DE2059190A1

DE2059190A1 - Aryloxime von Ketosteroiden und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2059190A1
Application number: DE19702059190
Authority: DE
Inventors: Allen Hirsch
Original assignee: Ortho Pharmaceutical Corp
Current assignee: Ortho Pharmaceutical Corp
Priority date: 1969-12-04
Filing date: 1970-12-02
Publication date: 1971-08-12
Also published as: JPS4920773B1; FR2081327A1; ZA708176B; SE366030B; US3686237A; IL35780A0; FR2081327B1; GB1299650A; IL35780A

Description

'1'!FiI¹I⁸II:,, ' ' "¹V''""

PATENTANWALT DR. HANS-GUNTH.ER EGGERT, DIPLOMCHEMIKER

5 KOLN-LINDENTHAL PETER-KINTGEN-STRASSE 2

Köln, den 27.11·197Ο Eg/Ax/Hz

Ortho Pharmaceutical Corporation, Raritan, N.J., U.S.A.

Ary!oxime von Ketosteroiden und Verfahren zu ihrer

Herstellung

Es wurde gefunden, daß die O-Aryloxime von unterschiedlich substituierten 3-Ketosteroiden, in denen der Arylriag seinerseits in o- und/oder p-Stellung mit Nitrogruppen substituiert ist, anabolische und androgene Mittel sind» Darüber hinaus sind zahlreiche dieser Verbindungen sehr wirksame Antikonzeptionsmittel, besonders wenn sie oral post-koital verabreicht werden·

Die Verbindungen gemäß der Erfindung haben die Formel

Hierin ist Z eine G-G-Einfachbindung oder eiae Ö-C-Dopp·!· bindung!

E^ und Eg » H oder NOg, wobei wenigstens einer der Beate und H₂ für NOg steht;

R_x - H oder OH_x

Hg ■ Hydroxy oder deren Ester, Keto oder Acetyl

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205919Q

H oder OH₅ oder OH₂-GH, oder lthinyl

Rc-H oder ₅

Β» * Wasserstoff oder Halogen

Η» m Wasserstoff oder Halogen·

Eine starke kontrazeptive Wirkung haben aus dieser Klasse die Verbindungen, in denen

uad Rg * H oder NO«* wobei wenigstens einer der Reste R^ und Rg für ICOg steht und in Fällen, in denen Z eine G»O~Einfachbindung ist, Rg für HOg und R^ für H steht; R, * H oder GH₅, wobei für den Fall, in dem R^ für H steht, R* eine CBL-Gruppe ist;

R^-H oder GH, oder GH₂-GH,, wobei für den FaIl₉ in dem für H steht, R^ ebenfalls Wasserstoff ist|

R_c « H oder CH,

Rg * Hydroxy oder deren Ester und

R^ - H.

Die Vor stuf enketone dieser Antikonzeptionsmittel sind als solch· im allgemeinen unwirksam, und die Ausgangsoxime sind wesentlich weniger wirksam oder unwirksam·

Die Verbindungen werden aus den Ausgangsketosteroiden mit dem entsprechend substituierten 0-Arylhydroxylamin in Gegenwart eines sauren Katalysators oder durch Umsetzung des Oxime des Ausgamgeketosteroide mit einem entsprechend substituierten Arylhalogenid in Gegenwart einer geeigneten Base wie Natriumhydrid hergestellt· Di® Auegangsketone sowie Verfahren su ihrer Herstellung sind allgemein bekannt.

Wenn eine Verbindung wie 3~(p-Nitrophenoxy)imino-5a-andro-Al stan-17-on hergestellt werden soll, in der der Ring A ge- ^ sättigt ist, ist^aine Umsetzung des als Ausgangsprodukt eingesetaten 3,1s&-ibions mit dem O-Arylhydroxylamin unwirksam, da Substitution sowohl in 3- als auch in 17-Stellung stattfindet. In einem solchen Fall mu£ zunächst eine Verbindung wie 3~(p-Hitrophenoxy)imino-5a-androstan-17ß-ol nach einem der oben genannten Verfahren hergestellt und

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2059110

anschließend der 17ß-ol-Substituent vorzugsweise unter Ver wendung von Jones-Lösung zur entsprechenden 17-oa-Verbindung oxydiert werden·

Fachstehend wird die Herstellung verschiedener Verbindungen gemäß der Erfindung beschrieben·

