AT392270B

AT392270B - Verfahren zur herstellung von neuen polyprenylverbindungen

Info

Publication number: AT392270B
Application number: AT2281/83A
Authority: AT
Original assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1982-06-22
Filing date: 1983-06-21
Publication date: 1991-02-25
Also published as: CH654292A5; ES523441A0; ES8506579A1; SE445734B; FR2528829B1; IT1163573B; JPS58225039A; ES8501359A1; CA1211461A; IT8321743A0; DE3320544C2; SE8303569D0; US4482734A; PH17973A; FR2528829A1; AU1527683A; DE3320544A1; DK160295B; DK160295C; ES8506580A1

Description

AT 392 270 B

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Polyprenylverbindungen, die als ausgezeichnete Heilmittel brauchbar sind. Im besonderen betrifft die Erfindung die Herstellung von Polyprenylverbindungen der allgemeinen Formel

worin R Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe darstellt, X eine Gruppe der Formel -CH=CH-, eine Gruppe der Formel -CH2-CH2-C=CH-

oder eine Gruppe der Formel -CH=CH-C=CH- und n 0 oder 1 darstellt.

Die niederen Alkylgruppen in der Definition von R in obiger allgemeiner Formel (I) sind geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen, wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, 1-Methylpropyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, 1-Älhylpropyl-, Isoamyl- und n-Hexylgruppen.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Polyprenylverbindungen sind neue Verbindungen, die noch nicht in der Literatur erwähnt worden sind. Sie haben verschiedene hervorragende physiologische Wirkungen und sind als Heilmittel höchst wertvoll.

Die neuen Verbindungen sind brauchbar für die Vorbeugung von Krebs oder Vorstadien von Krebs, Hautkrankheiten, die von Verhornung begleitet sind, wie Akne und Psoriasis, allergische Hautkrankheiten und Schleimhautkrankheiten, die auf Entzündung, Degeneration und Dysplasia beruhen.

Die neuen Verbindungen haben eine äußerst geringe Toxizität und hohe Sicherheit und sie können während einer langen Zeit kontinuierlich verabreicht werden.

Die neuen Verbindungen können hergestellt werden, indem man a) zur Herstellung von neuen Polyprenylverbindungen der allgemeinen Formel

CH 3

CH 3 CH3-C=CH-CH2-CH2-C=CH-CH2

o worin Y eine Gruppe der Formel -COOR^ -2-

AT 392 270 B oder eine Gruppe der Formel ch3 -C=CH-COOR2 ist, worin R1 und R2 jeweils die Bedeutung von R außer Wasserstoff haben, eine PolyprenylketonVerbindung der Formel ch3 ch3 ch3 ch3-c=ch-ch2-ch2-c=ch-ch2-ch2-c=o mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

II C2H50-?-CV<^_)>-Y ' OC2H5 worin Y obige Bedeutung hat, umsetzt, oder b) zur Herstellung von neuen Polyprenylverbindungen der allgemeinen Formel CH. CH. CH. I J I w /* \ ch3-c=ch-ch2-ch2-c=ch-ch=ch-c=ch-^JVy worin Y die obige Bedeutung hat, eine Polyprenylketonverbindung der Formel

ch3 ch3 H ch3-c=ch-ch2-ch2-c=ch-c=o -3- 0

AT 392 270 B mit einer Verbindung der allgemeinen Formel CH. C2H50-P-CH2-C=CH-^~~^-Y OC2H5 worin Y obige Bedeutung hat, umsetzt, oder c) zur Herstellung von neuen Polyprenylverbindungen der allgemeinen Formel CH. CH. CH. CH3-C=CH-CH2-CH2

// ^ 2 •-C=CH-CH=CH-</ VVC=CH-C0CR worin R2 die obige Bedeutung hat, eine Polyprenylketonverbindung der Formel

CH 3 CH-, CH_I 3 I 3 -C=CH-CH2-CH2-C=CH-CH=CH-<

II rC-CH3 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

0 II c2h5o-p-ch2coor2 1 oc2h5 man worin R2 die obige Bedeutung hat, umsetzt, wonach -4-

AT 392 270 B d) nötigenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

CH 3

CH3-C=CH-CH2-CH2-C=CH-X

worin X und Y obige Bedeutung haben, hydrolysiert.

