JPS6160612A - 制癌効果増強剤 - Google Patents
制癌効果増強剤Info
- Publication number
- JPS6160612A JPS6160612A JP59182384A JP18238484A JPS6160612A JP S6160612 A JPS6160612 A JP S6160612A JP 59182384 A JP59182384 A JP 59182384A JP 18238484 A JP18238484 A JP 18238484A JP S6160612 A JPS6160612 A JP S6160612A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- carcinostatic
- anticancer
- effect
- present
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、制癌効果増強剤に関する。更に詳しくは、次
の化学構造式 で表わされる３、７，１１．１５−テトラメチル−２，
４゜６．１０．１４−ヘキサデカペンタエン酸またはそ
の塩分有効成分とする制癌効果増強剤に関する。
の化学構造式 で表わされる３、７，１１．１５−テトラメチル−２，
４゜６．１０．１４−ヘキサデカペンタエン酸またはそ
の塩分有効成分とする制癌効果増強剤に関する。
新規な制癌剤の開発が世界的にますます困難となってい
る癌化学寮法の現状において、既存制癌剤の効果増強を
試みることは極めて重要な課題である。
る癌化学寮法の現状において、既存制癌剤の効果増強を
試みることは極めて重要な課題である。
そこで本発明者等は、制癌剤の効果増強剤について長年
にわたって鋭意研究を重ねてきたが、上記の構造式を有
する３、７，１１．１５−テトラメチル−２，４，６，
１０，１４−ヘキサデカペンタエン酸またはその塩（り
が、意外にも著しく強い制癌効果増強効果を有すること
を見い出し、本発明を完成した。
にわたって鋭意研究を重ねてきたが、上記の構造式を有
する３、７，１１．１５−テトラメチル−２，４，６，
１０，１４−ヘキサデカペンタエン酸またはその塩（り
が、意外にも著しく強い制癌効果増強効果を有すること
を見い出し、本発明を完成した。
本発明化合物（１）は、本出願人によシ、抗癌剤、角化
を伴う皮膚疾患治療剤として有効であることが見い出さ
れ、すでに特許出願を完了している〔特願昭５５−４４
５ ｓ ａ’（特開昭５６−１４０９４６）、％願昭５
５−１０４４２０（特開昭５７−３１＋５１５））化合
物である。
を伴う皮膚疾患治療剤として有効であることが見い出さ
れ、すでに特許出願を完了している〔特願昭５５−４４
５ ｓ ａ’（特開昭５６−１４０９４６）、％願昭５
５−１０４４２０（特開昭５７−３１＋５１５））化合
物である。
その後、本出願人は、この化合物について更に詳細に薬
効について検討した結果、驚くべきことに制癌効果増強
作用を有し、他の既知制癌剤との併用によシ、制癌効果
を著しく増強することを見い出した。
効について検討した結果、驚くべきことに制癌効果増強
作用を有し、他の既知制癌剤との併用によシ、制癌効果
を著しく増強することを見い出した。
制癌剤としては、将来開発されるものも含めていかなる
ものでもよいが、現在市販され、臨床的に使用されてい
るもので好ましい結果を与えるものをあげれば、例えば
フルオキクラシル（５−ＦＵ）、マイトマイシンＣ（Ｍ
ＭＣ）、塩°酸ドキソルビシン（人ＤＭ）、塩酸プレオ
マイシン（ＢＬＭ）、シタ２ビン（Ａｒ１Ｌ−Ｃ）、（
ｊ［ペプロマイシン（ＰＫＰ）、［２ニムスチン（ＡＣ
ｉＮＵ）、カルボコン（ＣＱ）、シスプラチン（ＣＤＤ
Ｐ）、チオテバ（Ｔｈ１ｏ ＴＥＰ人）、硫酸ビンクリ
スチン（ＶＯＷ）、メトトレキサ−）（ＭＴＸ）、シク
ロホスファミド（ＯＰＭ）などをあげることができる。
ものでもよいが、現在市販され、臨床的に使用されてい
るもので好ましい結果を与えるものをあげれば、例えば
フルオキクラシル（５−ＦＵ）、マイトマイシンＣ（Ｍ
ＭＣ）、塩°酸ドキソルビシン（人ＤＭ）、塩酸プレオ
マイシン（ＢＬＭ）、シタ２ビン（Ａｒ１Ｌ−Ｃ）、（
ｊ［ペプロマイシン（ＰＫＰ）、［２ニムスチン（ＡＣ
ｉＮＵ）、カルボコン（ＣＱ）、シスプラチン（ＣＤＤ
Ｐ）、チオテバ（Ｔｈ１ｏ ＴＥＰ人）、硫酸ビンクリ
スチン（ＶＯＷ）、メトトレキサ−）（ＭＴＸ）、シク
ロホスファミド（ＯＰＭ）などをあげることができる。