5-(2' »4* -Pinitrophenoxy) aminoverbindungen

Beispiel 1

7 öl

Unter Ausschluß von Licht wurden 2 Tropfen konzentrierte g Salzsäure zu einer Lösung von 2,5 g Methyltestosteron und 1,65 g O-(2·,4*-Mnitrophenyl) hydroxylamin (hergestellt gemäß j.fiet. Obern·, 4, 413 (1967)) in 200 ml Äthanol gegeben. Die Lösung wurde 4 Stunden gerührt, eingeengt und aus Äthanol kristallisiert, wobei 3,0 g (7%) 3-(2',4^l-Dinitrophenoxy)iaijio-17a-aethyl-e»drost«-4-en-17ß-ol vom Schmelzpunkt 180-183°0 erhalten wurdea. UltraviolettmaxLaum (CH₂Ol₂) bei J17 (έ 20.300), 245 (e 2800)§ £*7ψ^± 154,4 (Ithylenehlorid)· ■

Elementar analyse; 0 H H

Berechnet für Ο^Η,^Ν,Ο^ι 64,58 6,88 8,69 Gefunden? 64,72 6,9¹I- 8

Bei spiel Z

3-( 2' Λ' -BimitroplsgftOjQr) iaifto-dBtr-4-en-i 7B-»ol unter Ausschluß von Licht wurden 2 Eropfen konzentrierte Salzsäur» au eis«r Löeang von ^7 S 19-^orteetosteron und 1,0 g 0-(2_t4^DiMtro|Ä«tiyl)hydroxylas^ in 300 ml Äthanol gegeben. Die Lesung wurde 4 Stunden gerührt, ein geengt usä sue ifiSwX ipdstallieiert, wobei 1,6? g 3-( 2 *, 4»-Mmi^tee^iieEyoacy) -Ijüjiö-Ö Bt»««4~ea-17ß-ol toä Soha©l*p«nkt 107*14^0 eisfcalten wurdet. tFltraviol«tt-

bei H? (f 19»800)_t 245 (f 2000)| 123,7

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ORIGINAL INSPECTED

Elementaranalyse: C H N

Berechnet für G₂^H₂₉N₅O₆: 63,28 6,42 9,22

Gefunden: 63,12 6,43 9,18

Beispiel 3

A. 3-(2' _<4'-Dinitrophenoxy)imino-andrasta-1_l>4-dien-17ß-ol Unter Ausschluß von Licht wurden 1,40 g 1-Dehydrotestosteron und 1,0 g 0-(2',4'-Dinitrophenyl)hydroxylamin in 350 ml Äthanol gelöst. Zur Lösung wurden einige Tropfen konzentrierte Salzsäure gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde zur Trokkene eingedampft und der hellgelbe Rückstand aus Äthanol kristallisiert. Schmelzpunkt 106-112⁰G, 154-157⁰O; UV (CH₂Ol₂) bei 325 (£ 22.300), 240 (£ 18.000).

Elementaranalyse: Q. E Ά

Berechnet für G₂₅H₂₉N₃Og: 64,23 6,25 8,99 Gefunden: 64,00 6,33 8,93

B. 3-(2',4'"DJnJtTOPhOnOXy)JmJnO- androst-4-en-17ß-ol Unter Verwendung von Testosteron als Ausgangsmaterial und auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wird 3-(2',4'-Dinitrophenoxy)imino-4-androsten-17ß-ol als hellgelber Feststoff vom Schmelzpunkt 170,5-174,0⁰C hergestellt. UV-Maximum (OH₂Cl₂) 315 (.6 19.700); 245 (21.800);

°^{2 6} + 155,0° (Äthylenchlorid).

Elementaranalyse:	G	Beispiel 4	H	I
Berechnet für Cpi=&31^3^6	: 63,95	6,65	8,95
Gefunden:	63,95	6,75	8,79

17ß~Önanthyloxy-3-(2· ,4' -dinitrophenoxy)imino-androst-4-en

Unter Ausschluß von Licht wurde ein Tropfen konzentrierte Salzsäure zu einer Lösung von 3»00 g Andrest-4-en-17ßol-3-on-17-önanthat und 1,5 g 0-(2,4-Dinitrophenyl)hydroxylamin in 500 ml Äthanol gegeben. Die Lösung wurde 3 Stunden gerührt, eingeengt und aus Äthanol kristallisiert, wobei 3,75 g (86%) 17ß-önanthyloxy-3-(2'_f4^l-dinitrophenoxy)-

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,2059198

iminoandrost-4-en vom Schmelzpunkt 118 bis 123⁰G erhalten wurden. UV-Maximum (GHgOlg^bei 318 mu (6 10.500) und 245 mu (* 23.100); ^aJp⁰'⁶ ° + 153° (Äthylenchlorid).

