-oxo-19-methylen-androsta-5-en wird einer alkalischen Hydrolyse unterworfen, dann einer katalytischen Hydrierung, was zum 3/?-Hydroxy-17-oxo-19-methyl-androsta-5-en führt. Letzteres wird dann einer Oppenauer-Oxydation unterworfen, sodann der Einwirkung von Lithium-aluminiumhydrid und schließlich der Einwirkung von Dichlor-dicyano-benzochinon zur Bildung des gewünschten 10/?-Äthyl-19-nor-testosterons.

Wenn sie auch zum gewünschten Ziel führt, ist diese Synthese doch lang und schwierig.

Durch das erfindungsgemäße Verfahren kann man in die 10-Stellung von 19-Nor-9.11-dehydio-steroiden, die in 13-Stellung einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweisen, die Kohlenwasserstoffsubstituenten Methyl, Äthyl, Propyl. Allyl einführen.

3 O ₄

Das erfindungsgemäße Verfahren basiert auf zwei chlorierten Lösungsmittel wie Dichloräthan, Methylenwesentlichen aufeinanderfolgenden Phasen: chlcrid u. dgl., einem Äther, wie Diäthyläther,

Tetrahydrofuran.

A) Epoxydierung der Λ*(">.»(»> -19 - Nor - steroide Die Erfindung betrifft darüber hinaus ein Verfahren durch Einwirkung von Persäuren unter über- 5 zur öffnung der Sauerstoffbrücke von bitertiären wiegender Bildung der entsprechenden biter- Epoxyden in 5,10-Stellung von /d⁹<^u>-19-Nor-sterotiären Epoxyde in 5,10-Stellung. iden durch Einwirkung von Organomagnesiumverbin-Das Resultat konnte nicht mit Bestimmtheit vor- düngen, die einen Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder hergesehen werden, denn a priori wa.· es nicht: Allylrest tragen, und gleichzeitige Einführung dieses offensichtlich, daß sich statt des 9,11-Epoxyds in io Kohlenwasserstoffrests an dem 10-Kohlenstoff.
überwiegender Weise das 5,10-Epoxyd bilden Dieses erfindungsgemäße Verfahren ist im wesentwürde. liehen dadurch gekennzeichnet, daß man ein Organo-

B) öffnung der Sauerstoffbrücke der bitertiären magnesiumreagens, das einen Methyl-, Äthyl-, Pro-Epoxyde in 5(10>Stellung der 4»<^η)-19-ΝθΓ- pyl- oder Allylrest trägt, mit einem 5,10-Epoxydsteroide mit gleichzeitiger Einführung von Koh- xs ^⁹<ⁿ>-19-nor-steroid, dessen eventuell vorhandene Jenwasserstoffsubstituenten in Stellung 10 mittels Ketofunktionen geschützt sind, umsetzt und das ge-Organomagnesiumverbindungen, die den ge- wünschte entsprechende 5-Hydroxy-lO-methyl-, äthyl-, wünschten Rest tragen. propyl- oder allylderivat erhält.

Es ist bemerkenswert festzustellen, daß das Vor- Die aus dem erfindungsgemäßen Verfahren resul-

handensein der 9(1 ^-Doppelbindung für das *<> tierenden 5-Hydroxy-lO-methyl-, äthvl-, propyl- oder

5A,10\-Epoxyd eine keineswegs vorhersehbare allylderivate können auf übliche Weise in Verbin-

sehr leichte öffnung der Sauerstoffbrücke mit düngen mit einer 3-Oxo-z! ^-Gruppierung überführt

sich bringt, was zu erhöhten Ausbeuten an werden.

10/9-Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Allylderivat Das Verfahren zur öffnung der Sauerstoffbrücke

führt, ebenso ermöglicht sie bei dem 5/5,10/9-Ep- 25 von bitertiären Epoxyden von ^«"'-^-Nor-stero-

oxyd eine ausschließliche Einführung des Kohlen- iden. Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wird

wrsserstoffsubstituenten in ΙΟ-Stellung, was völlig besonders auf /!»'"»-^-Nor-steroide angewandt, die

unerwartet ist. Tatsächlich ist bekannt, daß im in Stellung 13 einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis

Falle eines 5/9,10/?-Epoxyds die Addition trans· 6 Kohlenstoffatomen aufweisen, wobei diese Steroide

diaxial ist unter Bildung eines 5\,10/9-Additions- 3" an dem Kohlenstoff in 3-Stel!ung Gruppen wie cycli-

produkts, wobei der Kohlenwasserstoffsubsti- sches oder nichtcyclisches Ketal, Hydroxy, Alkoxy,

tuent in 5-Stellung geht. Acyloxy, RON=:, worin R ein Wasserstoffatom oder

einen niedrigen Alkylrest bedeutet, und an dem Koh-

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung lenstoff in 17-Stellung Gruppen wie cyclisches oder von bitertiären Epoxyden in 5,10-Stellung von /l'^J("). 35 nichtcyclisches Ketal, Hydroxy, Alkoxy, Acyloxy, 19-Nor-steroiden, das im wesentlichen dadurch gekenn- die Acetylgruppe RON=:, worin R ein Wasserstoffzeichnet ist, daß man <d⁶⁽¹⁰>'⁹⁽ⁿ>-19-Nor-steroide der atom orier einen niedrigen Alkylrest bedeutet, die

£rÄSÄnw5ÄI °"^ *"·^{worin R}'^eine"^Besätliele"°^{dei unee}-

erhält, die man gegebenenfalls in das gewünschte 4° sättigten, substituierten oder unsubstituierten Kohlen-

5O0-\-Epoxyd und 5/9,10/?-Epoxyd trennt. wasserstoffrest bedeutet, tragen können.

Das genannte Verfahren wird besonders auf Die Umsetzung der Organomagnesiumverbindung

JS(IO).9(ii). 19-Norsteroide angewandt, die in Stellung mit dem 5,10-Epoxyd führt vor allem zu dem 5,10-

13 einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoff- trans-disubstituierten Derivat, und es ist die Konfigu-

atomen aufweisen, wobei diese Steroide an dem Koh- *5 ration des Epoxyds, die die jeweilige Orientierung der

lenstoff in 3-Stellung Gruppen wie Keton, cyclisches beiden Substituenten in 5-und in 10-Stellung bestimmt,

oder nichtcyclisches Ketal, Hydroxy, Alkoxy, Acyl- Weiterhin ist es die 9(11)-Doppelbindung, die den

oxy, RON=:, worin R ein Wasserstoffatom oder einen 10-Kohlenstoff gegenüber nukleophilen Angriffen

niedrigen Alkylrest bedeutet, und an dem Kohlenstoff empfänglich macht, gleichgültig, ob die Konfiguration

in 17-Stellung Gruppen wie Keton, cyclisches oder 5° des Epoxyds λ oder β ist.

nichtcyclisches; Ketal, Hydroxy, Alkoxy, Acyloxv, So liefert das 5», 10\-Epoxyd vor allem das 5«-Hy-

die Acetylgruppen, RONc, worin R ein Wasserstoff- droxy-lO/9-derivat, während das 5/9,10/?-Epoxyd vor

atom oder einen niedrigen Alkylrest bedeutet, die allem das 5/9-Hydroxy-lO^-derivat liefert. Die Mög-

„ OH · „' · ··..·. j lichkeit, so leicht zu den lC/9-Methyl-, Äthyl-, Propyl-

Gruppe _R. , worin R e.nen gesättigten oder unge- _{M oder A}|_{lylderivaten wie au}£_{h zu} (_hrem Isomeren zu

sättigten, substituierten oder unsubstituierten Kohlen- gelangen, bedeutet ein weiteres Interesse des erfin-

was^crstoffresl bedeutet, tragen können. dungsgemäßen Verfahrens.