Ausgezeichnete pharmakologische Effekte der neuen Verbindungen sind nachstehend mit Bezug auf die Effekte einiger typischer Verbindungen angegeben.

Versuche: (11 Methoden der Versuche:

Nach Rasieren der Nackenpartie (5 cm^) von 60 Tage alten weiblichen ICR-Mäusen, wurde bei den 60 Tage alten sowie 75 Tage alten Mäusen eine Lösung von 75 mg 7,12-Dimethylbenzo-[2]-anthracen in 100 ml Aceton in einer Menge von 0,2 ml/Maus aufgebracht. Eine Lösung von 250 mg Crotonöl in 100 ml Aceton wurde in einer Menge von 0,2 ml/Maus zweimal wöchentlich bis zum Beginn der therapeutischen Versuche angewendet. Nachdem bei jeder Maus 3 bis 7 Papillomata mit einem Durchmesser von je 30 bis 40 mm aufgetreten waren, wurde mit den therapeutischen Versuchen begonnen.

Die folgende Testverbindung wurde in Erdnußöl gelöst zur Bildung einer Lösung von 20 mg/ml. Die Lösung wurde den Mäusen oral verabreicht. Dem Futter für die Mäuse wurde Vitamin A in einer Menge von 25001.E./kg Futter zugesetzL Die Verbindung in einer in der nachstehenden Tabelle angegebenen Menge wurde 10 mal (einmal täglich) innerhalb von 14 Tagen verabreicht. Am 7. und 14. Tag wurden die Durchmesser der Papillomata gemessen und der Gesamtdurchmesser wurde für jede Maus bestimmt Der Gesamtdurchmesser nach der Behandlung wurde mit demjenigen vor der Behandlung verglichen, um eine Papilloma-Kontrollrate zu erhalten. (21 Testverhindungen:

Verbindung A:

Verbindung B:

Verbindung C:

COOC2H5

Verbindung D:

-5-

AT 392 270 B G) Versuchsergehnisse:

Die Ergenisse sind in Tabelle 1 angegeben.

Tabelle 1

Verbindung Dosis Papilloma-Kontrollrate 7. Tag 14. Tag Vergleich Erdnußöl allein + 7,3 + 5,9 Verbindung A 40 mg/kg P.O. -47,6 © oo 1 8 mg/kg P.O. -10,4 -26,5 Verbindung B 40 mg/kg P.O. -39,6 -60,0 20 mg/kg P.O. - 19,4 -35,9 10 mg/kg P.O. - 14,1 -29,8 Verbindung C 20 mg/kg P.O. -21,8 -32,7 Verbindung D 20 mg/kg P.O. -47,3 -74,4 10 mg/kg P.O. -50,2 -70,7 5.0 mg/kg P.O. -43,4 -65,4 2.5 mg/kg -36,2 -60,5

Aus diesen pharmakologischen Ergebnissen ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen ausgezeichnete Wirkungen bei der Behandlung von Papillomata haben und daher als prophylaktisch/therapeutisches Mittel gegen Krebs oder dessen Vorstadium geeignet sind. Ferner sind sie geeignet für die Vorbeugung und Behandlung von Hautkrankheiten, die von Verhornung begleitet sind, wie Akne, Erkrankungen des pilosebacischen Systems, Ichthyosis und Psoriasis, von entzündlichen, nicht entzündlichen und allergischen Hautkrankheiten und von Schleimhautkrankheiten, die auf Entzündung, Degeneration und Dysplasia zurückgehen.

Die von Verhornung begleiteten Hautkrankheiten sind jene, die mit Hyperkeratose, Parakeratose und Dyskeratose einhergehen. Als typische Beispiele der Krankheiten können erwähnt werden Psoriasis, Akne, Akne vulgaris, Darier'sche Krankheit, palmoplantarpustulosis, Lichen planus, Ichthyosis, Erythroderma, Pityriasis rubra pilasis, Keratosis senilis, Keratosis palmaris et plantaris und Hauttumore.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen haben eine extrem niedrige Toxizität und sind daher fortlaufend während einer langen Zeit anwendbar und höchst wertvoll als carcinostatische Mittel und auch als prophylaktisch/therapeutische Mittel gegen Hautkrankheiten, die von Verhornung begleitet sind. Insbesondere sind die neuen Verbindungen deshalb höchst geeignet für die Vorbeugung und Behandlung von Hautkrankheiten, die von Verhornung begleitet sind, weil sie ganz sicher sind, während äußerlich anwendbare Steroidheilmittel, die bisher als Medikamente für solche Hautkrankheiten verwendet wurden, zufolge ihrer starken ungünstigen Nebenwirkungen für eine fortlaufende Anwendung in hohen Mengen während langer Zeit ungeeignet sind. -6·

