DE2257413A1 - 17 alpha-alkinyloestradiol-3-cyclopentylaether-17-benzoate, ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents

Description

DR. STEPHAN G. BESZ£DES PATENTANWALT

806 DACHAU bei MÖNCHEN

POSiFACH 1108

AM HEiDEWEG 2

TELEPHON: DACHAU 4371

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ρ 545

Be s ehre i b u n, g zur Patentanmeldung

WARNER-LAMBEfiT COMPAHY Morris Plains, New Jersey, U.S.A.

betreffend

IVcx-Alkinylöstradiol-^-cyclopentyläther-i?- -benzoate, ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung derselben

Die Erfindung betrifft neue Östratrienderivate, ihre Verwendung, insbesondere als östrogene und antigonadotrope beziehungsweise die Geschlechtshormone unwirksam machende Mittel mit anhaltender Wirkung, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben. ' "

Gegenstand der Erfindung sind 1?i<-Alkinylö'stradiol-3- -cyclopentyläther-17-benzoate der allgemeinen Formel

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ο—ι

- R

worin R für Wasserstoff, Chlor, einen Methyl- oder Ithylrest steht und X Wasserstoff, Halogen, einen niederen Alkylrest, eine freie oder mit einen niederen Alkylrest verätherte Hydroxygruppe oder eine Nitrogruppe bedeutet.

Die Bezeichnung "niedere Alkylreste" bedeutet Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, das heißt Methyl-, Äthyl-, Propyl- beziehungsweise Isopropylreste. Als Halogen, für das X stehen kann, ist Fluor und Chlor bevorzugt. Die gegebenenfalls vorhandenen Substituenten, die von X dargestellt werden, sind vorzugsweise in der p-Stellung des Benzolringes.

Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind 17"<-Äthinylöstradiol-3-cyclopentyläther-17-benzoat, 1'^-Äthinylöstradiol- -J-cyclopentyiäther-iy-p-chlorbenzoat, 17*i-Chloräthinylöstradiol-3-cyclopentyläther-17-benzoat, 17«i-Chloräthinylöstradiol-3-cyclopentyläther-17-p-chlorbenzoat, 17°i-(1-Propinyl)-östradiol-3-cyclopentyläther-17-benzoat und 17<^-('l-Butinyl)-östradiol-3-cyclopentyläther-17-benzoat.

Ferner sind erfindungsgemäß pharmazeutische Präparate,

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welche 1 oder mehr der obigen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe enthalten, vorgesehen. Nach einer speziellen Ausführüngsform.der Erfindung sind östrogene Präparate, welche 1 oder mehr der obigen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe in Mischung mit einem pharmazeutisch brauchbaren Träger enthalten, vorgesehen. Nach einer weiteren speziellen Ausführungsform der Erfindung s'ind Präparate zur Hemmung der Fortpflanzung von Nagetieren, welche 1 oder mehr der obigen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe enthalten, vorgesehen. Dabei ist ^>17^-lthinylÖstradiol-3-cyclopentyläther-17-"benzoat besonders bevorzugt»

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nämlich wirksame östrogene Mittel mit einer anhaltenden .uterotropen Wirksamkeit bei peroraler Verabreichung. Sie zeigen eine gegenüber bekannten hormonalen Mitteln erhöhte Gonadotropinhemmung und sind oral verabreicht in dem Sinne wirksam, daß sie eine langdauernde Eierstock- beziehungsweise Ovarialhemmung bei weiblichen Tieren, insbesondere Nagetieren, herbeiführen und so die Ovulation hemmen und folglich das Fortpflanzungsvermögen vermindern.

Das 17^-Äthinylöstradiol-5-cyclopentyläther-17-benzoat und 17^~ithinylÖstradiol-3-cyclopentyläther-17rP-chlorbenzoat, welche besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind, sind als Östrogene mindestens J-mal so wirksam und als Mittel zur Eierstockhemmung 5-mal so wirksam wie der bekannte 17^-lthinylöstradiOl-3-cyclopentylätner oder" mit anderer Bezeichnung das GhinÖstrol. Ferner vermögen sie eine starke und anhaltende Hemmung der Hoden von männlichen Tieren herbeizuführen.

Die anhaltende östrogene Wirksamkeit der erfindungsgemaßen Verbindungen wurde durch den bekannten Versuch zur Prü-

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fung der uterotropen Wirksamkeit, welcher wie folgt durchgeführt wurde, ermittelt:

Es wurden kastrierte weibliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von etwa 45 bis 50 g verwendet. Am auf die Ovarialexslirpation beziehungsweise Entfernung des Eierstockes folgenden Tag wurde eine Einzeldosis von 0_f2 AiMoI der Versuchssteroide in Lösung in 0,2 cm⁵ Sesamöl peroral verabreicht, während die Blind- beziehungsweise Kontrollversuchsratten nur den Träger erhielten. Es wurden 20 Ratten mit jedem Steroid behandelt und in 2 Gruppen von je 10 Tieren unterteilt. Die erste Gruppe wurde 1 Woche später und die zweite Gruppe 3 Wochen nach der Behandlung geopfert. Das Gebärmuttergewicht der behandelten und unbehandelten Tiere wurde mit einer Torsionswaage genau ermittelt. Die Erhöhung des Gebärmuttergewichtes wurde als Index der östrogenen Wirkung des untersuchten Steroides betrachtet.