本発明化合物（１）は、次の化学構造式で表わされる３
、７，１１．１５−テトラメチル−２，４゜６．１０．
１４−ヘキサデカペンタエン酸またはその塩であるが、
塩としては例えばナトリウム塩、カリウム塩などをあげ
ることができる。
、７，１１．１５−テトラメチル−２，４゜６．１０．
１４−ヘキサデカペンタエン酸またはその塩であるが、
塩としては例えばナトリウム塩、カリウム塩などをあげ
ることができる。
本発明化合物（夏）は上述の如く本化合物自身制癌効果
をも有するが、そのメカニズムは必ずしも明らかではな
いが、他の制癌剤と併用することによシ、本発明化合物
（１１と他の制癌剤と併用することによ少制癌効果にお
いて著しい相乗効果を有するものである。
をも有するが、そのメカニズムは必ずしも明らかではな
いが、他の制癌剤と併用することによシ、本発明化合物
（１１と他の制癌剤と併用することによ少制癌効果にお
いて著しい相乗効果を有するものである。
更に、本発明化合物は、制癌剤、制癌効果増強剤として
は構造的に全ぐ新しいタイプのものであ）、しかも極め
て毒性が低く安全性の高い薬物であるので臨床上極めて
価値の高いものである。
は構造的に全ぐ新しいタイプのものであ）、しかも極め
て毒性が低く安全性の高い薬物であるので臨床上極めて
価値の高いものである。
次に、本発明化合物の製造方法について参考までに示す
。
。
方法人
イ）一般式（幻
で表わされる化合物と一般式（１）
％式％（１）
〔式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒ１は低級アルキル基を示
す。〕で表わされる化合物から導かれるクイテツヒ試薬
を反応させて一般式（ｊ／）Ｃ式中、Ｒ４は前記の意味
を示す。〕で表わされる化合物を得； リ 一般式（１’／）の化合物を塩基の存在下に加水分
解して一般式（１）の化合物を得ることができる０上記
イ）の工程の一般式園の化合物から導かれるウイテツヒ
試薬としては、一般式（ＩＪの化合物にト！Ｊ７二二ル
ホスフイン、フェニルジアルコキシホスフィン、トリア
ル中ルホスファイトなどを反応させて得られる燐化合物
があげられる。この試薬の調製およびこの試薬を用いた
ウイテツヒ反応は常法、例えば、ワットワース（Ｗａｄ
ｗｏｒｔｈ ）等の方法〔ジャーナル・オプ。
す。〕で表わされる化合物から導かれるクイテツヒ試薬
を反応させて一般式（ｊ／）Ｃ式中、Ｒ４は前記の意味
を示す。〕で表わされる化合物を得； リ 一般式（１’／）の化合物を塩基の存在下に加水分
解して一般式（１）の化合物を得ることができる０上記
イ）の工程の一般式園の化合物から導かれるウイテツヒ
試薬としては、一般式（ＩＪの化合物にト！Ｊ７二二ル
ホスフイン、フェニルジアルコキシホスフィン、トリア
ル中ルホスファイトなどを反応させて得られる燐化合物
があげられる。この試薬の調製およびこの試薬を用いた
ウイテツヒ反応は常法、例えば、ワットワース（Ｗａｄ
ｗｏｒｔｈ ）等の方法〔ジャーナル・オプ。
ジ・アメリカン・ケミカル・ンサイアテイ（Ｊ。
ＡＡｍ−０ｈｅ、Ｓａｃ、）第８５巻１７３３頁（１９
６１）］、グリーンワールド（Ｇｒａａｎｗａｌｄ ）
等の方法〔ジャーナル・オプ・ジ・オーガニック・ケミ
ストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈａｍ、 ）第２８巻１１２
８頁（１９６３）〕ホーナー（ＨＯｒｎ６ｒ ） 等
の方法〔ベリヒテ（Ｂａｒ ）ｇ９５巻５８１頁（１，
９６２） コなどくよ〕行なうことができる。
６１）］、グリーンワールド（Ｇｒａａｎｗａｌｄ ）
等の方法〔ジャーナル・オプ・ジ・オーガニック・ケミ
ストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈａｍ、 ）第２８巻１１２
８頁（１９６３）〕ホーナー（ＨＯｒｎ６ｒ ） 等
の方法〔ベリヒテ（Ｂａｒ ）ｇ９５巻５８１頁（１，
９６２） コなどくよ〕行なうことができる。
着た、上記口）の工程において、加水分解に水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムなどカルボン酸エステルの加水
分解に通常用いられる塩基を用いて行なうことができる
。
リウム、水酸化カリウムなどカルボン酸エステルの加水
分解に通常用いられる塩基を用いて行なうことができる
。
方法Ｂ
イ）一般式ｔｙ）
で表わされる化合物と一般式（Ｍ）