Die Durchfuhrungsformen des Verfahrens zur Hei- Die Durchführungsformen de? Verfahrens zur

stellung von bitertiären Epoxyden in 5(10)-Stellung der öffnung der Sauerstoffbrücke von bitertiären Ep-

/1⁹<ⁿ>-19-Nor-steroide sind durch folgende Punkte ^6o oxyden in 5,10-Stellung von /l⁹<ⁿ>-19-Nor-steroiden

gekennzeichnet: sind durch folgende Punkte gekennzeichnet:

Die zur Durchführung der Epoxydierung verwen- Die Reaktion zwischen dem Epoxyd und der Organo-

deten Persäuren sind Säuren wie Perphthnlsäure, m;\gnesiumverbindung wird durchgeführt in einem

p-Nitroperbenzoesäure, Perbenzoesäure, Perameisen- organischen Lösungsmittel, wie einem Äther, wie

säure, Peressigsäure u. dgl. ⁶5 Äthyläther oder lsopropyläther, einem cyclischen

Die Epoxydierung wird durchgeführt in einem or- Äther, wie Tetrahydrofuran, einem aromatischen

ganischen Lösungsmittel wie einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol.

Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol u. dgl., einem Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 5,10-Epoxyd

16 88 652

des J^e<ⁿ>-19-Nor-steroidderivats wsist die α-Konfiguration auf, und die Umsetzung mit der Organomagnesiumverbindung führt hauptsächlich zu dem entsprechenden Sa-Hydroxy-lO/f-methyl-, äthyl-, propyl- oder allylderivat.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 5,10-Epoxyd des J⁹ⁿⁱ'-19-Nor-steroidderivats weist eine /?-Konfiguration auf, und die Umsetzung mit der Organomagnesiumverbindung führt hauptsächlich zu dem entsprechenden i.ß-Hydroxy-lOa-methyl-, äthyl-, propyl- oder allylderivat.

Die Organomagnesiumverbindung wird in Form eines Halogenids verwendet, wobei der Ausdruck »Halogenid« ein Halogenatom vom Atomgewicht = 35,4 oder darüber bedeutet.

Wie oben angegeben, können die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren resultierenden 5-Hydroxy-10-methyl-, äthyl-, propyl- oder allylderivate auf übliche Weise in Verbindungen mit einer 3-Oxo-zl'-Gruppierung überführt werden.

Um eine solche Gruppierung zu schaffen, unterwirft man beispielsweise ein 5-Hydroxy-lO-methyl-, äthyl-, propyl- oder allylderivat, das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten wurde und dessen Ketofunktionen also beispielsweise in Form von Ketalen geschützt sind, der Einwirkung eines sauren Agens und erhält durch Spaltung des oder der vorhandenen Ketale und Verlust eines Moleküls Wasser das gewünschte 3-Oxo-/l^4>e<ⁿ'-10-methyl-, äthyl-_v propyl- oder allyl-steroid-derivat.

Zum Schutz der Ketofunktion in 3-StelIung sowie der anderen eventuell vorhandenen Ketofunktionen verwendet man vorteilhaft ein cyclisches Ketal, wie Äthylenketal, ein nichtcyclisches Ketal, wie Dimethylketal, oder eine OximiJ^gruppe, wie die Gruppe HON=:.

Auf diese Weise kann man, ausgehend von dem S-Äthylendioxy-Sa.n/J-dihydroxy-lO/J-methyl-östra-9(ll)-en, das 9,11-Dehydrotestosteron herstellen.

Auf analoge Weise erhält man, wenn der Kohlenwasserstoffsubstituent in 10-Stellung ein Äthyl-, Propyl- oder Allylrest ist, die entsprechenden Derivate des 9,11-Dehydro-testosterons.

Man kann ebenfalls, ausgehend von 3-Äthylendioxy-5«, 17/3-dihydroxy-10/3 -methyl-13/3 -n-propylgona-9(ll)-en, das S-Oxo-n/J-hydroxy-lO/J-methyl-13/3-n-propyl-gona-4,9(ll)-dien herstellen.

Auf analoge Weise, jedoch ausgehend von 3-Äthylendioxy-5/3,17/9-dihydroxy-10a-meth/l-östra-9(ll)-en, erhält man ebenfalls das 10-Iso-9(ll)-dehydro-testosteron.

Weiterhin ist es für den Fachmann offensichtlich, daß es, wenn das 5-Hydroxy-lO-inethyl-, äthyl-, propyl-, allylderivat in 3-Stellung eine Hydroxylfunktion trägt, zur Schaffung der 3-Oxo-zl'-Gruppierung zweckmäßig ist, diese Funktion zu oxydieren, dann die gebildete Verbindung der Einwirkung eines sauren Agens tu unterwerfen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Deispiel 1

Herstellung von 3-Äthylendioxy-5a,10a-epoxy-

17/J-benzoyloxy-östra-9(ll)-en und 3-Äthylen-

dioxy-5/?,10/3-epoxy-17/?-benzoyloxy-ostra-9(ll)-en

In einer Mischung von 160 ecm Benzol und 40 ecm Dichloräthan löst man unter Stickstoffatmosphäre 20 g 3 - Äthylendioxy -17/3 - benzoyloxy - östra - 5(10), 9(ll)-dien (hergestellt nach dem in der französischen Patentschrift 13 34 935 beschriebenen Verfahren). Man kühlt auf +5⁰C, fügt in etwa 5 Minuten eine konzentrierte Lösung von Perphthalsäure in Äther (20 %iger Überschuß) zu, rührt eine Nacht bei +5⁰C₁ entfernt den gebildeten unlöslichen Anteil durch Filtrieren, gießt das Filtrat] in eine wäßrige Natriumbicarbonatlösung, trennt die organische Phase durch Dekantieren ab und extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid. Man vereinigt die Methylenchloridextrakte mit der organischen Hauptphase, wäscht die erhaltene organische Lösung mit Wasser, trocknet sie und konzentriert sie zur Trockne.
Der Rückstand wird auf Siücagel chromatographiert, wobei die Adsorption und die Eluierung mit einer Mischung von Benzol und Essigsäureäthylester mit einem Gehalt von 0,2% Triäthylamin durchgeführt werden. Man isoliert so zwei hauptsächliche Fraktionen (A und B), deren größte (A) aus dem

ao 5a,10jt-Epoxydderivat besteht. Diese Fraktion wird aus Äthanol umkristallisiert, und man erhält 6,04 g 3-Äthylendioxy-5Ä,10--v-epoxy-17/3-benzoyloxy-östra-9(ll)-en, F. = 161⁰C.

Eine erneute Kristallisation aus Äthanol verändert

a₅ den Schmelzpunkt nicht, [λ]Ό° = +5° (c = 0,6%, Chloroform), [x]l° = +7,4= (c = 0,5%, Pyridin).

Analyse: Cj₇H₃₁A == 436,53.