:< ο π μ :' ν. 11;^! ι π

Tabelle I
Anhaltende uterotrope Wirksamkeit bei Hatten

30982	Verbindung (perorale Verabreichtmg) ■ ■ 1	Ein ζ in fuMol	. . I	0,2	0,2 1	eldosis in mg	Gebärmuttergewicht in mg nach	3 Wochen
ro	Blind- beziehungsweise Kontrollversuche	s 17°^-lthinylöstradiol-3-cyclopentyläther- { no f . u »^ -17-phenyläthylacetat j	0,2		1 Woche	17,8 - 1
rO	17-Λ-1 thinylöstradiol-^-cyclopentyläther	17°(-'Ä thinylöstradiol-3-cyclopentyläther- -17-benzoat	0,0730	26,9 ± 3,2	32,0 - 1,5
cr>	i7^-lthinylöstradiol-3-cyclopentyläther- -17-p-chlorbenzoat	0,1022	45,0 ± 1,6	28,1 - 1,6
	0,0938	31,9 - 2,3	44,2 ±2,2
	0,1006	73,4 ±Λ,4	43,2 ± 1,8 I i
71,7 - 4,2

Die in der Tabelle I zusammengestellten Ergebnisse zeigen, daß das 17'A-Äthinylöstradiol-3-cyclopentyläther-17-benzoat und das 174-Äthinylöstradiol-3-cyclopentyläther-17-p-chlorbenzoat eine im Vergleich zur östrogenen Wirksamkeit des Stammsteroides höhere und länger anhaltende östrogene Wirksamkeit aufweisen. Die Wirksamkeit der obigen erfindungsgemäßen Verbindungen errechnet sich als zu etwa dem 3-fachen der des 17_t/-Athinylöstradiol-3-cyclopentyläthers verlängert, da sie sich am Ende der 3-ten V/o'che als praktisch gleich der des freien 17-Alkoholes, der Stammverbindung 17^-Ä"thinylöstradiol-3-cyclopentyläther, nach der 1-sten Woche erwies. Diese Verlängerung der Wirksamkeit ist in Bezug auf die 17-Benzoate selektiv, da der Versuch zeigt, daß das 17&<-Äthinylöstradiol~3-cyclopentyläther-17-phenyläthylacetat, ein in anderer Weise veresterter 17<A-Äthinylöstradiol-3-cyclopentyläther, eine verminderte östrogene Wirksamkeit hat.

Die durch die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirkte Eierstockhemmung wurde an parabiotischen Ratten ermittelt und mit der des 17c^-Äthinylöstradiol-3-cyclopentyläthers bei Anwendung des Versuches zur Prüfung der antigonadotropen Wirksamkeit, welcher wie folgt durchgeführt wurde, verglichen:

Die zu untersuchenden Verbindungen wurden in einer Einzeldosis in einer Lösung in Sesamöl an Gruppen von parabiotischen Ratten (jede Gruppe bestand aus 10 Pärchen von Tieren) peroral verabreicht, während die Blind- beziehungsweise Kontrollversuchsratten nur den Träger erhielten. Die Zv/ischenzeit zwischen dem Beginn der Behandlung und der Autopsie der Tiere variierte von 16 bis 32 Tagen. Am Ende der Behandlung wurde das Eierstockgewicht der behandelten und unbehandelten Tiere genau ermittelt. Die in der folgenden Tabelle II zusammengestellten Ergebnisse zeigen, daß das 17^-1thinylöstradiol-3- -cyclopentyläther-17-benzoat und das 17^-A'thinylöstradiol-3- -cyclopentyläther-17-p-chlorbenzoat eine im Vergleich zur

- 7 -3 0 9 B 2 '>, I 12 1 6

Eierstockhemmung bei Verabreichung einer 5-mal so hohen Dosis des freien 17-Alkoholes 17«A-Äthinylöstradiol-3-Gyclopentyläther erhöhte und langer anhaltende Eierstockhemmung herbeiführen. Die gonadotrope Hemmung dauerte durchschnittlich 16 Tage nach Verabreichung des 17ö(-Äthinylöstradiol-3-cyclopentyläthers und 32 Tage nach der Behandlung mit den erfindungsgemäßen 17-Benzoatverbindungen.

Diese hohe und anhaltende antigonadotrope Wirksamkeit ist in Bezug auf die erfindungsgemäßen 17-Benzoate selektiv, da der Versuch zeigt, daß beispielsweise das 17^-Äthinylöstradiol- -J-cyclopentyläther-^-pkenyläthylacetat, ein in anderer Weise veresterter 17^-Äthinylöstradiol-3-cyclopentyläther, nur eine der durch den freien 17-Alkohol .^i^Äthinylöstradiol^- -cyclopentyläther herbeigeführten Eierstockhemmung ähnliche Eierstockhemmung hervorruft.