Elementaranalyse: 0 H N

Berechnet für O₅₂H^₅N₅O₇: 66,07 7,45 7,22 Gefunden: 66,29 7,52 7,24

Beispiel 5

>-( 2 ' ,4' -Dinitrophenoxy) imino-6oc-me thyl-17cx~acetoxy-preRnen-20-on

Unter Ausschluß von Licht wurden 1 bis 2 Tropfen konzentrierte Salzsäure zu einer Lösung von 1,86 g 6a-Methyl- ' a 17a~acetoxy-pregn-4-en-3,20-dion und 1,00 g 0-(2,4-Dinitrophenyl)hydroxylamin in 300 ml Äthanol gegeben. Die Lösung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Äthanol kristallisiert, wobei 1,81 g (63%) 3-(2',4^r-Dinitrophenoxy) imino -18a-ac etoxy-6a-me thyl-pr egn-4-en-20-on erhalten wurden, das anschließend zur Entfernung von etwaigem Kristelläthanol 2,5 Stunden mit frisch destilliertem Hexan am Rückfluß erhitzt wurde. Durch Abdampfen des Hexans wurde die Verbindung vom Schmelzpunkt 129 "bis 133°O erhalten·

UV-Maximum (CH₂Ol₂) bei 315 up (f I8.9OO), 245 (€ 21.700); J^{46 + 11}5,0° (Äthylenchlorid).

Elementaranalyse: OHN

Berechnet für O₅₀H₅₇N₅O₈: 65,48 6,57 7

Gefunden: 63,38 6,85 7,22

Beispiel 6

^>-(2' ,4*-Dinitrophenoxy)imino-19-nor~pregn-4-en-17a-ol Unter Ausschluß von Licht wurden 1,48 g 17-Äthyl-19-nor·- testosteron und 1,0 g 0-(2,4-Dinitrophenyl)hydroxylamin in 550 ml Äthanol gelöst. Zur Lösung wurden einige Tropfen konzentrierte HOl gegeben. Die Losung wurde dann 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene blaßgelbe Rückstand wurde aus Äthanol kristallisiert, wobei 0,63 g (26%) der gewünschten Verbin-

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O	H	N
64,58	6,88	8,69
64,50	6,87	8,57

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dung vom Schmelzpunkt 168 bis 176⁰C (Zers.) erhalten wurden. UV-Maximum (CH₂Cl₂) bei 316 mjt (£19.800); 245 (£ 22.100).

Elementaranalyse:
Berechnet für C^H^-jN^Og:
Gefunden:

Beispiel 7

3-(2'«4*-Dinitrophenoxy)imino-19-nor-17a-pregn-4-en-20-ίη-17-ol

Unter Ausschluß von Licht wurde ein Gemisch von 1,49 g (0,005 Mol) Noräthindron, 1 g 0-(2,4-Dinitrophenyl)hydroxylamin (0,005 Mol) und 500 ml Äthylalkohol zur Auflösung der Verbindungen erhitzt. Zur warmen Lösung wurden 5 Tropfen konzentrierte Salzsäure gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde gerührt, worauf weitere 50 mg 0-(2,4-Dinitrophenyl)-hydroxylamin zugesetzt wurden. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Bückstand aus Äthanol kristallisiert, wobei 1,61 g gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 179 bis 184⁰C erhalten wurden. UV-Maximum (CH₂Cl₂) bei 427 (€ 20.500), 408 (* 19.500).

Elementaranalyse: C H N

Berechnet für °26^H29^N3°6^! 65,12 6,10 8,76 Gefunden: 65,29 6,25 8,87

Beispiel 8

3-(2*.4*"Dinitrophenoxy)imino-5a-androstan-17ß-ol Zu einer Lösung von 6,30 g Dihydrotestosteronoxim in 50 ml Tetrahydrofuran wurden 0,96 g Natriumhydrid gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde am Bückfluß erhitzt, worauf 50 ml DimethylsuIfoxyd und 14 g 2,4-Dinitrofluorbenzol zugesetzt wurden. Die Lösung wurde 3 Minuten am Bückfluß erhitzt, in Wasser gegossen und filtriert. Nach Chromatographie an einer Säule, die mit einem Gemisch von 90 Teilen Chloroform und 10 Teilen Aceton eluiert wurde, und anschließender KrietalIiβation aus Äthanol wurden 3,70 g Produkt vorn Schmelzpunkt 108 bis 111⁰C erhalten. UV-Maximum btl 307 (115.900).

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Element ar analyse: G H N

Berechnet für G₂CH₅CN₅O₆: 63,68 7,05 8,91 Gefunden: 63,68 7,12 8,98

Beispiel 9

17ß~Acetoxy-3»(2^> ,4' ^initropheno3cy)imino-5a-androstan Unter Ausschluß von Licht wurde 1 Iropfen konzentrierte Salzsäure zu einer Losung von 2,98 g Dihydrotestosteronacetat und 1,8 g 0-(2,4—Dinitrophenyl)hydro3qrlamin in 200 ml Methanol gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde unter Rühren am Rückfluß erhitzt, eingeengt, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol kristallisiert, wobei 3,25 g (71%) der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 175 eis 177°C

erhalten_Qwurden. W-Maximua (GHgGlg) bei 307 (* 16.800); ^⁶⁷

29,6° (Äthylenchlorid).