〔式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒ１は低級アルキル基を示
す。〕で表わされる化合物から導かれるウィテッヒ試薬
を反応させて一般式（１０の化合物を得； り一般式（ｙ）の化合物を塩基の存在下に加水分解して
一般式（ｆＪの化合物を得ることができ名。
す。〕で表わされる化合物から導かれるウィテッヒ試薬
を反応させて一般式（１０の化合物を得； り一般式（ｙ）の化合物を塩基の存在下に加水分解して
一般式（ｆＪの化合物を得ることができ名。
±記イ）、口）の工程は方法人と同様に行なうことがで
きる。
きる。
方法Ｃ
イ）一般式（鴇
〔式中、Ｙは低級アルキルｉｔたはアリル基を示す。〕
で表わされる化合物と一般式（Ｍｌの化合物を反応させ
て一般式（４） 〔式中、Ｒ，、Ｙは前記の意味を示す。〕で表わされる
化合物を得； 口）一般式−の化合物を塩基の存在下に脱スルフィン酸
および加水分解して一般式（１）の化合物を得ることが
できる。
で表わされる化合物と一般式（Ｍｌの化合物を反応させ
て一般式（４） 〔式中、Ｒ，、Ｙは前記の意味を示す。〕で表わされる
化合物を得； 口）一般式−の化合物を塩基の存在下に脱スルフィン酸
および加水分解して一般式（１）の化合物を得ることが
できる。
上記イ）Ｏ工程Ｆｉ＃ｉ基存在下で行なう。塩基として
は、ｎ−ブチルリチウム、フェニルリチウムなどがあげ
られる。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエ
チルエーテル、１．２−ジメトキシエタンなどが用いら
れる。反応は通常度温以下で行なわれる。
は、ｎ−ブチルリチウム、フェニルリチウムなどがあげ
られる。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエ
チルエーテル、１．２−ジメトキシエタンなどが用いら
れる。反応は通常度温以下で行なわれる。
上記一般式値）、（Ｉｉ’）、（■、（判、＠における
置換基の具体例としては、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素など
のハロゲン原子；Ｒ１はメチル基、エチル基、プロピル
基などの低級アルキル基；Ｙはメチル基、エチル基、プ
ロピル基などの低Ｒ７）％／キル基またはフェニル基、
ｐ−トリール基などのアリール基があげられる。
置換基の具体例としては、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素など
のハロゲン原子；Ｒ１はメチル基、エチル基、プロピル
基などの低級アルキル基；Ｙはメチル基、エチル基、プ
ロピル基などの低Ｒ７）％／キル基またはフェニル基、
ｐ−トリール基などのアリール基があげられる。
次に本発明の効果を更に詳しく説明するため、本発明化
合物の薬理実験の結果を実験例によシ示す。
合物の薬理実験の結果を実験例によシ示す。
実験例１
■細胞：ヒト子宮頚癌由来上皮性細胞株ＨａＬ＆５３細
胞 ■培養：細胞は、ＩｅａＨ１ａ’ｓ Ｍｉｎｉｍｕ＋ａ
ｌＥａｓｅｎｔｉａｌＭａａｔｕｍ に１０％とな
るように牛脂仔血清を加えたものを培養液として５７Ｃ
で炭酸ガス濃度を５％にｖ４節した炭酸ガス培養器内で
培養した。
胞 ■培養：細胞は、ＩｅａＨ１ａ’ｓ Ｍｉｎｉｍｕ＋ａ
ｌＥａｓｅｎｔｉａｌＭａａｔｕｍ に１０％とな
るように牛脂仔血清を加えたものを培養液として５７Ｃ
で炭酸ガス濃度を５％にｖ４節した炭酸ガス培養器内で
培養した。
■薬物二本発明化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭ
ＳＯ）に溶解して培養液に添加（ＤＭＳＯ最終濃度０．
１％）し九〇また既知制癌剤としては、下記表１に示す
臨床に用いられている注射剤を使用し、培養液に加えた
。
ＳＯ）に溶解して培養液に添加（ＤＭＳＯ最終濃度０．
１％）し九〇また既知制癌剤としては、下記表１に示す
臨床に用いられている注射剤を使用し、培養液に加えた
。
表 １
■実験方法：上述のヒト子宮頚癌由来上皮性細胞株Ｈｅ
Ｌａ５３ ＨＡ胞ｔ−１５０細胞ずつ直径６０箇のプラ
スチックシャーレに植え込み４時間後に最終濃度０．１
０，１０ および６．２Ｘ １０”−５モル（Ｍ）の
本発明化合物と各制癌剤の各２１濃度を同時に添加し、
７日間培養した。培養後細胞をメタノール固定、ギムザ
染色後、実体顕微鏡下で２０個以上の細胞よりなる集落
の数を算定した。対照群の集落数に対する各処理群の集
