DE2433406C3 - - Google Patents
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Description
O =
aus
ms
ms
dem Wirkstoff
I: 1 und einem pharmazetischen Füllmittel fur
2. Verfahren zur Herstellung von 6.%-Methylzyklohexano-[l',2';16A,17A]-pregn-4-en-3,20-dion,
dadurch gekennzeichnet, daß das [l',2';16\, 17λ] - Zyklohexanopregn - 5 - en - 3p' - öl - 20 - on-3-azetat
mit Persäure in einem polaren organischen Lösungsmittel umgesetzt wird, das erhaltene
[Γ,2';16α,17α] - Zyklohexano - 5«,6« - epoxypregnan-3/J-ol-20-dion-azetat
mit Methylmagnesiumjodid in einem organischen Lösungsmittel unter Erhitzung z.B. auf eine Temperatur von 1000C
behandelt wird, das gebildete 6/i-Methyl-[l',2';
16*,17a]-zyklohexanopregnan-30,5*-diol-2O-on
nachher mit Chromtrioxid und Schwefelsäure in Azeton oxydiert wird, wonach das erhaltene
S-Keto-Sa-hydroxy-oß-methylderivat mit Chlorwasserstoff
in Essigsäure dehydratisiert wird.
3. Antikonzeptionsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 6a-Methyl-/.yklohexano-[l\2';16«,17a]-pregn-4-en-3,20-dion
nach Anspruch 1 neben Mestranol als östrogener Komponente enthält.
2s
40
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Substanz, das 6a-Methylzyklohexano-[r,2',16«,17a]-pregn-4-en-3,20-dion,
Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltendes Mittel.
Erfindungsgemäß besitzt das 6a-Methylzyklohexano-[r,2';16a,17a]-pregn-4-en-3,20-dion
die folgende Formel:
so
CH3
Die neue Substanz stellt eine weiße kristalline Verbindung
ohne Geruch vom Schmp. 175—178° C aus
Äthylazetat dar, ist in Chloroform, Methylenchlorid, Azeton gut, in Alkohol, Äther mäßig löslich, in Kohlenwasserstoffen,
Wasser unlöslich.
Die vorgeschlagene Verbindung besitzt eine progestagene Wirksamkeit und wird in der medizinischen
Steroidkontrazeptiva. sol-
übertri/Tt.
* "*ft Ratten wurde festgestellt,
PräDarat einen 100%igen
fo ß ntSeprn^eTr?r<a» aufweist während
Sestranol (Megestrolazetat in Verbindung m.t
MeSnol in derselben Dosierung) nur einen 66%.gen
Fffekt (P < 0025) ergibt. In den Versuchen an Kaninchen
(Weibchen) ruft das angebotene Präparat sowo 1 bei der peroralen als auch bei der subkutanen
Einführung einen ausgeprägten antikonzeptionell ^EswSauch die progestagene Wirksamkeit des
Wirkstoffs im Vergleich zu Megestrolazetat untersucht
Mit Hilfe des Clauberg-Testes und unter Berücksichtigung
des McPhaiWndexes wurde beim vor-Jescr
agenen Präparat bei der subkutanen Einführung
Si höhere als bei Megestrolazetat progestagene
Wirksamkeit nachgewiesen. So betrug das Uterus-
Sen) bei der subkutanen Einführung der angebotenen nrogesTagenen Komponente in einer Dosis von 0,5 mg/
kg 4570 ± 493 mg/kg (McPhail-Index betrug 3,5-40) und bei der subkutanen Einführung von Megestrolazetat
in derselben Dosis betrug das Uterusgewicht
nur 2726 ± 191 mg/kg (McPhail-Index belrUDas>0)vorgeschlagene
Präparat besitzt eine hohe progestagene Wirksamkeit auch bei der peroralen
Einführung. Das Uterusgewicht bei den geschlechtsunrSfen
Kaninchen (Weibchen), d,e das Präparat erhielten, betrug 2100 «ngto(Mc raaiHndex = 3,0) und
bei der Kontrollgruppe -682 mg/kg, P < υ,υί
(Mc Phail-Index =0).
Das vorgeschlagene Präparat kann nicht nur zum antikonzeptionellen, sondern auch zum therapeutischen
Zweck bei der ungenügenden funktionen Wirksamkeit vom Corpus luteum verwendet weiden.
