DE1620102C3 - 3-Oxime der Androsten- und Gonenreihe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel - Google Patents

Description

in der R Wasserstoff oder einen Methylrest und R' einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet und in der in 6-7-Stellung eine Einfach- oder Doppelbindung vorliegt.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel

OCOCH₃

in der R und R' die angegebenen Bedeutungen besitzen und in der in 6-7-Stellung eine Einfachoder Doppelbindung vorliegt, mit einem Hydroxylaminsalz in Gegenwart einer Base zu dem entsprechenden 3-Oxim umsetzt.

3. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend als Wirkstoff ein 3-Oxim der Androsten- und Gonenreihe nach Anspruch 1.

Gegenstand der Erfindung sind 3-Oxime der Androsten- und Gonenreihe der allgemeinen Formel

OCOCH,

:- C^CH

HON

in der R Wasserstoff oder einen Methylrest und R' einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet und in der in 6-7-Stellung eine Einfach- oder Doppelbindung vorliegt. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel

OCOCH₃

-C=CH

in der R und R' die angegebenen Bedeutungen besitzen und in der in 6-7-Stellung eine Einfach- oder Doppelbindung vorliegt, mit einem Hydroxylaminsalz in Gegenwart einer Base zu dem entsprechenden 3-Oxim umsetzt.

Die Erfindung betrifft schließlich auch pharmazeutische Mittel, die als Wirkstoff ein 3-Oxim der Androsten- und Gonenreihe der angegebenen Formel

35 enthalten.

Als Basen für das erfindungsgemäße Verfahren eignen sich z. B. Pyridin, Natriumhydroxyd oder Natriumacetat.

Die erfinctungsgemäßen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Wirksamkeit als empfängnis- und geburtenverhindernde Mittel. Die vorteilhaften pharmakologischen Wirkungen gehen aus den in der folgenden Tabelle erfaßten Versuchsergebnissen hervor. Insbesondere ist dabei die bei Ratten beobachtete Antifertilität von Bedeutung. Verglichen wurde das erfindungsgemäße 17«-Äthinyl-17/^-acetoxy-19-norandrost-4-en-3-on-oxim mit dessen bekannter Vorstufe 17«-Äthinyl-17p'-acetoxy-19-norandrost-4-en-3-on. Die bekannte Verbindung ist als pharmakologisches Mittel, insbesondere als Mittel zur Empfängnis- und Geburtenverhinderung, bekannt. Es wurde gefunden, daß das eingesetzte erfindungsgemäße Produkt eine bedeutend höhere Wirksamkeit auf dem genannten Applikationsgebiet zeigt.

Untersuchung auf

17(i-Äthinyl-17/y-acetoxy-19-norandrosl-4-en-3-on-oxim

17d-Äthinyl-17,;-acetoxy-19-norandrost-4-en-3-on

1. Antifertilität bei Ratten

2. androgene Wirkung bei
Ratten

3. gestagene Wirkung

bei Kaninchen (»Progestin«)

0 Würfe/6 behandelte weibliche Tiere, Dosis 0,25 mg/kg

4 Würfe/8 behandelte weibliche Tiere,

Dosis 0,1 mg/kg

<0,02 χ Methyltestosteron

1 χ Progesteron

2 Würfe/10 behandelte weibliche

Tiere, Dosis 5 mg/kg

6 Würfe/10 behandelte weibliche

Tiere, Dosis 2,5 mg/kg

0,15 χ Methyltestosteron

~ 2,5 χ Progesteron

Fortsetzung
Untersuchung auf

17'i-Ä(hinyl-17,;-acetoxy-19-norandrost-4-en-3-on-oxim 17</-Äthinyl-17/7-acetoxy-19-norandrost-4-en-3-on

4. östrogene Wirkung bei Ratten < 0,05 χ Äthinylöstradiol (»uterotropic vaginal cornif.«) 0/5 pos. 0,5 mg/kg

5/5 pos. 1,0 mg/kg

5. Rezeptorbindung (in vitro)
östrogen 28%
Progestin 89%

I.

0,0004 χ Äthinylöstradiol 0,5 pos. 5 mg/kg 5/5 pos. 10 mg/kg

8%
83%

HON

Beispiel 1

17«-Äthinyl-17p'-acetoxy-4-androsten-3-on-oxim

Eine Lösung von 2,0 g na-Äthinyl-H/f-acetoxy-4-androsten-3-on, 10 ml Pyridin und 1,0 g Hydroxylaminhydrochlorid wird eine halbe Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wird in 300 ml Eiswasser gegossen und der hierbei ausgefällte Feststoff abfiltriert. Durch Umkristallisation aus Methanol— Wasser werden 1,95 g (94%) 17«-£thinyl-17/;i-acetoxy-4-androsten-3-on-oxim vom Schmelzpunkt 183 bis 185° C erhalten. λ_ιηαχ 238 πΐμ.