落数の百分率を・５０％に減少させる制癌剤の濃度（ｎ
ＶｒｔＪ ）を求めこれを工Ｃ５ｏ とし九〇 九ｘし、ＯＰＭについては、細胞をあらかじめ本発明化
合物の存在下で３日間培養した後、ラット肝の８９分画
に補酵素などを加えた８ ９ ｍｉｘの存在下で添加し
上述と同様に工Ｃ５ｏ を求めた。
Ｌａ５３ ＨＡ胞ｔ−１５０細胞ずつ直径６０箇のプラ
スチックシャーレに植え込み４時間後に最終濃度０．１
０，１０ および６．２Ｘ １０”−５モル（Ｍ）の
本発明化合物と各制癌剤の各２１濃度を同時に添加し、
７日間培養した。培養後細胞をメタノール固定、ギムザ
染色後、実体顕微鏡下で２０個以上の細胞よりなる集落
の数を算定した。対照群の集落数に対する各処理群の集
落数の百分率を・５０％に減少させる制癌剤の濃度（ｎ
ＶｒｔＪ ）を求めこれを工Ｃ５ｏ とし九〇 九ｘし、ＯＰＭについては、細胞をあらかじめ本発明化
合物の存在下で３日間培養した後、ラット肝の８９分画
に補酵素などを加えた８ ９ ｍｉｘの存在下で添加し
上述と同様に工Ｃ５ｏ を求めた。
結果を表２に示す。
表２における数値μ使用した各々の制癌剤のＩＣ５，を
示す。（）内の数値は、本発明化合物がＯＭＯ際Ｃ）Ｉ
Ｃ５ｏＩｃ対する１０−’Ｍ、１０’″５Ｍ訃よび５，
２Ｘ１０Ｍの際の各々の工Ｃ５ｏ の比を示す。すな
わち、この値は、各制癌剤の殺細胞効゛果の本発明化合
物による増強度を示す。
示す。（）内の数値は、本発明化合物がＯＭＯ際Ｃ）Ｉ
Ｃ５ｏＩｃ対する１０−’Ｍ、１０’″５Ｍ訃よび５，
２Ｘ１０Ｍの際の各々の工Ｃ５ｏ の比を示す。すな
わち、この値は、各制癌剤の殺細胞効゛果の本発明化合
物による増強度を示す。
各制癌剤の欄において１）として示した上段の数値は本
発明化合物及び各々の制癌剤の濃度０に対する制癌剤の
ＩＣ５ｏ の値を示す。
発明化合物及び各々の制癌剤の濃度０に対する制癌剤の
ＩＣ５ｏ の値を示す。
また各制癌剤のａにおいて２）として示し九下段の数値
に、各々の制癌剤濃度０と、本発明化合物の各々０６度
の組み合わせに対する制癌剤のＩＣ５ｏ の値を示す
。彎印は、上述の殺細胞効果の増強度が１．５０以上で
ある場合を示す。
に、各々の制癌剤濃度０と、本発明化合物の各々０６度
の組み合わせに対する制癌剤のＩＣ５ｏ の値を示す
。彎印は、上述の殺細胞効果の増強度が１．５０以上で
ある場合を示す。
表２の数値よ）、本発明化合物は、制癌剤の殺ａＳ効果
を相乗的に増強することが明らかで６少、特Ｋ、その効
果は、５Ｆυ、ＭＭＣ。
を相乗的に増強することが明らかで６少、特Ｋ、その効
果は、５Ｆυ、ＭＭＣ。
ＰＥＰ、ＢＬＭ、ＯＱ、ＯＰＭなどで著しい。
実験例２
毒性試験
ｒｃＲ系マウス（雌）各群６匹に本発明化合物である！
１，７，１１．１５−テトラメチル−２，４，６゜１０
．１４−ヘキサデカペンタエン酸を４０ｍ９／ｋＰ／日
、２００１＃９／ｋＰ／日、４００１ｎ９／Ｄ／日それ
ぞれ１４日間連続経口投与し、体重変化、死亡、その他
を観察した。
１，７，１１．１５−テトラメチル−２，４，６゜１０
．１４−ヘキサデカペンタエン酸を４０ｍ９／ｋＰ／日
、２００１＃９／ｋＰ／日、４００１ｎ９／Ｄ／日それ
ぞれ１４日間連続経口投与し、体重変化、死亡、その他
を観察した。
死亡例はなく、また体重減少、チアノーゼなどの副作用
は観察されなかった◇ 上述の実験例１および実験例２よ）、本発明化合物は、
著しく強力な制癌効果増強作用を有し、制癌剤と併用す
ることによシ、その制癌効果を著しく増強することが判
明した。更に、毒性試験から本発明化合物は極めて安全
性の高い薬物であり、制癌剤は疾患Ｏ性質上、長期間連
用を余儀なくされるので、この意味でも本発明の価値は
極めて高い。
は観察されなかった◇ 上述の実験例１および実験例２よ）、本発明化合物は、
著しく強力な制癌効果増強作用を有し、制癌剤と併用す
ることによシ、その制癌効果を著しく増強することが判
明した。更に、毒性試験から本発明化合物は極めて安全
性の高い薬物であり、制癌剤は疾患Ｏ性質上、長期間連
用を余儀なくされるので、この意味でも本発明の価値は
極めて高い。
本発明化合物を、制癌効果増強剤とし【、他の制癌剤と
併用して使用する場合は、ららかじめ本発明化合物と、
制癌剤を、合剤として例えば注射剤、散１剤、細粒剤、
錠剤、カプセル剤などに制剤化したものを投与してもよ
いし、使用する際Ｋ ＩｆＦＩＪ ｉ剤と同時に服用せ
しめてもよい。
併用して使用する場合は、ららかじめ本発明化合物と、