AT 392 270 B

Bei der Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als carcinostatische oder prophylaktisch/therapeutische Mittel gegen Hautkrankheiten, die von Verhornung begleitet sind, können sie entweder oral in Form von Pulvern, Granulaten, Kapseln oder Sirups oder nichtoral in Form von Suppositorien, Injektionen oder äußerlichen Medikamenten verabreicht werden. Die Dosierung, die je nach dem Zustand der Krankheit und dem Alter des Patienten beträchtlich schwankt, beträgt für Erwachsene im allgemeinen 5 bis 1000 mg je Tag. Für die Herstellung von medizinischen Präparaten aus den erfindungsgemäßen Verbindungen werden die Verbindungen in die Form von Tabletten, Granulaten, Pulvern, Kapseln, Injektionsmitteln oder Suppositorien gebracht, wobei die auf diesem Fachgebiet üblichen Methoden Anwendung finden.

Mehr im einzelnen werden für die Herstellung eines oralen, festen Präparates ein Exzipient und nötigenfalls ein Binder, Zerfallmittel, Schmiermittel, Färbemittel, Geschmackskorrigens usw. den Hauptbestandteilen zugesetzt und das resultierende Gemisch wird zu Tabletten, Dragees, Granulaten, Pulvern oder Kapseln nach üblichen Methoden verformt.

Als Exzipienten können beispielsweise Lactose, Maisstärke, weißer Zucker, Glucose, Sorbit, kristalline Cellulose und Siliciumdioxid verwendet werden. Als Binder können beispielsweise Polyvinylalkohol, Polyvinyläther, Äthylcellulose, Methylcellulose, Acacia, Traganth, Gelatine, Schellack, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylstärke, und Polyvinylpyrrolidon verwendet werden. Als Zcrfallmiticl können beispielsweise Stärke, Agar, Gelatinepulver, kristalline Cellulose, Calciumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcitrat, Dextrin und Pektin verwendet werden. Als Schmiermittel können beispielsweise Magnesiumstearat, Talk, Polyäthylenglycol, Siliciumdioxid und gehärtete Pflanzenöle verwendet werden. Als Färbemittel können die als Zusatz zu Medikamenten annehmbaren verwendet werden. Als Korrigenden können beispielsweise Kakaopulver, Menthol, aromatisches Pulver, Pfefferminzöl, Bomeol und Zimtpulver verwendet werden. Diese Tabletten und Granulate können nötigenfalls mit Zucker, Gelatine etc. überzogen werden. Für die Herstellung von Injektionsmitteln werden ein pH-Regulator, Puffermittel, Stabilisator, Konservierungsmittel, Löslichmacher und Suspendiermittel den Hauptbestandteilen, wenn nötig, zugesetzt, wonach aus den Gemischen Mittel für subcutane, intramuskuläre oder intravenöse Injektionen nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung ohne sie darauf zu beschränken.

Beispiel 1: 3- [4-(4,8-Dimethyl-1,3,7-nonatrienyl)phenyl]-2-butensäure 5,4 g Kaliumhydroxid wurden in 100 ml Isopropanol gelöst. 14 g Äthyl-3-[4-(4,8-dimethyl-1,3,7-nonatrienyl)phenyl]-2-butenoat wurden der Lösung unter Erhitzen, Rückfluß und Rühren zugeseizL Nach 30 min wurde die resultierende Lösung in Eis/Wasser gegossen und mit 100 ml n-Hexan extrahiert. Die wässerige Schicht wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit Äthyläther extrahiert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das Produkt konzentriert und das resultierende Konzentrat wurde aus n-Hexan kristallisiert. Man erhielt 8 g der Titelverbindung als hellgelbe Kristalle.