Das vorgeschlagene Präparat besitzt eine im Vergleich
zu Megestrolazetat höhere Fähigkeit, Blastozyte (nach Corner-Alien-Test) bei ovarektomierten Kaninchen
(Weibchen) aufrechtzuerhalten. Bei der subkutanen Einführung des neuen progestagenen Präparats
werden 92% Blastozyte (p < 0,001), und bsi der Einführung
von Megestrolazetat - nur 78% aufrecht-
ei Die Untersuchung des antikonzeptionellen Wirkungsmechanismus
des vorgeschlagenen Kontrazeptivum^ zeigt, daß das Präparat den östruszyklus bei
Ratten auf Kosten der Diöstrusphase unbedeutend (für 0 5—0 8 Tage) verlängert, wobei alle Phasen und
die Zyklusabhängigkeit des Uterusgewichts erhalten werden, was das Präparat vom Megestranol vorteil-
2433ΪΌΙ
hait unterscheidet. Von der Aktivitätshemmung der
Ovarien unter dem Einfluß des erfindungsgemäßen Präparats zeugen sowohl die Verminderung des Gewichts
von Ovarien im Vorbrunslstadium (von 39 ± 3,6 mg/100 g Gewicht auf 27 ± 1,9 mg/100 g; s
ρ < 0,01) als auch die Senkung der Corpora-lutea-Menge
(von 12 auf 8—6). Die Analyse der gonadotropen
Wirksamkeit zeigt, daß das Präparat im Vorbrunststadium den Gehalt am Luteinisierungshormon
in der Hypophyse und im Plasma kurzweilig herabset2:t.
Der Einfluß des angebotenen Präparats auf die gonadotrop·; Wirksamkeit der Hypophyse ist in folgender
Tabelle dargestellt.
| Ratlcngruppcn | Zyklusphase | Lulcinisicrungshormon | ;ig/100mi |
| Hg/Ilypophysc | Plasma | ||
| 26 | |||
| Kontrolle | Diöstrus | 5,3 | 18 |
| Vorbrunst | 27,8 | 11 | |
| östrus | 0,52 | 32,3 | |
| Das vorge | Diöstrus | 4,28 | |
| schlagene | 12,5 P < 0,05 | ||
| Präparat | Vorbrunst | I 4,9 P < 0,05 | 10,0 |
| östrus | T 5,4 P < 0,05 |
Die follikelstimulierende Hypophysenaktivität veränderte
sich zuverlässig nicht.
Es wurde der Einfluß des vorgeschlagenen Präparats auf das Noradrenalinniveau im Hypothalamus
untersucht. Bei der täglichen peroralen Einführung des Präparats den geschlechtsreifen Ratten (Weibchen) j5
in einer antikonzeptionellen Dosis während 14 Tage wird das Noradrenalinniveau etwas vermindert. So
betrug der Hypothalamusgehalt an Noradrenalin bei intakten Tieren (12) 1,24 ± 0,12 μg/g Gewebe und bei
den Tieren (6), die das Präparat erhielten, 0,89 dt 0,08 μζί?, (P = 0,05).
Die nachgewiesenen Veränderungen in der Bilanz des Hypothalamusnoradrenalins, die zeitweilige Hemmung
der Ausschüttung vom Luteinisierungshormon im Vorbrunststadium bestimmen die antikonzeptionelle
Wirksamkeit des vorgeschlagenen Präparats.
Die Untersuchung der Toxizität des Präparats zeigt, daß dessen dauernde Verwendung in antikonzeptionellen
Dosen keinen negativen Einfluß auf den Allgemeinzustand der Tiere, deren Gewichtszunahme, Blutbild
und andere Befunde ausübt. Das Präparat weist keine anabole, thymoleptische und entzündungshemmende
Wirkung auf.
Nach dem Absetzen des Präparats, das den Ratten während 14 Tage eingeführt wurde, war die Fortpflanzungsfunktion
schnell wiederhergestellt, gewöhnlich paaren die Tiere zum 8.—9. Tag. Die Schwangerschaftsdauer
unterscheidet sich von derselben bei intakten (Kontroll-)Tieren nicht. Die durchschnittliche
Leibesfruchtmenge für eine Ratte, die Gewichtszunähme
entsprechen ebenso den gewöhnlichen Befunden. Die von den Ratten, weiche das Präparat während
einer längeren Zeit erhielten, geborenen Früchte hatten keine Merkmale irgendwelcher Anomalie.
Das erfindungsgemäße Präparat übt keinen wesent-
liehen Einfluß auf das Gewicht der Nebenniere im Diöstrus- und Vorbrunststadium aus; es wird nur
eine geringe Gewichtszunahme von Nebennieren im östrusstadium nachgewiesen. Die Dynamik der Veränderungen
des Nebennierengehalts an Askorbinsäure und die Bestimmung der Bluteosinozyte und -lymphozyte
zeigen, daß sich die funktionelie Aktivität der Nebennierenrinde merklich nicht verändert.
