DD251142A1 - Verfahren zur herstellung von 16 alpha, 17 alpha-cyclohexano-17 beta-acetylgonen-3-onen - Google Patents
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Abstract
Es wird die Herstellung von 16a, 17a-Cyclohexano-17b-acetyl-gonen-3-onen der allgemeinen Formeln I und II beschrieben, die eine hohe gestagene Aktivitaet aufweisen. Bei ihrer Herstellung geht man von 16a, 17a-Cyclohexano-3-methoxy-17b-(2-hydroxyethyl)-gona-2,5(10)-dienen der allgemeinen Formel III aus, die durch Enoletherspaltung mit Saeure in waessriger Acetonloesung und durch anschliessende Oxidation mit Jones-Reagenz in Aceton in 16a, 17a-Cyclohexano-17b-acetyl-gon-5(10)-en-3-one der allgemeinen Formel I ueberfuehrt werden und durch Bromierung-Dehydrobromierung mit Pyridinhydrobromidperbromid in Pyridin in 16a, 17a-Cyclohexano-17b-acetyl-gona-4,9-dien-3-one der allgemeinen Formel II umgewandelt werden koennen. Die Reihenfolge der beiden zuletzt genannten Reaktionsschritte ist vertauschbar.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 16a, na-Cyclohexano-nß-äcetyl-gonen-S-onen der allgemeinen Formeln I und Il
worin R = CH3 oder C2H5 bedeutet.
Verbindungen der allgemeinen Formel I und Il weisen eine hohe gestagene Aktivität auf und stellen potentielle Antikonzeptionsmittel dar.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen sind neu, ihre Darstellung ist bisher noch nicht beschrieben worden.
Ziel der Erfindung ist die Herstellung von 16a, na-Cyclohexano-^ß-acetyl-gonen-S-onen der allgemeinen Formeln I und II.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein einfaches, technologisch leicht zu realisierendes Verfahren zur Herstellung von 16a, ITa-Cyclohexano-nß-acetyl-gonen-S-onen der allgemeinen Formeln I und Il anzugeben.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man 16a, 17a-Cyclohexano-3-methoxy-17^-(2'-hydroxyethyl)-gona-2,5{10)-diene der allgemeinen Formel III,
R.
-CO
Ui
worin R = CH3 oder C2H5 bedeutet, durch Enoletherspaltung mit verdünnter Mineralsäure in wäßrigem Aceton, gegebenenfalls unter Zusatz eines Lösungsvermittlers wie Methylenchlorid in 16a, 17a-Cyclohexano-17/3-(2'-hydroxyethyl)-gon-5(10)-en-3-one der allgemeinen Formel IV,
worin R = CH3 oder C2H5 bedeutet, überführt und diese einerseits mit Pyridinhydrobromidperbromid oder Brom in Pyridin zu 16a, 17a-Cyclohexano-17/3-(2'-hydroxyethyl)-gona-4,9-dien-3-onen der allgemeinen Formel V, worin R = CH3 oder C2H5 bedeutet, bromiert und dehydrobromiert,
OH
und durch Chromsäureoxidation mit Jones-Reagenz in Aceton zu 16a, ^a-Cyclohexano-^ß-acetyl-gona-^S-dien-S-onen der allgemeinen Formel II, worin R = CH3 oder C2H5 bedeutet, umsetzt.
oderandererseitszunächstdurch Chromsäureoxidation mit Jones-Reagenz in Aceton in 16a, ^a-Cyclohexano-^/J-acetyl-gon-5(10)-en-3-one der allgemeinen Formel !,worin R = CH3 oder C2H5 bedeutet;
umwandelt, aus denen durch Bromierung und Dehydrobromierung mit Pyridinhydrobromidperbromid oder Brom in Pyridin 16a, 17 a-Cyclohexano-^/S-acetyl-gona-^ii-dien-S-one der allgemeinen Formel II, worin R = CH3 oder C2H5 bedeutet, hergestellt werden.
Die einzelnen Reaktionsschritte dieses Verfahrens werden durch das folgende Reaktionsschema erläutert.