Fp.: 102,5 - 103,5 °C

Elementaranalyse als ^21%6®2: C H Berechnet (%) 81,25 8,44 gefunden (%) 81,23 8,51 0 NMR (CDCI3) δ: 1,63 (3H, s), 1,70 (3H, s), 1,89 (3H, s), 2,1-2,2 (4H), 2,60 (3H, s), 5,11 (1H, breit), 6,04 (1H, d, J = 11), 6,20 (1H, s), 6,44 (1H, d, J = 15), 7,08 (1H, dd, J = 15,11), 7,44 (4H, s), 10,2 (1H, breit)

Beispiel 2: Äthyl-p-(2,6,10-trimethyl-l,5,9-undecatrienyl)benzoat 10 g Geranylaceton wurden einer Lösung von 24 g Äthyl-4-[(diäthoxyphosphinyl)methylbenzoat und 5,2 g Natriumäthylat in 50 ml Dimethylformaldehyd unter Rühren bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach einer Stunde wurde Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit n-Hexan extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Konzentrat wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei 14 g Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden. -7-

AT 392 270 B

Elementaranalyse als: C23H32O2: C H Berechnet (%) 81,13 9,47 gefunden (%) 81,11 9,56 o MASS (m/e) 340 (M+) o NMR (CDCI3) δ: 1,38 (3H, J = 7), 1,59 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,88 (3H, s), 1,9-2,3 (8H), 4,36 (2H, q, J = 7), 5,1 (2H, breit), 6,28 (1H, s), 7,27 (2H, d, J = 8), 7,98 (2H, d, J = 8)

Beispiel 3: p-(2,6,I0-Trimethyl-l,5,9-undecatrienyl)bcnzoesäure 20 g Kaliumhydroxid wurden in 200 ml Isopropanol gelöst. 50 g Äthyl-p-(2,6,10-trimethyl-l,5,9-undecatrienyl)benzoat wurden der Lösung unter Erhitzen, Rückfluß und Rühren zugesetzt. Nach 10 min wurde die Lösung in Eis/Wasser gegossen und mit 200 ml n-Hexan extrahiert. Die wässerige Schicht wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit Äthyläther extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde konzentriert, wobei 42 g rohe Kristalle erhalten wurden. Die rohen Kristalle wurden aus 150 ml n-Hexan rekristallisiert und ergaben 32 g Titelverbindung als weiße Kristalle.

Fp.: 92 - 92.5 °C

Elementaranalyse als ^21^28¾1 C H Berechnet (%) 80,73 9,03 gefunden (%) 80,56 9,18 0 MASS (m/e) 312 (M+) 0 NMR (CDCI3) δ: 1,60 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,90 (3H, d, J = 1), 1,95-2,3 (8H), 5,15 (2H, breit), 6,31 (1H, s), 7,32 (2H, d, J = 8), 8,06 (2H, d, J = 8), 11,10 (1H, breit) .

Beispiel 4: Äthyl-p-(2,6,10-trimethyl-l,3,5,9-undecatetraenyl)benzoat

Eine Lösung von 50 g l-p-Äthoxycarbonyl)-2-methyl-3-(diäthoxyphosphinyl)propen und 20 g Citral in 150 ml Dimethylformamid wurde auf - 60 °C abgekühlt und gerührt. Eine Lösung von 8,9 g Natriumäthylat in 150 ml Dimethylformamid wurde tropfenweise im Verlauf von 30 min zugesetzt. Nach Beendigung des Zusetzens wurde das Rühren bei - 60 °C noch 1 h fortgesetzt und die Temperatur des Gemisches wurde auf Raumtemperatur erhöht. Nach Zusatz von Wasser wurde das Gemisch mit n-Hexan extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Konzentrat wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei 21 g eines öligen Produktes erhalten wurden. Das Produkt wurde in Aceton gelöst und bei -60 °C rekristallisiert und ergab 5,6 g Titelveibindung als hellgelbe Kristalle.

Fp.: 47 - 48 °C

Elementaranalyse als C23H3QO2: C H Berechnet (%) 81,61 8,93 gefunden (%) 81,80 8,95 o MASS (m/e) 338 (M+) o NMR (CDCI3) & 1,39 (3H, d, J = 7), 1,63 (3H, s), 1,69 (3H, s), 1,84 (3H, d, J = 1), 2,08 (3H, d, J = 1), 2,1-2,2 (4H), 4,37 (2H, d, J = 7), 5,12 (1H, breit), 5,97 (1H, d, J = 10), 6,32 (1H, d, J = 15), 6,51 (1H, bs), 6,63 (1H, dd, J = 15,10), 7,35 (2H, d, J = 8), 8,00 (2H, d, J = 8) -8-