Berechnet ... C 74,28, H 7,39%;
gefunden ... C 74,3, H 7,3%.

UV-Spektrum (Äthanol)

Amax 229—230 ΐημ e = 14 770,

A_max 267 ΐημ ε = 800,

Amax. 273 mμ ε = 915,

280 mμ

e = 725.

Die andere Fraktion (B) besteht aus dem 5/3,10/?- Epoxyd. Man kristallisiert das erhaltene Produkt

(2,55 g) aus Äthanol um und erhält 1,8 g 3-Äthylendioxy-5/?,10/?-epoxy-17/3-benzoyloxy-östra-9(ll)-en,

F. = 181°C, [(X]¹S = -17,6° (c = 0,5%, Pyridin).

« Analyse: C₁₇H₃₄O₅ = 436,53.

Berechnet ... C 74,28, H 7,39%;
gefunden ... C 74,5, H 7,5%.

UV-Spektrum (Äthanol)

Amax. bei 230 ΐημ e = 14 700,

Inflexion um 266—267 ΐημ ε = 840,

Amax bei 273 ΐημ ε = 980,

Amax. bei 280 ηιμ e = 830,

Inflexion um 297 ηψ. ε = 160.

Soweit bekannt, sind die beiden Epoxyde in der Literatur nicht beschrieben.

Beispiel 2

Herstellung von S-Oxo-H/J-hydroxy-androsta-4,9(ll)-dien, ausgehend von 3-Äthylendioxy-5ix,10iX-epoxy-17/3-benzoyloxy-östra-9(ll)-en

1.) öffnung des Epoxyds

In 55 ecm einer 0,67 n-Methylmagnesiumbromidlösung in Tetrahydrofuran führt man unter Stickstoff-

atmosphäre bei +10'C 1,75 g 3-Äthylendioxy-5:v, 10A-epoxy-17/?-benzoyloxy-östra-9(ll)-en, F. = 161°C, ein. Man rührt die Reaktionsmischung 3 Stunden bei Raumtemperatur, gießt in eine wäßrige Ammoniumchloridlösung, die Eis enthält, ein und trennt die organische Phase durch Dekantieren. Man extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, vereinigt die Methylenchloridextrakte, wäscht die erhaltene organische Lösung mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung, trocknet, dampft zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Isopropyläther. Man erhält 0,808 g rohes 3-Äthylendioxy-5,\,17/i-dihydroxy-androsta-9(ll)-en, F. = 164—165 C. Die ätherischen Kristallisationsmutterlaugen werden aufbewahrt (Mutterlaugen A).

Eine Probe dieses Produkts wird aus Isopropanol, dann aus einer Mischung von Essigsäureäthylester und Isopropyläther kristallisiert, und man erhält ein Produkt vom F. =-- 168—169C. \s\'S = -HT (c = 0,7%, Chloroform).

Analyse: C₂₁H₃₂O₁ == 348,47.

Berechnet ... C 72,37, H 9,26%;
gefunden ... C 72,4, H 9,4%

IR-Spektrum (Chloroform)

Freies OH bei 3600 cm-¹,
assoziiertes OH bei 3486 cnr^!,
NMR (CD Cl₃),
18-Methyl bei 42 Hz.
19-Methyl bei 68 Hz,

H₁₇ um
Ketal bei
H₁, um

225 Hz,
239 Hz,
321 Hz.

45

5°

55

UV-Spektrum (Äthanol) Amax. bei 239—240 πιμ

ε = 16 700.

hydroxy-androsta-4,9(ll)-dien derselben Qualität wie das vorstehend erhaltene Produkt.

Beispiel 3

Herstellung von 3-Oxo-10/?-äthyl-17/?-hydroxy-

östra-4,9(ll)-dien, ausgehend von 3-Äthylen-

dioxy-5-\,10-\-epoxy-17/J-benzoyloxy-östra-9(ll)-en

1.) Öffnung des Epoxyds

In 45 ecm einer 0,8 η-ätherischen Lösung von Äthylmagnesiumbromid führt man 60 ecm Tetrahydrofuran ein und entfernt den Äther durch Destillation. Man kühlt auf 15 C, fügt unter Stickstoffatmosphäre 1,75 g 3-Äthylendioxy-5-\,10^-epoxy-17/3-benzoyloxy-östra-9(ll)-en, F. = 161^C'C, zu, rühr! 2 Stunden bei Raumtemperatur, gießt die Reaktionsmischung in eine wäßrige Ammoniumchloridlösung, die Eis enthält, ein. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Extrakte mit Salzwasser, trocknet und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird durch Zugabe von Isoproypläther kristallisiert, was 1,012 g Kristalle ergibt:

[Die ätherischen Kristalli.sationsmutterlaugen werden aufbewahrt (Mutterlaugen B)].

Man kristallisiert die obigen Kristalle aus Essigsäureäthylester, dann aus einer Mischung von Essigsäureäthylester und Isopropyläther, was 0.935 g

3 - Äthylendioxy - 5λ,1 Iß - dihydroxy -10/?- äthyl - östra-9(ll)-en, F. = 200—201⁰C, liefert.

Eine Probe dieses Produkts, umkristallisiert aus einer Mischung von Essigsäureäthylester/Isopropyläther, führt zum reinen Produkt, F.= 201— 202" C.

[_a]» = -9,7^s (c = 0,6%, Chloroform).

Analyse: C₂₅H₃₄O₄ = 362,49.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

2.) Hydrolyse des Ketals

In 5 ecm Methanol und 1 ecm wäßrige 5 n-Chlorwasserstoffsäure führt man unter Stickstoffatmosphäre 0,4 g rohes 3-Äthylendioxy-5A,17/3-dihydroxyandrosta-9(ll)-en, F. = 164—165⁼ C, ein und bringt während 15 Minuten zum Rückfluß. Man kühlt, verdünnt mit Wasser, filtriert im Vakuum den gebildeten Niederschlag, wäscht ihn mit Wasser, trocknet ihn und erhält 0,34 g solvatisiertes 3-Oxo-17/?-hydroxyandrosia-4,9(ll)-dien, F. = 105⁰C, dann 157°C.

Eine Probe dieses Produkts wird aus Isopropyläther kristallisiert, F. = 157°C, [«]? = +92° (c = 0,5%, Chloroform).

Berechnet
gefunden

C 72,89, H 9,45%;
C 72,6, H 9,5%.

Dieses Produkt ist mit einer auf anderem Weg hergestellten Probe von S-Oxo-n/J-hydroxy-androsta-4,9(1 l)-dien identisch.

Die ätherischen Mutterlaugen (A) werden zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in der oben angegebenen Weise in Methanol/Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert, dann wird das erhaltene Pro dukt durch Chromatographie auf Siiidumdioxyü hcromatographiert. Man erhält 0,280 g 3-Oxo-17/?- IR-Spektrum

Freies OH bei 3600 cm"¹,

assoziiertes OH bei 3490 cm"¹,

NMR (CD Cl₃),

18-Methyl bei 43 Hz,

Methyl der Äthylgruppe, Triplett bei 33; 40,4; 47 Hz.

