DE936269C

DE936269C - Verfahren zur Herstellung von neuen Octahydrophenanthren-2-carbonsaeuren

Info

Publication number: DE936269C
Application number: DEC8089A
Authority: DE
Inventors: Georg Dr Anner; Karl Dr Miescher
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1952-08-26
Filing date: 1953-08-23
Publication date: 1955-12-07
Also published as: CH313261A; US2788363A

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Octahydrophenanthren-2-carbonsäuren Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von I, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-Octahydrophenanthren -2- carbonsäuren, die in 7-Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe, in I-Stellung einen niedermolekularen Alkylrest und in 2-Stellung Wasserstoff oder einen niedermolekularen Alkylrest enthalten. Die neuen Octahydrophenanthren-2-carbonsäuren haben demnach das folgende Ringskelett mit dem aromatischen Ring B: Bei den erwähnten niedermolekularen Alkylresten in I- und 2-Stellung handelt es sich z. B. um Methyl-, Äthyl- oder Propylreste.
Es hat sich gezeigt, daß die geprüften Verbindungen dieser Reihe pharmakologisch wirksam sind. Sie zeigen nämlich eine deutliche antiandrogene Wirkung, ohne jedoch nennenswert oestrogen wirksam zu sein.

Vergleicht man die physiologische Wirkung der im Beispiel I beschriebenen Verbindung der Formel mit derjenigen des bekanntesten Vertreters der oestrogen wirksamen Doisynolsäuren, der sogenannten Bisdehydrodoisynolsäure (USA.-Patentschrift 2 459 834, schweizerische Patentschrift 263 483) der Formel so ergeben sich auffallende Unterschiede. Die Versuche wurden wie folgt durchgeführt: Innerhalb I5 Tagen erhielten 10 männliche Ratten täglich je 1007 der Verbindung A durch subcutane Gabe. Nach I5 Tagen war bei den so behandelten Tieren das Gewicht der Testikel, Samenblasen und Prostata bedeutend geringer als bei den unbehandelten. Zum Vergleich erhielten während derselben Zeit 10 männliche Ratten täglich je 100 y der bekannten oestrogen wirksamen Verbindung B, ebenfalls subcutan verabreicht. Die Ergebnisse sind nachstehend zusammengefaßt:

Kontrollen A 3

Körpergewicht

in g ...... Ioo I47 Io8 II6 100 90

Gewicht der

Testikel

in mg ..... - 2110 - 88o - 450

Gewicht der

Samenblasen

in mg - I40 - 6o - 44

Die Verbindung A hat somit in bezug auf Testikel und Samenblasen die gleiche Wirkung wie die oestrogen wirksame Verbindung B. Überraschenderweise hat sich nun gezeigt, daß die Verbindung A bei der Prüfung auf oestrogene Wirksamkeit an der kastrierten Ratte 500- bis Iooomal weniger oestrogen wirksam ist wie die Verbindung B, das heißt, daß die Verbindung A praktisch keine oestrogene Wirkung besitzt.