制癌剤を、合剤として例えば注射剤、散１剤、細粒剤、
錠剤、カプセル剤などに制剤化したものを投与してもよ
いし、使用する際Ｋ ＩｆＦＩＪ ｉ剤と同時に服用せ
しめてもよい。
制癌剤としては、現在おるもの、および将来開発される
ものを含めて非常に広範囲なものについて可能でるるが
、代表的なものをあげれば、ピンクリンスチン、ビンブ
ラスチン、とンデシノ、ＶＰ１６などのビンカアルカス
イド系薬削、塩酸ドキソルビン（アドリアマイシン）、
ダクノマイシンなどのアドリアマイシン系化合物、５−
ＦＵ系化合物、マイトマイシンＣ１塩酸グレオマイシン
、シタビラン、硫酸ベプロマイシｙ、ｔＪＩ酸ニムスチ
ン、カルボ；ン、シスプラチン、チオテバなどが好結果
を与える。
ものを含めて非常に広範囲なものについて可能でるるが
、代表的なものをあげれば、ピンクリンスチン、ビンブ
ラスチン、とンデシノ、ＶＰ１６などのビンカアルカス
イド系薬削、塩酸ドキソルビン（アドリアマイシン）、
ダクノマイシンなどのアドリアマイシン系化合物、５−
ＦＵ系化合物、マイトマイシンＣ１塩酸グレオマイシン
、シタビラン、硫酸ベプロマイシｙ、ｔＪＩ酸ニムスチ
ン、カルボ；ン、シスプラチン、チオテバなどが好結果
を与える。
本発明化合物を制癌効果増強剤として用いる場合、制癌
剤のｍ類、癌の郡類、患者の疾状の程度などＫよＩ）１
４なシ、特に制限があるわけではないが、通常成人１日
あたり、１０〜２，０００■糧度、好ましくは５〜５０
０１Ｒ９程度を経口ないし非経口的に投与する。投与剤
層としては、例えば注射剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠
剤、カプセル剤などがあげられるが、製剤化の際は通常
の製剤担体を用い、常法によりａ造することができる。
剤のｍ類、癌の郡類、患者の疾状の程度などＫよＩ）１
４なシ、特に制限があるわけではないが、通常成人１日
あたり、１０〜２，０００■糧度、好ましくは５〜５０
０１Ｒ９程度を経口ないし非経口的に投与する。投与剤
層としては、例えば注射剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠
剤、カプセル剤などがあげられるが、製剤化の際は通常
の製剤担体を用い、常法によりａ造することができる。
すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は生薬に斌形
剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤
、矯味矯臭剤を加えた後、常法によシ錠剤、被覆錠剤、
顆粒剤、散剤、カプセル剤等とする〇 賦形薬としては例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、
ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素
などが、結合剤としては例、（ｔ−１’、ホ１７ヒニル
アルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、
メチルセルロース、アラビアゴム、トンガント、ゼラチ
ン、シェラツク、ヒドロキシグロピルセルロース、ヒド
ロキシグロビルスターチ、ポリビニルピロリドン、白糖
、ソルビットなどが、崩壊剤としては例えば、デンプン
ミ寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム
、Ｒｅ水素ナトリウム、クエン酸カル７クム、デキスト
リン、ペクチン等が、滑沢剤としては例えば、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、
シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては＠薬品に添加
することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては
、ココア末、ハツカ脳、芳香散、ハツカ油、龍脳、桂皮
末等が用いられる。
剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤
、矯味矯臭剤を加えた後、常法によシ錠剤、被覆錠剤、
顆粒剤、散剤、カプセル剤等とする〇 賦形薬としては例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、
ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素
などが、結合剤としては例、（ｔ−１’、ホ１７ヒニル
アルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、
メチルセルロース、アラビアゴム、トンガント、ゼラチ
ン、シェラツク、ヒドロキシグロピルセルロース、ヒド
ロキシグロビルスターチ、ポリビニルピロリドン、白糖
、ソルビットなどが、崩壊剤としては例えば、デンプン
ミ寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム
、Ｒｅ水素ナトリウム、クエン酸カル７クム、デキスト
リン、ペクチン等が、滑沢剤としては例えば、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、
シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては＠薬品に添加
することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては
、ココア末、ハツカ脳、芳香散、ハツカ油、龍脳、桂皮
末等が用いられる。
これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必
要によシ適宜コーティングすることはもちろんさしつか
えない。
要によシ適宜コーティングすることはもちろんさしつか
えない。
ま九経口用液状製剤を調製する場合には、主薬に必要に
より矯味矯臭剤、緩衝剤、安定化剤等を加えて、常法に
よ）シロップ剤などにすることができる。
より矯味矯臭剤、緩衝剤、安定化剤等を加えて、常法に
よ）シロップ剤などにすることができる。
注射剤をｖＩ４裂する場合には、主薬に必要によ、１ｆ
ｌＥ４整削、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、゛安定化
剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法により皮下、
筋肉内、静脈内用注射剤とする。
ｌＥ４整削、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、゛安定化
剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法により皮下、
筋肉内、静脈内用注射剤とする。
懸濁化剤としては、例えばメチルセルロース、ポリソル
ベート８０．ヒドロ中ジエチルセルロース、アラビアゴ
ム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等
が、溶解補助剤としては、ポリオ中７エチレン硬化ヒマ
シ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリオ
キシエチレンソルビタンモノラウレート、マグロゴール
、ヒマシｍ脂肪ｓエチルエステル等が、安定化剤として
は例えば、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、
エーテル等が、保存剤としては、バラオキシ安息香酸メ
チル、バラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノ
ール、クレゾール、クロロクレゾール等ヲあげることが
できる０ 参考のため罠製造例を示す。
ベート８０．ヒドロ中ジエチルセルロース、アラビアゴ
ム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等
が、溶解補助剤としては、ポリオ中７エチレン硬化ヒマ
シ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリオ
キシエチレンソルビタンモノラウレート、マグロゴール
、ヒマシｍ脂肪ｓエチルエステル等が、安定化剤として
は例えば、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、
エーテル等が、保存剤としては、バラオキシ安息香酸メ
チル、バラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノ
ール、クレゾール、クロロクレゾール等ヲあげることが
できる０ 参考のため罠製造例を示す。
製造例１
３．７，１１．１５−テトラメチル−２，４，６，１０