Methylen der Äthylgruppe um 110—120 Hz,

H₁₇ um 226 Hz,

Ketal bei 238,8 Hz,

gekoppeltes H₁₁ um 319 Hz.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

2.) Hydrolyse des Ketals

In 10 ecm Methanol, die mit 2 ecm wäßrigei 5 n-Chlorwassersäure versetzt sind, führt man 0,99 f 3 - Äthylendioxy 5λ,17/? - dihydroxy -10)9 - äthyl - östra- 9(ll)-en, F. = 200—201°C, ein, bringt während 15 Minuten zum Rückfluß, kühlt, verdünnt mil Wasser, filtriert im Vakuum den gebildeten Niederschlag, trocknet ihn und erhält 0,81 g monohydratisiertes 3-Oxo-10/3-äthyl-17/S-hydroxy-östra-4,9(ll)· dien, F. = etwa 95⁰C, dann 112—114°C.

Eine Probe dieses Produkts wird aus wäßrigem Methanol umkrisialiisieit, F. — etwa I0ö^rC, dann 112-114 C, [λ]? = +56^r (c = 0,3%, Methanol),

[x]^!o = +62° (c --= 0,4%, Chloroform). Dieses Produkt ist mit Wasser solvatisiert.

Analyse: C₂₀H₂₈O₂ = 300,42 (bei dem auf 100 C getrockneten Produkt).

Berechnet ... C 79,95, H 9,39",',: gefunden ... C 79,7, H 9,5";;.

IR-Spektrum (CHCl₃)

Freies OH bei 3600 cm-¹.
assoziiertes OH bei 3415 cm-¹.
konjugiertes Keton bei 1670 und 1654 cm-'.

UV-Spektrum (Äthanol)
;._mas, bei 240—241 m;i ι - 16450.

Die ätherischen Mutterlaugen B werden zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird gemäß der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise in Methanol; ChlorwassersiofTsäure hydrolysiert, dann wird das erhaltene Produkt durch Chromatographie auf SiIicagel gereinigt. Man erhält 0.1(i6g 3-O\o-10/>-äthy!- 17/f-hydroxy-östra-4.9(ll)-dien derselben Qualität wie das bereits isolierte Produkt.

Soweit bekannt, ist das 3-Oxo-lOp'-äthy!-17f?-hydroxy-örtra-4,9(ll)-dien in der Literatur nicht beschrieben.

Beispiel 4
Herstellung von 10-Iso-9J 1-dehydro-testosteron

1.) Öffnung des Epoxyds

Man führt 3.05 g 3-Athylendioxy-.y.lO/i'-cpo\y-17p'-benzoyloxy-östra-9(ll)-en. F. ^" 181 C. [\]ϊ- = —17.6" (Pyridin) in eine Lösung ein, die aus 48.5 ecm Methylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran (1.3n) und 50 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran besteht. Die unter StickstofTatmosphäre gebrachte Reaktionsmischung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann erhitzt man 45 Minuten zum Rückfluß. Nach Abkühlen gießt man in eine wäßrige Ammoniumchloridlösung und Eis. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Salzwasser und reinem Wasser, trocknet und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 7 ecm Methanol gelöst, man läßt die Lösung eine Nacht bei OC im Eisschrank und erhält 0,874g 3 -Äthylendioxy - 5ß, 1 Iß- dihydroxy - 10λ - methyl - östra-9(ll)-en, F. = etwa 160C.

Die Kristallisationsmutterlauge wird über Silicagel chromatographiert und durch Eluieren mit Chloroform, das 10°_o Aceton enthält, isoliert man 0,386 g

Ä^^d

yj/^ und 0.517 g 3-Äthylendioxy-5/?,17/?-dihydroxy-östral(10),9(ll)-dien (soweit bekannt, sind diese beiden Verbindungen in der Literatur nicht beschrieben).

Das Androsta-9(ll)-en-derivat kann wie in Beispiel 2 angegeben, in 3-Oxo-17/?-hydroxy-androsta-4,9(1 l)-dien überführt werden.

Das 3-Äthylendioxy-5/?,17/?-dih\droxy-10\-meth\löstra-9(ll)-en, F. = 160^rC, wird "durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Chloroform Methanol (1:5) gereinigt. Man erhält etwa 0,5 ε Produkt. F. = 150-152 C. dann 166-167 C. da«; in lon« farbloser Kristalle vorliegt, die in Benzol und Chloroform in der Kälte und in Alkoholen in der Wärme löslich, in Äther wenig löslich und in Wasser unlöslich sind.

Analyse: C₂₁H₃₂O₁ = 348,47.

Berechnet gefunden

C 72,37, H 9,26'
C 72,2, H 9.2";.

NMR (CDCl₁)

18-Melhyl bei 45,7 Hz.

I9-Meth\lbei 65.2 Hz,

OH in 5-Stcllung bei 250 ί Iz (chclaiisiert).

H₁₁ um 323.5 Hz,

H₁₇ um 225 }\/..

Ketal bei 238,5 Hz.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

2.) Hydrolyse

Man führt 0.69 g 3-Äthylendioxy-5,;..l 7^-dilmirrAy-10\-methyl-östra-9(l l)-en in eine unter StickstofT-atmosphäre gebrachte Mischung von 9 ecm Äthanol und 1,4 ecm wäßrige 5 n-Chlorwasserstoffsäure ein. Man erhitzt 15 Minuten zum Rückfluß. Man konzentriert sodann auf kleines Volumen, gießt in Wasser und läßt eine Nacht bei 0 C stehen. Man filtriert den gebildeten Niederschlag im Vakuum und kristallisiert ihn aus Essigsäureäthylester um. Man erhält 0.49 g 3-O\o-10\-methyl-17p¹-hydro\y-östra-4.9( 1 ] )-dien I01L·:

lO-lso-9.1 \ -dehydro-iestastcron). F. - 149---Ϊ5'¹ C.

Mir = -133.8 ' (c -= 1.2°,,. Chloroform).

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der li;-jratur nicht beschrieben.

Diese Verbindung kann als Ausgangsprodukt zur Herstellung von lO-Iso-9.11-dehydro-progesieron nach Schützung der Ketofunktion in 3-Stcllung, durch Oxydation (O ρ ρ e η a u e r) in 17-Stellung und Em-

führung der Seitenkette mit einem Wittig-Reagens dienen. Das so erhaltene iO-Iso-9.1 i-delmiiO-progesteron. F. ----- 164-167 C. ist mit einer auf anderem Wege hergestellten Probe derselben Verbindung identisch.

⁴S Beispiels

3-Oxo-l 7,-i-hydro.\y-androsta-4.9( 1! )-dien

Stufe A: Epoxydierung

_ Man löst 0,943 g S-Äthylendioxy-n-oxo-östra-5(10),9(ll)-dien (.beschrieben in dem französischen Patent 13 36 083) in 13 ecm Methylenchlorid, fügt 0,25 g Magnesiumoxyd zu, führt dann bei 10'C in etwa 40 Minuten eine konzentrierte Lösung von Perphthalsäuie in Äther (20%iger Überschuß) ein.

Man rührt eine Nacht bei O'C, gießt dann die Mischung in eine wäßrige Natriumbicarbonatlösung, extrahiert in Methylenchlorid, wäscht die organische

Lösung mit Salzwasser, trocknet und destilliert zur Trockne. Man erhält 1,03 g einer Mischung von 3-Athylendioxy-5-U0\-epoxy-17-oxo-östra-9(ll)-en und 3-Äthylendio\y-5/i.lO/?-epoxy-17-oxo-östra-9(ll)-en, F. = 120—130"C, die als solche für die folgende

Stufe verwendet wird.