Die für das Verfahren als Ausgangsstoffe dienenden 16a, 17a-Cyclohexano-3-methoxy-17^-(2'-hydoxyethyl)-gona-2,5(10)-diene III sind bereits vorgeschlagen worden.
Die Enoletherspaltung von Verbindungen der allgemeinen Formel III wird vorteilhaft mit katalytischen Mengen verdünnter Schwefelsäure in wäßrigem Aceton unter Zusatz von Methylenchlorid vorgenommen.
Bei der Bromierung-Dehydrobromierung arbeitet man vorteilhaft mit Pyridinhydrobromidperbromid in Pyridin. Bei der Zugabe des Bromierungsmittels kühlt man die Reaktionslösung auf O bis -5°C herab. Nach erfolgter Bromierung bindet man überschüssiges Halogenierungsmittel durch Hinzufügen eines Olefins wie 2-Methyl-2-buten oder 2-Penten und rührt anschließend bei Raumtemperatur.
Es ist vorteilhaft den Bromierungs-Dehydrobromierungsschritt auf der Stufe der 20-Alkohole der allgemeinen Formel IV vorzunehmen.
Die nach dem Verfahren herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formeln I und Il sind biologisch aktive Substanzen mit hoher gestagener Wirksamkeit. Im McPhail-Testweisen Verbindungen vom Typ I eine Aktivität auf, die in etwa der Stärke des Progesterons entspricht, während Verbindungen vom Typ Il wesentlich stärker wirksam sind als Progesteron.
-4- 251 142 Ausführungsbeispiele
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern.
1. 16a, na-Cyclohexano-^/S-acetyl-IS-methyl-gon-öOOi-en-S-on
1.1. 16a, 17a-Cyclohexano-17/3-(2'-hydroxyethyl)-13-methyl-gon-5(10)-en-3-on
1,38g (3,72mmol)1 Qa, 17a-Cyclohexano-3-methoxy-17/M2'-hydroxyethyl)-13-methyl-gona-2,5(10)-dien werden in 32,4ml 80%igem Aceton suspendiert und anschließend mit 1,2 ml einer 0,15molaren Schwefelsäure in 80%igem Aceton versetzt. Man gibt dann 3,3 ml Methylenchlorid hinzu und rührt das Gemisch ca. 30 Stunden bei Raumtemperatur. Nach erfolgter Umsetzung fügt man Wasser hinzu und extrahiert das Steroid mit Methylenchlorid. Nach dem Einengen der Extrakte erhält man 1,26g 16a, 17a-Cyclohexano-17a-(2'-hydroxyethyl)-13-methyl-gon-5(10)-en-3-on, das in Form seiner isomeren 20-AlkoholealsÖI vorliegt und ohne Trennung in die nächste Stufe eingesetzt werden kann.
1.2. 16a, na-Cyclohexano-nß-acetyMS-methyl-gon-BdOl-en-S-on
0,96g (2,8mmol) 16a, 17a-Cyclohexano-17/3-(2'-hydroxyethyl)-13-methyl-gon-5(10)-en-3-on werden in 30ml Aceton gelöst, die Lösung auf 0 bis 10°C abgekühlt und unter Rühren mit 1,5ml Jones-Reagenz innerhalb von 2 Minuten versetzt. Man rührt weitere 5-10 Minuten und gibt anschließend ca. 1 ml Isopropanol zur Zerstörung überschüssigen Oxidationsmittels hinzu. Danach wird das Steroid in der Kälte durch Zugabe von Wasser gefällt. Man erhält 0,907g 16a, na-Cyclohexano-n/ü-acetyl-IS-methyl-gon-öliOl-en-S-on, weichesaus Aceton umkristallisiert werden kann. F.: 162 bis 1660C [a]D: + 178,6° (CHCI3, c = 0,98)
2. 16a, ^a-Cyclohexano-nß-acetyl-IS-methyl-gona^^-dien-S-on
2.1. 16a, 17a-Cyclohexano-17ß-(2'-hydroxyethyl)-13-methyl-gona-4,9-dien-3-on
1,327g (3,72mmol) 16a, 17a-Cyclohexano-17/3-(2'-hydroxyethyl)-13-methyl-gon-5(10)-3-on, die man entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift herstellt, werden in 26,5 ml Pyridin gelöst, die Lösung auf -5 bis 00C abgekühlt und unter Rühren sowie unter Argon innerhalb von 30 bis 40 Minuten mit 1,445 g (3,98 mmol) Pyridinhydrobromidperbromid versetzt. Danach rührt man noch 30 Min. unter Kühlung und gibt dann 2-Methyl-3-buten zur Beseitigung überschüssigen Broms hinzu. Anschließend rührt man noch 5 Stunden bei Raumtemperatur fügt dann Wasser hinzu und extrahiert das Steroid mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Aceton kristallisiert. Man erhält 1,06 g 16a, ^a-Cyclohexano-i 7 j3-(2'-hydroxyethyl)-13-methyl-gona-4,9-dien-3-on, das ohne Trennung der isomeren 20-Alkohole in die nächste Stufe eingesetzt werden kann.
