DE1793426C - alpha Phenoxyisobuttersaure ester und Verfahren zu ihrer Her stellung - Google Patents

Description

in der R eisen geradkettigen oder verzweigten Alkyirest mit 1 bis S Kohlenstoffatomen und X einen Trifluormethyl-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder TrifluormethylsuUonylrest bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung der a-Phenoxyisobuttersäureester nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenol der allgemeinen Formel

OH

in der X die vorstehende Be^utung hat, in an sich bekannter Weise mit Chloroform und Aceton in Gegenwart von Kaliumhydroxyd umsetzt und die erhaltene a-Phenoxyisobuttersäure mit einem geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Alkohol mit 1 bis 5 C-Atomen verestert.

Die Erfriduüg betrifft a-PhcnGxyisobuttsrsai
ester der allgemeinen Formel

COOR
CH₃-C-CH₃

dieser Verblödungen besteht darin, daß man ein Phenol der allgemeinen Formel

in welcher X die vorstehende Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise mit Chloroform und Aceton in Gegenwart von Kaliumhydroxyd umsetzt und die

erhaltene α-Phenoxyisobuttersäure mit einem gerad_: kettigen oder verzweigten aliphatischen Alkohol mit 1 bis 5 C-Atomen verestert Als Alkohole eignen sich -beispielsweise Methanol, Äthanol, Propane!, Isopropanol. Die Äthylester sind besonders interessant,

und zwar wegen ihrer Wirkung als Mittel gegen Hypocholesterinämie.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

45

• - in der R einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- ]i- «rest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und X einen >_r; ''_TrifluonnethyI-, einen TrifluormethyUhio-, Trifluor- ^methylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylrest be-

-> deutet

,„' ^J Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen in- "r" teressante pharmakologische Eigenschaften. Sie sind ^ '^ insbesondere als Hypocholesterinämie-Mittel sowie C" - als Mittel zur Verhinderung einer Gallenlithiasis

.'/^ "geeignet

*0( Das erfindungb^emaße Verfahren zur Herstellung

Beispiel 1

Äthyl-p-trifluormethylphenoxyisobutyrat
I. Herstellung der Ausgangsverbindung

Stufe A
p-Niü otribf omtoluol

In einen 1 -1-Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem aufsteigenden Kühler und einem Tropftrichter versehen ist werden 137 g (1 Mol)

p-Nitrotoluol gegeben. In den auf eine Temperatur von 195 bis 20O⁰C erhitzten Kolben wird langsam Brom gegeben. Nachdem die Bromierung beendet ist, läßt man. die Mischung auf Umgebungstemperatur abkühlen, worauf das Produkt mit Petroläther cxtrahiert wird. Dieser Extrakt wird anschließend mit einer Lösung aus Natriumhypobromit während einer Zeitspanne von 48 Stunden behandelt Nach beendeter Reaktion wird das Produkt abgenutscht, mit Wasser gewaschen und in Methanol aufgenommen. Man erhält 112 g p-Nitrotribromtoluol (Ausbeute = 30%, F. 86⁰C).

Stufe B
ρ-Trifluormethylaitrobenzol

In einen 1-1-Kolben, der mit einer kleinen, mit einem absteigenden Kühler verbundenen Destillierkolonne versehen ist, /erden 112 g (03 Mol) p-Nitrotribfüiniöiüol snd 70 g pulverisiertes Astsaeairi= fluorid gegeben. Der Kolben wird über einer Flamme eihitzt. Nach beendeter Reaktion, die sehr exotherm ist, wird das Produkt destilliert und anschließend mit Äther extrahiert Man erhält 40 g p-Trifluonnethylnitrobenzol (Ausbeute = 70%, F. 40° Q.