Soweit bekannt, sine¹ diese beiden Produkte in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe B:
Reduktion der Ketofunktion in 17-Stellung

Man suspendiert 1 g der vorstehend erhaltenen Mischung in 10 ecm Methanol, fügt dann bei O⁰C 0,1 g Natriumborhydrid zu. Man rührt 30 Minuten inter Stickstoff, verdünnt mit Wasser, das mit 0,1 ecm tssigsiiiire versetzt ist, extrahiert in Methylenchlorid, Wascht die organische Lösung mit einer wäßrigen fcatriunibicarbonatlösung. dann mit Wasser, trocknet lud destilliert zur Trockne. Man erhält 1.085 g einer Mischung von 3-Äthylendioxy-5 \.10\-epoxy-17/?-hydroxy - östi a - 9(11) - en und 3 - Äthylendioxy - S₁JAOptpo\y-17p'-hydroxy-östra-9(ll)-en, die man als solches für die folgende Synthesestufe verwendet.

Soweit bekannt, sind diese beiden Verbindungen in 4er Literatur nicht beschrieben.

Stufe C:
Alkylierung

Das in Stufe B erhaltene Produkt wird in 6 ecm Tetrahydrofuran gelöst; man fügt 9,4 ecm einer 1,6 η-Lösung von Mcthylmagnesiuinbromid in Tetrahydrofuran zu. Man rührt 3 Stunden bei Raumtempefatur. gießt dann in eine eisgekühlte wäßrige Am-Mioniumchloridlösung. Man extrahiert mit Methylen-Chlorid und isoliert 1.04 g rohes 3-Äthylendioxy-J\.17/i-dihydroxyandrosta-9(ll)-en. das mit dem in Beispiel 2 beschriebenen Produkt identisch ist. Es lann zur Herstellung von 3-Oxo-17/?-hydroxy-an-4ro!>ta-4.9(ll)-dien verwendet werden (siehe Beispiel 2). Das Produkt ist in Chloroform und Aceton löslich in Isopropyläther und Methanol wenig löslich.

Infrarotspektrum (CHCl₃)

17-on bei 1733 cni"',
C = C bei 1641 cm-¹.

NMR-Spektrum

18-Methyl 54,5 Hz,
OMe 190,5 und 194 Hz,
äthylenisches H_n 365 Hz.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Lite ratur nicht beschrieben.

Isolierung des 5/?,10/?-Epoxyisomeren

Die vorstehend erhaltenen Mutterlaugen von Iso

propyläther/Petroläther (Kp. 65—75ⁿC) werden zu: Trockne konzentriert; man Chromatographien der Rückstand in einer Lösung von Benzol, das 4% Essig säureäthylester enthält, auf Aluminiumoxyd.

Das erhaltene Produkt wird aus Petroiäther (Kp 65 — 75^CC) umkristallisiert. Man erhält 15 mg 3,3-Dimethoxy-5/?,10/?-epoxy-17-oxo-östra-9(ll)-cn F. = 1OS = C.

Das erhaltene Produkt ist in Chloroform, Äthei und Isopropyläther löslich, es ist in Petroiäther (Kp 65—75"C) unlöslich.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Lite-

ratur nicht beschrieben.

Stufe B::

3.3-Dimethoxy-5xlOii-epoxy-17/3-hydroxyöstra-9(ll)-en

Beispiel 6
3-Oxo-17/?-hydroxy-androsta-4,9(ll)-dien

Stufe A:
3.3-D!iyietho\y-5-i,10\-epoxy-17-o\o-ö.stra-9( 11 )-en

In 60 ecm Methylenchlorid löst man 4 g 3.3-Di-Biethoxy-17-oxo-östra-5(10).9(ll)-dien (beschrieben fci dem französischen Patent 15 14 086). kühlt auf 0 C ■nd führt in etwa 30 Minuten eine konzentrierte Lösung von Perphthalsäure in Äther (20°_oiger Überschuß) ein. Man hält eine Nacht bei 0°C, wäscht das Filtrat mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, Wasser, dann Salzwasser, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert zur Trockne. Man teigt den Rückstand in 8 ecm Isopropyläther an, fügt 2 ecm Petrol-Ither (Kp. 65⁰C-75³C) zu, kühlt mit Eis 2 Stunden, filtriert im Vakuum und wäscht den Niederschlag mit einer Mischung von Isopropyläther'Petroiäther (Kp. «5-75''C).

Die Isopropyläther/Petroiäther (Kp. 65—75 ³C)-Kiutterlaugen werden zur späteren Isolierung des 5/?,10/3-Epoxyisomeren gewonnen.

Das erhaltene Produkt wird durch Auflösen in Kiethylenchlorid, dann Isopropyläther gereinigt. Man trhält 1,8g 3,3-Dimethoxy-5\,10A-epoxy-17-oxoistra-9(ll)-en, F. = 148°C, das als solches in der folgenden Stufe verwendet wird.

Analyse: C₂₀H₂₈O₁ = 332,42.

Berechnet ... C 72,25, H 8,49%;
gefunden ... C 71,9, H 8,4%.

Man suspendiert 1,09 g 3,3-Dimethoxy-5\,10.\-epoxy-17-oxo-östra-9(ll)-en in 8 ecm Methanol, fügl dann bei 0'C unter Rühren 0,1 g Natriumborhydrid zu. Man rührt 25 Minuten unter Stickstoff, verdünnt mit 25 ecm Wasser und zerstört überschüssiges Natriumborhydrid durch Zugabe von 0,1 ecm Essigsäure. Man rührt 1 Stunde, nitriert im Vakuum, wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet ihn im Vakuum. Man erhält 0,863 g 3,3-Dimelhoxy-5\.10*-epoxy-17/5-hydroxy-östra-9(ll)-en.

Infrarotspektrum

Abwesenheit von Keton,
Anwesenheit von C = C bei 1620 cm"¹,
Anwesenheit von freiem OH.

Das Produkt ist in Chloroform, Methanol und Aceton löslich, in Wasser unlöslich.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe C:

3,3-Dimethoxy-5«,10*-epoxy-17/3-acetoxyöstra-9(ll)-en

Man führt 0,59 g S^-Dimethoxy-Sa.lOa-epoxy-17/?-hydroxy-östra-9(ll)-en in eine Mischung von 1,8 ecm Pyridin und 0,6 ecm Acetanhydrid ein und rührt 3 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur. Man filtriert im Vakuum, wäscht den Niederschlag init Wasser uüu tiücküci ihn im Vakuum. Das erhaltene Produkt wird aus Methanol umkristallisiert, man kühlt mit Eis, filtriert im Vakuum und wäscht

den Niederschlag mit eisgekühltem Methanol. Man erhält 0,413 g 3,3-Dimethoxy-5«,10«-epoxy-17ß-acetoxy-östra-9(ll)-en, F. = 119—120^&C, [*}l° = +6° (c = 0,7 %, Chloroform).