Das vorgeschlagene Präparat kann in Form von Tabletten, die 2,5 mg 6a-Methylzyklohexano-|;il',2';
16*,17a]-pregn-4-en-3,2-dion und 0,06 mg Meslranol
mit einem Füllmittel enthalten, als ein Antikonzeptionsmittel peroral nach dem 21tägigen Schema (vom
5. Tag des Menstruationszyklus an) verwendet weiden. Das Präparat kann auch zur Behandlung von Zuständen
verwendet werden, die mit der funktioneilen Insuffizienz vom Corpus luteum (Sterilität, Frühgeburt
u. a.) verbunden sind.
Der Wirkstoff des vorgeschlagenen Präparats — 6\ - Methylzyklohexano - [1 ',2' ;16*,17m] - pregn -4- en-3,20-dion
wird erfindungsgemäß folgenderweise: hergestellt:
Das [ 1 ',2'; 1 6λ, 17«]-Zyklohexanopregn-5-en-3/i-ol-20-on-3-azetat
wird mit Persäure in einem polaren organischen Lösungsmittel umgesetzt, das erhaltene
[l',2'; 16c·, 17a] - Zyklohexano- 5α,όα-epoxypregnan-3/J-ol-20-on-azetat
wird mit Methylmagnesiumyodid im organischen Lösungsmittel unter Erhitzung z. B.
auf eine Temperatur von 100° C behandelt. Danach wird das gebildete 6/J-Methyl-[l',2';16a,17«]-zyklohexanopregnan-3/!(,5a-diol-20-on
mit Chromtrioxid und Schwefelsäure in Azeton oxydiert, wonach man das erhaltene S-Keto-Sa-hydroxy-o/S-methylderivat mit
Chlorwasserstoff in Essigsäure dehydratisiert und anschließend das Endprodukt isoliert. Als Persäure wird
vorzugsweise Monoperphthalsäure verwendet. Es ist zweckmäßig, als polares organisches Lösungsmittel
Chloroform zu verwenden.
Als organisches Lösungsmittel ist vorzugsweise das Gemisch von Diäthyläther mit Toluol oder von Diäthyläther
mit Xylol zu verwenden. Die Behandlung des erhaltenen [r,2';16a,17a]-Zyklohexano-5a,6a-epoxypregnan-3/?-ol-20-on-azetats
mit Methylmagnesiumjodid führt man vorzugsweise bei einer Temperatur
von 70—900C durch.
Die Ausbeute an Endprodukt beträgt bis 50 Gew.-% der Theorie.
Zum besseren Verständnis der vorliegenden Erfindung werden folgende Beispiele der Verwirklichung
des Verfahrens zur Herstellung von 6a-Methylzyklohexano-[l',2'; 16«, 17a]-pregn-4-en-3,20-dion angeführt.
6 g [l',2';16*,17a]-Zyklohexanopregn-5-en-3/f-ol-20-on
in 145 ml CHCl3 werden im Kühlschrank mit 25,4 ml 10%iger Monoperphthalsäure während
48 Stunden, nachher noch 24 Stunden bei einer Temperatur von 200C stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit 5%iger NaHCO3-Lösung, dann mit
Wasser behandelt, nachher mit MgSO4 getrocknet. Der kristalline Rückstand wird nach der Entfernung
des Lösungsmittels aus Methanol umkristallisiert. Es werden 5,59 g [l',2';16a,17a]-Zyklohexano-5cs,6i»-epoxypregnan-3/3-ol-20-on-azetat
vom Schmp. 243—247°C (aus Methanol) erhalten.
Gefunden in Gew.-%: C 75,62; H 9,43. C27H40O4.
Berechnet in Gew.-%: C 76,66; H 9,41.
Berechnet in Gew.-%: C 76,66; H 9,41.
Zu einer ätherischen Lösung des aus 2,58 g Mg, 8 ml CH3J und 100 ml Äther dargestellten Grignards-
Reagens wird eine Lösung von 5,59 g erhaltenem [ V,2'; 16«, 17a] - Zyklohexano - 5α,6α- epoxy pregnan-3/i-ol-20-on-azetat
in 400 ml Toluol zugegeben und unter Rückfluß in der Stickstoffatmosphäre während
4 Stunden gekocht. Nach der Behandlung des Reaktionsgemisches mit der gesättigten NH4Ci-Lösunp
und Wasser wird die organische Schicht über MgSO4
getrocknet, die Lösungsmittel werden eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus dem Azeton-Hexan-Gemisch
umkristallisiert. Es werden 4,41 g 6ß - Methyl - [1 ',2'; 16a, 17«] - zyklohexanopregnan-3/f,5a-diol-20-on
vom Schmp. 198 —210 C erhalten. IR-Spektrum (»cm""1, CHCl3): 1690 (C = O), 3620
(OH). PMR-Spektrum {δ, ppm, CDCl2): 0,58 (s, 3H;
18—CH3), 0,82 (s, 3H; 19—CH3), 0,90 (d, 3H;
6—CH3, J 4 Hz); 2,02 (s, 3H; 21—CH3).
