DE3113149C2 - - Google Patents

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Suzuki Kakamigahara Jp Kouichi
Abe Kawagoe Saitama Jp Shinya
Abe Fuchu Tokio/Tokyo Jp Kouichi
Suzuki Abiko Chiba Jp Takeshi
Yamada Tokio/Tokyo Jp Kouji
Suzuki Ichinomiya Aichi Jp Yoshikazu
Koyanagi Niiza Saitama Jp Nozomu
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Description

Die Erfindung betrifft die 3,7,11,15-Tetra­ methyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaensäure der Formel
und ihre Salze, insbesondere ihre pharmakologisch verträglichen Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Arzneimittel, insbesondere zur Verhütung und Behandlung von Krebs sowie zur Behandlung von Hauterkrankungen mit einer Keratinisierung.
W. Bollag et al. berichten in "Europ. J. Cancer", Band 10, S. 731-7 (1974), daß Retinoide, wie Äthyl-9-(2,3,6-trimethyl-4- methoxyphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenoat, gegen Krebs aktiv (wirksam) sind. Diese Retinoid-Verbindungen sind jedoch hochtoxisch und außerdem tritt bei ihnen das Problem auf, daß sie bei ihrer Verabreichung eine Hypervitaminose von Vitamin A hervorrufen.
Die erfindungsgemäße Verbindung der oben angegebenen Formel (I) weist ebenfalls eine Aktivität (Wirksamkeit) gegen Krebs auf, verursacht jedoch im wesentlichen keine Hypervitaminose von Vitamin A und weist auch geringe sonstige Toxizitäten auf.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann nach den folgenden Verfahren hergestellt werden:
Verfahren A
Dieses Verfahren besteht darin, daß
  • 1. eine Verbindung der Formel mit einem von einer Verbindung der nachfolgenden angegebenen allgemeinen Formel (III) abgeleiteten Wittig-Reagens umgesetzt wirdX-CH₂-CO₂R₁ (III)worin X ein Halogenatom und R₁ eine niedere Alkylgruppe bedeuten,
    unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R₁ die oben angegebene Bedeutung hat, und
  • 2. daß die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (IV) in Gegenwart einer Base hydrolysiert wird zur Herstellung der Verbindung der Formel (I).
Zu Beispielen für Wittig-Reagentien, die in der vorgenannten Stufe (1) verwendet werden können und von einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) abgeleitet sind, gehören Phosphor­ verbindungen, die hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit Triphenylphosphin, Phenyldialkoxyphosphin und Trialkylphosphit. Die Herstellung des Reagens und die Wittig-Reaktion, in dem das Reagens verwendet wird, werden durchgeführt unter Anwendung konventioneller Verfahren, beispielsweise des Verfahrens, wie es von Wadworth et al. in "J. Am. Chem. Soc.", Band 83, S. 1733 (1961), beschrieben wird, des Verfahrens, wie es von Greenwald et al. in "J. Org. Chem.", Band 28, S. 1128-9 (1963), beschrieben wird, und des Verfahrens, wie es von Horner et al. in "Chem. Ber." Band 95, S. 581-601 (1962), beschrieben wird.
Die Hydrolyse in der obengenannten Stufe (2) wird in Gegenwart einer Base durchgeführt, wie sei allgemein für die Hydrolyse von Carbonsäureestern verwendet wird, wie z. B. Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid.
Verfahren B
Dieses Verfahren besteht darin, daß
  • 1. eine Verbindung der Formel mit einem von einer Verbindung der nachfolgend angegebenen allgemeinen Formel (VI) abgeleiteten Wittig-Reagens umgesetzt wird worin X ein Halogenatom und R₁ eine niedere Alkylgruppe darstellen,
    unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV), und
  • 2. die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (IV) in Gegenwart einer Base hydrolysiert wird unter Bildung der Verbindung der Formel (I).
Die Stufe 1 des Verfahrens B ist aus J. Chem. Soc. (C), (1966), S. 2154-65, spez. S. 2157/8 und 2161/2 bekannt.