Elementaranalyse: G H N

Berechnet für G₂₇H₅₅N₅O₇: 63,14 6,87 8,18 Gefunden: 63,22 6,85 8,14

Beispiel 10

17a-Methyl-3-(2'. 4'-dinitrophenoxy)imino-andro sta-4 «9(11)» dien-17ß-ol

Unter Ausschluß von Licht wurde 1 Tropfen konzentrierte Salzsäure zu einer Lösung von 2,15 S Androsta-4,9(11)-dien-17ß-ol-3~on und 1,5 g 0-(2,4~Dinitrophenyl)hydroxylamin in 500 ml Äthanol gegeben. Die Lösung wurde 3 Stunden gerührt, eingeengt und aus Äthanol kristallisiert, wobei 2,05 g (60%) der oben genannten Verbindung vom Schmelzpunkt 168 bis 172⁰O erhalten wurden. UV-Maximum (GH₂Cl₂) bei 318 ψ (f_o20,800) und 247 ψ (f 22.900); DU ρ⁴*⁷ ° + 122 (Äthylenchlorid).

Elementaranalyse: 2 " J* £

Berechnet für Ο₂β^Η32^ΪΓ3^Ο6^ϊ 64,71 6,68 8,70

Gefunden: 64,74 6,56 8,71

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	C	5	H	N	,02
51	,97	5	,55	11	,18
51	,80	,62	11

- 8 - ■ ■'

3-(p-Nitrophenoxy)iminoverbindunp;en

Beispiel J1

5-(p-Hitrophenoxy)imino»andj?osten-4—en-1?ß-ol Zu einer Lösung von 1,33 S tert»;~Butyl-N-hydroxycarbamat und 0,66 g Kaliumhydroxyd (85%) .in 20 ml Äthanol wurde tropfenweise eine Lösung von 1,41 g p-Fluornitrobenzol in 20 ml Äthanol gegeben. Die Lösung wurde 18 Stunden gerührt und auf Eiswasser gegosseil. Der gebildete Feststoff wurde äbfiltriert und mit Wasser gut gewaschen. Durch Kristallisation aus Benzol-Hexan wutrden 2,15 g (84,5%) tert,-Butyl-N-(p-nitrophenoxy)carbamat in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 106 biif 108⁰C erhalten.

Elementaranalyse:
Berechnet für C
Gefunden:

Eine Lösung von 12 g tert.-ButylrN-(p-nitrophenoxy)carbamat in 45 ml Trifluoressigsäure wurde 15 Minuten gerührt, auf 300 ml Eiswasser gegossen und filtriert. Der erhaltene Feststoff wurde getrocknet. Die Mutterlauge wurde mit Kaliumcarbonat neutralisiert, wefbei zusätzliches Produkt erhalten wurde. Die Gesamtausbetfbe an vereinigtem Produkt betrug 5,49 g (75,5%)· Dieses PBodukt wurde anschließend aus Äthanol kristallisiert, wobeli reines O-(p-Nitrophenyl)-hydroxylamin vom Schmelzpunkt 12§5,5 bis 128⁰O erhalten wurde. W-Maximum (CH₂Ol₂) bei 3Ö8 mu (£ 11.400).

Elementaranalyse: C H N

Berechnet für C₆H₆N₂O₅: \ 46,76 3,92 18,18 Gefunden: ■{ 46,94 3,87 18,00

Unter Ausschluß von Licht wurden, 2 Tropfen konzentrierte Salzsäure zu einer Lösung von 1 ,^59 g Testosteron und °,75 g 0-(p-ITitrophenyl)nydroxyljamin in 175 ml Äthanol gegeben. Die Lösung wurde 3 Stunden gerührt, eingeengt und aus Äthanol kristallisiert, wobei 1,52 g (74%) 3-(p-Nitrophenoxy)imino-androst-4-en-^*i7ß-ol vom Schmelzpunkt

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2059 IM

133,5 bis 188⁰C erhalten wurde. UV-Maximum (OH₂Ol₂) bei 328 mu (£ 18.300), 260 mu (£ 13.200)j °5»⁹ + 165,3° (Äthylenchlorid).