2.2. 16a, ^a-Cyclohexano-nyS-acetyl-IS-methyl-gona^^-dien-S-on
0,679 (1,91 mmol) 16a, 17a-Cyclohexano-17/3-(2'-hydroxyethyl)-13-methyl-gona-4,9-dien-3-on werden in 30ml Aceton gelöst, die Lösung anschließend auf 0 bis 10°C abgekühlt und innerhalb von 2 Minuten unter Rühren mit 1 ml Jones-Reagenz versetzt. Nach 10 Minuten gibt man 0,5 ml Isopropanol zur Zerstörung überschüssigen Oxidationsmittels hinzu und extrahiert nach Zugabe von Wasser mit Methylenchlorid. Der nach dem Abdampfen des Methylenchlorids erhaltene Rückstand wird an Kieselgel Chromatographien. DieElution erfolgt mit Toluen/Aceton 40:1. Nach Umkristallisation aus Ether/n-Hexan erhält man 0,543g 16a, na-Cyclohexano-n/J-acetyl-IS-methyl-gona^ä-dien-S-on. F.:115bis119°C[a]D:-168,5°(CHCI3,c = 1,06)
3. 16a, ^a-Cyclohexano-^ß-acetyl-IS-methyl-gonaAg-dien-S-on
0,37g (1,05mmol) 16a, na-Cyclohexano-nß-acetyl-IS-methyl-gon-BOOl-en-S-on, hergestellt entsprechend Beispiel 1, werden in 7,4ml Pyridin gelöst und unter Argon und Rühren in der Kälte bei 0 bis -5°C mit 0,403g (1,11 mmol) Pyridinhydrobromidperbromid versetzt. Nach der letzten Zugabe des Bromierungsmittels rührt man noch 30 Minuten und gibt dann 0,5 ml 2-Methyl-2-buten hinzu und rührt anschließend 5 Stunden bei Raumtemperatur. Nach erfolgter Umsetzung gibt man Wasser zu und extrahiert das Steroid mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Die Elution erfolgt mit Toluen/Aceton 40:1. Nach Umkristallisation aus Ether/n-Hexan erhält man 0,23g 16a, ^ F.:115bis119°C[a]D:-168,5°(CHCl3,c= 1,06)
Claims (3)
- Erfindungsanspruch:1. Verfahren zur Herstellung von 16a, ^a-Cyclohexano-^ß-acetyl-gonen-S-onen der allgemeinen Formeln I und II,worin R = CH3 oder C2H5 bedeutet, gekennzeichnet dadurch, daß man 16a, 17a-Cyclohexano-3-methoxy-17/3-(2'-hydroxyethyl)-gona-2,5(10-diene der allgemeinen Formel III,inworin R = CH3 oder C2H5 bedeutet, durch Enoletherspaltung mit verdünnter Mineralsäure in wäßrigem Aceton, gegebenenfalls unter Zusatz eines Lösungsvermittlers wie Methylenchlorid, in 16a, 17a-Cyclohexano-17j8-(2'-hydroxyethyl)-gon-5(10)-en-3-one der allgemeinen Formel IV,ti Jworin R = CH3, oder C2H5 bedeutet, überführt und diese einerseits mit Pyridinhydrobromidperbromid oder Brom in Pyridin zu 16a, 17a-Cyclohexano-17/3-(2'-hydroxyethyl)-gona-4,9-dien-3-onen der allgemeinen Formel V,worin R = CH3 oder C2H5 bedeutet, bromiert und dehydrobromiert, und durch Chromsäureoxidation mit Jones-Reagenz in Aceton zu 16a, ^a-Cyclohexano-nß-acetyl-gona-^-dien-S-onen der allgemeinen Formel II, worin R = CH3 oder C2H5 bedeutet, umsetzt.oder andererseits zunächst durch Chromsäureoxidation mit Jones-Reagenz in Aceton in 16a, 17a-Cyclohexano-^ß-acetyl-gon-önoj-en-S-one der allgemeinen Formel I, worin R = CH3 oder C2H5 bedeutet, umwandelt,aus denen durch Bromierung und Dehydrobromierung mit Pyridinhydrobromidperbromid oder Brom in Pyridin 16a, na-Cyciohexano-ITjß-acetyl-gonaAS-dien-S-one der allgemeinen Formel Ii, worin R = CH3 oder C2H5 bedeutet, hergestellt werden, wobei die beiden zuletzt genannten Reaktionsschritte untereinander vertauschbar sind.