Man löst 4,41g 6^-Methyl-[r,2';16a,17a>zyklohexanopregnan-3ß,5a-diol-20-on
in 700 ml Azeton, gibt 8 ml Oxydationsgeinisch (das aus 26,7 g CrO3 in
23 ml konzentrierter H2SO4 und H2O bis zu 100 ml
Volumen erhalten wurde) hinzu und mischt bei einer Temperatur von 200C während 10 Minuten. Man
gießt dann das Reaktionsgemisch ins Wasser aus, extrahiert mit CHCl3, wäscht die organische Schicht
mit 5%iger NaHCO3-Lösung, Wasser und trocknet
über MgSO4. Der kristalline Rückstand wird nach
dem Eindampfen des Lösungsmittels (4,30 g) in 800 ml Eisessig gelöst; in diese Lösung wird während 2 Stunden
der trockene HCl-Strom bei einer Temperatur von höchstens +150C durchgelassen. Nach 16stündigem
Stehenlassen im Kühlschrank wird das Reaktionsgemisch ins Eiswasser ausgegossen. Die organische
Schicht wird mit Äther extrahiert, mit verdünnter NaHCO3-Lösung, dann mit Wasser gewaschen und
über MgSO4 getrocknet. Nach der chromatographisehen
Reinigung auf Silikagel des halbkristallinen Reaktionsproduktes (die Elution mit dem Heptan-Äther-Gemisch
im Verhältnis von 7: 3) wurden 2,78 g 6» ·Melhylzyklohexano-[!',2';16a,17a]-pregn-4-en-3,20-dion
vom Schmp. 175-- 178"C (aus Äthylazetal) erhalten. IR-Spektrum (>■ cm"1; CHCl3) (1610 C=C),
1670 1690(C=O). PMR-Spektrum^ ppm;CDCl3):
0,66(s,3H;18—CH3), 1,01 (d,3H;6—CH3;J = 7Hz),
1,10 (s, 3H; 19—CH3), 2,05 (s, 3H; 21—CH3), 5,75
(m. IH;H—C—4), M+cm/e382,5(Mg.RirC2()H,KO,
382,5).
Zu einer ätherischen Lösung des aus 0,45 g Mg und 1,5 ml CH3J in 30 ml absolutem Äther erhaltenen
iS Grignards-Reagens wird eine Lösung von 1 g des
analog dem Beispiel 1 dargestellten [ 1 ',2'; 16a. 17a]-Zyklohexano
- 5a,6a - epoxypregnan - 3/J - öl - 20 - onazetats
in 80 ml Xylol zugegeben und unter Rückfluß in der Stickstoffatmosphäre während 3 Stunden ge-
:o kocht. Nach der Behandlung des Reaktionsgemisches
mit der NH4C1-Lösung und Wasser wird die organische
Schicht über MgSO4 getrocknet, und die Lösungsmittel werden eingedampft. Der Rückstand
(1,12g) wird aus dem Azeton-Hexan-Gemisch umkristallisiert. Es werden 0,81 g 6/i-Methyl-[l',2';l6a,
17a] - zyklohexanopregnan - 3/ί,5α - diol - 20 - on vom
Schmp. 198 — 2110C erhalten, dessen Oxydation mit
Chromsäureanhydrid in Azeton in Gegenwart von Schwefelsäure analog dem Beispiel 1 durchgeführt
wird. Es werden 0,76 g 60-Methyl-[ 1 r,2';16a,17a]-zyklohexanopregnan
- 5a - öl - 3,20 - dioin erhalten, dessen Dehydratisierung mit HCl in Essigsäure analog
dem Beispiel 1 durchgeführt wird. Es wird 6a-Methylzyklohexano-[l\2';16a,17a]-pregn-4-en-3,20-dion
erhalten. Nach der Umkristallisation aus Äthylazetat
werden 0,51 g Endprodukt vom Schmp. 175—178°C
erhalten.
Claims (1)
- Patentansprüche:!. 6rt-Mcthyl/yklohcxano-[l\2';16\,17\]-pregn-4-en-3,20-dion der folgenden Formel:^ · ι ■ Wirkstoff eines hormonalen Kontrazepti-Praxis als w'rksto" J auch zur Behandlung dervums .verw^"dei;n C k S tiore5en Wirksamkeit vom Cor-UngT?S?SteriSS? Frühgeburt u. a.) Verwendung pUS luteum <S ™ halti g hormonale Kontrazepti-finden- Sl erfindungsgemäß als Wirkstoff Öa-Methyl-"fl-n-2'-16a,17«]-pregn-4-en-3,20-dion.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU742016451A SU1140786A1 (ru) | 1974-04-30 | 1974-04-30 | Средство при угрожающем выкидыше,дисфункции ичников и гиперплазии эндометри |
| SU2016451 | 1974-04-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
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1975
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