Element aranalyse:	0 H	Beispiel 12	N
Berechnet für GoeHzo^P^t	: 70,73 7,60	6,60
Gefunden:	70,81 7,41	6,44

3-(p-Hitrophenoxy)imino-17a-methyl-androst-4-en-17ß-ol

Unter Ausschluß von Licht wurden 2 (Tropfen konzentrierte Salzsäure zu einer Lösung von 1,51 g Methyltestosteron und 0,77 mg 0-(p-Nitrophenyl)hydroxylamin in 175 ml Äthanol ^ gegeben. Die Lösung wurde 2,5 Stunden gerührt, eingeengt und aus Äthanol kristallisiert, wobei 1,46 g (67%) der oben genannten Verbindung erhalten wurden. Schmelzpunkt 180 bis 184⁰O. ÜV-Maximum (OH₂Ol₂) bei 326 mji (€ 17.600), (€ ) /j^ (I)

	C	H	N
71	,21	7,81	6739
71	,36	7,94	6,48

360 um. (€ 12.900). /aj^ + 150,1 (Ithylenchlorid).

Elementaranalyses
Berechnet·für
Gefunden:

Beispiel 13

3~( p-Hitrophenoxy) imino-östr-»4-en-17ß-ol Unter Ausschluß von Licht wurden 2 Tropfen konzentrierte Salzsäure zu einer Lösung von 2,09 g 19-Nortestosteron und 0,93 gO-(p-Nitrophenyl)hydroxylamin in 200 ml Äthanol gegeben. Die Lösung wurde 24 Stunden gerührt, eingeengt und aus Äthanol kristallisiert, wobei 1,29 g (41,5% der oben genannten Verbindung erhalten wurden. Schmelzpunkt 174 bis 184°0. UV-Maximum (CH₂Gl₂) bei 257 m (€ 14.200),

0. UV-Maximum (CH₂Gl₂) bei 257 .100); /α/ρ¹*¹ + 137,0 (Äthyl

327 mu (£ 20.100); £äj^'»' + 137,0 (Äthylenchlorid). Elementaranalyse: 9. E 2

Berechnet für °24^H30^li2⁰4^: 70,22 7,37 6,82

Gefunden: 70,27 7,45 6,89

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Beispiel 14

17ß-Acetoxy-3»Cp-nitrophen,oxy)imino-3a-androstan Zu einer Lösung von 2,16 g ^-Dihydrotestosteronacetat und 1,0 g 0-(p-Nitrophenyl)hydroxylamin in 200 ml Äthanol wurden 2 Tropfen konzentrierte Salzsäure gegeben. Die Lösung wurde 3 Stunden gerührt, eingeengt und aus Äthanol kristallisiert, wobei 1,954- g (64%) der oben genannten Verbindung erhalten wurden. Schmelzpunkt 173 bis 175°C.

^²

UV-Maximum (CH₂Ol₂) bei 320 mji (€ 15.900). £äj^>²+ 27,7 (Äthylenchlorid).

Elementaranalyse: C H N

Berechnet für GpjB^^y 69,21 7,74 5,98

Gefunden» 69,13 7,69 5,94

Beispiel 15

3-(p-Nitrophenoxy)imino-»5a-androstan-17ß-ol Zu einer Lösung von 3,05 g Dihydrotestosteronoxim in 50 ml Tetrahydrofuran wurden 0,48 g Natriumhydrid (62,4%) gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde am Rückfluß erhitzt, worauf 50 ml Dimethylsulfoxyd und 1,41 g p-Fluornitrobenzol zugesetzt wurden. Die Lösung wurde 5 Minuten am Rückfluß erhitzt und in Wasser gegossen. Die Fällung wurde abfiltriert und aus Äthanol kristallisiert, wobei 1,60 g (38%) der oben genannten Verbindung erhalten wurden. Schmelzpunkt 170 bis 173⁰C UV-Maximum (CH₂Cl₂) bei 319 m (B 16.200); £äJp°G _{+ 6}o (Äthylenchlorid).

Elementaranalyse: C H N

Berechnet für C25^H3*^N2^<V 70,40 8,03 6,57

Gefunden: 70,36 8,11 6,54

Beispiel 16

3-(p-Nitrophenoxy)imino-androst-4—en-17-on Unter Ausschluß von Licht wurden 2 Tropfen konzentrierte Salzsäure zu einer Lösung von 1,86 g Androstendion und 1,0g O-(p-Nitrophenyl)hydroxylamin in 200 ml Äthanol gegeben. Die Lösung wurde 6,5 Stunden gerührt, konzentriert und aus Äthanol kristallisiert, wobei 1,14 g (41,5%) der oben genannten Verbindung erhalten wurden. Schmelzpunkt 193 bis

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Mp* MlMI ι 11| liupi M i t||r

- 11 -

198⁰G. UV-Maximum (OH₂Cl₂) bei 327 ma (fc 20.700), 257 (£14.300), 232 I^ (£17-200).

ψ^ + 219»3 (Äthylenchlorid).