Jede der vorstehend beschriebenen Stufen (1) und (2) kann auf die gleiche Weise wie in dem Verfahren A angegeben durchgeführt werden.
Verfahren C
Dieses Verfahren besteht darin, daß
  • 1. eine Verbindung der allgemeinen Formel worin Y eine niedere Alkylgruppe oder eine Arylgruppe bedeutet,
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) umgesetzt wird unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel worin Y und R₁ die oben angegebenen Bedeutungen haben, und
  • 2. die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) einer Desulfinierung und Hydrolyse des Esters in Gegenwart einer Base unterworfen wird unter Bildung der Verbindung der Formel (I).
Die Stufe (1) wird in Gegenwart einer Base durchgeführt. Zu Beispielen für geeignete Basen gehören n-Butyllithium und Phe­ nyllithium. Zu Beispielen für geeignete Reaktionslösungsmittel gehören Tetrahydrofuran, Diäthyläther und 1,2-Dimethoxyäthan.
Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur unterhalb Raumtemperatur durchgeführt.
Die Stufe (2) kann auf die gleiche Weise wie die Stufe (2) des obengenannten Verfahrens A durchgeführt werden.
Beispiele für Substituenten in den allgemeinen Formeln (III), (IV), (VI), (VII) und (VIII) sind folgende: Halogenatome, z. B. Chlor, Brom und Jod, als Substituent X; niedere Alkylgruppen, z. B. Methyl, Äthyl und Propyl, als Substituent R₁ und niedere Alkylgruppen, z. B. Methyl, Äthyl und Propyl, sowie Arylgruppen, z. B. Phenyl und p-Tolyl, als Substituent Y.
Zu Beispielen für die Salze, insbesondere die pharmazeutisch verträglichen Salze, der Verbindung der Formel (I) gehören ihre Natrium- und Kaliumsalze.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) weist auch eine therapeutische Aktivität für die Behandlung von Hauterkrankungen mit einer Keratinisierung auf.
Zu Beispielen für Hauterkrankungen mit einer Keratinisierung, die mit der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) behandelt werden können, gehören Hauterkrankungen, die die Symptome der Hyperkeratosis, der Parakeratosis und Dyskeratosis aufweisen. Zu Beispielen für derartige Hauterkrankungen gehören insbesondere Psoriasis, Akne, Akne vulgaris, die Darier-Krankheit, Palmoplantarpustulosis, Lichen planus, Ichthyosis, Erythroderma, Pityriasis rubra pilasis und Keratosis senilis.
Für die Behandlung der Hauterkrankungen mit einer Keratinisierung werden bisher äußere Präparate vom Steroid-Typ verwendet. Diese Präparate weisen jedoch starke Nebenwirkungen auf, so daß sie für die wiederholte Verabreichung über einen langen Zeitraum hinweg und für die Behandlung durch Verabreichung einer großen Menge des Präparats nicht geeignet sind.
Im Gegensatz dazu weist die erfindungsgemäße 3,7,11,15-Tetra­ methyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaensäure eine Aktivität (Wirksamkeit) zur Inhibierung der Keratinisierung der Haut sowie eine geringe Toxizität auf.
Die Ergebnisse von entsprechenden pharmakologischen Versuchen und Toxizitätsversuchen mit der erfindungsgemäßen Verbindung sind nachstehend angegeben.
Pharmakologische Versuche (Antikrebs-Aktivität) 1. Experimentelles Verfahren
Eine 60 Tage alte weibliche ICR-Maus wurde am Halsrücken rasiert (5 cm²). 7,12-Dimethylbenzol[2]anthracen wurde in Aceton gelöst unter Bildung einer 75 mg/100-ml-Lösung. Die so hergestellte Lösung wurde der Maus an ihrem 60. Lebenstag und außerdem an ihrem 75. Lebenstag in einer Menge von 0,2 ml pro Maus verabreicht.
Es wurde Crotonöl in Aceton gelöst unter Bildung einer 250 mg/ 100-ml-Lösung und die so hergestellte Lösung wurde der Maus in einer Menge von 0,2 ml pro Maus 2mal die Woche bis zum Beginn der Behandlung verabreicht. Wenn sich bei einer Maus 3 bis 7 Papillome (Durchmesser jeweils 3 bis 8 mm und Gesamtdurchmesser 30 bis 60 mm) gebildet hatten, wurde mit der Behandlung begonnen.