55 Stufe C
prTrifluonne^fhylanilin

In einen 1-1-Dreihalskolbiai, der mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und einem Tropfjrichter versehen ist, werden 40 g p-Trifluormethymitrobenzol (0,2MoI) und 120 ml absolutes Äthanol gegeben, worauf unter Rühren eine Lösung von 240 g Zinn(H)-chlorid in 200 ml Cülorwasserstoflsäure (d = 1,19) zugesetzt wird. Nach beendeter Reduktion wird unter Verwendung von> Natriumhydroxyd (d = 1,33) neutralisiert worauf mehrere MaTe mit, Äther extrahiert wird. Dieser Ätherextrakt wird an- '

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schließend mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend der Äther abdestilliert. Man erhält 32 g p-Trifluormethylanilin (Ausbeute = 100%, F. 32° C).

Stufe D

p-Trifluormethylphenol

In einen 1-1-Dreihalskolben, der mit einemmechanischen Rührer, einem Thermometer und einem Tropftrichter versehen ist, werden 180 ml Wasser sowie anschließend 27 ml Schwefelsäure (d = 1,84) gegeben. Während die Temperatur etwa auf 20⁰C gehalten wit d, werden in einem kleinen Strahl 32,- (0,2 Mol) ρ rrifluonnethylanilin und anschließend Tropfen für Tropfen einer Lösung von 15g Natrtomnitrit in 70 ml W asser zugesetzt. Während siner Zeitspanne von unge-SUr 1 Stunde wird bei Umgebungstemperatur gerührt. Da.11 wird das gebildete Produkt durch Wasserdampfdestillation gereinigt und anschließend mehrere Male ran Äther extrahiert. Der Äther wird getrocknet und abdestilliert. Man erhält 27,5 g p-Trifluormethylphenol (Ausbeute = 85%).

H. Herstellung der -arfindungsgemäßen Verbindung a) p-Trifluormethylphenoxyisobuttei säure

In einen l-l-Dreihalskolben, der mit einem mechanismen Rührer, einem aufsteigenden Kühler und einem Tropftrichter verseilen ist, werden 27,5 g (0,17MoI) p-Trifluonnjuhylph-ΛθΙ, 105 g Aceton sowie 37 g Natriumhydroxyd-Prtzchen gegeben. Dann wird unter Rückfluß erhitzt, worauf langsam durch den Tropftrichter 25 g Chloroform zugegeben werden. Nach beendeter Reaktion wird das Aceton unter Vakuum abgetrieben und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Anschließend wird unter Verwendung von konzentrierter Chlcrwasserstoffsäure auf einen pH von 1 eingestellt. Das erhaltene Produkt wird mit Chloroform extiahiert Man erhält 21 g p-Trifluormethyiph-ncxyisobuttersäure (Ausbeute = 50%, r. 95°C).

b)Äthyl-p-trifluormethylpbenoxyisobutyrat

In einen SOO-m'-Kolben, der mit einem aufsteigenden Kühler versehen ist, werden 21 g (0,085 Mol) p-Triüuonnethylphenoxyisobuttersäure und eine Mischung aus 100 ml absolutem Äthanol sowie 4 g konzentrierte Schwefelsäure (d = 1,83) gegeben. Dann xntd während einer Zeitspanne von 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dia Mischung wird mit Chloroform extrahiert, susgssiii'e' angetrieben und der Rücktrichter versehen ist, werden 315 g (2MoI) p-Chlornitrobenzol und 1500ml Äthylalkohol (95%ig) gegeben. Dann wird unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt, worauf immer noch unter Rückfluß in

s einem kleinen Strahl eine Lösung aus 350 g Natriumsulfit (9H₂O), SOg Schwefelblumen und 2000 ml Alkohol (95%ig) zugesetzt wird.

Anschließend wird eine weitere halbe Stunde unter Rückfluß erhitzt, worauf dem ReakiionsgesüscL eine Lösung von Natriumhydroxyd-Plätzchen in 150 ml

Wasser und 500 ml Alkohol (95%ig) zugesetzt wird.