，１４−ヘキサデカペンタエン酸の製造。
，１４−ヘキサデカペンタエン酸の製造。
５５％ナトリウムハイドライド（油性）５．ＯＩとｎ−
へ中サン６０−の懸濁液にトリエチルホスホノアセテ−
） ２８．６１ｆｉｃ加えた。この溶液を加熱還流し、
攪拌下１ｃ ６，１０．１４− ） ＩＪメチルペンタ
デカ−３，５，９，１３−テトラエン−２−オン２０Ｉ
ｉを滴下した。５０分後、反応液を氷水２００−に注ぎ
、ヘキサン５ｏｏＩ１１ｔを加えて抽出した。ｎ−ヘキ
サン層をメタノール−水（２：１）混合液１００−で２
回洗浄した後、濃縮し丸。濃縮物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、！Ｓ、７．＋１．１５−テ
トラメチル−２，４，６，１０，１４−ヘ−？ ｆｆ
、ｌ！Ｊ ヘンタエン酸エチルエステル１Ｂ、Ｆを得た
。
へ中サン６０−の懸濁液にトリエチルホスホノアセテ−
） ２８．６１ｆｉｃ加えた。この溶液を加熱還流し、
攪拌下１ｃ ６，１０．１４− ） ＩＪメチルペンタ
デカ−３，５，９，１３−テトラエン−２−オン２０Ｉ
ｉを滴下した。５０分後、反応液を氷水２００−に注ぎ
、ヘキサン５ｏｏＩ１１ｔを加えて抽出した。ｎ−ヘキ
サン層をメタノール−水（２：１）混合液１００−で２
回洗浄した後、濃縮し丸。濃縮物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、！Ｓ、７．＋１．１５−テ
トラメチル−２，４，６，１０，１４−ヘ−？ ｆｆ
、ｌ！Ｊ ヘンタエン酸エチルエステル１Ｂ、Ｆを得た
。
水酸化カリウム３．９１をイングロビルアルコール３０
Ｍに溶解し、これに上記の！１，７，１１．１５−テト
ラメチル−２，４，Ｓ、１０．１４−ヘキサデカペンタ
エン酸エチルエステル” ｉ’＆：加Ｌ、ｓ 。
Ｍに溶解し、これに上記の！１，７，１１．１５−テト
ラメチル−２，４，Ｓ、１０．１４−ヘキサデカペンタ
エン酸エチルエステル” ｉ’＆：加Ｌ、ｓ 。
Ｃで１時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、塩ｆＲＫ−
ＣＷＩ性とした後、エチルエーテル１００―で抽出した
。エーテル層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、濃縮して油状物質９．０９を得た。これをｎ−ヘキサ
ン５０Ｍに溶解し、−２０ＣＫて結晶化して、３，７，
１１．１５〜テトラメチル−２，４，６，１０，１４−
ヘキサデカペンタエンＲ４，０１を８！！黄色針状結晶
として得た。
ＣＷＩ性とした後、エチルエーテル１００―で抽出した
。エーテル層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、濃縮して油状物質９．０９を得た。これをｎ−ヘキサ
ン５０Ｍに溶解し、−２０ＣＫて結晶化して、３，７，
１１．１５〜テトラメチル−２，４，６，１０，１４−
ヘキサデカペンタエンＲ４，０１を８！！黄色針状結晶
として得た。
融点； ７８．４ Ｃ
質量スペクト／’ （ｍｌ／６） ： ５０２ （Ｍ”
）赤外線吸収スペクトル（メ１．ＫＢｒ打錠）：３４５
０．２９００，１６８０．１５９５ＮＭＲスペクトル（
Ｊ 、 ｃＤｏ１３） ： １．６１（６Ｈ，ｓ）、１
．６８（５Ｈ，Ｂ）、ｔＢ６（３Ｈ，ｓ）、１．９２〜
２．２４ （８Ｈ，ｂ）。
）赤外線吸収スペクトル（メ１．ＫＢｒ打錠）：３４５
０．２９００，１６８０．１５９５ＮＭＲスペクトル（
Ｊ 、 ｃＤｏ１３） ： １．６１（６Ｈ，ｓ）、１
．６８（５Ｈ，Ｂ）、ｔＢ６（３Ｈ，ｓ）、１．９２〜
２．２４ （８Ｈ，ｂ）。
２．５５ （５Ｈ、ｓ ） 、 ５．１０ （２Ｈ、ｂ
）。
）。
５．７６ （Ｉ Ｈ、ｂａ） 、 ５．９８ （ｉ Ｈ
、（１。
、（１。
に１１ム） 、 ６，２ ｏ （Ｉ Ｈ、ａ 、 Ｊ二
１５ム）、６．９０（１Ｈ，ａｄ、Ｊ＝１１１１１ｚ。
１５ム）、６．９０（１Ｈ，ａｄ、Ｊ＝１１１１１ｚ。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次の化学構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる３，７，１１，１５−テトラメチル−２，
４，６，１０，１４−ヘキサデカペンタエン酸またはそ
の塩を有効成分とする制癌効果増強剤。 ２ （Ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる３，７，１１，１５−テトラメチル−２，