Die Testverbindung wurde in Erdnußöl gelöst unter Bildung einer 20 mg/ml-Lösung und oral der Maus verabreicht. Die Lösung wurde 10mal in 14 Tagen (1mal am Tage) verabreicht und die Durchmesser der Papillome wurden am 14. Tage gemessen zur Bestimmung des Gesamtdurchmessers bei jeder Maus.
2. Testverbindung
3,7,11,15-Tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaensäure (erfin­ dungsgemäße Verbindung).
Äthyl-9-(2,3,6-trimethyl-4-methoxyphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8- nonatetraenoat (Vergleichsverbindung).
3. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I angegeben
Tabelle I
Wie aus der obigen Tabelle I ersichtlich, ist die erfindungsgemäße Verbindung wirksam gegenüber dem Papillom.
Pharmakologische Versuche (Inhibierung der Keratinisierung) 1. Experimentelles Verfahren
In eine Petrischale (Durchmesser 6 cm), in die 8 Deckgläser (Durchmesser 15 mm) gelegt worden waren, wurden 5 ml einer Suspension von veränderlichen Epithelzellen einer Rattenblase mit der Bezeichnung BES 20B (etwa 2mal 10⁵ Zellen/ml) gegossen und es wurde 24 Stunden lang bei 37°C und einer Kohlendioxidkonzentration von 5% inkubiert. Jedes der so behandelten Deckgläser wurde in 2 ml eines Eagle-MEM-Mediums, das die Testverbindung in verschiedenen Konzentrationen enthielt, gelegt und dann wurde eine weitere Inkubation bei 37°C und einer Kohlendioxidkonzentration von 5% durchgeführt. Das Medium wurde in Zeitabständen von 2 bis 3 Tagen erneuert. Am 2., 5., 8. und 14. Tag ab Beginn der Inkubation wurde das Deckglas aus dem Medium herausgenommen und der Papanicolaou-Färbung unterworfen, um den Grad der Keratinisierung festzustellen. Die Feststellung erfolgte durch Messung des Absorptionsspektrums in dem Bereich von 400 bis 750 nm und der Keratinisierungsindex (KI) wurde aus der folgenden Gleichung errechnet:
Ein KI-Wert von 1,0 oder höher zeigt eine hohe Keratinisierung an und ein KI-Wert von 0,5 oder weniger zeigt an, daß praktisch keine Keratinisierung vorliegt.
Die BES 20B-Zelle wurde zum Vergleich in einem Medium inkubiert, das die erfindungsgemäße Verbindung nicht enthielt.
2. Testverbindung
3,7,11,15-Tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaensäure (erfindungsgemäße Verbindung).
3. Versuchsergebnisse
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II angegeben.
Tabelle II
In dem Kontrollversuch überstieg der KI-Wert am 5. Tag ab Beginn der Inkubation den Wert 1,0, was eine hohe Keratinisierung anzeigt. Im Gegensatz zu dem Ergebnis des Kontrollversuchs zeigen die bei verschiedenen Konzentrationen der erfindungsgemäßen Verbindung erhaltenen Ergebnisse KI-Werte von weniger als 1,0 bei allen Versuchen, was eine Inhibierung der Keratinisierung anzeigt.
Toxizitätsversuche 1. Experimentelles Verfahren
Die Testverbindung wurde wiederholt 14 Tage lang einer Gruppe von 6 weiblichen Mäusen vom ICR-Stamm verabreicht. Die Ver­ abreichungsmenge betrug 40 mg/kg/Tag, 200 mg/kg/Tag und 400 mg/kg/Tag für die erfindungsgemäße Verbindung und 200 mg/kg/ Tag für die Vergleichsverbindung. Im Verlaufe der Verabreichung wurde eine Zunahme oder Abnahme des Gewichtes der Maus bzw. das Eintreten des Todes festgestellt.