DasReaktionsprodukt wird auf eine Mischung aus

Es und Wasser gegossen. Durch Filtration werden

die Veiunreinigungen entfernt. Das Filtrat wird unter Verwendung von Chlorwasserstoffsäure [d = 1,15) angesäuert. Der erhaltene hellgelbe Niederschlag wird abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Er wird anschließend in 200 ml Natriumhydroxyd (d =■ 1,33) und 2000 ml Wasser gelöst worauf die Lösung in

einen 5-1-Kolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem aufsteigenden Kühler und einem Tropftrichter versehen ist, gegossen wird. Anschließend werden unter Rühren 380 g Dimethylsulfat zugesetzt. Dann wird 1 Stunde unter Rückfluß gehalten, wobei dafür Sorge getragen wird, daß 'das Medium gut alkalisch ist. Anschließend läßt man die Mischung auf Umgebtmgstemperatur abkühlen. Dabei kristallisiert das Produkt aus. Es wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und bei 50⁰C getrocknet. Nach einer Umkristallisation aus Methanol erhält man 16 g p-Nitrophenylmethylsulfid(F.71 bis 72° C, Ausbeute = 50%).

Stufe B
p-Ni'rophenyltrichlormethylsulfid

g g

stand destilliert wird. Man erhält 13,8 g Äthyl-p-trifluormethylphenoxyisobutyrat (Ausbeute = 60%, Kp.₂_₃91bis94°Q.

Beispiel ? Äthyl-p-trifluormethylthiophenoxyisobutyrat

L Herstellung der Ausgangsverbindting

StufeA
p-Nitrophenylmethyisulfid

In einen ί-1-Kolben, der mit einer» mechanischen Rührer, einem aufsteigenden Kühler und einem TropfIn einen l-i-Dreihalskolben werden 169 g (1 Mol) p-Nitropheayhn&Jiylsulfid, das durch Erwärmen in 620 ml Chloroform gelöst wird, gegeben. Anschließend wird ein Teil des Chloroforms abdestilliert, worauf man einen Chlorstrom durch den Kolben perlen läßt Dabei wird die Reaktionstemperatur zwischen 10 und 25° C gehalten. Die lichtempfindliche Reaktion wird mittels eines Lichtstrahles katalysiert. Nach " 4 Stunden ist die Reaktion beendet. Das Chloroform wird abdestilliert und das Produkt aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 218 g p-Nitrophenyltrichlormsthy!sulnd (Ausbeute 80%, F. 94° C).
50

Stufe C

p-Nitrophenyltrifluormethylsulfid

In einen 1-1-Kolben, der mit einer kleinen Destillationskolonne und einem absteigenden Kühler versehen ist, werden 218 g (0,8 Mol) p-Nitrophenyltrichlormethyisulfid und 218 g zerstoßenes Antimomrifluorid gegeben. Die innige Mischung dieser beiden Ver-

Bindungen wird schnell zum Sieden gebracht. Anschließend wird im Vakuum destilliert. Das erhaltene Produkt wird in 900 ml Äther und 90 ml ChIo -wasserstoifsäure (d = 1,19), die zur Hälfte verdünnt ist, aufgenonunen. Bann wirdabdekantiert» worauf dieÄther-

schicht mehm 1 Male mit Chlorwasserstoffsäure, die zur Hälfte verdünnt worden ist, gewaschen wird. Der Ätherextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet and anschliefhnd abdestüliert. Das Pro-

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dukt wird anschließend destilliert. Man erhält 112,4 g spanne von 6 Stunden auf Rückflußfcmperatur er-

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p-Nitrophenyltrifluormeihylsulfid (Ausbeute = 60%, Kp.₉ 99 bis 103°C).