Π 9 3 2 2 I 1 ? 1 L-

ο co co ro

•ο er»

Tabelle II

Anhaltende antigonadotrope Wirksamkeit

Verbindung (perorale Verabreichung) I 1	Ein ζ in AiMoI	eldosis in mg	% Eierstockhemmung, bezogen auf die Blind- be ziehungsweise Kontrollver- . suche nach	24 Tagen	32 Tagen
17oi-lthinylöstradiol- -3-cyGlopentyläther	0,5 2,5	0,1825 0,9125	16 Tagen	<:io 15	<10 <10
1?^'-Ät1iinylöstradiol-3-cyclopentyiäther- -17-phenyläthylacetat	0,5	0,2555	15 50	15	^10 ν
17i\-ithinylöstradiol-3-cyclopentyläther- -17-benzoat	0,5	0,2345	20	60	40
! 17r(-Äthinylöstradiol-3-cyclopentyläther- -17-p-chlörbenzoat	0,5	0,2511	65	25	20
55

Es wurde mit den obigen Verbindungen ein weiterer Versuch an männlichen Ratten durchgeführt und am Tag der Kastrierung eine starke Hodenhemmung beobachtet. In der folgenden Tabelle III sind die bei peroraler Verabreichung einsr Einzeldosis der Versuchsverbindungen an 10 erwachsene männliche Ratten und 15 Tage später erfolgender Ermittlung des Gewichtes der Geschlechtsdrüsen der behandelten und unbehandelten Tiere erhaltenen Ergebnisse zusammengestellt.

- 10 -

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O CD OO K>

- 10 Tabelle III

Verbindung (perorale Verabreichung)	Ein ζ in iuMol	eldosis in mg	Hodengewicht : am 15-ten Tag in mg	% Hemmung, bezogen auf die Blind- beziehungs weise Kontrollver suche	824 j	39 50	75 j
Blind- beziehungsweise Kontrollversuche	-	-	319 413	567 i 31	68 •
! 17<K-lthinylöstradiol-3-cyclopentyläther	0,5 2,5	0,1825 0,9125	208
i71K-Äthinylöstradiol-3-cyclopentyläther- -17-phenyläthylacetat	0,5	0,2555	260
i7«-iithinylöstradiQl-3-cyclopentyläther- -17-benzoat .	0,5	0,2345
17<K-Äthinylöstradiol-3-cyclopentyläther- -17-p-chlorbenzoat	0,5	0,2511

Es ist der Tabelle III zu entnehmen,'daß 1.7^-1 thinylöstradiol- ^-cyclopentyläther-^-benzoat und 17<^-Ä'thinylöstradiol-3- -cyclopentyläther-17-p-chlorbenzoat eine "bei weitem "bessere Hemmwirkung haben als die des 17^c(-lthinylöstradiol-3-cyclopentyläthers bei Verabreichung einer 5-^mal so hohen Dosis.

Auf Grund ihrer hohen Hemmwirkung auf die Ovulation und Fruchtbarkeit von Tieren können die'erfindungsgemäßen 17^-Alkinylöstradiol-5-cyclopentyläther-17-benzoate, insbesondere das 17c<-Äthinylöstradiol-3-cyclopentyläther-17- -benzoat und das 17«^-Äthinylöstradiol-3-cyclopentyläther-17- -p-chlorbenzoat, als Sterilisiermittel zur Bekämpfung von Nagetieren, insbesondere Mäusen und Ratten, durch Verringerung der Fortpflanzung dieser schädlichen Tierarten nutzbringend verwendet werden.

Zum obigen Zweck können die erfindungsgemäßen Verbindungen Ködern, welche zubereitet und in natürliche Nahrungsbereiche für Ratten, wie Abfälle und Abladeplätze, gebracht werden können, einverleibt werden. Die Verbindungen können unmittelbar in Pulverform zu eßbaren Substanzen,' insbesondere Getreide, zugegeben werden oder in öligen Trägern, wie Pflanzenölen, gelöst oder in Flüssigkeiten, wie Wasser und Milch, suspendiert werden und die so erhaltenen Lösungen beziehungsweise Suspensionen können für die Zubereitung von Ködern verwendet werden.

Ein besonderer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber als Sterilisiermittel bekannten ähnlichen Verbindungen beruht darauf, daß sie wie bereits erwähnt eine längere Wirkungsdauer haben, und bei Verabreichung in einer peroralen Einzeldosis zeigen sie an erwachsenen Ratten eine Hemmwirkung, welche viele Wochen dauert. Ferner sind sie in niedrigen Dosen wirksam und geringe· Mengen reichen aus, um die Fortpflanzung von Nagetieren lange Zeit zu unterdrücken und

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daher bewohnte Gebiete von der betreffenden Plage zu befreien. Im allgemeinen werden die erfindungsgeuiäßen Verbindungen Nagetierködern in Konzentrationen von etwa 0,0001 bis 1 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 0,001 bis 0,1 Gew.-%, zugesetzt.

Die 17^-Alkinylöstradiol-3-cyclopentyläther-17-benzoate sind auch als hormonale östrogene Mittel brauchbar und können, wenn die Anwendung eines peroral verabreichbaren öatrogenen Mittels erforderlich ist, in der Frauenheilkunde, "beispielsweise zur Hemmung der Laktation beziehungsweise Milchbildung, in Fällen der Unterfunktion der weiblichen Geschlechtsdrüsen . und allgemein bei der Behandlung von Menopausenzustanden, eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Kombination mit Progestogenen auch, zur Hemmung der Ovulation bei Frauen und daher zur Geburtenkontrolle vorteilhaft verwendet werden.

Da die Verbindungen peroral wirksam sind, können sie in Mischung mit irgendeinem zur peroralen Verabreichung geeigneten pharmazeutisch brauchbaren Träger verabreicht werden. Wenn ein fester Träger verwendet wird, kann das pharmazeutische Präparat in ^orm von nach üblichen pharmazeutischen Verfahrensweisen hergestellten Tabletten, Pillen, mit Zucker überzogenen Pillen, Pastillen beziehungsweise Kapseln vorliegen. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, kann das Präparat in Form von Lösungen beziehungsweise Suspensionen, die sich zur tropfenweisen Verabreichung Eignen oder in Kapseln enthalten sind, vorliegen. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Lösung in Pflanzen- und Speiseölen verabreicht.