- 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Enoletherspaltung von Verbindungen der allgemeinen Formel III vorteilhaft mit katalytischen Mengen verdünnter Schwefelsäure in wäßrigem Aceton unter Zusatz von Methylenchlorid vorgenommen wird.
- 3. Verfahren nach Punkt 1 und 2 gekennzeichnet dadurch, daß man bei der Zugabe des Bromierungsmittels die Reaktionslösung auf 0 bis -50C herabkühlt und nach erfolgter Bromierung überschüssiges Halogenierungsmittel durch Hinzufügen eines Olefins wie 2-Methyl-2-buten oder 2-Penten bindet und anschließend bei Raumtemperatur rührt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD27004284A DD251142A1 (de) | 1984-11-29 | 1984-11-29 | Verfahren zur herstellung von 16 alpha, 17 alpha-cyclohexano-17 beta-acetylgonen-3-onen |
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| DD27004284A DD251142A1 (de) | 1984-11-29 | 1984-11-29 | Verfahren zur herstellung von 16 alpha, 17 alpha-cyclohexano-17 beta-acetylgonen-3-onen |
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|---|---|
| DD (1) | DD251142A1 (de) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5166199A (en) * | 1989-08-04 | 1992-11-24 | Schering Aktiengesellschaft | 11β-aryl-16α,17α-cyclohexano-estra-4,9-dienes |
| WO1998023634A1 (de) * | 1996-11-22 | 1998-06-04 | Schering Aktiengesellschaft | Cycloalkylsteroide, verfahren zu ihrer herstellung, diese cycloalkylsteroide enthaltende pharmazeutische präparate sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
| RU2601423C1 (ru) * | 2015-11-02 | 2016-11-10 | ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н.Д. ЗЕЛИНСКОГО РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК (ИОХ РАН) | 16α,17α-ЦИКЛОГЕКСА-17β-(2'-ГИДРОКСИЭТИЛ)-13β-МЕТИЛГОНА-1,3,5(10)-ТРИЕН-3-ОЛ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ |
-
1984
- 1984-11-29 DD DD27004284A patent/DD251142A1/de unknown
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| US5166199A (en) * | 1989-08-04 | 1992-11-24 | Schering Aktiengesellschaft | 11β-aryl-16α,17α-cyclohexano-estra-4,9-dienes |
| WO1998023634A1 (de) * | 1996-11-22 | 1998-06-04 | Schering Aktiengesellschaft | Cycloalkylsteroide, verfahren zu ihrer herstellung, diese cycloalkylsteroide enthaltende pharmazeutische präparate sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
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