Analyse für C₂₃H₃₁NO₃:

Berechnet ... C 74,76, H 8,46, N 3,79;
gefunden .... C 74,63, H 8,62, N 3,51.

Beispiel 2

17a-Äthinyl-17/i-acetoxy-19-norandrost-4-en-3-on-

oxim

Eine Lösung von 2,0 g ^«-Äthinyl-n/^-acetoxy-19-norandrost-4-en-3-on, 10 ml Pyridin und 1,0 g Hydroxylaminhydrochlorid wird auf dem Dampfbad eine halbe Stunde erhitzt. Das Gemisch wird in eine große Menge Eis und Wasser gegossen und der hierbei abgeschiedene Feststoff abfiltriert. Er wird aus Methanol—Wasser umkristallisiert, wobei 1,6 g (78%) 17«-Äthinyl- 17/^-acetoxy- 19-norandrost-4-en-3-onoxim vom Schmelzpunkt 229 bis. 230° C erhalten werden. )._max 238 πΐμ.

Analyse für C₂₂H₂₉NO₃:

Berechnet ... C 74,33, H 8,22, N 3,94;
gefunden .... C 74,39, H 8,21, N 4,01.

Beispiel 3

17«-Äthinyl-17/^-acetoxy-19-norandrost-4,6-dien-3-on-oxim

Eine Lösung, die 4,0 g 17«-Äthinyl^:17/^-acetoxy-19-norandrost-4,6-dien-3-on, 2,0 g Hydroxylaminhydrochlorid und 25 ml Pyridin enthält, wird auf dem Dampfbad 0,5 Stunden erhitzt. Sie wird auf eine große Menge Eis und Wasser gegossen. Der hierbei gebildete Feststoff wird abfiltriert. Durch Umkristallisa-

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tion aus Methanol—Wasser werden 3,9 g (94%) 1 7« -Äthinyl -Πβ- acetoxy -19 - norandrost - 4,6 - dien-3-on-oxim vom Schmelzpunkt 254 bis 256⁰C erhalten.

35 Analyse für C₂₂H₂₇NO₃:

Berechnet ... C 74,75, H 7,70, N 3,96; gefunden .... C 75,17, H 7,96, N 3,82.

Beispiel 4 17«-Äthinyl-17/*-acetoxyandrost-4,6-dien-3-on-oxim

Auf die im Beispiel 10 beschriebene Weise, jedoch bei Verwendung von 17«-Äthinyl-17/?-acetoxy-androst-4,6-dien-3-on als Ausgangsmaterial wird 17a-Äthinyl -1 Iß - acetoxy - androst - 4,6 - dien - 3 - on - oxim vom Schmelzpunkt 228 bis 230° C in 78%iger Ausbeute hergestellt. Ä_max 278 πΐμ.

Analyse für C₂₃H₂₉NO₃:

Berechnet ... C 75,17, H 7,95, N 3,81; gefunden .... C 74,93, H 8,20, N 3,68.

Beispiel 5

dl- 13/i-Äthyl-17«-äthinyl-17/^-acetoxy-

gon-4-en-3-on-oxim

Eine Lösung, die 4,5 g DL-13ß-Äthyl-17a-äthinyl-17/^-acetoxy-gon-4-en-3-on in 15 ml Pyridin und 2,0 g Hydroxylaminhydrochlorid enthält, wird 45 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Sie wird abgekühlt und in eine große Menge Eis und Wasser gegossen. Der hierbei gebildete Feststoff wird abfiltriert und an der Luft getrocknet. Er wird aus einem Methylenchlorid-Alkohol-Gemisch umkristallisiert, wobei 4,2 g dl -13 β - Äthyl -1 la - äthinyl -17/Ϊ - acetoxy - gon - 4 - en-3-on-oxim vom Schmelzpunkt 226 bis 228° C erhalten werden.

Analyse für C₂₃H₃₁NO₃:

Berechnet ... C 74,76, H 8,46, N 3,79; gefunden .... C 74,84, H 8,75, N 3,90.

Auf die in den vorangegangenen Beispielen beschriebene Weise wurde auch die Verbindung DL-13/?-Äthyl-17a - äthinyl -1 Iß - acetoxy - gon - 4,6 - dien - 3 - on - oxim hergestellt.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. 3-Oxime der Androsten- und Gonenreihe, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

OCOCH,

HON