Die in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten enthaltene Menge des Wirkstoffes kann von etwa 0,001 bis 10 irg, vorzugsweise von etwa 0,01 bis 5 mg, je Doseneinheit variieren. Die Verabreichung erfolgt zweckmäßigerweise auf peroralem Uer:e und die Dosis hän^t von den zu behandelnden Zuständen und

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OWQlNAL INSPECTED

der Art der erwünschten Ergebnisse ab. Beispielsweise werden bei der Behandlung von Menopausenzuständen wirksame Ergebnisse bei Verabreichung einer täglichen Dosis von etwa 10 bis 100^ beziehungsweise einer wöchentlichen Dosis von etwa 100 % bis 1 mg erhalten.

Wenn der Wirkstoff zur'Hemmung der Laktation beziehungsweise Milchbildung verwendet wird, ist es erwünscht, ihn in einer Einzeldosis von etwa 1 bis 5 mg zu verabreichen, und gegebenenfalls kann die Behandlung nach wenigen Tagen wiederholt werden. Wenn es erwünscht ist, die Ovulation und die Fruchtbarkeit zu beherrschen beziehungsweise zu beschränken, wird der Wirkstoff vorzugsweise in einer monatlichen Einzeldosis von etwa 0,5 "bis 3 mg zusammen mit einem progestenen Mittel verabreicht.

Die erfindungsgemäßen ^^-Alkinylöstradiol^-cyclopentyl·- äther-17-benzoate können also innerlich in einer Menge, die zur Hervorrufung der erwünschten therapeutischen beziehungs- · weise hormonalen Wirkung ausreicht, in Mischung mit einem nicht toxischen pharmazeutischen Träger verabreicht werden.

Die erfindungsgemäßen 17ö(-Alkinylöstradiol-3-cyclopentyl~ äther-17-benzoate können durch Acylierung der entsprechenden 17cl-Alkinylöstradiol-3-cyclopentyläther hergestellt werden.

Gegenstand der Erfindung ist daher auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß in an sich bekannter Weise ein 17<^-Alkinylösträdiol-3-cyclopentyläther mit dem Chlorid oder Anhydrid einer Säure der allgemeinen Formel

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2 2 5 7 A 1 3

worin X wie oben festgelegt ist, verestert oder ein, gegebenenfalls substituiertes, 17-Benzoat eires 17^-Alkinylöstradioies in der 3-Stellung mit einem Cyolopentylhalogenid veräthert wird.

Die obige Veresterung wird zweckmäßigerv/eise in Gegenwart eines geeigneten basischen Kondensationsmittels, wie von Pyridin, durchgeführt.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Stammverbindungen 17^oi-Alkinylöstradiol-3-cyclopentyläther sind entweder bekannt oder können aus östron- beziehungsweise 17o(-lthinylöstradiol- -3-cyclopentyläther, deren Herstellung in der US-Patentschrift 3 159 5^-3 im einzelnen beschrieben ist, leicht hergestellt werden.

Speziell können die 17o<-Chloräthinylöstradiol-3-cyclopentyläther aus östron-3-cyclopentyläther durch Kondensation mit Natriumchloracetylenid in flüssigem Ammoniak oder mit Lithiumchloracetylenid unter Grignardierungsbedingungen nach dem von Burgess und Mitarbeitern in J. Chem. Soc. 1962, 4- 995 beschriebenen Verfahren erhalten werden.

Die 17e(-(1-Propinyl)- und 17o(-(1-.Hutinyl)-östradiol-3- -cyclopentyläther £oder mit anderen Bezeichnungen 21-Methy1- -19-nor-17o(-pregna-1,3,5(iO)-trien-20"in-3,17ß-diol-3-cyclopentyläther und 21-Äthyl-19-nor-17^-pregna-1,3i5(iO)-trien-2O- -in-3_ί17ß-diol-3-cyclopentyläther3, welche unbekannt waren, können aus ^^-Äthinylöstradiol-^-cyclopentyläther durch zunächst erfolgendes Überführen der 17ß~Hydroxygruppe der Ausgangsverbindung in einen 17ß-Tetrahydropyranyläther und darauffolgendes Alkylieren in der 0>2λ-Stellung nach bekannten Verfahren, beispielsweise durch Überführen der Äthinylverbindung in ein C_0x.-Metallderivat und Kondensation des letzteren mit Methyljodid, Äthyljodid, Methylsulfat besiehungsweise Äthyl-

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sulfat, hergestellt werden; die Rückt»!Idling der 17ß-Hyäroxygruppe mit äthanolischer p-Toluolsulfonsäure "beziehungsweise Oxalsäure ergibt das gewünschte 21-Methyl- beziehungsweise 21-Äthylderivat des 17<^,-Äthinylöstradiol-3-cyclopentyläthers oder anders ausgedrückt den 17<X-(i-Propinyl)- beziehungsweise 17<k - (1 -Butinyl) -östradiol-3-cyclopentyläther.