Elementar analyse: C H N

Berechnet für ^ö25^H30^N2⁰4ⁱ 71 »07 8,16 6,63 Gefunden: 71,04 7,06 6,56

Beispiel 17

^-( p-Nit ro phenoxy) -4-chlor-i7-acetoxy-andro st-4-en Unter Ausschluß von Licht wurden 2 Tropfen konzentrierte Salzsäure zu einer Lösung von 2,37 g 4- Chlortestosteronacetat und 1,0 g 0-(p-Nitrophenyl)hydroxylamin in 800 ml Äthanol gegeben· Die Lösung wurde 2 Tage gerührt, eingeengt und aus Methylenchlorid-Äthanol kristallisiert, wobei 1,44 g (44,3%) der oben genannten Verbindung erhalten wurden. Schmelzpunkt 219 bis 219,5°C. UV-Maximum (CH₂Cl₂) bei 320 mu (£22.400), 260 mu (£ 14.000), 234 mu (ε 11.900). £h^^ + 120,8 (Äthylenchlorid).

64	,72	6	,63	5	,59	7	,07
64	,84	6	,66	5	,61	7	,02

Elementaranalyse: C H N Cl

Berechnet für CpoH^NoOpGl: Gefunden:

Beispiel 18

3-( p-Nit rophenoxy) imino-17a-preKn-4-en-20-in-17ß-ol Unter Ausschluß von Licht wurden 2 Tropfen konzentrierte Salzsäure zu einer Lösung von 2,03 g Äthisteron und 1,0 g 0-(p-Nitrophenyl)hydroxylamin in 900 ml Äthanol gegeben. Die Lösung wurde 24 Stunden gerührt, eingeengt und aus Äthanol kristallisiert, wobei 1,99 g ( 68,220 der oben genannten Verbindung erhalten wurden. Schmelzpunkt 111 bis 159⁰C. UV-Maximum (CHoCl₉) bei 327 W (.£ 20.400), 258 mu (€ I3.3OO), 232 m (£17.500). ßUv »⁵ + 127,7 (Äthylenchlorid).

Elementar analyse:
Berechnet für
Gefunden:

1098 33/194 7

G	H	N
72,30	7,19	6,25
72,11	7,12	6,15

Nach, üblichen Veresterungsverfahren wurden die folgenden Ester des gemäß Beispiel I5 hergestellten Produkts hergestellt:

Beispiel 19: 17ß-Propionoxy-3-(p-nitrophenoxy)imino-5aandrostan

Beispiel 20: 17ß-önanthyloxy-3-(p-nitrophenoxy)imino-5aandrostan

Beispiel 21: 17ß-Butyroxy-3-(p-nitrophenoxy)imino-5ocandroßtan

Beispiel 22

17ß-Aoetoxy-2a-brom-3-(p-nitrophenoxy)imino-5<x-· androstan Zu einer Lösung von 1 g 17ß-Acetoxy-2a-brom-5a-androstan-3-on in Äthanol wurden 0,370 g 0-(p-Nitrophenyl)hydroxylamin und 1 Tropfen konzentrierte Salzsäure gegeben. Die Lösung wurde 2 Stunden gerührt, worauf das Lösungsmittel entfernt wurde. Durch Kristallisation aus Äthanol wurden 1,14g (84%) weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 180 bis 183°0 erhalten. UV-Maximum (OH₂Gl₂) bei 313 ¹W (£ 16.200).

Elementaranalyse: 0 H N Br

Berechnet für O₃₇H₅₅N₂O₅Br: 59,23 6,44 5,17 14,59 Gefunden: 59,40 6,30 5,08 14,57

Beispiel 23

3-(p-Nitrophenoxy)imino-5a-androstan-17-on Zu einer in einem Eisbad gehaltenen Lösung von 5 g 3-(p-Nitrophenoxy)imino-5a-androstan-17ß-ol und I50 ml Aceton wurden tropfenweise 4,5 ml Jones-Lösung gegeben. Die Lösung wurde 3 Stunden gerührt, in Eiswasser gegossen, abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Durch Umkristallisation aus einer Benzol-Hexan-Lösung wurden 4,3 g der oben genannten Verbindung erhalten. Schmelzpunkt I70 bis 172⁰O. UV-Maximum (GH₂Cl₂) bei 318 nju (6 15.900).