2. Testverbindung
Es wurden die in den pharmakologischen Versuchen (Antikrebs- Aktivität) angegebenen Verbindungen verwendet.
3. Versuchsergebnisse a) Gewichtszunahme und Gewichtsabnahme
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III angegeben.
b) Tod
Alle mit der Vergleichsverbindung in einer Menge von 200 mg/kg/ Tag behandelten Mäuse starben am 8. Tag, während bei den mit der erfindungsgemäßen Verbindung behandelten Mäusen kein Todsfall auftrat.
c) Haarausfall
Bei jeder mit der Vergleichsverbindung in einer Menge von 200 mg/kg/Tag behandelten Maus war am 6. Tag ein Haarausfall fest­ zustellen, während bei den mit der erfindungsgemäßen Verbindung behandelten Mäusen kein Haarausfall festgestellt wurde.
d) Cyanose
Bei jeder mit der Vergleichsverbindung in einer Menge von 200 mg/kg/Tag behandelten Maus wurde am 7. Tage eine Cyanose festgestellt, während bei den mit der erfindungsgemäßen Verbindung behandelten Mäuse kein Cyanose festgestellt wurde.
Tabelle III
Unter den in den Toxizitätsversuchen auftretenden Symptomen sind der Haarausfall und die Gewichtsänderung bekannt dafür, daß sie eine Hypervitaminose von Vitamin A anzeigen. Da der Haarausfall und die Gewichtsabnahme bei einem weit überwiegenden Teil der mit der Vergleichsverbindung behandelten Gruppe von Mäusen festgestellt wurde, wird angenommen, daß bei ihnen eine Hypervitaminose von Vitamin A auftrat. Im Gegensatz dazu wurden solche Probleme bei der mit der erfindungsgemäßen Verbindung behandelten Gruppe von Mäusen nicht festgestellt.
Aufgrund der vorstehend angegebenen pharmakologischen Versuchs­ ergebnisse und Toxizitätsversuchsergebnisse wird angenommen, daß die erfindungsgemäße Verbindung sehr sicher ist und ein wertvolles Antikrebsmittel sowie ein wertvolles therapeutisches Mittel für die Behandlung von Hauterkrankungen mit einer Keratinisierung darstellt.
Die erindungsgemäße Verbindugn kann daher für die Verhütung und Behandlung von Krebs und Krebsvorstufen sowie auch für die Behandlung von Hauterkrankungen mit einer Keratinisierung, wie z. B. Akne und Psoriasis vulgaris, sowie für die Behandlung von allergischen und inflammatorischen Hauterkrankungen verwendet werden. Ferner kann die erfindungsgemäße Verbindung für die Behandlung von durch Inflammation, Degeneration und dysplastische Änderung hervorgerufene Schleimhauterkrankungen verwendet werden.
Für die Verwendung als Antikrebsmittel und als therapeutisches Mittel für die Behandlung von Hauterkrankungen mit einer Keratinisierung kann die erfindungsgemäße Verbindung oral in Form eines Pulvers, in Form von Körnchen, Pellets und harten Kapseln oder parenterial in Form einer Salbe, von Suppositorien und Injektionslösungen verabreicht werden. Die Dosierung beträgt im allgemeinen 40 mg bis 4 g/Tag bei Erwachsenen. Wenn die erfindungsgemäße Verbindung in Form eines äußeren Präparats verwendet wird, kann die Dosierung variieren in Abhängigkeit von dem Stadium der Erkrankung. Die erfindungs­ gemäße Verbindung kann mit einem generell verwendbaren Träger für die medizinische Verwendung auf konventionelle Weise kombiniert werden zur Herstellung der vorstehend angegebenen Präparate.
Die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung werden durch die folgenden Beispiele näher erläutet, es sei jedoch darauf hingewiesen, daß die Erfindung keineswegs auf diese Beispiele beschränkt ist.