Die erfindungsgemaßen Verbindungen können wie bereits erwähnt auch auf einem anderen Weg ausgehend von den entsprechenden 17<*-Alkinylöstradiol-17-benzoaten durch Veräthern der 3-Hydroxygruppe derselben durch Behandlung mit einem Cyclopentylhalogenid, insbesondere Cyclopentylbromid beziehungsweise Cyclopentylchlorid, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten Akzeptors, wie Katriumäthylat, Kaliumäthylat, Natriumcarbonat beziehungsweise Kaliumcarbonat, hergestellt werden. Die als Ausgangsstoffe verwendeten 17<^-Alkinylöstradiol-17-benzoate waren unbekannt. Sie können jedoch durch partielle Verseifung der entsprechenden 3,17-Dibenzoate. leicht hergestellt werden, welche ihrerseits durch Untervrerfen der entsprechenden Staminverbindung, das heißt des entsprechenden 17«<-Alkinylöstradioles, einer vollständigen Veresterung nach bekannten Verfahren erhalten werden.

Die Erfindung wird an Hand" der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

17^-Ä'thinylöstradiol-3-cyclopentyläther-17-benzoat Verfahrensweise a).

Es wurden einer gerührten und mit·einem äußeren Eisbad auf 0 bis 5°C gekühlten Lösung von 3 g. 17^-A'thinylöstradiol-

- 16 309822/1216

2 3

-3-cyclopentyläther in 15 cnr Pyridin und 10 cm Chloroform eine vorher hergestellte und gekühlte Lösung von 3j5 cur Benzoylchlorid in 6 cnr Pyridin und 30 crr Chloroform zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht in einem Kühlschrank gehalten und dann in Eiswasser eingegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Auszug wurde mit verdünnter Salzsäure, mit einer wäßrigen Natriumbicarbonotlösung und Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der feste Rückstand aus 2,5 g einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol umkristallisiert, wodurch 17cX-A'thinylöstradiol-3- -cyclopentyläther-17-benzoat erhalten wurde; Schmelzpunkt = 215 bis 217°C, M₁, = +26,7° (Dioxan, c = 1),

A_m = 228 bis 229 rnu (^= 23 600), 279 bis 200 mu (£ = 2 690). max / /

und 286 bis 287 ψ (f = 1 795).

Verfahrensv/eir.e b)

Es wurde eine Lösung von 2 g 17°(--A'thinylöstradiol-17- -benzoat in 100 cia^J reinem Äthanol mit 4- g Cyclopentylbroraid

7.

und 10 cnr m Natriumüthylat behandelt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck erhitzt und der luiekntand wurde mit V/asser verdünnt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesamnelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus einer Mischung aus Fiethylenchlorid und Methanol umkrista] ] isiert, wodurch 17⁰^- -Äthinylöstradiol --17-boiii;oat-3-c_i7clo]icntyla'thoi^>, welclier mit dein nach der obigen Verfahrensweise a) horgestellton ^J"rodukt identisch war, erhalten wur.de.

3 ü 9 8 2 2 / 1 2 1

Beispiel 2

17o(-Äthinylöstradiol~3-cyclopentylätlier- -17-p-chlorbenzoat

Die obige Verbindung wurde durch Umsetzen von 5 S 17<^~ -iithinj/'löstradiol^-cyclopentyläther mit 5»5 cm"³ p-Chlorbenzoylchlorid unter den bei der Verfahrensweise a) des Beispieles T beschriebenen Bedingungen hergestellt. Die so erhaltenen 5»05 g 17o(-Äthinylöstradiol-3-cyclopentyläther-17-p- -chlorbenzoät wurden aus Methanol kristallisiert; Schmelzpunkt ='198 bis 200⁰C, ^Q_n = +30,7° (Dioxan, c = 1),

_x = 233 ψ (£ = 23 870), 278 im (ί = 2 5^0) und

= 1 840). '

ψ ( 7), 7 im (ί = 2 5^0) und 288 mu

Beispiel 3

17c^-0hloräthin,7lösbradiol-3-c_ly"clopent_ly"läther-

-17-benzoat

Es wurde 17<.v(-Chloräbhin,ylösfcradiol-3-⁽'-_! ^l'cLopenL'_tyläbher· mit Benzoylchlörid in Lösung in Ghloroforiu mit einem Gehalt an Pyridin durch eine ähnliche Verfahrensweise wie die bei der Verfahrensweise a) des I3i,Boieles 1 beschriebene behandelt, wodurch 17^-GhloräthLnylöstradiol-3-cyclopentyläther~17-benzoat erhalten wurde; '' , = 280 m\x (£ = 2 210) und
288 bis 289 niju (£= 1 820);- '

"J O 9 U 2 2 / 1 2 1 8.

- 18 Beispiel 4

-östradio 1-3-cyclopenty 1~ äther-17-benzoat

Es wurde 17o<-(i-Propinyl)-östradiol-3-cyclopentyläther mit Benzoylchlorid in Lösung in Chloroform mit einem Gehalt an Pyridin durch eine ähnliche Verfahrensweise wie die bei der Verfahrensweise a) des Beispieles 1 beschriebene behandelt und in das entsprechende 17_l^-(i-Propinyl)-östradiol-3-cyclopentyläther-17-bcnzoat überführt; /^ = 280 und 288 mu (£= 2 und 1 830).

Das 17<A-(i-Propinyl)-östradiol-3-cyclopentyläther-i7- -benzoat wurde auch durch Unterwerfen des 3i17-Diben2oates von 17i{-(i-I^Ji"opinyl)-östraäiol einer partiellen Hydrolyse -ur_d anschließenden Veräfcherunp mit Cyclopentylbromid unber den bei der Verfahrensweise b) beschriebenen Bedingungen her^estellb.