In bezug auf die sogenannte antiandrogene Wirkung (Gewichtsherabsetzung von Testikel, Samenblasen und Prostata) ist die Verbindung A aber in der gleichen Größenordnung wirksam wie die oestrogen aktive Verbindung B.
Diese Octahydrophenanthren-2-carbonsäuren und ihre Derivate werden erhalten, wenn man Octahydrophenanthren-2-carbonsäuren mit aromatischen Ringen A und B, die in I-, 2- und 7-Stellung entsprechend substituiert sind, in an sich bekannter Weise katalytisch mit Wasserstoff so behandelt, daß der Ring A selektiv hydriert wird. Geeignet ist vor allem die Hydrierung mit Hilfe von Nickelkatalysatoren. Man arbeitet dabei vorzugsweise in Gegenwart von stark alkalischen Mitteln, wie Alkalihydroxyden, bei erhöhter Temperatur unter Druck; vgl. dazu z. B.
Journ. Am. Chem. Soc., Bd. 60, I938, S. 664 ff., Bd. 69, I947, S. 576 bis 579. Berichte der deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 41, I908, S. 996 und folgende.
Zu denselbenOctahydrophenanthren-2-carbonsäuren und ihren Derivaten gelangt man auch, wenn man in I, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-Octahydrophenanthren-2-carbonsäuren, die in I-Stellung einen niedermolekularen Alkylidenrest, in 2-Stellung Wasserstoff oder einen niedermolekularen Alkylrest und in 7-Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe enthalten, die Doppelbindung des Alkylidenrestes in an sich bekannter Weise reduziert. Diese Hydrierung kann z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Schwer-oder Edelmetallkatalysatoren bei Normaldruck durchgeführt werden; vgl. dazu z. B. Helv. Chim. Acta, Bd. 28, I945, 5. I5I6 ff.; Bd. 30, I947, 5. 1425.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Octahydrophenanthren-2-carbonsäuren können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Zwischen Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen g und ccm.
Beispiel I 20 Gewichtsteile I-Äthyl-2-methyl-7-oxy-I, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthren-2-carb onsäure vom F. = 230 bis 237° werden in 500 Volumteilen Alkohol, der 10 Gewichtsteile Kaliumhydroxyd enthält, gelöst.
Nach Zugabe von 20 Gewichtsteilen eines Nickelkatalysators wird die Lösung in einem Druckgefäß unter einem Wasserstoffdruck von etwa I30 at auf etwa 1000 erhitzt. Die Hydrierung ist nach 5 Stunden beendet. Dann wird die Mischung erkalten gelassen, vom Katalysator abfiltriert, die Hauptmenge Alkohol im Vakuum verdampft, nach Zugabe von Wasser die Säure mit Salzsäure ausgefällt und abgenutscht.
Nach dem Umlösen aus Essigsäureäthylester erhält man I8 Gewichtsteile Säure vom F. = I78 bis 180°.
Im Gegensatz zum Ausgangsstoff und den I-Äthyl-2-methyl-7-oxy-r, 2,3,4, 9, I0, II, I2-octahydrophenanthren-2-carbonsäuren läßt sich das Hydrierungsprodukt mit Diazoniumsalzen nicht mehr kuppeln.
Die Hydroxylgruppe hat somit ihren phenolischen Charakter verloren. Das Hydrierungsprodukt stellt die I-Äthyl-2-methyl-7-oxy-I, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydrophenanthren-2-carbonsäure dar.
Der aus der obigen Säure durch Veresterung mit Diazomethan gewonnene 1- Äthyl -2- methyl -7 - oxy-I, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydrophenanthren-2-carbonsäuremethylester schmilzt nach Kristallisation aus wäßrigem Methanol bei 98 bis 100°.
Die oben beschriebene Kernhydrierung läßt sich auch mit solchen 7-OXY-I, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthren-2-carbonsäuren durchführen, die in r-Stellung einen beliebigen niedermolekularen Alkylrest und in 2-Stellung ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen Alkylrest enthalten.
Die erhaltenen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-Octahydrophenanthren-2-carbonsäuren können in üblicher Weise verestert oder in ihre Salze, wie Alkali-, Erdalkali-oder Ammoniumsalze, übergeführt werden.
Beispiel 2 10 Gewichtsteile I-Äthyl-7-oxy-I, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthren-2-carbonsäure werden einer aus 275 Volumteilen Alkohol und 5 Volumteilen Kaliumhydroxyd bereiteten Lösung zugesetzt. Die Lösung wird nach Zugabe von 20 Gewichtsteilen eines Nickelkatalysators in einem Druckgefäß unter einem Wasserstoffdruck von I30 at auf etwa 90 bis 1000 erhitzt.
Nach etwa 5 Stunden wird die Mischung erkalten gelassen, die Lösung vom Katalysator abfiltriert, das Filtrat im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und die Säure nach Zugabe von Wasser mit Salzsäure ausgefällt. Der Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt und aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Man erhält 8,5 Gewichtsteile der reinen I-Äthyl-7 - oxy - 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 - octahydrophenanthren-2-carbonsäure; F. = I60 bis I65".
Beispiel 3 I Gewichtsteil I-Äthyliden-2-methyl-7-oxy-I, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 - octahydrophenanthren - 2 - carbonsäure wird in IOO Volumteilen o,50l,iger wäßriger Natronlauge in Gegenwart von I Gewichtsteil eines Nickelkatalysators unter Wasserstoff bei Atmosphärendruck geschüttelt. Nach Aufnahme der für I Moläquivalent berechneten Menge Wasserstoff wird vom Katalysator abfiltriert, die Oxysäure mit Mineralsäure ausgefällt und abgenutscht. Nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester erhält man die I-Äthyl-2-methyl-7 - oxy - I, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 - octahydrophenanthren-2-carbonsäure vom F. = I78 bis I80".
In gleicher Weise erhält man aus anderen I-Alkyliden-7-oxy-I, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydrophenanthren-2-carbonsäuren, die in 2-Stellung Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest aufweisen, die entsprechenden I-Alkyl-7-oxy-I, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydrophenanthren-2-carbonsäuren.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von neuen Octahydrophenanthren-2-carbonsäuren, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder Tetrahydrophenanthren-2-carbonsäuren mit den aromatischen Ringen A und B, die in I-Stellung einen niedermolekularen Alkylrest, in 2-Stellung Wasserstoff oder einen niedermolekularen Alkykest und in 7-Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte Oxygruppe enthalten, in an sich bekannter Weise katalytisch mit Wasserstoff so behandelt, daß der Ring A selektiv hydriert wird, oder daß man in I, 2, 3> 4, 5, 6, 7, 8 - Octahydrophenanthren - 2 - carbonsäuren, die in I-Stellung einen niedermolekularen Alkylidenrest, in 2-Stellung Wasserstoff oder einen niedermolekularen Alkylrest und in 7-Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte Oxygruppe enthalten, die Doppelbindung des Alkylidenrestes in an sich bekannter Weise reduziert.

Angezogene Druckschriften: USA.-Patentschriften Nr.
2 IOI 104, 2 534 466; britische Patentschriften Nr. 657 508, 65o 983; schweizerische Patentschrift Nr. 263 484; Helv. Chem. Acta, Bd. 29, I946, S. 1897.