Das Produkt ist in Chloroform und Aceton löslich, in Wasser unlöslich.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe D:

3,3-Dimethoxy-5«,17/J-dihydroxyandrosta-9(ll)-en

In 5,6 ecm einer 1,6 η-Lösung von Methylmagne-•iumbromid in Tetrahydrofuran führt man 3,4 ecm Tetrahydrofuran, dann 0,376 g 3,3-Dimethoxy-5v 10s-epoxy-17/?-acetoxy-östra-9(ll)-en ein. Man rührt l'/ü Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur, bringt dann 1 Stunde zum Rückfluß, gießt in eine eisgekühlte wäßrige Ammoniumchloridlösung und trennt die organische Phase durch Dekantieren. Man extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, wäscht die organische Lösung mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung, trocknet und dampft zur Trockne ein. Man erhält 0,358 g rohes 3,3-Dimethoxy-5«,17/J-dihydroxy-androsta-9(ll)-en, das man als solches in der folgenden Synthese verwendet.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe E:
3-Oxo-17/i-hydroxy-androsta-4,9(ll)-dien

Zu dem vorstehend erhaltenen Produkt fügt man 3,5 ecm Methanol und 0,7 ecm 5 n-Chlorwasserstoffsäure und bringt während 15 Minuten unter Stickstoff zum Rückfluß. Man kühlt, verdünnt mit Wasser, extrahiert das erhaltene Harz mit Methylenchlorid, •wäscht die Methylenchloridlösung mit Wasser, dann mit einer wäßrigen 1 n-Natriumhydroxydlösung. Man dampft die Methylenchloridphase zur Trockne ein, kristallisiert den Rückstand aus einer Mischung von Essigsäureäthylester/Isopropyläther um und erhält 115 mg 3-Oxo-17/S-hydroxy-androsta-4,9(ll)-dien, F. = 155—156° C, das mit dem in Beispiel 2 erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiel 7

S-Oxo-lOß-methyl-O.S-n-propyl-nß-hydroxygona-4,9(ll)-dien

Stufe A:
Epoxydierung

Man löst 2,48 g 3 - Äthylendioxy -13/3 - η - propyl-17/3-acetoxy-gona-5(10),9(ll)-dien in 37 ecm Methylenchlorid, fügt 750 mg Magnesiumoxyd zu, kühlt dann unter Rühren unter Stickstoff auf 0°C. Man fügt eine konzentrierte Lösung von Perphthalsäure in Äther (20%iger Überschuß) zu, rührt eine Nacht, wobei die Temperatur um 0⁰C gehalten wird. Man filtriert im Vakuum und wäscht den Niederschlag mit eisgekühltem Methylenchlorid. Man wäscht das Filtrat mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung, dann mit Salzwasser. Man fügt zu der Lösung 2 Tropfen Pyridin und trocknet sie über Magnesiumsulfat. Man erhält nach Eindampfen zur Trockne 2,56 g eines Harzes, das man auf Silicagel Chromatographien. Durch Eluieren mit einer Mischung von 95% Benzol und 5% Essigsäureäthylester mit einem Gehalt von 0,2% Triäthylamin erhält man nacheinander:

L) 188 mg S-Äthylendioxy-Sß.lOß-epoxy-D/^-n-propyl-17/?-acetoxy-gona-9(ll)-en, das nach Kristallisieren aus Isopropyläther bei 144—145"C schmilzt.

Das Produkt ist in Chloroform löslich, in Wasser unlöslich.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

2.) 867 mg rohes 3 -Äthylendioxy- 5\,10\ -epoxy-13/3-n-propyl-17/?-acetoxy-gona-9(ll)-en, das man durch Anteigen in eisgekühltem Methanol, Filtrieren und Waschen mit eisgekühltem Methanol reinigt. Man erhält 818 mg Produkt vom F. -■= 96—99 C, das in Chloroform, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid und Äthanol löslich, in Wasser unlöslich ist.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Das Ausgangsprodukt, 3-Äthylendioxy-LV-n-propyl-17/?-acetoxy-gona-5(10),9(ll)-dien, kann auf folgende Weise erhalten werden:

a) 3-Oxo-13/?-n-propyl-17/i-acetoxy-gona-4,9-d]L'n

Man führt Ig 3-Oxo-13/?-n-propyl - 17/i-gona-

4,9-dien (beschrieben in dem französischen l':ttenl 14 76 509) in 10 ecm Pyridin ein. Man fügt untei Rühren und unter Stickstoff 5 ecm Acetanhydrid zi und hält 2 Stunden bei 60^DC. Man kühlt mit Eis. gießt dann die Lösung in 150 ecm einer Eis/Wasser-Mischung. Man läßt 30 Minuten ruhen, filtriert inVakuum, wäscht und trocknet im Vakuum, man erhäl 1,104g 3-Oxo-13^-n-propyl-17/3-acetoxy-gona-4.9 dien, F. = 128⁰C, [λ]? = -240° ±4 (c = 0,63% Äthanol).

b) S-Äthylendioxy-U/S-n-propyl-n/J-acetoxvgona-5(10),9(ll)-dien

Man bringt eine Mischung von 0,342 g 3-Oxo-13;J n-propyl-n^-acetoxy-gona^^-dien, 17 ecm Chloro form, 1.72 ecm Äthylenglykol und 70 mg Pyridin hydrochlorid 6 Stunden unter Rückfluß.

Man gießt die Mischung in eine wäßrige Natrium

bicarbonatlösung, extrahiert die Lösung mit Methy lenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und dampf zur Trockne ein. Man erhält 0,372 g amorphes 3-Äthy lendioxy-13/3-n-propyl-17jS-acetoxy-gona-5(10),9(ll) dien.

UV-Spektrum (Äthanol)

c. bei 242 ΐημ ε = 19 400.

IR-Spektrum (Chloroform)

Anwesenheit der C = O-Gruppe des Acetats be 1725 cm-¹,

C = C-Banden bei 1614—1640 cm-"*.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Lite ratur nicht beschrieben.

Stufe B:

S-Äthylendioxy-Sst.n^-dihydroxy-lO^-methyl-13/3-n-propyl-gona-9(ll)-en

Beim Arhpiten auf anfinge Weise zu Beispiel 2 (1 erhält man 592 mg 3-Äthylendioxy-5«,17/3-dihydrox> 10/5-methyl-13/3-n-propyl-gona-9(ll)-en, ausgehen

von 600 mg 3-Äthylendioxy-5*,10a-epoxy-13/3-n-propyl-17/?-acetoxy-gona-9(ll)-en.

Soveit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe C:

S-Oxo-lOß-methyl-Dß-n-propyl-n/S-hydroxygona-4,9(ll)-dien

Beim Arbeiten auf analoge Weise zu Beispiel 2 (2) erhält man aus dem in Stufe B vorstehend erhaltenen Produkt 282 mg 3 - Oxo - 10/Ϊ - methyl -13/3 - η - propyl-17/3-hydroxy-gona-4,9(ll)-dien, F. = 136—137"C.

Analyse: C₂₁H₃₀O₂ = 314,47.

Berechnet ... C 80,20, H 9,61 %;
gefunden ... C 80,2, H 9,6%.

Das Produkt ist mit auf anderem Wege hergestelltem 3 -Oxo-10/3 -methyl- 13-n-propyl-17/3 - hydroxygona-4,9(ll)-dien identisch.