Beispiel 1
Zu einer Suspension von 5,0 g 55%igem Natriumhydrid (ölig) in 60 ml n-Hexan wurden 28,6 g Triäthylphosphonoacetat zugegeben. Dann wurde die Mischung unter Rückfluß erhitzt und zu der Mischung wurden unter Rühren 20 g 6,10,14-Trimethyl- 3,5,9,13-pentadecatetraen-2-on zugetropft. Nach 30 Minuten wurde die Reaktionsflüssigkeit in 200 ml Wasser gegossen und dann wurden 500 ml n-Hexan zum Extrahieren zugegeben. Die n-Hexanphase wurde abgetrennt, mit 2 100-ml-Portionen eines Methanol/Wasser (2 : 1)-Gemisches gewaschen und eingeengt. Das dabei erhaltene Konzentrat wurde durch Silicagel-Säulen­ chromatographie gereinigt, wobei man 18 g Äthyl-3,7,11,15- tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaenoat erhielt.
Zu 10 g des erhaltenen Äthyl-3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14- hexadecapentaenoats wurde eine Lösung von 3,9 g Kaliumhydroxid in 30 ml Isopropylalkohol zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 50°C gerührt. Dann wurde die Reaktionsflüssigkeit in Eiswasser gegossen, durch Zugabe von Chlorwasserstoff­ säure angesäuert und mit 100 ml Äthyläther extrahiert. Die Ätherphase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 9,0 g eines Öls erhielt. Das Öl wurde in 50 ml n-Hexan gelöst und bei -20°C kristallisiert, wobei man 4,0 g 3,7,11,15-Tetramethyl-2,4,6,10,14- hexadecapentaensäure in Form von blaßgelben Nadeln erhielt, F. 78,4°C, Massespektrum (m/e) : 302 (M⁺) IR-Absorptionsspektrum (cm-1, KBr-Tablette): 3450, 2900, 1680, 1595
NMR-Spektrum (δ, CDCl₃):
1,61 (6 H, s), 1,68 (3 Hm, s), 1,86 (3 H, s), 1,92-2,24 (8 H, b), 2,35 (3 H, s), 5,10 (2 H, b), 5,76 (1 H, bs), 5,98 (1 H, d, J=11 Hz), 6,20 (1 H, d, J=15 Hz), 6,90 (1 H, dd, J= 11 Hz, 15 Hz), 11,63 (1 H, b)
UV-Absorptionsspektrum: λ : 304 nm.
Beispiel 2
Zu einer Suspension von 4,8 g Natriumäthylat in 100 ml n- Hexan wurden 18 g Diäthyl-3-äthoxycarbonyl-2-methyl-2-pro­ penylphosphat zugegeben. Zu der Mischung wurden bei Raum­ temperatur unter Rühren 10 g 3,7,11-Trimethyl-2,6,10-dodeca­ trien-1-al zugegeben. Nach 1 Stunde wurde die Reaktionsflüssigkeit in 50 ml Wasser gegossen und die n-Hexanphase wurde abgetrennt. Die n-Hexanphase wurde zweimal mit 50-ml-Portionen eines Methanol/Wasser (2 : 1)-Gemisches gewaschen und eingeengt. Das dabei erhaltene Konzentrat wurde durch Silicagel- Säulenchromatographie gereinigt, wobei man 14,5 g Äthyl-3,7,11, 15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaenoat erhielt.
10 g des erhaltenen Äthylesters wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 hydrolysiert, wobei man 3,5 g 3,7,11,15- Tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaensäure in Form von gelben Nadeln erhielt.
Das dabei erhaltene Produkt wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1, nämlich durch seinen Schmelzpunkt, sein Massen­ spektrum, sein NMR-Spektrum, sein IR-Absorptionsspektrum und sein UV-Absorptionsspektrum, identifiziert.