Beispiel ^

17^-('l-Butinyl)-ösfcradio]-3-cyclopentyläther-17-benzo£i t

Es wurde 17<>(-(1-Kut.inyl)-ÖstradLol-3-cyclopehfcy'tiifcher mit Benzoylchloi'id unter den bei der Vtjr.fahrensweifje a) des Beispieles 1 bescliriubenen Bedinp;Unyen vorestertj wodurch 17Λ-Ο-Bubinyl)-öi!traclioL-3-cyclopontyläbher-i7-benzoat erhalten xrnrdej .( ■ _v ^ 279 Und 288 mii {( - 2 380 und 1 835;).

10 9 8 2 2/121 ti

Beispiel 6

^^-Chloräthinylöstradiol^-cyclopentyläther-17-p-chlorbenzoat

Die obige Verbindung wurde durch Umsetzen von 17^-Chloräthinylöstradiol-3-cyclopentyläther mit p-Chlorbenzoylchlorid nach der im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt; ^_max = 279 ιημ (f = 2 250) und 288 mμ (£ = 1 795).

mu U = 2 ου; und H88 au

Beispiel 7

Durch Wiederholen der Verfahrensv/eise des Beispieles 2
durch Umsetzen des passenden 17<^-(i-^ropin7,^rl)-östradiol-3-
-cyclopentyläthers beziehungsweise 17°^-(i-Butinyl)-östrGdiol -3-cyclopentyläthers mit p-Chlorbenzoylchlorid unter den bei der Verfahrensweise a) des Beispieles 1 beschriebenen Bedingungen vmrden die folgenden Verbindungen hergestellt:

17°(-('1-I^:>ropinyl)-östradiol-3-cyclopentyläther- -17-p--chlürbciizoat; L . = 280 Mi (C= 2 220)

iilcl-Λ /

und 288 bis 289 Wi U = 1 815).

17^-(i-Butinyl)-östradiol-3-c,-clopentyläther— -17-p.chlorbenzoat; ^ ^ = 278 bis 279 mu (C --- P 410) und 288 nrfi (£ = 1 840).

mu

Durch .Vi(;rlorho] on der V(ia*J'i?hr(U).^fjVje3se a) des Beispieles 1 durch Uns et ζ c. υ von 17 <<--^tIi in;/3 (;;jtradio'J-3-cyclopontyläthor mit einem pasrem. subsi-ituiorton B(iii:;o,y j Chlorid v/urden dio fo.l--

309 877/1216

ORfQiNAL

genden 17<X-Äthinylöstradiol-3-cyclopentyläther-17--ester hergestellt: 17°i-^thinylÖGtradiol-3-cyclopentyläther-17~p-i'luorbenzoat, 17<X-£thinylöstradiol-3-cyclopentyläther-17-Bi-clilorbenzoat, 17^-Athinylöstradiol-3-cyclopentyläther-17-ni-i^%luorbenzoat, ^^-Äthinylöstradiol-^-cyclopentyläther-^-o-fluorbenzoat, ^^-Äthinylöstradiol^-cyclopentyläther-^-o-chlorbenzoat, 174-1 t"hinylöstradiol-2-cyclopentylätheΓ-17-o-toluat,

-Ä'thinylöstradiol^-cyclopentyläther-^-p-toluat, 17^-Ä" thinylöstradiol-3-cyclopentyläther-17-o-anisat, 17ii-lthinylöstradiol- ~3-cyclopentyläther-17-m-anisat, ^X-Ä'thinylöstradiol^-cyclopentyläther-17-p-anisat, 17p(-Äthinylöstradiol-3~cyclopentyläther-17-p-äthoxybenzoat, 17^-^thinylöstradiol-3-cyclopentyläthei-17-p-isopropo:xybenzoat und 17^<i'-Äthinylöstradiol-3-cyclopentyläther-17-p-^Iiitrobenzoat.

in den obigen Beispielen 1 bis 8 verwendeten Ausgangsstoffe konnten wie folgt hergestellt worden sein:

A) 17<^-Chloräthinylöstradiol-3-cyclopentyläther

Ee wurden 2 Gew.-Teile natrium und 0,05 Gew.-Teil EiBOn(JIl)- -nitrat langsam zu 200 Gew.-'-Teilen flüssigem Ammoniak zugegeben und die llicchung wurde unter Huckfluß gerührt, bis die blaue Pnrbc verschwand. Die Mischung wurde auf -60⁰C gekühlt und cn wurden v/H]].rend "Ρ; Minuten 4,3 Gew.-Teile trans-Dichloräthylen in PO Vo] .-Toi .1 <>n wasserfreiem j'ithcr zugesetzt. Das Kühlbad wurde entfernt- und die Mischung wurde 30 Minuten lang unter JiUc];JMui? gerührt. Ks wurde während 15 IJ.inuten eine Lösung von G Gcu.-Teilen ö:;t.ron--3-cyc.lopt;ntyläther in 100 Vol.-Teil on war>,Merfreieia Totrnhydrofurnn zugegeben und die Mischung wurde 3 »Stunden lang nntor I^üc]<f]uß gorülirt. ]Jj; wurden 12 Gow.-To.i."! e An'diioriiuinchlor.io zu;.¹;1¹HOtZt und das AiarioninJt wurde verdampfen

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BAD ORIGiNAt

gelassen. Zum Rückstand wurden Wässer und iither zugegeben und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der'so erhaltene rohe 17°(-Chloräthinylöstradiol- -3-cyclopentyläther wurde durch Kristallisieren aus Methanol gereinigt.