Beispiel 8
3,17-Dioxo-androsta-4,9(ll)-dien

Stufe A:
Epoxydierung

In 38 ecm Methylenchlorid führt man 3 g 3/9-Hydroxy-17/?-benzoyloxy-östra-5(10),9(ll)-dien unter Rühren bei 0⁰C ein, fügt dann eine konzentrierte Lösung von Perphthalsäure in Äther (20%iger Überschuß) zu. Man rührt eine Nacht bei 0⁰C unter Stickstoff und filtriert die Suspension. Man wäscht das Filtrat mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer. Man vertreibt das Lösungsmittel und erhält ein Rohprodukt, das man auf Siücagel in Chloroform, das 10% Aceton enthält, chromatographiert und erhält zunächst

a) 136 g Produkt, das man in 200 ecm siedendem Isopropyläther löst, man filtriert, konzentriert dann das Filtrat auf 50 ecm, impft zur Kristallisation an, kühlt dann mit Eis 30 Minuten. Man filtriert im Vakuum und erhall 917 mg 3/3-Hydroxy-5/3,10/3 - epoxy -17/3 - benzoyloxy - östra - 9(11) - en, F. = 184°C, [«]? = +10° (c = 0,5%, Chloroform).

Analyse: C₂₅H₃₀O₄ =-■ 394,49.

Berechnet ... C 76,11, H 7,66%;
gefunden ... C 76,3, H 7,9%.

UV-Spektrum

Amax. bei 230 Γημ Eil =·· 370
Inflexion um 267 ιημ Ε Γ» = 21
Am ax bei 273 πιμ Ei«* = 24
x' bei 280 Γημ Ei?„ = 19

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben, und dann

b) 1,37 g Produkt, das man in 80 ecm siedendem Isopropyläther löst; man filtriert und konzentriert das Filtrat auf etwa 35 ecm. Man kühlt 30 Minuten mit Eis und filtriert im Vakuum. Man erhält 673mg 3/?-Hydroxy-5«,10-\-epoxy-17/?- benzoyloxy-östra-9(ll)-en, F. = 164⁰C₅ [«]?? = -6,6° ±1 (c = 1,08%, Äthanol). Das Produkt ist in Chloroform und Äthanol löslich.

Analyse: C₂₆H₃₀O₄ = 394,49.

Berechnet ... C 76,11, H 7,66%;
gefunden ... C 76,0, H 7,5%.

UV-Spektrum

Amax. bei 229 ηιμ
Inflexion um 267 πιμ
^max. bei 273 πιμ
Amaxi bei 280 πιμ

EJ* = 378
Ea = 22
Ea= 24
El?„ = 19

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Das Ausgangsprodukt, 3/3-Hydroxy-1⁷/3-benzoyloxy-östra-5(10),9(ll)-dien, kann auf folgende Weise erhalten werden:

Stufe 1

Man führt 22,6 g 3 - Oxo -17/3 - benzoyloxy - östra-5(10),9(ll)-dien (beschrieben in dem französischen Patent 13 63 113) in 226 ecm Dioxan und 11,3 ecm Wasser ein und fügt bei +1O⁰C unter Rühren 2,26 g Natriumborhydrid zu. Man hält '/2 Stunde unter Stickstoff bei +10⁰C, läßt dann auf Raumtemperatur kommen. Man verdünnt mit 150 ecm Wasser und fügt 3 ecm Essigsäure zu. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridextrakte mit Wasser, mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und erneut mit Wasser. Man trockner, über Natriumsulfat und destilliert zur Trockne. Das erhaltene Produkt wird in 50 ecm einer Mischung von Essigsäureäthylester/Äther (1:1) angeteigt, darin aus Essigsäureäthylester in der Wärme umkristallisiert. Die vom Anteigen und von der Umkristallisation aus Essigsäureäthylester stammenden Mutterlaugen werden zur Trockne destilliert. Man behandelt den Rückstand mit 80ccm Pyridin und 40 ecm Acetanhydrid und läßt eine Nacht unter Stickstoff stehen. Man zersetzt überschüssiges Reagens durch Zugabe von Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, mit 1 n-Chlorwasserstoffsäure, mit Wasser, mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser, man trocknet und destilliert zur Trockne. Man teigt den Rückstand in 60 ecm siedendem Isopropyläther an, kühlt und isoliert ein Rohprodukt, das man durch Auflösen in 350 ecm Isoproäyläther in der Wärme umkristallisiert. Man konzentriert auf 50 ecm und erhält 12,66 g 3/3-Acetoxy-17/3-benzoyloxy-östra-5(10),9(ll)-dien, F. = 141⁰C, [«]!? =■- +76,5° (c = 1,02%, Chloroform).

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe 2

Man bringt 12 g Sß-Acetoxy-nß-benzoyloxy-östra-5(10),9(ll)-dien, 25 cm Chloroform, 166 ecm Methanol und 29 ecm einer 2molaren Kaliumcarbonatlösung 1 Stunde unter Stickstoff unter Rückfluß. Man verdünnt mit Wasser und entfernt das Chloroform durch Durchsprudeln von Stickstoff. Man läßt eine Nacht stehen, filtriert dann im Vakuum und wäscht mit Wasser. Das erhaltene Produkt wird aus Äthanol, dann aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Man erhält 6,83 g S/'l-Hydroxy-H/J-benzoyloxy-ostra-SilO),

17 ¹⁸

9Π η-dien F - 137—138⁰C M? = +97 5° Dieses Produkt ist mit einer auf anderem Weg her-

(c = 0,68%, Chloroform). gestellten Probe von 3,17-Dioxo-androsta-4,9(ll)-dien

identisch.

Analyse: C₂₅H₃₀Oj= 378,52. .^₉

Berechnet ... C 79,32, H 7,99%; 5 B e 1 s ρ 1 e

gefunden ... C 79,4, H 8,2%. 3„Oxo-10/?-allyl-17j?-hydroxy-östra-4,9(ll)-dien

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Lite- Beim Arbeiten auf analoge Weise zu dem in Bei-

ratur nicht beschrieben. spiel 2 beschriebenen Verfahren erhalt man aus-

10 gehend von 3-Athylendioxy-5«,10.\-epoxy-17ß-ben-

StufeB· zoyloxy-östra-9(ll)-en, F. = 161°C, und von Allyl-

,ο -τ na -τ- -u j '_, n/1 ^ magnesiumbromid das 3-Oxo-10/i-allyl-17/?-hydroxy-

3/9,5*,170-Tnhydroxy-androsta-9(ll)-en östra-4,8(ll)-dien, F. = 128—13O=C, [*]? = +105X

In 5 ecm einer 1,1 η-Lösung von Methylmagnesium- (c = (W %, Äthanol), das mit einer auf anderem Weg

bromid in Tetrahydrofuran führt man 0,2 g 30-Hy- 15 hergestellten Probe derselben Verbindung identisch ist.

droxy-5-\,10,-v-epoxy-17/?-benzoyIoxy-östra-9(ll)-en . .

ein. Man rührt bei 20—25⁰C unter Stickstoff 18 Stun- Beispiel IU

den. Man fügt eine wäßrige gesättigte Ammonium- ₃._Oxo.₁₀^-n-propyl-17/i-hydroxy-östra-4,9(ll)-dien

chloridlösung zu, extrahiert mit Methylenchlorid, ' .

wäscht die organische Lösung mit Wasser, trocknet 20 Beim Arbeiten auf analoge Weise zu dem in ßei-

sie über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur spiel 2 beschriebenen Verfahren erhalt man aus-

Trockne ein. Man Chromatographien über Silicagel gehend von 3-Athylendioxy-5\,10\-epoxy-17/i-ben-

in einer Mischung von Chloroform'Aceton (6: 4) und zoyloxy-östra-9(ll)-en, F. = 161 C, mit n-Propyl-

erhält 93 mg 3/?,5*,17/?-Trihydroxyandrosta-9(ll)-en, magnesiumbromid das 3-Oxo-10^-n-propyl-17/i-hy-

F.= 215⁰C *5 droxy-östra-4,9(ll)-dien. F. -125C, N? = +87,5 =

Das Produkt ist in Chloroform, Aceton und Äthanol (c = 0,6 ⁰Z_n, Methanol,) das mit einer auf anderem Weg

löslich. hergestellten Probe derselben Verbindung identisch ist.