Stufe D

p-Aminophenyltriflucrmethylsulfid

In einen 6-1-Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem ThsnnGmeier und einem Tropf- w trichter versehen ist, werden 112,4 g (0,5 Mol) p-Nitrophenyltrifiuonnethylsulfid und 400 ml Äthylalkohol (95%ig) gegeben. Die Reduktion wird unter Verwendung einer Lösun«? von 650 g Zinndichlorid in 490 ml Chlorwasserstoffeiure (d = 1,19) durchgeführt. Nach der Neutralisation mL ^triumhydroxyd wird mehrere Male mit Äther «. -ahiert, der Extrakt anschließend mit Wasser g»'- sehen, über wasserfreiem Natriumsulfat get* ^z-ast und der Äther abdestilliert. Das Produkt -.rd destilliert. Man erhält 80 g p-Aminophenyli· .^nnethylsulfid (Ausbeute = 83%, Kp._lo 98 bis 99 Z,.

S'jfeE
p-Hydroxyphenyltrifluormethylsulfid

In einen 2-1-Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und einem Tropftrichter versehen ist, werden 450 ml Wasser und anschließend 100 ml reine Schwefelsäure (d = 1,84) gegeben. Während die Temperatur auf 20° C gehalten wird, werden in einem dünnen Strahl 80 g p-Aminophenyltrifluormethylsulfid und anschließend Tropfen für Tropfen eine Lösung aus 40 g Natriumnitrit in 180 ml Wasser zugegeben. Dann wird 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Das gebildete Produkt wird durch Wasserdampfdestillation gereinigt und anschließend mehrere Male mil Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet und v. 3r Äther abdestilliert. Man erhält 68,5 g p-Hydroxyphenyltrifluonnethylsulfid (Ausbeute = 85%, F. 52°C — Kp.₁₀ 90 bis 100°C).

ΙΪ. Hersi^üung der erSndrngsgsmäßen Verbindung a) p-Trifluoriiiethylthiophenoxyisobuttersäure

In einen 1 -l-Dreihalskolben, der mit einem mechanischenRührer.einsmRückflußkühlersowieeinemTropftrichier versehen ist, werden ^60 g Aceton, 68,5 g p-Trif!ucnse.hy3thiophsno' unu 100 g Nairiumhyaroxyd-Plätzchen gegeben. Es wird auf Rückflußtemperatur erhitzt, worauf langsam durch den Trnpft-ichter 70 g Chloroform zugegeben werden. Nach beendeter Reaktion wird das Aceton unter Vakuum abgetrieben, ss »vorauf der Rückstand in Wasser aufgenommen wird. Die Lösung wird unter Verwendung von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH von 1 eingestellt. Das erhaltene Produkt wird mit Chloroform extraaiert. Man erhält 69 g p-Trifluormethylthiophenoxyisobuttersäure (Ausbeute 70%, F. 118°C).

bJÄthyl-p-trifluormethylthiophenoxyisobutyrat

In einen 500-ml-Kolben, der mit einem aufsteigen- 4^·% Kühler versehen ist, werden 69 g p-Trifluormethyl- ^CTienoxyisobuttersäure und eine Mischung aus

^lw '' ' ') und 12 g Schwefelsäure

Dann wird während einer Zeithitzt. Die Mischung wird dann mit Chloroform extrahiert, worauf das Lösungsmittel abgetrieben und der Rückstand destilliert wird. Man erhält 49 g Äthylp - trifluormethylthiophepoxyisobutyrat (Ausbeute = 65%,Kp.₃J14,5^oC).

Beispiel 3
Äthyl-p-triflüormethylsulfinyiphenoxyisobutyrat

a)p-TrifluormethylsuIfinylphenoxyisobuttersäure

In einen 2-1-Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und einem Tropftrichter versehen ist, werden 800 ml Methanol, eine Lösung aus 40 g Natriummetaperjodat in 370 ml Wasser sowie anschließend 50 g (0,178MoI) p-Trifluormethylthiophenoxyisobuttersäure gegeben. Die Mischung wird unter Rühren während einer Zeitspanne von 4V₂ Stunden auf Umgebungstemperatur gehalten. Das Produkt wird nach beendeter Reaktion mehrere Malt :oit Chloroform extrahiert. Man erhält 44 g p-Trifluoruethylsulfinylphenoxyisobuttersäure (Ausbeute = 83%, F. 123° C).

b)Äthyl-p-trifluormethylsulfinylphenoxyisobutyrat

Die Veresterung der p-Trifluo, nethylsulfinylphenoxyisobuttersäure erfolgt nach der im Beispiel 2 beschriebenen Methode. Man erhält den entsprechenden Ester (Ausbeute ■= 98%, Kp.₃ 122 bis 124°C).