Elementaranalyseί C H N

Berechnet für 025^H32°4^N2^s 70,73 7,60 6,60 Gefunden: 70,36 7,71 6,47

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Wie bereits erwähnt, sind zahlreiche Verbindungen gemäß der Erfindung hochwirksame Antikonzeptionsmittel. Die kontrazeptive Aktivität wird wie folgt gemessen:

Eine Te st gruppe von Hatten erhält eine berechnete Menge einer zu prüfenden Substanz im Futter während einer Zeit von 7 Tagen. Während dieser Zeit werden männliche und weibliche Tiere getrennt gehalten· Beide Geschlechter erhalten die zu prüfende Substanz· Nach dieser Zeit werden männliche und weibliche Tiere zuBammemgegeben, worauf weitere 15 Tage das gleiche Futter verabreicht wird· Nach dieser Zeit werden die Geschlechter wieder getrennt, und die zu prüfende Substanz wird dem Futter nicht mehr zugesetzt· | Die weiblichen Tiere werden dann während einer Zeit von 21 Tagen beobachtet· Man läßt sie die Jungen werfen und aufziehen, line Kontrollgruppe von Batten wird in der gleichen Zeit genau in der gleichen Weise behandelt mit dem Unterschied, daß ihr Futter nicht die zu prüfende Substanz enthält.

In der folgenden Tabelle ist der Prozentsatz der Batten angegeben, die bei der genannten Dosis Junge warfen«

Verbindung ΤΓΛΤΪ	Dosis, mg/kg	8,8	Prozentsatz der
VWxI Beispiel		8,3	werfen
1	theoretisch tatsächlich	15,2	0
2	10	17,4	0
3B	10	18,9	0
4	20	0
5	20	0
20

40 13,2 12,5

Diese Verbindungen haben außerdem postkoitale kontrazeptive Eigenschaften, wenn sie der Ratte am 9.· bis 12.Tag nach der Paarung verabreicht werden. Die folgende Tabelle gibt den Prozentsatz der Resorptionen an, die bei der genannten Dosis erhalten wurden. Die Aktivität des Ausgangsketons . und des nicht substituierten Oxims ist ebenfalls angegeben.

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Verbindung

von

Beispiel

Dosis Resorptionen, % ■g/kg Verbindung Ausgangsketon

Oxime

3B

11 14

19 20 21 22

23

20 40 40 10 40 40

2,5 20 40

2,5

20

40 5,0 5,0

40,0

2,5

5,0 5,0

100

100 80

100 96,6

100 100

100 100 100 100

39,5

20,6 8,2

91,2

2,5

5,0 6,9

1,6

100

Zwar sind alle Verbindungen wenigstens schwache anabolische Mittel, jedoch hat eine Anzahl von ihnen eine ungewöhnlich hohe anabolisch« Wirksamkeit. Die Verbindung gemäß Beispiel 2 hat ein· Ventralprostatapotenz von 0,15 ia Vergleich zu Methyltestosteron und eine Levator-ani-Potenz von 2,1 in Vergleich zu Nethyltestosteron. Das Verhältnis von anabolischer zu androgener Wirkung ist somit sehr günstig. Dies gilt auch für die Verbindung von Beispiel 6, die ein Verhältnis von anabolischer zu androgener Wirkung von 12,5 hat bei einer Ventralpro st at apot ens von 0,18 und einer Levator-ani-Potenz von 2,24 im Vergleich zu Methyltestosteron, und für die Verbindung von Beispiel 10, die eine Ventralprostatapotena von 1,9 und eine Levator-ani-Potenz von 4,6 hat·

4.

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Claims

205919Q

Patentansprüche
1·\ Verbindungen der Formel

•*4

_κ.»-νν

in der Z eine 0-O-Einfachbindung oder eine O-C-Doppel-

bindung ist, |

R^ und E₂ für H oder NO₂ stehen und wenigstens einer der

Reste R^ und R₂ eine N0₂-Gruppe ist, R_x für H oder OH,,

Rg für Hydroxy oder deren Ester, Keto oder Acetyl steht, R^ ein Wasserstoff atom oder eine OH,- oder CH₂-OH_x-GrUpPe

oder eine Äthinylgruppe ist,
R₁- für ein Wasserstoffatom oder CH,, für ein Wasserstoff atom oder Halogenatom und für ein Wasserstoffatom oder Halogenated steht·
2. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der in Anspruch 1 genannten Formel, in der

E^ und E₂ für H oder NO₂ stehen und wenigstens einer der Reste R^ und R₂ für NO₂ steht und für den Fall, in dem Z eine O-O-Einfachbindung ist, Rg für NO₂ und R₁ für H steht,

R, für H oder Wasserstoff steht und für den Fall, in dem B*j ein Wasser st off atom ist, R, für CH, steht,

R^ für H oder OH, oder CH₂-CH, steht und für den Fall, daß R^ ein Wasserstoff atom ist, R_x, ebenfalls ein Wasserstoff atom ist,

R₅ für H oder OH,,

Rg für Hydroxy oder deren Ester und R« für H steht.