Claims

AT 392 270 B Peispiei 5; Äthyl 3-[4-(4,8-dimethyl-l,3,7-nonatrienyl)phenyl]-2-butenoat 8 g p-(4,8-Dimethyl-l,3,7-nonatrienyl)acetophenon wurden zu einer Lösung von 15 g Triäthyl-phosphonoacetat und 4,2 g Natriumäthylat in 50 ml Dimethylformaldehyd unter Rühren bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach 3-stündigem Rühren bei 70 °C wurde die Reaktionsflüssigkeit in Eis/Wasser gegossen, mit n-Hexan extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Konzentrieren, gefolgt von Silicagel-Säulenchromatographie wurden 6,1 g Titelverbindung als hellgelbe Kristalle erhalten. Fp.: 32 - 32,5 °C Elementaranalyse als C23H3QO2: C H Berechnet (%) 81,61 8,93 gefunden (%) 81,80 8,95 0 MASS (m/e) 338 (M+) 0 NMR (CDCI3) 8: 1,31 (3H, s, J = 7), 1,62 (3H, s), 1,69 (3H, s), 1,88 (3H, d, J = 1), 2,1-2,2 (4H), 2,57 (3H, d, J = 1), 4,22 (2H, d, J = 7), 5,12 (1H, breit), 6,02 (1H, d, J = 11), 6,16 (1H, q, J = 1), 6,43 (1H, d, J = 15), 7,06 (1H, dd, J = 15,11), 7,41 (4H, s) Beispiel für die Herstellung von Präparaten: Tabletten: 3-[4-(4,8-Dimethyl-l,3,7-nonatrienyl)phenyl]-2-butensäure 10 g wasserfreie Kieselsäure 50 g kristalline Cellulose 70 g Maisstärke 36 g Hydroxypropylcellulose 10 g Magnesiumstearat 4 g Gemäß dem obigen Rezept wurden Tabletten mit einem Gewicht von je 180 mg in gebräuchlicher Weise hergestellt. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Polyprenylverbindungen der allgemeinen Formel

worin R Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe darstellt, X eine Gruppe der Formel -9- AT 392 270 B ch3 I -CH=CH-, eine Gruppe der Formel -CH2-CH2-C=CH- ch3 I oder eine Gruppe der Formel -CH=CH-C=CH- und n 0 oder 1 darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man a) zur Herstellung von neuen Polyprenylverbindungen der allgemeinen Formel CH 3 CH. CH 3 ch -c=ch-ch2-ch2-c=ch-ch2-ch2-c=ch

Y worin Y eine Gruppe der Formel -COOR* oder eine Gruppe der Formel 3 CH -C=CH-COOR2 1 2 ist, worin R und R jeweils die Bedeutung von R außer Wasserstoff haben, eine Polyprenylketonverbindung der Formel ch3 ch3 ch3 I I I CH3-C=CH-CH2-CH2-C=CH-CH2-CH2-C=0 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel •O O C„HcO-P-CH. Z D | i OC2H5 worin Y obige Bedeutung hat, umsetzt, oder -10- AT 392 270 B b) zur Herstellung von neuen Polyprenylverbindungen der allgemeinen Formel CH 3 ch3 ch3 Y CH3-C=CH-CH2-CH2-C=CH-CH=CH-C=CH worin Y die obige Bedeutung hat, eine Polyprenylketonverbindung der Formel ch3 ch3 H I I I ch3-c=ch-ch2-ch2-c=ch-c=o mit einer Verbindung der allgemeinen Formel O CH-

Y II I C2H50_P"CH2"C=CH OC2H5 worin Y obige Bedeutung hat, umsetzt, oder c) zur Herstellung von neuen Polyprenylverbindungen der allgemeinen Formel CH. CH. CH. ch3-c=ch-ch2-ch2 -C=CH-CH=CH o C=CH- COOR' worin Rz die obige Bedeutung hat, eine Polyprenylketonverbindung der Formel CH 3 CH 3 ch3-c=ch-ch2-ch2-c=ch-ch=ch

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel -11 - 3 AT 392 270 B 0 II c2h5o-p-ch2coor2 1 oc2h5 f) worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt, wonach man d) nötigenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel CH 3 ch3-c=ch-ch2

-Y worin X und Y obige Bedeutung haben, hydrolysiert. -12-