Beispiel 4

Äthyl-p-trifluormethylsulfonylphenoxyisobutyrat

a) p-Trifluormethylsulfonylphenoxyisobuttersäure

In einen 1-1-DreihalskoJben, der mit einem mechanischen Rührer und einem aufsteigenden Kühler versehen ist, werden 58 g p-Trifluormethylthxophenoxyisobuttersäure, gelöst in 300 ml Essigsäure, sowk 125 ml WasserstOiTperoxyd (35 Gewichtsprozent; d= 1,13) gegeben. Nach beendeter Reaktion wird die Essigsäure im Vakuum abgedampft. Das am Boden des Kolbens auskristallisierte Produkt wird in Wasser aufgenommen und abgenutscht, worauf mit Wasser mehrere Male gewaschen und anschließend bei 50⁰C getrocknet wird. Man erhält 55 g p-Trifluormethylsuifonylphenoxyisobuttersäure (Ausbeute = 85%, F. JOFC).

b) Athyl-p-trifluormethylsulfonylphenoxyisobutyrat

gßb

oxyisobuttersäure erfolgt nach der im Beispiel 2 beschriebenen Methode. Man erhält dabei Äthylp-trifluormethylsulfonylphenoxyjsubutyrat (Ausbeute = 61%, Kp. 5 149 bis 152° C)

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden pharmakologischen und klinischen Tests unterzogen, und zwar um einerseits ihre Nichtioxizität und andererseits ihre Wirksamkeit als Hypocholesterinämie-Mittel sowie ihre Wirksamkeit zur Verhinderung von Gallenüthiasis zu untersuchen.

Die Toxizitätsuntersuchungen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden unter Verwendung von Mäusen, die durchschnittlich 22 g wogen, durch-

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geführt. Dabei wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in Dosen bis zu 120 mg pro Maus C/io ml) vertraglich sind
- Die pharmakologtschen Untersuchungen der tt- -findungsgemäßen Verbindungen haben einerseits er-"geben, daß sie eine schützende Wirkung gegenüber --, einer Lithiasis der Gallenblase besitzen und anderer- ·' seits eine hypocholesterinämischc Wirkung aufweisen. . -' Die Verhinderung einer lithiasis der Galienblase > wurde nach dem Test von Francois Besä η con ιο et al der nachstehend noch näher beschrieben wird, ermittelt (vgl. Societe Medicale des Hopitaux de Pans, 117,1966. Nr. 2. S -127 bis 138).

Vier Gruppen von fünf 3 Monate alten weiblichen Mäusen der Rasse Smss-Gif werden während einer Zeitspanne von 6 Wochen fithogenen Bedingungen unterzogen. Diese lhhogenen Bedingungen bestehen darin, daß den Mäusen eine Spezialnahrung verabreicht wird, der Natriumdebydrocholat in einer Menge von 03% zugesetzt wird (vgL Francois Besancon etaU965undi966).

Eine Vergleich3griippe wird nicht behandelt. ' An jede der anderen drei Gruppen werden ;die '-erfindungsgemäßen Verbindungen auf subkutanem Wege in einer Dosis von 36 mg. während 6 Tagen' pro Woche 6 Wochen lang verabreicht.-, .* _r--*_r ■';

Nach Beendigung der Behandlung ,werden-die Mäuse getötet, worauf sie einer Autopsie unterzogen ; werden. Dabei »erden das „Gewicht der Tiere, das Gewicht sowie die Farbe ihrer Leber, die Abmessun-' gen der Blase, das Vorliegen von makroskopisch sichtbaren Lithiasen sowie Beobachtungen, die unter Verwendung eines Polarisationsmikroskops durchgeführt werden, festgehalten. Die auf diese Weise erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt

Behandlung	1 Ge*icht act Maos	j O=»jchJ ' ύ et Leber, g	Gewxhl Δα Übet a* % As Körper- erancfais	I Faibe der Ute	Bb Lithiasis	se Abmessung ι mm)	Doppclbrcchende Kristalle
keine keine keine keine keine	30 28 28 35 25	1.68 1.67 138 2 1J04	5.6 6 49 5.7 42	hell normal normal norrral normal	-J- 0 + -X- +	7x3 53 x 23 6x3 63 x 3 73 x 3	, große und zahlreiche * normale \ große und zahlreiche
Äthyl-p-trifiuormeihyl- sulfonyl-phenoxy-iso- butyrat	30 20 30	325 2.60 230	11 13 7.7	normal normal normal	0 0 0	6 x23 4 χ 1 6x3	normale normale normale
Äthyl-p-trifluormelhyl- thiophenoxy-iso' butyral	22 20 24	3.85 330 3.60	j 18 ! 18 15	normal normal normal	0 i °	6x2 Π x2 5 x 13	große: in kleiner An- zahl;kleine:zahlreich normale sehr kleine: zahlreich
Äthyl-p-ü jwonnethyi- phenoxy-isobulyrat	25 21 20	4JO S 352 ι 3.70	19 j 19 . 19	normal hell normal	0 0 i 0	6 x 2.5 73 x 4 7 x2	sehr kleine: zahlreich normale normale

Aus CUzet Tabelle ist zu ergehen, daß von den fünf Mairen, welche den Üthogenen Bedingungen aus2esetzi worden sind, jedoch ohne irgendeine Behandlunt. er MSose eine makroskopisch sichtbare Lilhiasis'aaftieisea. «obei die untersuchung mittels des Polarisationsmikroskops große zusammenhanoendedoppdbrechendeKristaHeergibi-Bei der fünften Maus zeigt die rmkroskopiscbe Untersuchung eine normale Galle sowie das Feilen emer Lithiasis Das normale Aussehen der GaIIt äußert sich durch das Vorließ von wetdgen doppel^henden KnsjaDen mit kfeiner GröOe sowie durch maximal 2 bis 3 eröSere Kristafle ;n der gesamten GaDenDlase. " Demgegenüber bemerkt man bei den unter den Ihhosensrt Bedingungen Undda Tieren.^*^che zusäudich erSnduagsgemäfte Verbindungen erhielten, keinerlei Lithiasis. Nur zwei Mäuse besitzen bei der

des Normaiwcsie=.

Dieanderen Mäuse besitzen bei der mikroskopischen Untersuchung ein normales Aussehen.

Aus den vorstehenden Ausführungen ist zu er-' sehen, daß die erfindungsgemäßeti Verbindungen gegen eine Gallenlithiasis wirksam sind.

Die hypocholesterinämische Wirkung der erfin-55 dungsgemäßen Verbindungen wird nach der Methode vonVhorp und Waring (Nature 194, 1962, 948 und 949) untersucht.

Den Tieren (männlichen Ratten, WISTAR) wird auf oralem Wege während einer Zeitspanne von 60 11 Tagen ein Gemisch aus Androsteron und einer erfindunssgemäßen Verbindung, eingemenat in das Nahrupgsmittel in Mengen von 0,01 bzw. 0,25%, verabreicht. Nach der Beendigung des Versuchs werden die Ratten durch öfmen der Kopfschlagader 65 getötet und das^v Serumcholesterin bei jedem Tier nach der Methode von B1 ο ο r bestimmt.

Für drei erfindungsgeniäße Verbindungen sind die Ergebnisse in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.