Dasselbe Produkt wurde durch Umsetzen von östron-3-cyclopentyläther mit Lithiumchloracetylenid wie folgt erhalten:

Es wurde eine Lösung von 3 Gew.-Teilen Methyljodid in 80 Vol.-Teilen wasserfreiem Äther zu einer gerührten Suspension von 3 Gew.-Teilen Lithium in 150 Gew.-Teilen wasserfreiem Äther zugegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten lang unter Rückfluß gehalten und dann auf 0 C gekühlt. Danach wurden in einer Stickstoffatmosphäre langsam während 30 Minuten 12 Gew.-Teile trans-Dichloräthylen in 4-0 Vol.-Teilen wasserfreiem Äther zur gerührten Mischung zugegeben. Das Rühren wurde noch 1 Stunde fortgesetzt, wobei es zugelassen wurde, daß die Mischung Raumtemperatur erreichte. Zur entstandenen Lösung von Lithiumchloracetylenid wurde immer noch in Stickstoff während ⁽ 30 Minuten eine Lösung von 7 Gew.-Teilen Östron-3-cyclopentyläther in 200 Vol.-Teilen wasserfreiem Toluol zugegeben. Nach mehr als 1 Stunde langem Rühren unter Rückfluß wurde die Reaktionsmischung auf -60⁰C gekühlt. Es wurde eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung zugesetzt und es wurde zugelassen, daß die p^erührte Mischung Raumtemperatur erreichte. Der rohe 17o(-Chloräthinylöstradiol-3-C7/clopentyläther wurde durch Extrahieren mit Äther isoliert und durch Kristallisieren aus Methanol gereinigt; / = 280 und 289 mu (<f = 2 090 und

111 CA λ /

1 810) ......

_ 'in _

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B) 17o(-(i-I^Jropinyl)-östradiol-3-cyclopeii ty lather [21-Methyl.-19-nor-17o<-pregna-1,3»5(10)-trien- -20-in-3,i7ß-diol-3-cyclopentylätherJ ■

Es vrurde eine Lösung von 4 g 1^l^{-Athinylöstradiol-3-cyclo-

pentyläthor in 100 cur Tetrahydrofxiran mit 10 cnr 2,3-Dihydro-

■χ
pyran und darauffolgend mit 0,08 cnr Phosphoroxychlorid be-

. a
handelt. Uach 2-p Stunden bei Raumtemperatur wurde die Mischung

*- ■ ι

in verdünnte wäßrige Natriumbicarbonatlösung eingegossen und das Produkt wurde mit Äther isoliert, wodurch 17«<-Äthinylöstradiol-3-cyclopentyläther-17ß-tetrahydropyranyläther erhalten wurde.

■5

Die 2 g rohe Verbindung in 60 cnr trockenem Äther wurden

während 30 Minuten zu einer auf einer Temperatur gerade noch unterhalb des Siedepunktes gehaltenen gerührten Lösung von 0,1 g Eisen(lll)-nitrat und 0,4 g Lithium in 80 cnr flüssigem Ammoniak zugegeben. Die Mischung wurde 2p Stunden lang gerührt, es wurden während 30 Minuten Gcrr Methyljodid in 20 cnr Äther zugesetzt und das Rühren wurde noch 3 Stunden fortgesetzt. Dann wurde Ammoniumchiorid eingebracht und das Ammoniak wurde verdampfen gelassen. Das Steroidprodukt wurde mit Äther isoliert und aus eine Spur Pyridin enthaltendem wäßrigem Aceton gereinigt, wodurch i7^-ⁱ(i-Propinyl)-östradiol- -3-cyclopentyläther-17ß-tetrahydropyi*anyläther Tmit anderer Bezeichnung 21-Methyl-19-nor-17^-pregna-1,3,5(1O)-trien-2O-in- -3,17ß-diol-3-cyclopentyläfcher-17ß-^etrahydropyranylätho3-J erhalten wurde.

Die letztgenannte Verbindung wurde in äthanoliccher Lösung mit 2%-iger v/äßriger Oxalsäure behandelt und die Mischung wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt und nach dem Kühlen mit Wasser verdünnt und mit /iuliei· extrahiert. Das Chromatographieren des Produktes ergab 17t-i-(i-l'ropinyl)-öst;ra-

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diol~3-cyclopentyläther £mit anderer Bezeichnung 21-Methyl- -19-nor-17ef-pr egna-1,3,5(10) -trien-20-in-3,17ß-diol-3-cyclopentylätherj , welcher aus Methanol gereinigt wurde; I _v = 280 bis 281 m (£ = 2 150) und 289 m ( £ = 1 785).