Beispiel 3
In 100 ml Tetrahydrofuran wurden 10 g 1-p-Tolylsulfonyl-3,7,11- trimethyl-2,6,10-dodecatrien gelöst und die Lösung wurde auf -50°C abgeschreckt. Zu der Lösung wurden unter Rühren und in einem Stickstoffstrom 18,5 ml einer 15%igen n-Butyllithium- n-hexan-Lösung zugetropft, wobei die Temperatur der Lösung bei -50°C gehalten wurde. Dann wurden zu der gebildeten Lösung 300 ml einer Tetrahydrofuranlösung, die 5,7 g Äthyl-4-brom- 3-methyl-2-butenat enthielt, zugetropft. Nach 30 Minuten wurden 100 ml einer 10%igen wäßrigen Ammoniumchloridlösung zugegeben und danach wurde die Mischung so behandelt, daß sie Raumtemperatur erreichte. Dann wurde die Mischung mit 2 200-ml- Portionen n-Hexan extrahiert. Die n-Hexanphase wurde mit 3 100-ml-Portionen Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 13 g Äthyl-3,7,11,15- tetramethyl-5-p-tolylsulfonyl-2,6,10,14-hexadecatetraenoat erhielt.
Zu 10 g des erhaltenen Äthylesters wurde eine Lösung von 4,6 g Kaliumhydroxid in 50 ml Isopropylalkohol zugegeben und die Mischung wurde 3 Stunden lang bei 50°C gerührt. Die Reak­ tionsflüssigkeit wurde dann in Eiswasser gegossen, durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit 100 ml Äthyläther extrahiert. Die Äthylätherphase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 6 g eines Öls erhielt. Das Öl wurde in 30 ml n-Hexan gelöst und bei -20°C kristallisiert, wobei man 1,8 g 3,7,11,15-Tetramethyl- 2,4,6,10,14-hexadecapentaensäure in Form von blaßgelben Nadeln erhielt.
Das auf diese Weise erhaltene Produkt wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 durch seinen Schmelzpunkt, sein Massen­ spektrum, sein NMR-Spektrum, sein Ir-Absorptionsspektrum und sein UV-Absorptionsspektrum identifiziert.
Beispiel 4 Pellets
3,7,11,15-Tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaensäure50 g Kieselsäureanhydrid30 g kristalline Cellulose50 g Maisstärke36 g Hydroxypropylcellulose10 g Magnesiumstearat 4 g
Die obige Zubereitung wurde auf konventionelle Weise verarbeitet zur Herstellung von Pellets (180 mg pro Pellet).

Claims (7)

1. 3,7,11,15-Tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaensäure der Formel sowie ihre Salze, insbesondere ihre pharmakologisch verträglichen Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel mit einem von einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) abgeleiteten Wittig-Reagenz umsetztX-CH₂-CO₂R₁ (III)worin X ein Halogenatom und R₁ eine niedere Alkylgruppe bedeuten, und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel worin R₁ die oben angegebene Bedeutung hat,
in Gegenwart einer Base hydrolysiert.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel mit einem von einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) abgeleiteten Wittig-Reagens worin X ein Halogenatom und R₁ eine niedere Alkylgruppe bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, da man die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel worin R₁ die oben angegebene Bedeutung hat,
in Gegenwart einer Base hydrolysiert.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel worin Y eine niedere Alkylgruppe oder eine Arylgruppe bedeutet,
mit einer Verbindugn der allgemeinen Formel umsetzt worin X ein Halogenatom und R₁ eine niedere Alkylgruppe bedeuten und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel worin Y und R₁ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
einer Desulfinierung und Hydrolyse des Esters in Gegenwart einer Base unterwirft.
5. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff die 3,7,11,15-Tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaen­ säure der Formel und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon sowie mindestens einen pharmakologischen Träger enthält.
6. Arzneimittel nach Anspruch 5 zur Verhütung und Behandlung von Krebs.
7. Arzneimittel nach Anspruch 5 zur Behandlung von Hauterkrankungen mit einer Keratinisierung.
DE19813113149 1980-04-07 1981-04-01 3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaensaeure, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und ihre verwendung als antikrebsmittel und therapeutisches mittel fuer die behandlung von hauterkrankungen Granted DE3113149A1 (de)

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JP4455880A JPS56140949A (en) 1980-04-07 1980-04-07 3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaenic acid
JP10442080A JPS5731615A (en) 1980-07-31 1980-07-31 Remedy for skin disease with keratinization

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DE3113149A1 DE3113149A1 (de) 1982-01-28
DE3113149C2 true DE3113149C2 (de) 1988-11-10

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