309627/298

ίο

Behandlung	■ ' 1 Anzahl	Mittleres Gewicht, g	nach Beendigung des Versuchs .	Zunahme	Nahrungsmittel- η ιιμ4(1πΠ1Α	Cholesterinädiie
	der Tiere	vor dem Versuch	226		auinannic pro Tag,	g/l
	5	162	249	39%	87	0,92
Androsteron	S	187	270	33%	97	0,90
Androsteron	4*)	186		45%	89	0,76
+ Verbindung N' 1			198
Androsteron	5	151		31%	85	0,63
4- Verbindung Nr. 2			208
Androsteron	5	168		23%	83	0,61
+ Verbindung Nr. 3

*) Ein Tier, das Gewicht infolge einer Mikrobeninfektion verlor, wurde eliminiert Verbindung Nr. 1 = Athyl-p-tfifluonr.ethylsulfonylphenoxyisobulyraL Verbindung Nr. 2 = Äthyl-p-trifluonneth)lthiophenoxyisobulyraL Verbindung Nr. 3 = Athyl-p-trifluormethylphenoxvisobutvrat

Ein Verglich der Cholesterinämien der mit Androsteron behandelten Tiere mit den Tieren, die durch ein Gemisch ,aus Androsteron und den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt wurden, wird darch Analyse der Veränderlichen durch geführt.

Diese Analyse läßt den Schluß zu, daß die hypocholesterolämische Wirkung der drei erfindungsgemäßen Verbindungen erheblich tsL

Diese pharmakologischen Ergebnisse wurden in der Humantherapie bestätigt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden dabei in Form von Kapseln oder Pillen in Dosen, die zwischen 1 und 2 g pro Tag schwanken, verabreicht.

Weitere Vergleichsversuche zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die gleiche Wirksamkeit wie a-iT^ChlorphenoxyHsobuttersaureathyl (Verbüidung Nr. 3 der deutschen Auslegeschrift 1 238 482) aufweisen, dabei jedoch in überraschender Weise eine wesentlich geringere Toxizität als die bekannte Verbindung aufweisen.

In der deutschen Auslegeschrifi 1238482 ist fur α - (ρ - Chlorphenoxy) - isobuttersäureäthylester ein LD_SO-Wert von 30,28 ± 2,09 mg/kg (Lv.) angegeben. Demgegenüber zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen α - (ρ - Trifluormethylthio - phenoxy) - isobuttersäureäthylester (Beispiel 2), α - (ρ - Trifiuormethyi - phenoxy) - isobuttersäureäthylester (Beispiel 1) und a-{p-Tnfluonnethyl-sulfonyl-phenoxy)-isobuttersaureäthylester (Beispiel 4) bei intravenöser Verabreichung an Mäuse in Mengen von 320 mg/kg eine Mortalitätsrate von 0%. Die LD₅₀-Werte dieser Verbindungen liegen dementsprechend oberhalb von 320 mg/kg. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit auch wesentlich weniger toxisch als die Verbindungen Nr. 1 und 2 der deutschen Auslegeschrift 1 238 482, für die LDjo-Werte von 51,96 ± 2,80 mg/kg bzw. 95 mg/kg (L v.) angegeben sind.

Die vorstehend genannten erfindungsgemäßen Verbindungen wurden weiterhin auch in der in der deutschen Auslegeschrift 1238 482, Spalte 9, beschriebenen Weise getestet. Dabei wurde bei der Verbindung nach Beispiel 1 eine Veränderung des Serumcholesteringehalts von 18% festgestellt. Der entsprechende Wert für die Verbindungen nach den Beispielen 2 und 4 sowie für die Verbindung Nr. 3 der deutschen Auslegeschrift 1 238482 betrug 17%.

Die erfmdungsgemäßen Verbindungen können infolge ihrer wesentüch niedrigeren Toxizität in größeren Mengen als bekannte Mittel zur Verhinderung einer Gallenliihiasis verabreicht werden, was einen großen Vorteil gegenüber den bekannten Mitteln bedeutet

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Claims (1)

1. Patentansprüche:

   1 _ α-Phenoxyisobuitersäureester der allgemeinen Forinel

   COOR

   CH₃-C-CK₃
   O