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3· 3-(2' ,4' -Dinitroplieiioxy)imino-17a-methyl-androst-4-en-17ßol.
4. 3-(2' ,4'-Dinitrophenoxy)imino-östr-4-en-17ß-ol.
5. 3-(2' ,4'-Dinitrophenoxy)imino-androst-4-en-17ß-ol.
6. 17ß-Önanthyloxy-3-(2 · ,4'-dinitrophenoxy)imino-androst-4-en.
7. 3-(2' ,4-' -Dinitrophenoxy)imino-6a-methyl-17oc-acetoxy-pregn-4-en-20-on.
8. 3-(2' ,4'-Dinitrophenoxy)imino-^/l9-nor-pregn-4-en-17a-ol.
9· 3-(2' ,4'-Dinitroplienoxy)imino-19-iior-17oc-pregn-4-en-20-in-17-ol.
10. 3-(2',4'-Dinitrophenoxy)imino-5a-androstan-17ß-ol.
11 · 17ß--Ä.cetoxy-3-(2^l ,4'-dinitrophenoxy)imino-5a-adiOstan.
12. 17a-Methyl-3-(2',4'-dinitrophenoxy)imino-androsta -4,9-(11)dien-17ß-ol.
^3· 3(p-Nitrophenoxy)iinino-androst-4-en-17ß-ol.
14. 3-(p-Nitrophenoxy)imino-17ot-methyl-androst-4-en-17ß-ol.
15· 3-(p-Nitrophenoxy)imino-östr-4-en-17ß-ol.
16. 17ß--Ä.cetoxy-3-(p-nitrophenoxy)imino-5ot-androstan.
17· 3-(p-Nitrophenoxy)imino-^-an^ostan-17ß-ol.
18. 3-(p-Nitrophenoxy)imino-andro st-4-en-17-on.
" 19· 3-(p-Nitrophenoxy)-4-chlor-17-acetoxy-androst-4-en.
20. 3-(p-Nitrophenoxy)imino-17a-pregn-4-en-2O-in-17ß-ol.
21. 3-(2',4'-Dinitrophenoxy)imino-androsta-1,4-dien-17ß-ol.
22· 3-(p-Nitrophenoxy)imino-5a-andro stan-17-on.
23. 17ß-Acetoxy-2a-brom-3-(p-nitrophenoxy)imino-5a-andro stan.
24. 17ß-Propionoxy-3(p-iiitrophenoxy)imino-5a-androstan.
25. 17ß-önanthyloxy-3-(p-nit2X)phenoxy)imino-5a-androstan.
26. 17ß-Butyroxy-3-(p-nitrophenoxy)imino-5a-androstan.

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27· Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 26 als Wirkstoffe in Antikonzeptionsmitteln, anabolischen und androgenen Mitteln in Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger«
28. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Ausgangs-3-Ketosteroide, mit einem entsprechenden O-Arylhydroxylamin in Gegenwart eines Säurekatalysators umsetzt oder das entsprechende 3-OxLm des Ausgangs-Ketosteroids mit einem entsprechenden Arylhalogenid in Gegenwart einer Base umsetzt und gegebenenfalls einen etwai- | gen 17-Hydroxysubstituenten im Endprodukt verestert.
29· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 3 bis 9, 11, 12 und 21, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Ausgangs-3-Ketosteroide mit 0-(2,4-Dinitrophenyl)hydroxylamin umsetzt·
30. Verfahren zur Herstellung von 3-(2' ,4-'-Dinitrophenoxy)-imino-5a-androstan-17ß-ol, dadurch gekennzeichnet, daß man Dihydrotestosteronoxim mit 2,4-Dinitrofluorbenzol in Gegenwart einer Base umsetzt·

· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 13 Ms 16 und 18 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß man | die entsprechenden Ausgangs-3-Ketosteroide mit 0-(p-Nitrophenyl)hydroxylamin umsetzt·

32, Verfahren zur Herstellung von 3-(p-Nitrophenoxy)imino-5a-androstan-17ß-ol, dadurch gekennzeichnet, daß man Dihydrotestosteronoxim mit p-Fluornitrobenzol in Gegenwart einer Base umsetzt.

33· Verfahren zur Herstellung von 3-(p~liitrophenoxy)imino-5a-androstan-17-on₎ dadurch gekennzeichnet, daß man 3-(p-Nitropheno3cy)imino-5a-androstan-17ß-ol mit Jones-Lösung oxydiert.

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34» Verfahren zur Herstellung von 17ß-Acetoxy-2a-brom-3-

(p-nitrophenoxy)imino-5a-androstan, dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende Ausgangs-3-Ketosteroid
mit O-(p-Nitrophenyl)hydroacylamin umsetzt·

35· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 24 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-(p-Nitrophenoxy)imino-5a-androstan-17ß-ol entsprechend verestert.

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