４，６，１０，１４−ヘキサデカペンタエン酸またはそ
の塩および（Ｂ）制癌剤を配合した医薬組成物。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59182384A JPS6160612A (ja) | 1984-08-31 | 1984-08-31 | 制癌効果増強剤 |
| EP85110622A EP0175171A3 (en) | 1984-08-31 | 1985-08-23 | use of 3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaenoic acid for enhancing the effect of anti-tumour agents |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59182384A JPS6160612A (ja) | 1984-08-31 | 1984-08-31 | 制癌効果増強剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6160612A true JPS6160612A (ja) | 1986-03-28 |
Family
ID=16117368
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59182384A Pending JPS6160612A (ja) | 1984-08-31 | 1984-08-31 | 制癌効果増強剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0175171A3 (ja) |
| JP (1) | JPS6160612A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH10167960A (ja) * | 1996-12-12 | 1998-06-23 | Les-Bell:Kk | 肝細胞ガン再発抑制剤 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56140949A (en) * | 1980-04-07 | 1981-11-04 | Eisai Co Ltd | 3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaenic acid |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3113149A1 (de) * | 1980-04-07 | 1982-01-28 | Eisai Co Ltd | 3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaensaeure, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und ihre verwendung als antikrebsmittel und therapeutisches mittel fuer die behandlung von hauterkrankungen |
-
1984
- 1984-08-31 JP JP59182384A patent/JPS6160612A/ja active Pending
-
1985
- 1985-08-23 EP EP85110622A patent/EP0175171A3/en not_active Ceased
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56140949A (en) * | 1980-04-07 | 1981-11-04 | Eisai Co Ltd | 3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaenic acid |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0175171A2 (en) | 1986-03-26 |
| EP0175171A3 (en) | 1989-08-30 |
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