C) 17c(-(1-Butinyl)-östradiöl-3-cyclopentyläther [21 -Athyl-19-nor-17 <^-pr egna-1,3,5(10) -trien- -20-in-3,17ß-diol-3-cyclopentylätherJ

Die obige Verbindung wurde nach der unter B) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt, jedoch mit dem Unterschied, daß in der Alkyüerungsstufe Äthyljodid an Stelle des ^Methyl O'odides verwendet wurde. Die Verbindung wurde aus wäßrigem

Methanol kristallisiert. 1 _w = 279 bis 280 mu ( £= 2 320)

max /

und 287 bis 288 mn (£ = 1 800). ' . -

D) 17c(-Äthinylöstradiol-17-bensoat

Es wurden 5 g durch Behandeln von 17<v--fit-h:inylöstradiol mit einem Überschuß von Benzoylchlorid unter den bei der Verfahrensweise a) des Beispieles 1 beschriebenen Bedingungeji erhaltenes IVV-J'itliinylöstradiol—3,17--<3ibeni:oat in Lösung in einer Mischung aus Methanol'und Tetrahydrofuran im Verhältnis von 6 : 1 mit 15 cnr m Katriuiiiriethyllnt umgeKotr.1-. Die lieahtionn-"mischung wurde 40 Minuten lang auf Tfauintoinpnratui¹ gehalten, dann unter Vakuum eingeengt und der KiickstPjKi wurde in Uasner aufgenommen. Der niederschlag, welcher durch filtrieren gesammelt und aus Methanol umkriiita]] .i si ort vuvde, war 17-^- -Lthinylöstradiol-17-benzoat.

3 0 9 H / 7 / 1 i. I L·

BAD ORIGINAL

In analoger Weise konnte I7c\-(1-Propinyl)-Östradiol-17- -benzoat aus 17</-(1-Propinyl)-cstradiol erhalten werden.

Beispiel 9

Es wurden Tabletten mit einem Gehalt an 0,1 mg 17<K- -Äthinylöstradiol-J-cyclopentyläther-^-benzoat zum oralen Gebrauch durch Vermischen des genannten Wirkstoffes mit üblichen Trägern für pharmazeutische Präparate, wie Calciumstearat, Magnesiumstearat, Talk, Stärke beziehungsweise Milchzucker, hergestellt.

Ein zum oralen Gebrauch geeignetes Präparat konnte durch Lösen des Wirkstoffes in Sesamöl in einer Konzentration von 0,2% und Eingießen der Lösung in 0,5 cm^ Gelatinemikrokapceln, so daß jede Kapsel 1 mg Wirkstoff enthielt, erhalten werden.

Beispiel 10

Es wurde eine Mischung mit einem Gehalt an Hafermehl, Hirse und 17c(-üthinylöntradiol-3-cyclopentyläther-i7-benzoat in Lösung in Glycerin in einer Konzentration von 0,02% hergestellt. Die Mischung wurde zur Herstellung von Ködern für eine auf einem unter ständiger Beobachtung stehenden Abfallplatz befindliche Kattonbevölkerung verwendet« Die Köder wurden alle 2 Wochen für 3 aufeinanderfolgende Ilomite hingelegt. Am Ende der Behandlung wurde eine starke Verminderung der Trächtigkoit; hjliifigkeit beobachtet. Mindestens die Hälfte der weiblichen Hatten wurde nicht trächtig, während diejenigen, welche gebaren, in den meisten Fällen unfertige Tiere zur Vielt brachten,

Patentansprüche

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Claims (1)

1. L· L· s> t H IJ

   Patentansprüche

   ί ·\) ^/17^c^-Alkinylöstradiol-3-cyclopentyläther-17-benzoate der allgemeinen Pormel

   worin R für Wasserstoff, Chlor, einen Me thy L- oder Äthylresb sfcühfc und X l/asset'sboff, IlaLo^fm, einon niederen ALkylrösb, eino t'reiu oder mib einem niederen Alkylroüb veräbherbe Hydrox;ygruppe oder· eine Ilibpocrup bedeuteb.

   2.) 17^i;(-Äühiriylösb radio L-3-cyclopenfcyläfchei^>-'!7--benzoat.

   3.) 17^-Äthinylöij bradiol-3-cyclopentyläther-17-p-clilorbenzoat^ ■ .

   ^z*··) 17t^~Chloräbhi.nylös bradLo 1-3-cyelopünby Lh' bhcr- 17-b6'iizoa I;

   .•üthinyLöü brad iol-3-cyclopenty LIi fcher-'l/^-p-chio'r-

   benzoat

   - 26 -

   309822-/12 16

   BAD ORiGiNAt

   6.) 17^-(1-Propinyl)-östradiol-3-cyclopentyläther-17 -benzoat.

   8.) Pharmazeutisches Präparat, gekennzeichne!; durcii e|.fien Gehalt an 1 oder mehr Verbindungen nach J^nsjDruch
   1 bis· 7 als Wirkstoff beziehungsweise Wir|v^|;p,|"feia.

   östrogenes Präparat, gekennzeichnet dijirch ^|fien G,j3ha}.J; an 1 oder mehr Verbindungen nach Anspruch ^ "|>is 7 ß^ Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen in flischuiig |n|.|; einem pharmazeutisch brauchbaren Träger.

   10.) Präparat zur Hemmung der Fortpflanzung von ^

   gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindungen nach Anspruch 1 bis 7 als Wirkstoff beziehungsweise Wirksto Cfon.

   TI.) Präparat nach Anspruch 10, dadurch gekerinzeic}inet, daß der Wirkstoff 17cy(-Äthiiiylöstrad LoL-3-c,yc lopentylä^her- -17-benzoat ist.

   12.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen, nach Anspruch 1 bis 7> dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einen 17^c"v-Alkinyiöstradipl-3-
   -cyclopentyläther mit dem Chlorid oder Anhydrid einer iläure der allgemeinen Formel

   ORIGINAL

   worin X wie in den Ansprüchen 1 Ms 7 festgelegt ist, verestert oder ein, gegebenenfalls substituiertes, 17-Benzoat eines 17<*-Alkinylöstradioles in der 3-Stellung mit einem Cyclopenty!halogenid veräthert. ;' :·_:

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