Analyse: C₁₉H₃₀O₃ = 306,43. Beispiel 11

gSderf '".C 74 5^?' H UV"' '" S-Oxo-^-methyl-^-hydroxy-androsta-WlVdien

Beim Arbeiten auf analoge Weise zu dem in Bei-

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Lite- spiel 1, dann in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren ge-

ratur nicht beschrieben. langt man, ausgehend von 3,3-Dimethoxy-17*-me-

35 thyl-17/?-hydroxy-östra-5(10),9(ll)-dien (beschrieben in

Stufe C: dem belgischen Patent 6 74178) zu dem 3-Oxo-

-,-,-7H₁- r 1 1 j *,-,-,■> 17\-methvl-17/3- hydroxy- adrosta - 4,9(11)- dien,

3,17-D,oxo-5*-hydroxy-androsta-9(ll)-en _F[ _{= 167}_L_17(rc, das mit einer auf anderem Weg

Man su'pendiert 60 mg 3/?,5«,17/?-Trihydroxy-an- hergestellten Probe dieser Verbindung identisch ist. drosta-9(ll)-en in 2 ecm Aceton. Man bringt die Tem- 40

peratur aul etwa 0°C unter Rühren und fügt tropfen- Beispiel 12
weise 0,2 com einer Lösung zu, die aus 135 g Chrom-

säureanhyc rid, 115 ecm konzentrierter Schwefelsäure lO-Iso^.ll-dehydro-progesteron
und der M:nge Wasser besteht, die zur Auffüllung auf

ein Volumen von 500 ecm erforderlich ist. 45 Beim Arbeiten auf analoge Weise zu dem in Bei-

Man rürirt 30 Minuten bei etwa +5⁰C, fügt Wasser spiel 1, dann in Beispiel 4, beschriebenen Verfahren

zu, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die orga- gelangt man, ausgehend von 3,20-Dioxo-19-nor-

nische Lösung über Natriumsulfat und dampft im pregna-5(10),9(ll)-dien (beschrieben in der US-Pa-

Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 50 mg 3,17-Di- tentschrift 31 18 919), dessen Ketofunktionen in 3-

oxo-5«-hydroxy-androsta-9(ll)-en, F. = 2O3°C. Das 50 und 20-Stellung in Form des Äthylenketals geschützt

Produkt ist in Chloroform, Methanol, Äthanol und sind, zu dem 10-Iso-9,11-dehydro-progesteron,

Aceton löslich. F. = 164—167°C, das mit einer auf anderem Weg

. , , hergestellten Probe dieser Verbindung identisch ist.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben. .,

⁵⁵ Beispiel 13
Stufe D:

„,„„. , „, 9,11-Dehydro-progesteron
3,17-Dioxo-androsta-4,9(ll)-dien

Man löst 16 mg 3,17-Dioxo-5\-hydroxy-androsta- Beim Arbeiten auf analoge Weise zu dem in Bei-

9(¹.l)-en in I ecm wasserfreiem Methanol, fügt dann 60 spiel I, dann in Beispiel 2, beschriebenen Verfahren

0,03 ecm konzentrierte ChlorwasserstofTsäure und gelangt man, ausgehend von 3,20-Dioxo-l9-nor-

0.03 ecm destilliertes Wasser zu. Man bringt IO Mi- pregna-5(lO),9(ll)-dien (beschrieben in dem US-Pa-

nuten zum Sieden, nimmt in Wasser und Methylen- tent 31 18 919), dessen Ketofunktionen in 3- und

chlorid auf. Die zur Trockne eingedampfte Methylen- 20-Stellung in Form des Äthylenketals geschätzt sind,

chloridphase liefert 11mg 3,17-Dioxo-androsta-4, 65 zu dem 9,11-Dehydro-piogesteron, F. = 125—127°C,

9(1 l)-dien, F. = 200⁰C. Das Produkt ist in Chloroform das mit einer auf anderem Weg hergestellten Probe

¹ dieser Verbindung identisch ist.

Claims (7)

Patentar spräche :

1. Verfahren zur Herstellung von 10-Methyl-, -Äthyl-, -Propyl- oder -Allyl-S-hydroxy-D/SiC^-g)-alkyl-zl<⁹¹¹-'-19-nor-steroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 13/?-(Ci-_s)-akyld⁶<^l° >-⁹<^u>-19-nor-steroid der Einwirkung einer Persäure unterwirft, eine Mischung der entsprechenden SaJOa-Epoxy- und 5/3,10/3-Epoxy- ^-(Q-^-alkyl-^HD-ig-nor-steroide ehält, die man gegebenenfalls in 5a,10«-Epoxyd und 5/?,10/3-Epoxyd trennt, die Mischung der beiden Epoxyde oder das eine oder das andere dieser Epoxy-13^-(C₁-₆)-alkyl-^⁹<")-19-nor-steroide, deren eventuell vorhandene Ketofunkt/onen geschützt sind, mit einem Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Allylmagnesium-Reagens umsetzt und das gewünschte Steroid isoliert.

2. Verfahren zur Herstellung von 10-Methyl-, -Äthyl-, -Propyl-, oder -Ällyl-S-hydroxy-lS^Q-,,)-tlkyl-/l⁹'ⁿ'-19-nor-sterroiden, dadurch gekennseichnet, daß man ein 5,10-Epoxy-13/?-(C,_₆)-alkylje(ii)-19._nor-steroid, dessen eventuell vorhandene Ketofunktionen geschützt sind, der Einwirkung eines Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Allyl-magnetium-Reagens unterwirft und das gewünschte Steorid isoliert.

3. 5,10-Epoxy-13^-iC_I-,)-alkyl-/l^e<^1I)-19-nor-Iteroide, die am Kohlenstoff in 3-Stellung einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Keton, einem cyclischen oder nichtcyclischen Ketal, einer Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-Gruppe oder einer Gruppe RON<, worin R ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkylrest bedeutet, und am Kohlenstoff in 17-Stellung einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Keto-, cyclischen oder nicht-cyclischen Ketal-, Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-Acetyl-Gruppe, einer Gruppe RONc, worin R ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkyl-

OH

rest bedeutet, und einer Gruppe ' , worin R'

einen gesättigten oder ungesättigten substituierten oder unsubstituierten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, aufweisen.

4.3- Äthylendioxy - 5«, 10* - epoxy -17/? - benzoyloxy-östra-9(ll)-er..

5. 3-Äthylendioxy-5/3,10/9-epoxy-17ß-benzoylöstra-9(H)-en.

6. 3-Äthylendioxy-5.'x,10«-epoxy-17-oxo-östra-

)

7. S-Äthylendioxy-S/^lO/J-epoxy-n-oxo-östra-