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Verfahren zur Herstellung von anabolisch wirksamen 1'7 a-Alkyl-5 a
(oder 5ß)-androstan(oder 19-nor-androstan) -3,11 ß,17ß-triolen und dessen Acylaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen, nämlich
von 17a-Methyl-androstan (oder 19-nor-androstan)-3,11ß-triolen der Formel
in der R Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und dessen Acylaten. Dabei können die
Oxygruppe in 3-Stellung sowie das Wasserstoffatom in 5-Stellung a- oder ß-ständig
sein.
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Die erfindungsgemäß herstellbaren neuen Verbindungen stellen wirksamere
androgene sowie den Aufbaustoffwechsel fördernde Stoffe dar als die bisher für diesen
Zweck verwendeten. So ist die androgene Wirkung des verfahrensgemäßerhältlichen
17-Methyl-5a-androstan-3ß, 11ß,17-triols 1,15mal und seine anabolische Wirksamkeit
über 4mal so groß wie die des Methyltestosterons, wobei die anabohsche Wirksamkeit
des 17-Methyl-5a-androstan-3ß,11ß,17-triols noch nicht einmal genau ermittelt werden
konnte, da die üblicherweise für den Vergleich verwendeten Standardkurven derart
hohe Werte nicht enthalten. Sie besitzen ferner blutdrucksenkende, die Sekretion
hemmende sowie das Zentralnervensystem beruhigende Wirkung und haben daher auf pharmazeutischem
Gebiete einen sehr weiten Anwendungsbereich.
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Die 17a-Methyl-androstan-3,11ß,17ß-triole der obigen Formel sind auch
in Form ihrer 17-Monoacylate, 3,17-Diacylate, 11,17-Diacylate oder 3,11,17-Triacylate
wertvoll. Ihre Acylate, z. B. das Mono-, Di- oder Triacetat, Propionat, Trimethylacetat,
a- oder ß-Cyclopentylpropionat, a- oder ß-Cyclohexylpropionat, Benzoat, Phenylacetat,
Cyclohexylacetat, a- oder ß-Phenylpropionat oder andere Kohlenwasserstoffcarboxylate,
vorzugsweise solche, die 1 bis 9 Kohlenstoffatome enthalten, eignen sich für dieselben
Zwecke wie die freien Triole und ermöglichen außerdem die Reinigung der 17a-Methylandrostan-3,11ß,17ß-triole.
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Die Herstellung der 17a-Methyl-androstan-3,11ß,17ß-triole kann leicht
aus den entsprechenden 17a-Methyl-androstan-11ß,17ß-diol-3-onen durch Hydrierung
der 3ständigen Ketogruppe zu einer Oxygruppe in bekannter Weise erfolgen. Die Reduktion
kann auf chemischem Wege, z. B. durch Verwendung von Natriumborhydrid (vorzugsweise),
Kaliumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder eines anderen Doppelhydrids, Natrium
und Alkohol usw. in einem Lösungsmittel, das sich mit dem Reduktionsmittel nicht
leicht umsetzt, durchgeführt werden. Die Reduktion kann auch katalytisch, d. h.
unter Verwendung vonWasserstoff und einemPlatinkatalysator, in Gegenwart eines inerten
Lösungsmittels, wie Äthylalkohol, durchgeführt werden. Die 17a-Alkyl-androstan-3,11ß,17ß-triole
und die 17a-Alkyl-19-nor-androstan-3,11ß,17ß-triole, in denen der Alkylrest vorzugsweise
ein niedermolekularer Alkylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, z. B. der Äthyl-,
(besonders bevorzugt) Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sec. Butyl-, Amyl-, Hexyl-, Heptyl-,
Octylrest usw. ist, werden auf die gleiche Weise hergestellt und besitzen die gleiche
androgene, die den Aufbaustoffwechsel fördernde, die blutdrucksenkende, die sekretionshemmende
sowie die das Zentralnervensystem beruhigende Wirkung. Die folgenden Beispiele erläutern
das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel 1 Eine Suspension von 0,379g 17a-Methyl-5a-androstan-11ß,17ß-diol-3-on
in 10 ccm 95°/oigem Äthylalkohol wird mit einer Lösung aus 200 mg Natriumborhydrid
in 2 ccm 1 /10 n-wäßriger Natriumhydroxydlösung gerührt. Das Steroid löst sich beinahe
augenblicklich; nach 10minutigem Rühren wird das Gemisch mit Wasser verdünnt; es
wird verdünnte wäßrige Essigsäure zugegeben, bis der pH-Wert des Gemisches 6 beträgt.
Das ausfallende
Produkt wird abfltriert, mit Wasser gewaschen und
im Vakuum getrocknet-, worauf 0,35 g 17a-Methyl-5a-androstan-3ß,11ß,17ß-triol erhalten
wird, das bei 252 bis 254°C schmilzt. Die Umkristallisation aus Methylenchlorid
ergab einen Schmelzpunkt von 258 bis 260'C; [a] D = + 16° (in Chloroform).
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Analyse für C2oH"03:
| Berechnet .................. C 74,48, H 10,63; |
| gefunden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . C 74,73, H 10,34. |
Durch Umsetzung des erhaltenen 17a-Methyl-5a-androstan-3ß,11ß,17ß-triols mit Essigsäureanhydrid
im Molverhältnis Steroid zu Essigsäureanhydrid etwa 2 : 4 erhält man 17a-Methyl-5a-androstan-3ß,11ß,17ß-triol-3,17-diacetat,
das mit einem großen Überschuß an Essigsäureanhydrid in 17a-Methyl-5a-androstan-3ß,11ß,17ß-triol-3,11,17-triacetat
übergeführt werden kann. Das entsprechende 17-Acetat und 11,17-Diacetat kann- durch
erfndungsgemäßeReduktion des 17-Acetatsbzw.11,17-Diacetats des 17a-Methyl-5a-androstan-11ß,17ß-diol-3-ons
erhalten werden. Für die Acylierung können an Stelle des oben angegebenen Essigsäureanhydrids
in gleicher Weise andere Säuren sowie deren Anhydride und Chloride verwendet werden,
wobei man auch von den entsprechenden 5ß- und/oder 19-Nor-androstanverbindungen
ausgehen kann. Beispiel 2 17a-Methyl-5ß-androstan-11ß,17ß-diol-3-on wird nach dem
Verfahren des Beispiels 1 zu 17a-Methyl-5ß-androstan-3a,11ß,17ß-triol umgewandelt.
Nach dem Umkristallisieren des Produktes aus Methylencblorid und n-Hexanen (bekannt
unter der Handelsbezeichnung Skellysolve B) betrug der Schmelzpunkt 120 bis 121°C.